VENCLYXTO tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg, 50 mg, 100 mg

Venclyxto 10 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg venetoklaksia.

Venclyxto 50 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg venetoklaksia.

Venclyxto 100 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg venetoklaksia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Venclyxto on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä obinututsumabin kanssa kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) hoitoon aikuispotilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa hoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Venclyxto on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä rituksimabin kanssa KLL:n hoitoon aikuispotilailla, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa.

Venclyxto on tarkoitettu käytettäväksi ainoana lääkkeenä KLL:n hoitoon

• aikuispotilailla, joilla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio ja joille B-solureseptorireitin estäjähoito ei sovellu tai joilla se on epäonnistunut; tai
• aikuispotilailla, joilla ei ole 17p-deleetiota eikä TP53-mutaatiota ja joilla sekä kemoimmunoterapia että B-solureseptorireitin estäjähoito ovat epäonnistuneet.

Venclyxto on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä hypometyloivan lääkkeen kanssa äskettäin diagnosoidun akuutin myelooisen leukemian (AML) hoitoon aikuispotilailla, joille intensiivinen solunsalpaajahoito ei sovi.

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Venetoklaksihoidon aloittaa ja sitä valvoo syövän lääkehoitoon perehtynyt lääkäri. Venetoklaksihoitoa saaville potilaille voi kehittyä tuumorilyysioireyhtymä. Tässä kohdassa kuvattuja tietoja, mukaan lukien riskinarviointi, ehkäisytoimet, annostitrausaikataulu, laboratorioseuranta ja lääkeaineiden yhteisvaikutukset, on noudatettava tuumorilyysioireyhtymän ehkäisemiseksi ja sen riskin pienentämiseksi.

Annostus

Krooninen lymfaattinen leukemia

Annostitrausaikataulu

Venetoklaksihoidon aloitusannos on 20 mg kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan. Annosta on suurennettava vähitellen 5 viikon kuluessa 400 milligrammaan vuorokaudessa taulukossa 1 esitettävällä tavalla.

Taulukko 1: Annoksen suurentamisaikataulu KLL-potilailla

Viisiviikkoinen annostitrausaikataulu on suunniteltu pienentämään kasvainkuormaa vähitellen (debulking) ja pienentämään tuumorilyysioireyhtymän riskiä.

Venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmähoito

Venetoklaksia annetaan yhteensä 12 hoitojakson ajan. Kunkin hoitojakson pituus on 28 päivää. Venetoklaksia annetaan 6 hoitojakson ajan yhdessä obinututsumabin kanssa. Tämän jälkeen annetaan 6 hoitojakson ajan pelkkää venetoklaksia.

Obinututsumabia annetaan 100 mg:n annos hoitojakson 1 päivänä 1, minkä jälkeen annetaan 900 mg:n annos päivänä 1 tai päivänä 2. Tämän jälkeen annetaan 1 000 mg obinututsumabia hoitojakson 1 päivinä 8 ja 15 ja kunkin myöhemmän 28-päiväisen hoitojakson päivänä 1 yhteensä 6 hoitojakson ajan.

Venetoklaksin 5 viikon pituinen annostitrausaikataulu (ks. taulukko 1) aloitetaan hoitojakson 1 päivänä 22 ja sitä jatketaan hoitojakson 2 päivään 28 asti.

Annostitrausaikataulun päätyttyä venetoklaksin suositusannos on 400 mg kerran vuorokaudessa obinututsumabin hoitojakson 3 päivästä 1 alkaen aina hoitojakson 12 viimeiseen päivään asti.

Annostitrauksen jälkeinen annos venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa käytettäessä

Suositeltu venetoklaksiannos yhdessä rituksimabin kanssa on 400 mg kerran vuorokaudessa (yhdistelmähoidon tiedot, ks. kohta Farmakodynamiikka).

Rituksimabi annetaan, kun potilas on suorittanut annostitrausaikataulun loppuun ja käyttänyt venetoklaksia suositusannoksina (400 mg/vrk) 7 päivän ajan.

Venetoklaksia käytetään 24 kk ajan ensimmäisen rituksimabihoitojakson ensimmäisestä päivästä laskettuna (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostitrauksen jälkeinen annos, kun venetoklaksia käytetään ainoana lääkkeenä

Suositeltu venetoklaksiannos on 400 mg kerran vuorokaudessa. Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai potilas ei enää siedä hoitoa.

Akuutti myelooinen leukemia

Venetoklaksin suositeltu annostusaikataulu (annostitraus mukaan lukien) esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2: Annoksen suurentamisaikataulu AML-potilailla

Atsasitidiinia annetaan 75 mg/m² kehon pinta-alaa kohden joko laskimoon tai ihon alle kunkin 28 päivän hoitojakson päivinä 1–7 hoitojakson 1 päivästä 1 alkaen.

Desitabiinia annetaan 20 mg/m² kehon pinta-alaa kohden laskimoon kunkin 28 päivän hoitojakson päivinä 1–5 hoitojakson 1 päivästä 1 alkaen.

Venetoklaksin anto voidaan tarvittaessa tauottaa hematologisen toksisuuden hoitamiseksi ja verisolujen määrän palautumiseksi (ks. taulukko 6).

Venetoklaksin ja hypometyloivan lääkkeen yhdistelmähoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai todetaan sietämätöntä toksisuutta.

Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy

Venetoklaksihoitoa saaville potilaille saattaa kehittyä tuumorilyysioireyhtymä. Yksityiskohtaiset tiedot hoidosta ovat jäljempänä asianmukaisessa kohdassa käyttöaiheen mukaisesti.

Krooninen lymfaattinen leukemia

Venetoklaksi voi pienentää kasvaimen kokoa nopeasti, joten sen käyttöön liittyy tuumorilyysioireyhtymän riski hoidon alussa pidettävän 5 viikon annostitrausvaiheen aikana kaikilla KLL-potilailla kasvainkuormasta ja potilaan muista ominaisuuksista riippumatta. Tuumorilyysioireyhtymään viittaavia elektrolyyttiarvojen muutoksia, jotka edellyttävät nopeaa hoitoa, voi ilmetä jo 6–8 tunnin kuluessa ensimmäisestä venetoklaksiannoksesta ja aina annoksen suurentamisen yhteydessä. Potilaskohtaiset tekijät on arvioitava tuumorilyysioireyhtymän riskitason suhteen ja ehkäisevää nesteytystä ja hyperurikemialääkkeitä on annettava potilaille ennen ensimmäistä venetoklaksiannosta tuumorilyysioireyhtymän riskin pienentämiseksi.

Tuumorilyysioireyhtymän riski on jatkumo ja riippuu useista tekijöistä, mm. oheissairauksista, erityisesti heikentyneestä munuaistoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] < 80 ml/min) ja kasvainkuormasta. Splenomegalia voi myötävaikuttaa tuumorilyysioireyhtymän kokonaisriskiin. Riski voi pienentyä, kun kasvainkuorma pienenee venetoklaksihoidon myötä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ennen venetoklaksihoidon aloittamista kaikille potilaille on tehtävä kasvainkuorman arviointi, johon kuuluu radiologinen arviointi (esim. TT-kuvaus). Veren kemiallinen koostumus (kalium, virtsahappo, fosfori, kalsium ja kreatiniini) on arvioitava ja mahdolliset poikkeavuudet korjattava.

Taulukossa 3 kuvataan suositeltu tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy ja seuranta venetoklaksihoidon aikana, perustuen kasvainkuorman määrittämiseen kliinisten tutkimusten tiedoista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lisäksi kaikki potilaan oheissairaudet on otettava huomioon riskin mukaista ehkäisyä ja seurantaa harkittaessa, joko avohoidossa tai sairaalassa.

Taulukko 3: Suositellut tuumorilyysioireyhtymän ehkäisytoimenpiteet, jotka perustuvat KLL-potilaan kasvainkuormaan.

Annosmuutokset tuumorilyysioireyhtymän ja muiden toksisuuksien vuoksi

Krooninen lymfaattinen leukemia

Lääkityksen tauotus ja/tai annoksen pienentäminen voi olla tarpeen toksisuuksien vuoksi. Katso taulukosta 4 ja 5 suositellut annosmuutokset venetoklaksiin liittyvissä toksisuustapauksissa.

Taulukko 4: Suositellut venetoklaksin annosmuutokset toksisuuksien vuoksi^a KLL:ssä

Taulukko 5: Annosmuutokset tuumorilyysioireyhtymän tai muun toksisuuden vuoksi KLL-potilailla

Jos potilaan lääkitys on tauotettu yli 1 viikon ajaksi alkuvaiheen 5 viikon annostitrausvaiheen aikana tai yli 2 viikon ajaksi annostitrausvaiheen päättymisen jälkeen, on aiheellista arvioida tuumorilyysioireyhtymän riski uudelleen ja selvittää, tuleeko hoito aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella (esim. kaikki tai jotkin annostitraustasot, ks. taulukko 5).

Akuutti myelooinen leukemia

Venetoklaksivuorokausiannoksen titraus on 3 päivää atsasitidiinin tai desitabiinin käytön yhteydessä (ks. taulukko 2).

Jäljempänä lueteltavat profylaktiset toimet on toteutettava:

Kaikkien potilaiden veren valkosolujen määrän on oltava < 25 × 10⁹/l ennen venetoklaksihoidon aloittamista ja sytoreduktio ennen hoitoa saattaa olla tarpeen.

Kaikkien potilaiden nesteytyksen on oltava riittävä ja heidän on saatava hyperurikemialääkkeitä ennen ensimmäisen venetoklaksiannoksen antamista ja annostitrausvaiheen aikana.

Veren kemiallinen koostumus (kalium-, virtsahappo-, fosfori-, kalsium- ja kreatiniiniarvot) on arvioitava ja aiemmat poikkeavuudet on korjattava ennen venetoklaksihoidon aloittamista.

Veren kemiallista koostumusta on seurattava tuumorilyysioireyhtymän varalta ennen lääkkeen antoa, 6–8 tunnin kuluttua kunkin uuden annoksen jälkeen titrauksen aikana ja 24 tunnin kuluttua suositellun ylläpitoannoksen saavuttamisesta.

Potilaille, joilla on tuumorilyysioireyhtymän riskitekijöitä (esim. kiertäviä blasteja, luuytimen suuri leukemiakuorma, kohonneet veren laktaattidehydrogenaasiarvot [LDH] ennen hoitoa tai heikentynyt munuaistoiminta), on harkittava lisätoimia, kuten laboratorioseurannan tehostamista ja venetoklaksin aloitusannoksen pienentämistä.

Verisolumääriä on seurattava tiheästi sytopenioiden korjautumisen aikana. Annostuksen muuttaminen ja lääkkeen tauottaminen sytopenioiden vuoksi riippuu remissiotilasta. Venetoklaksin annostusmuutokset haittavaikutusten vuoksi on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6: Suositellut annostusmuutokset haittavaikutusten vuoksi AML-potilailla

Annosmuutokset CYP3A:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä

Venetoklaksin käyttö samanaikaisesti vahvojen tai keskivahvojen CYP3A:n estäjien kanssa suurentaa venetoklaksialtistusta (C_max- ja AUC-arvoa) ja voi suurentaa tuumorilyysioireyhtymän riskiä hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana sekä muun toksisuuden riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

KLL-potilailla venetoklaksin ja vahvojen CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö on vasta-aiheista hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Jos CYP3A:n estäjiä on käytettävä, lääkeaineiden yhteisvaikutusten hallintaa koskevia suosituksia on noudatettava kaikilla potilailla (yhteenveto taulukossa 7). Potilaita on seurattava tavallista tiiviimmin toksisuuden merkkien varalta ja annosta on mahdollisesti muutettava edelleen. Venetoklaksiannos, jota potilas käytti ennen CYP3A:n estäjän käyttöönottoa, otetaan jälleen käyttöön 2–3 päivän kuluttua CYP3A:n estäjän käytön päättymisestä (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Taulukko 7: Venetoklaksin ja CYP3A:n estäjien mahdollisten yhteisvaikutusten hallinta

Väliin jäänyt annos

Jos venetoklaksiannos myöhästyy enintään 8 tuntia tavanomaisesta lääkkeenottoajankohdasta, potilaan on otettava väliin jäänyt annos mahdollisimman pian samana päivänä. Jos annos myöhästyy yli 8 tuntia, se jätetään ottamatta ja potilas palaa tavanomaiseen lääkkeenottoaikatauluun seuraavana päivänä.

Jos potilas oksentaa lääkkeen ottamisen jälkeen, kyseisenä päivänä ei saa ottaa uutta annosta. Seuraava lääkemääräyksen mukainen annos otetaan seuraavana päivänä tavanomaiseen aikaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) potilailla ei tarvita erityisiä annosmuutoksia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma < 80 ml/min), tehokkaampi profylaksi ja seuranta voi olla tarpeen tuumorilyysioireyhtymän riskin pienentämiseksi hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana (ks. kohta ”Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy” edellä). Venetoklaksia saa antaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ≥ 15 ml/min, mutta < 30 ml/min) sairastaville potilaille vain, jos hyödyt ylittävät riskit; lisäksi potilaita on seurattava tarkoin toksisuuden varalta, sillä tuumorilyysioireyhtymän riski on suurentunut (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 15 ml/min, mutta < 90 ml/min) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosmuutoksia ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Potilaita, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, on seurattava tavanomaista tiiviimmin toksisuuden merkkien varalta hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan annoksen pienentämistä vähintään 50 % koko hoidon ajan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näitä potilaita on seurattava tarkemmin toksisuuden merkkien varalta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pediatriset potilaat

Venclyxto-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Kalvopäällysteiset Venclyxto-tabletit otetaan suun kautta. Potilaita kehotetaan nielemään tabletit kokonaisina veden kera suunnilleen samaan aikaan joka päivä. Tabletit on otettava aterian kanssa, jotta lääkkeen tehottomuuden riskiltä vältytään (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tabletteja ei saa pureskella, murskata eikä pilkkoa ennen nielemistä.

Annostitrausvaiheessa venetoklaksi otetaan aamuisin laboratorioseurannan helpottamiseksi.

Greippituotteita, pomeranssia ja karambolaa on vältettävä venetoklaksihoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vahvojen CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana KLL-potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Mäkikuismaa sisältävien valmisteiden samanaikainen käyttö kaikilla potilailla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Tuumorilyysioireyhtymä

Potilailla on ilmennyt venetoklaksihoidon aikana tuumorilyysioireyhtymää, myös kuolemaan johtaneita tapahtumia ja dialyysiä edellyttävää munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Venetoklaksi voi pienentää kasvaimen kokoa nopeasti, joten sen käyttöön liittyy tuumorilyysioireyhtymän riski hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana. Tuumorilyysioireyhtymään viittaavia elektrolyyttiarvojen muutoksia, jotka edellyttävät nopeaa hoitoa, voi ilmetä jo 6–8 tunnin kuluessa ensimmäisestä venetoklaksiannoksesta ja aina annoksen suurentamisen yhteydessä. Markkinoilletulon jälkeisen haittaseurannan aikana tuumorilyysioireyhtymää, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu yksittäisen 20 mg:n venetoklaksiannoksen jälkeen. Kohdassa Annostus ja antotapa kuvattuja ohjeita, mukaan lukien riskinarviointi, ehkäisytoimet, annostitraus ja -muutokset, laboratorioseuranta ja lääkeaineiden yhteisvaikutukset, on noudatettava tuumorilyysioireyhtymän ehkäisemiseksi ja sen riskin pienentämiseksi.

Tuumorilyysioireyhtymän riski on jatkumo ja riippuu useista tekijöistä, mm. oheissairauksista (erityisesti heikentyneestä munuaistoiminnasta), kasvainkuormasta ja splenomegaliasta KLL:ssa.

Kaikki potilaat on arvioitava tuumorilyysioireyhtymän riskin varalta, ja asianmukaisiin tuumorilyysioireyhtymän ehkäisytoimiin on ryhdyttävä (mm. nesteytys ja hyperurikemialääkkeet). Veren kemiallista koostumusta on seurattava ja poikkeavuudet on hoidettava välittömästi. Kokonaisriskin suurentuessa on ryhdyttävä tehokkaampiin toimiin (nesteytys laskimoon, tiheä seuranta, sairaalahoito). Valmisteen anto on tauotettava tarvittaessa; kun venetoklaksin käyttö aloitetaan uudelleen, annosmuutoksia koskevia ohjeita on noudatettava (ks. taulukko 4 ja 5). Kohdassa ”Tuumorilyysioireyhtymän ehkäisy” esitettäviä ohjeita on noudatettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tämän lääkevalmisteen käyttö samanaikaisesti vahvojen tai keskivahvojen CYP3A:n estäjien kanssa suurentaa venetoklaksialtistusta ja voi suurentaa tuumorilyysioireyhtymän riskiä hoidon alussa ja annostitrausvaiheen aikana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet). Myös P-gp:n tai BCRP:n estäjien käyttö voi suurentaa venetoklaksialtistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Neutropenia ja infektiot

Venetoklaksihoitoa saaneilla KLL-potilailla on ilmoitettu asteen 3 tai 4 neutropeniaa tutkimuksissa, joissa venetoklaksia annettiin yhdessä rituksimabin tai obinututsumabin kanssa, ja monoterapiatutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Asteen 3 ja 4 neutropenia on yleinen AML-potilailla ennen hoidon aloittamista. Neutrofiiliarvot voivat huonontua venetoklaksin ja hypometyloivan lääkkeen yhdistelmähoidon yhteydessä. Neutropenia voi uusiutua myöhemmissä hoitojaksoissa.

Täydellistä verenkuvaa on seurattava koko hoitovaiheen ajan. Jos potilaalla on vaikea neutropenia, suositellaan lääkkeen tauottamista tai annoksen pienentämistä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vakavia infektioita (mukaan lukien kuolemaan johtaneita sepsistapauksia) on ilmoitettu (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden vointia on seurattava infektion oireiden ja löydösten varalta. Infektioepäilyn yhteydessä potilaille on annettava ripeää hoitoa, mm. mikrobilääkkeitä, venetoklaksin anto on tauotettava tai sen annosta on pienennettävä ja kasvutekijöitä (esim. G-CSF) on käytettävä asianmukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immunisaatio

Eläviä, heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla toteutetun immunisaation turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu venetoklaksihoidon aikana eikä sen jälkeen. Eläviä rokotteita ei pidä antaa hoidon aikana eikä sen jälkeen ennen kuin B-solut ovat toipuneet.

CYP3A:n indusoijat

CYP3A4:n indusoijien samanaikainen anto voi johtaa venetoklaksialtistuksen pienenemiseen ja aiheuttaa siten hoidon tehottomuuden riskin. Vahvojen tai keskivahvojen CYP3A4:n indusoijien samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää venetoklaksihoidon aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) tablettia kohden eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Venetoklaksi metaboloituu lähinnä CYP3A-välitteisesti.

Aineet, jotka saattavat muuttaa plasman venetoklaksipitoisuuksia

CYP3A:n estäjät

Ketokonatsolin (vahva CYP3A:n, P-gp:n ja BCRP:n estäjä) samanaikainen anto 400 mg annoksina kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan 11 potilaalle suurensi venetoklaksin C_max-arvon 2,3-kertaiseksi ja AUC_∞-arvon 6,4-kertaiseksi. Ritonaviirin (vahva CYP3A:n ja P-gp:n estäjä) samanaikainen anto 50 mg annoksina kerran vuorokaudessa 14 päivän ajan 6 terveelle henkilölle suurensi venetoklaksin C_max‑arvon 2,4-kertaiseksi ja AUC-arvon 7,9-kertaiseksi. Verrattuna venetoklaksin antoon 400 mg annoksina ainoana lääkkeenä, posakonatsolin (vahva CYP3A:n ja P-gp:n estäjä) samanaikainen anto 300 mg annoksina 7 päivän ajan 12 potilaalle yhdessä venetoklaksin kanssa suurensi venetoklaksin C_max-arvon 1,6-kertaiseksi ja AUC-arvon 1,9-kertaiseksi, kun venetoklaksiannos oli 50 mg, ja C_max-arvon 1,9-kertaiseksi ja AUC-arvon 2,4-kertaiseksi, kun venetoklaksiannos oli 100 mg. Venetoklaksin anto samanaikaisesti muiden vahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa oletetaan suurentavan venetoklaksin AUC-arvon keskimäärin 5,8–7,8-kertaiseksi.

Potilaille, jotka tarvitsevat venetoklaksin samanaikaista käyttöä yhdessä vahvojen CYP3A:n estäjien (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri) kanssa tai keskivahvojen CYP3A:n estäjien (esim. siprofloksasiini, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, verapamiili) kanssa, venetoklaksiannos on annettava taulukon 7 mukaisesti. Potilaiden vointia on seurattava tavallista tiiviimmin toksisuuden merkkien varalta, ja annosta on mahdollisesti muutettava edelleen. Venetoklaksiannos, jota potilas käytti ennen CYP3A:n estäjän käyttöönottoa, on otettava jälleen käyttöön 2–3 päivän kuluttua CYP3A:n estäjän käytön päättymisestä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Greippituotteita, pomeranssia ja karambolaa on vältettävä venetoklaksihoidon aikana, sillä ne sisältävät CYP3A:n estäjiä.

P-gp:n ja BCRP:n estäjät

Venetoklaksi on P-gp:n ja BCRP:n substraatti. Rifampisiinin (P-gp:n estäjä) samanaikainen anto 600 mg kerta-annoksena 11 terveelle henkilölle suurensi venetoklaksin C_max-arvoa 106 % ja sen AUC-arvoa 78 %. Venetoklaksin käyttöä samanaikaisesti P-gp:n tai BCRP:n estäjien kanssa on vältettävä hoidon aloittamisen yhteydessä ja annostitrausvaiheessa; mikäli P-gp:n tai BCRP:n estäjän käyttö on välttämätöntä, potilaita on seurattava tiiviisti toksisuuden merkkien varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A:n indusoijat

Kun 10 terveelle henkilölle annettiin 13 päivän ajan samanaikaisesti 600 mg rifampisiinia (vahva CYP3A:n indusoija) kerran vuorokaudessa, venetoklaksin C_max pieneni 42 % ja sen AUC taas 71 %. Venetoklaksin käyttöä samanaikaisesti vahvojen CYP3A:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini) tai keskivahvojen CYP3A:n indusoijien (esim. bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili, nafsilliini) kanssa on vältettävä. Muita hoitovaihtoehtoja, joihin liittyy vähemmän CYP3A:n induktiota, on harkittava. Mäkikuismaa sisältävät valmisteet ovat vasta-aiheisia venetoklaksihoidon aikana, sillä venetoklaksin teho voi heikentyä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Atsitromysiini

12 terveellä henkilöllä toteutetussa lääkeinteraktiotutkimuksessa venetoklaksin samanaikainen anto atsitromysiinin kanssa (500 mg atsitromysiiniä ensimmäisenä päivänä ja tämän jälkeen 250 mg atsitromysiiniä kerran päivässä 4 päivän ajan) pienensi venetoklaksin C_max‑arvoa 25 % ja AUC‑arvoa 35 %. Annosmuutosta ei tarvita, mikäli atsitromysiiniä käytetään lyhyen aikaa samanaikaisesti venetoklaksin kanssa.

Mahahappoa vähentävät valmisteet

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella mahahappoa vähentävät valmisteet (esim. protonipumpun estäjät, H₂-reseptorin salpaajat, antasidit) eivät vaikuta venetoklaksin biologiseen hyötyosuuteen.

Sappihappoja sitovat lääkeaineet

Sappihappoja sitovien lääkeaineiden anto samanaikaisesti venetoklaksin kanssa ei ole suositeltavaa, sillä venetoklaksin imeytyminen voi heikentyä. Jos sappihappoja sitovaa lääkeainetta aiotaan antaa yhdessä venetoklaksin kanssa, sappihappoja sitovan lääkkeen valmisteyhteenvedon ohjeita on noudatettava yhteisvaikutusriskin pienentämiseksi ja venetoklaksi on annettava aikaisintaan 4–6 tuntia sappihappoja sitovan lääkkeen jälkeen.

Aineet, joiden pitoisuuksiin plasmassa venetoklaksi voi vaikuttaa

Varfariini

Kolmella terveellä vapaaehtoisella toteutetussa lääkeaineinteraktiotutkimuksessa 400 mg venetoklaksikerta-annoksen anto 5 mg varfariiniannoksen kanssa suurensi R-varfariinin ja S-varfariinin C_max- ja AUC-arvoja 18–28 %. Venetoklaksin antoa ei jatkettu vakaan tilan saavuttamiseen saakka. Näin ollen on suositeltavaa, että varfariinihoitoa saavien potilaiden INR-arvoa (International Normalized Ratio) seurataan tarkoin.

P-gp:n, BCRP:n ja OATP1B1:n substraatit

Venetoklaksi on P-gp:n, BCRP:n ja OATP1B1:n estäjä in vitro. Lääkeinteraktiotutkimuksessa 100 mg:n kerta-annos venetoklaksia yhdessä 0,5 mg:n digoksiiniannoksen kanssa (P-gp:n substraatti) suurensi digoksiinin C_max-arvoa 35 % ja AUC-arvoa 9 %. Kapean terapeuttisen indeksin omaavien P-gp:n tai BCRP:n substraattien (esim. digoksiini, dabigatraani, everolimuusi, sirolimuusi) antoa samanaikaisesti venetoklaksin kanssa on vältettävä.

Jos kapean terapeuttisen indeksin omaavan P-gp:n tai BCRP:n substraatin käyttö on välttämätöntä, käytössä on noudatettava varovaisuutta. Jos kyseessä on suun kautta annettava P-gp:n tai BCRP:n substraatti, joka on herkkä ruoansulatuskanavassa tapahtuvalle estovaikutukselle (esim. dabigatraanieteksilaatti), kyseisen lääkkeen ja venetoklaksin antoajankohtien välillä on pidettävä mahdollisimman pitkä väli mahdollisten yhteisvaikutusten minimoimiseksi.

Jos statiinia (OATP:n substraatti) käytetään samanaikaisesti venetoklaksin kanssa, statiiniin liittyvän toksisuuden tarkka seuranta on suositeltavaa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Raskauden ehkäisy

Naisten on vältettävä raskaaksi tulemista Venclyxto-hoidon aikana ja vähintään 30 päivän ajan hoidon päätyttyä. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, onkin käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä venetoklaksihoidon aikana ja 30 päivän ajan sen päättymisen jälkeen. Toistaiseksi ei tiedetä, heikentääkö venetoklaksi hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Näin ollen hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten on käytettävä lisäksi jotakin estemenetelmää.

Raskaus

Eläimillä tehtyjen alkio- ja sikiötoksisuustutkimusten perusteella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) venetoklaksin anto raskaana olevalle naiselle voi aiheuttaa sikiöhaittoja.

Ei ole olemassa tarkkoja, hyvin kontrolloituja tietoja venetoklaksin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Venetoklaksin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä erittäin tehokasta ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö venetoklaksi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Imetettävään lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Imetys on lopetettava Venclyxto-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Venetoklaksin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Koirilla on todettu kivestoksisuutta kliinisesti relevanteilla altistuksilla, joten venetoklaksihoito saattaa heikentää miehen hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Joidenkin miespotilaiden kohdalla voidaan harkita siittiöiden tallettamista koskevaa neuvontaa ennen hoidon aloittamista.

Venclyxto-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Joillakin venetoklaksihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu uupumusta ja huimausta. Asia on otettava huomioon potilaan ajokykyä ja koneidenkäyttökykyä arvioitaessa.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Krooninen lymfaattinen leukemia

Venclyxton kokonaisturvallisuusprofiili perustuu tietoihin 758 KLL-potilaasta, jotka saivat venetoklaksihoitoa kliinisissä tutkimuksissa yhdessä obinututsumabin tai rituksimabin kanssa tai ainoana lääkkeenä. Turvallisuusanalyysiin otettiin potilaita kahdesta vaiheen 3 tutkimuksesta (CLL14 ja MURANO), kahdesta vaiheen 2 tutkimuksesta (M13-982 ja M14-032) ja yhdestä vaiheen 1 tutkimuksesta (M12-175). CLL14 oli satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa 212 potilasta, joilla oli aiemmin hoitamaton KLL ja liitännäissairauksia, sai venetoklaksia yhdessä obinututsumabin kanssa. MURANO oli satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa 194 aiemmin hoidettua KLL-potilasta sai venetoklaksia yhdessä rituksimabin kanssa. Vaiheen 2 ja vaiheen 1 tutkimuksiin otettiin 352 potilasta, jotka olivat saaneet aiempia hoitoja KLL:n hoitoon. Heistä 212 potilaalla oli 17p-deleetio ja 146 potilaan kohdalla B-solureseptorireitin estäjähoito oli epäonnistunut. Potilaat saivat venetoklaksia ainoana hoitona (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhdistelmähoitotutkimuksissa (obinututsumabin tai rituksimabin kanssa) yleisimpiä venetoklaksihoitoa saaneilla potilailla ilmenneitä haittavaikutuksia (≥ 20 %; kaikki asteet) olivat neutropenia, ripuli ja ylähengitystieinfektio. Monoterapiatutkimuksissa yleisimpiä haittavaikutuksia olivat neutropenia/neutrofiilimäärän pieneneminen, ripuli, pahoinvointi, anemia, uupumus ja ylähengitystieinfektio.

Yleisimmin ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia (≥ 2 %), kun venetoklaksia annettiin yhdessä obinututsumabin tai rituksimabin kanssa, olivat keuhkokuume, sepsis, kuumeinen neutropenia ja tuumorilyysioireyhtymä. Tutkimuksissa, joissa venetoklaksia annettiin ainoana lääkkeenä, yleisimmin ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia (≥ 2 %) olivat keuhkokuume ja kuumeinen neutropenia.

Akuutti myelooinen leukemia

Venclyxton kokonaisturvallisuusprofiili perustuu tietoihin 314 potilaasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu akuutti myelooinen leukemia (AML) ja jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa venetoklaksin ja hypometyloivan lääkkeen (atsasitidiinin tai desitabiinin) yhdistelmähoitoa (faasin 3 satunnaistettu tutkimus VIALE‑A ja faasin 1 satunnaistamaton tutkimus M14‑358).

VIALE‑A-tutkimuksessa yleisimpiä venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ilmenneitä haittavaikutuksia (≥ 20 %; kaikki asteet) olivat trombosytopenia, neutropenia, kuumeinen neutropenia, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, anemia, uupumus, keuhkokuume, hypokalemia ja ruokahalun heikkeneminen.

Yleisimmin ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia (≥ 5 %), kun venetoklaksia annettiin yhdessä atsasitidiinin kanssa, olivat kuumeinen neutropenia, keuhkokuume, sepsis ja verenvuoto.

M14‑358-tutkimuksessa yleisimpiä venetoklaksin ja desitabiinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ilmenneitä haittavaikutuksia (≥ 20 %; kaikki asteet) olivat trombosytopenia, kuumeinen neutropenia, pahoinvointi, verenvuoto, keuhkokuume, ripuli, uupumus, huimaus/pyörtyminen, oksentelu, neutropenia, hypotensio, hypokalemia, ruokahalun heikkeneminen, päänsärky, vatsakipu ja anemia. Yleisimmin ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia (≥ 5 %) olivat kuumeinen neutropenia, keuhkokuume, bakteremia ja sepsis.

30 päivän kuolleisuus oli VIALE‑A-tutkimuksessa 7,4 % (21/283), kun venetoklaksia annettiin yhdessä atsasitidiinin kanssa, ja 6,3 % (9/144) tutkimushaarassa, jossa annettiin lumelääkettä yhdessä atsasitidiinin kanssa.

M14‑358-tutkimuksessa, jossa venetoklaksia annettiin yhdessä desitabiinin kanssa, 30 päivän kuolleisuus oli 6,5 % (2/31).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset luetellaan alla MedDRAn elinjärjestelmä- ja esiintymistiheysluokituksen mukaisesti esitettyinä. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Krooninen lymfaattinen leukemia

Venclyxto-hoidon yhteydessä (kun Venclyxtoa käytettiin joko yhdistelmähoitona obinututsumabin tai rituksimabin kanssa tai ainoana lääkkeenä KLL-potilaille) ilmoitettujen haittavaikutusten esiintymistiheydet esitetään yhteenvetomuodossa taulukossa 8.

Taulukko 8: Venetoklaksihoitoa saaneilla KLL-potilailla ilmoitetut haittavaikutukset

Akuutti myelooinen leukemia

Venclyxto-hoidon yhteydessä (kun Venclyxtoa käytettiin yhdistelmähoitona hypometyloivan lääkkeen kanssa AML-potilaille) ilmoitettujen haittavaikutusten esiintymistiheydet esitetään yhteenvetomuodossa taulukossa 9.

Taulukko 9: Venetoklaksihoitoa saaneilla AML-potilailla ilmoitetut haittavaikutukset

Hoidon lopettaminen tai annoksen pienentäminen haittavaikutusten vuoksi.

Krooninen lymfaattinen leukemia

CLL14-tutkimuksessa 16 % venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja MURANO-tutkimuksessa 16 % venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista lopetti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Venetoklaksin monoterapiatutkimuksissa 11 % potilaista lopetti hoidon haittavaikutusten vuoksi.

Annostusta pienennettiin haittavaikutusten vuoksi 21 %:lla CLL14-tutkimuksen potilaista, jotka saivat venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmähoitoa, 15 %:lla MURANO-tutkimuksen potilaista, jotka saivat venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa, ja 14 %:lla venetoklaksin monoterapiatutkimusten potilaista.

Hoito tauotettiin haittavaikutusten vuoksi 74 %:lla venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmää saaneista potilaista CLL14-tutkimuksessa ja 71 %:lla venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmää saaneista potilaista MURANO-tutkimuksessa. Yleisin venetoklaksin tauottamiseen johtanut haittavaikutus oli neutropenia (41 % CLL-tutkimuksessa ja 43 % MURANO-tutkimuksessa). Tutkimuksissa, joissa venetoklaksia annettiin ainoana lääkkeenä, hoito tauotettiin haittavaikutusten vuoksi 40 %:lla potilaista. Yleisin venetoklaksin tauottamiseen johtanut haittavaikutus oli neutropenia (5 %).

Akuutti myelooinen leukemia

VIALE‑A-tutkimuksessa 24 % venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista lopetti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Venetoclax-valmisteen annosta pienennettiin haittavaikutusten vuoksi 2 %:lla potilaista. Venetoclax-hoito tauotettiin haittavaikutusten vuoksi 72 %:lla potilaista. Potilaista, joiden luuytimessä ei enää ollut leukemiasoluja, 53 %:lla hoito tauotettiin ANC-arvon < 500/mikrolitra vuoksi. Yleisimmät venetoklaksin tauottamiseen johtaneet haittavaikutukset (> 10 %) olivat kuumeinen neutropenia, neutropenia, keuhkokuume ja trombosytopenia.

M14‑358-tutkimuksessa 26 % venetoklaksin ja desitabiinin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista lopetti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Annostusta pienennettiin haittavaikutusten vuoksi 6 %:lla potilaista. Hoito tauotettiin haittavaikutusten vuoksi 65 %:lla potilaista; yleisimmät venetoklaksin tauottamiseen johtaneet haittavaikutukset (≥ 5 %) olivat kuumeinen neutropenia, neutropenia / neutrofiiliarvon pieneneminen, keuhkokuume, trombosyyttiarvon pieneneminen ja veren valkosoluarvon pieneneminen.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymä on tärkeä, tiedossa oleva venetoklaksihoidon aloitukseen liittyvä riski.

Krooninen lymfaattinen leukemia

Ensimmäisissä vaiheen 1 annosmääritystutkimuksissa, joissa titrausvaihe oli lyhyempi (2–3 viikkoa) ja aloitusannos suurempi, tuumorilyysioireyhtymän ilmaantuvuus oli 13 % (10/77; 5 laboratorioarvoista todettua ja 5 kliinisesti todettua tuumorilyysioireyhtymätapausta). Mukana oli 2 kuolemaan johtanutta tapahtumaa, 3 akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan johtanutta tapahtumaa ja yksi dialyysihoitoa vaatinut tapahtuma.

Tuumorilyysioireyhtymän riski pieneni, kun lääkkeen antoprotokollaa korjattiin ja profylaksi- ja seurantatoimia muutettiin. Kliinisissä venetoklaksitutkimuksissa potilaat, joilla oli mikä tahansa mitattavissa oleva ≥ 10 cm imusolmuke tai sekä ALC ≥ 25 x 10⁹/l että mikä tahansa mitattavissa oleva ≥ 5 cm imusolmuke, otettiin titrausvaiheessa sairaalahoitoon, jotta nesteytys ja seuranta pystyttiin toteuttamaan tehokkaammin 20 mg ja 50 mg annosten ensimmäisenä antopäivänä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kun 168 KLL-potilasta sai M13-982- ja M14-032-tutkimuksissa aluksi 20 mg vuorokausiannoksia ja heidän lääkeannoksensa suurennettiin 5 viikon kuluessa 400 mg vuorokausiannokseen, tuumorilyysioireyhtymän esiintymistiheys oli 2 %. Kaikki tapahtumat olivat laboratorioarvojen perusteella todettuja tuumorilyysioireyhtymätapauksia (laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joissa ≥ 2 seuraavista kriteereistä täyttyi 24 tunnin kuluessa toisistaan: kalium > 6 mmol/l, virtsahappo > 476 mikromol/l, kalsium < 1,75 mmol/l tai fosfori > 1,5 mmol/l; tai tuumorilyysioireyhtymätapahtumaksi ilmoitettu tapahtuma), ja ne ilmenivät potilailla, joilla oli vähintään yksi ≥ 5 cm kokoinen imusolmuke tai joiden ALC-arvo oli ≥ 25 x 10⁹/l. Näillä potilailla ei todettu yhtään tuumorilyysioireyhtymätapausta, joka olisi aiheuttanut kliinisiä seurauksia kuten akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, sydämen rytmihäiriöitä, äkkikuoleman ja/tai kouristuskohtauksia. Kaikkien potilaiden kreatiniinipuhdistuma oli ≥ 50 ml/min.

Avoimessa, satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (MURANO) tuumorilyysioireyhtymän ilmaantuvuus oli 3 % (6/194) venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa saaneilla. Kun tutkimukseen oli rekrytoitu 77 potilasta 389:stä, tutkimussuunnitelmaan lisättiin nykyiset tuumorilyysioireyhtymän esto- ja seurantatoimet, jotka kuvataan kohdassa “Annostus” (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kaikki tuumorilyysioireyhtymätapahtumat ilmenivät venetoklaksin annostitrausvaiheen aikana ja korjautuivat kahden vuorokauden kuluessa. Kaikki kuusi potilasta suorittivat annostitrauksen loppuun ja saavuttivat suositellun venetoklaksiannoksen 400 mg/vrk. Kliinistä tuumorilyysioireyhtymää ei todettu potilailla, jotka noudattivat nykyistä 5 viikon annostitrausaikataulua ja nykyisiä tuumorilyysioireyhtymän esto- ja seurantatoimia (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tuumorilyysioireyhtymän kannalta merkittävien asteen ≥ 3 laboratorioarvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuudet olivat seuraavat: hyperkalemia 1 %, hyperfosfatemia 1 % ja hyperurikemia 1 %.

Avoimessa, satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (CLL14) tuumorilyysioireyhtymän ilmaantuvuus oli 1,4 % (3/212) venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmähoitoa saaneilla. Kaikki kolme tuumorilyysioireyhtymätapahtumaa korjautuivat, eikä mikään niistä johtanut tutkimuksesta vetäytymiseen. Kahdessa tapauksessa obinututsumabin anto viivästyi tuumorilyysioireyhtymätapahtumien vuoksi.

Markkinoilletulon jälkeisen haittaseurannan aikana tuumorilyysioireyhtymää, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu yksittäisen 20 mg:n venetoklaksiannoksen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Akuutti myelooinen leukemia

Satunnaistetussa, faasin 3 tutkimuksessa (VIALE‑A), jossa venetoklaksia annettiin yhdessä atsasitidiinin kanssa, tuumorilyysioireyhtymän ilmaantuvuus oli 1,1 % (3/283; 1 kliinisesti todettu tuumorilyysioireyhtymätapaus). Tutkimuksessa edellytettiin veren valkosoluarvon pieneneminen arvoon < 25 x 10⁹/l ennen venetoklaksihoidon aloittamista ja annostitrausaikataulu tavanomaisten estohoito- ja seurantatoimien lisäksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kaikki tuumorilyysioireyhtymätapaukset ilmenivät annostitrauksen aikana.

M14‑358-tutkimuksessa ei ilmoitettu yhtään laboratorioarvoista todettua tai kliinisesti todettua tuumorilyysioireyhtymätapahtumaa venetoklaksin ja desitabiinin yhdistelmähoidon käytön yhteydessä.

Neutropenia ja infektiot

Neutropenia on tiedossa oleva Venclyxto-hoitoon liittyvä riski.

Krooninen lymfaattinen leukemia

CLL14-tutkimuksessa neutropeniaa (kaikki asteet) ilmoitettiin 58 %:lla venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmähoitoa saaneista. Hoito tauotettiin 41 %:lla venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmähoitoa saaneista ja 2 % lopetti venetoklaksin käytön neutropenian vuoksi. Asteen 3 neutropeniaa ilmoitettiin 25 %:lla potilaista ja asteen 4 neutropeniaa 28 %:lla potilaista. Asteen 3 tai 4 neutropenian mediaanikesto oli 22 vrk (vaihteluväli 2–363 vrk). Kuumeista neutropeniaa ilmoitettiin 6 %:lla potilaista, asteen ≥ 3 infektioita 19 %:lla ja vakavia infektioita 19 %:lla potilaista. Infektioista johtuvia kuolemantapauksia todettiin 1,9 %:lla potilaista hoidon aikana ja 1,9 %:lla potilaista hoidon päätyttyä.

MURANO-tutkimuksessa neutropeniaa (kaikki asteet) ilmoitettiin 61 %:lla venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoryhmän potilaista. Hoito tauotettiin 43 %:lla venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoa saaneista ja 3 % lopetti venetoklaksin käytön neutropenian vuoksi. Asteen 3 neutropeniaa ilmoitettiin 32 %:lla potilaista ja asteen 4 neutropeniaa 26 %:lla potilaista. Asteen 3 tai 4 neutropenian mediaanikesto oli 8 vrk (vaihteluväli 1–712 vrk). Venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoidon yhteydessä kuumeista neutropeniaa ilmoitettiin 4 %:lla potilaista, asteen ≥ 3 infektioita 18 %:lla ja vakavia infektioita 21 %:lla potilaista.

Akuutti myelooinen leukemia

VIALE‑A-tutkimuksessa neutropeniaa (aste ≥ 3) ilmoitettiin 45 %:lla potilaista. Myös seuraavista ilmoitettiin venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmässä: kuumeinen neutropenia 42 %:lla, infektiot (aste ≥ 3) 64 %:lla ja vakavat infektiot 57 %:lla, kun taas vastaavat luvut lumelääkkeen ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmässä olivat 19 %, 51 % ja 44 %.

M14‑358-tutkimuksessa neutropeniaa ilmoitettiin 35 %:lla (kaikki asteet), ja 35 %:lla ilmoitettiin asteen 3 tai 4 neutropeniaa venetoklaksin ja desitabiinin yhdistelmähoitoryhmän potilaista.

Pediatriset potilaat

Venetoklaksin turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla perustuu tietoihin avoimesta vaiheen 1 tutkimuksesta (M13-833), johon osallistuneilla 140 pediatrisella ja nuorella aikuisella potilaalla oli uusiutuneita tai huonosti hoitoon vastaavia pahanlaatuisia kasvaimia (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutkimuksessa ei tunnistettu mitään uusia riskejä tai turvallisuushuolia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 Fimea

Venetoklaksille ei ole spesifistä vastalääkettä. Jos potilas saa yliannoksen, hänen vointiaan on seurattava tarkoin ja asianmukaista tukihoitoa on tarjottava. Annostitrausvaiheessa hoito on tauotettava ja potilaan vointia on seurattava tarkoin tuumorilyysioireyhtymän oireiden ja löydösten varalta (kuume, vilunväristykset, pahoinvointi, oksentelu, sekavuus, hengenahdistus, kouristuskohtaukset, epäsäännöllinen syke, tumma tai samea virtsa, poikkeava väsymys, lihas- tai nivelkipu, vatsakipu ja vatsan pullotus) ja muun toksisuuden varalta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Venetoklaksin jakautumistilavuus on suuri ja se sitoutuu laajalti proteiineihin, joten dialyysi ei todennäköisesti poista venetoklaksia merkittävässä määrin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, muut antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01XX52

Vaikutusmekanismi

Venetoklaksi on voimakas, selektiivinen B-solulymfooma 2 ‑proteiinin (B-cell lymphoma-2, BCL-2) estäjä. BCL-2 on apoptoosia estävä proteiini. BCL-2:n on todettu yli-ilmentyvän KLL- ja AML-soluissa, joissa se välittää kasvainsolujen eloonjäämistä ja on ollut yhteydessä resistenssiin kemoterapialääkkeille. Venetoklaksi sitoutuu suoraan BCL-2:n BH3-sitoutumisuurteeseen, syrjäyttää BH3-motiivin sisältäviä proapoptoottisia proteiineja kuten BIM-proteiinia ja käynnistää mitokondrion ulkokalvon läpäisevyyden lisääntymisen (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), kaspaasi- aktivaation ja ohjelmoituneen solukuoleman. Ei-kliinisissä tutkimuksissa on todettu, että venetoklaksilla on sytotoksinen vaikutus BCL-2-proteiinia yli-ilmentäviin kasvainsoluihin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

Toistuvien, kerran vuorokaudessa annettujen enintään 1200 mg venetoklaksiannosten vaikutusta QTc-aikaan arvioitiin avoimessa, yksiryhmäisessä tutkimuksessa 176 potilaalla. Venetoklaksi ei vaikuttanut QTc-aikaan, eikä venetoklaksialtistuksella ollut yhteyttä QTc-ajan muutokseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Krooninen lymfaattinen leukemia

Venetoklaksi yhdessä obinututsumabin kanssa potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton KLL – BO25323-tutkimus (CLL14)

Satunnaistetussa (1:1), avoimessa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa arvioitiin venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta verrattuna obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmään potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton KLL ja liitännäissairauksia (Cumulative Illness Rating Scale ‑asteikon [CIRS] kokonaispisteet > 6 tai kreatiniinipuhdistuma < 70 ml/min). Tutkittavat arvioitiin tuumorilyysioireyhtymän riskin suhteen, ja heille annettiin tämän mukaista profylaktista hoitoa ennen obinututsumabin antoa. Kaikki tutkittavat saivat obinututsumabia 100 mg:n annoksen hoitojakson 1 päivänä 1 ja tämän jälkeen 900 mg:n annoksen joko päivänä 1 tai päivänä 2. Tämän jälkeen annettiin 1 000 mg:n annoksia hoitojakson 1 päivänä 8 ja 15 ja kunkin myöhemmän hoitojakson päivänä 1 yhteensä 6 hoitojakson ajan. Hoitojakson 1 päivänä 22 venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmäryhmän potilaat aloittivat 5 viikon pituisen venetoklaksin annostitrausaikataulun, joka jatkui hoitojakson 2 päivään 28 asti. Annostitrausaikataulun päätyttyä tutkittavat jatkoivat venetoklaksin käyttöä annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa hoitojakson 3 päivästä 1 alkaen aina hoitojakson 12 viimeiseen päivään asti. Kukin hoitojakso kesti 28 vuorokautta. Obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmäryhmään satunnaistetut tutkittavat saivat 0,5 mg/kg klorambusiilia suun kautta hoitojaksojen 1–12 päivinä 1 ja 15. Hoidon päätyttyä tutkittavien vointia seurattiin taudin etenemisen varalta ja kokonaiselossaolon suhteen.

Lähtötilanteen demografiset tiedot ja taudin piirteet olivat samankaltaiset molemmissa tutkimusryhmissä. Tutkittavien mediaani-ikä oli 72 v (vaihteluväli 41–89 v), 89 % oli valkoihoisia ja 67 % oli miehiä. Tauti oli 36 %:lla Binet’n astetta B ja 43 %:lla Binet’n astetta C. CIRS-pisteiden mediaani oli 8,0 (vaihteluväli 0–28) ja 58 %:lla tutkittavista kreatiniinipuhdistuma oli < 70 ml/min. 17p-deleetio todettiin 8 %:lla potilaista, TP53-mutaatio 10 %:lla, 11q-deleetio 19 %:lla ja mutatoitumaton IgVH-geeni 57 %:lla. Ensisijaisen analyysin ajankohtana seurannan mediaanikesto oli 28 kk (vaihteluväli 0–36 kk).

Lymfosyyttiarvon mediaani oli lähtötilanteessa 55 x 10⁹ solua/l molemmissa tutkimusryhmissä. Hoitojakson 1 päivänä 15 mediaaniarvo oli pienentynyt 1,03 x 10⁹ soluun/l (vaihteluväli 0,2–43,4 x 10⁹ solua/l) obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmäryhmässä ja 1,27 x 10⁹ soluun/l (vaihteluväli 0,2–83,7 x 10⁹ solua/l) venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmäryhmässä.

Tutkijat arvioivat etenemisvapaan elossaolon (PFS) IWCLL:n (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) vuonna 2008 päivittämien NCI-WG-suositusten (National Cancer Institute-sponsored Working Group) pohjalta.

Ensisijaisen analyysin aikana (tiedonkeruun katkaisuajankohta 17.8.2018) 14 %:lla (30/216) venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmäryhmän potilaista oli ollut tutkijan arvioima etenemisvapaan elossaolon tapahtuma (taudin etenemistapahtuma tai kuolemantapaus), kun osuus obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmäryhmässä oli 36 % (77/216) (riskitiheyksien suhde [HR] 0,35 [95 % luottamusväli [lv] 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifioitu log-rank-testi). Etenemisvapaan elossaoloajan mediaania ei saavutettu kummassakaan tutkimusryhmässä.

Myös riippumaton arviointitoimikunta (IRC) arvioi etenemisvapaan elossaolon, ja tulokset vastasivat tutkijan arvioimaa etenemisvapaata elossaoloa.

Tutkijan arvioima kokonaisvasteosuus (ORR) oli venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmäryhmässä 85 % (95 % lv 79,2; 89,2) ja obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmäryhmässä 71 % (95 % lv 64,8; 77,2) (p = 0,0007, Cochran–Mantel–Haenszelin testi). Tutkijan arvioiman täydellisen remission + täydellisen remission ilman täydellistä luuydintoiminnan korjautumista (CR + CRi) osuus oli venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmäryhmässä 50 % ja obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmäryhmässä 23 % (p < 0,0001, Cochran–Mantel–Haenszelin testi).

Minimaalinen jäännöstauti (MRD) hoidon lopussa arvioitiin alleelispesifisten oligonukleotidien polymeraasiketjureaktiotestillä (ASO-PCR). MRD-negatiivisuuden raja-arvo oli alle 1 KLL-solu 10⁴ leukosyyttiä kohti. Ääreisverestä tutkittuna MRD-negatiivisten osuus oli venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmäryhmässä 76 % (95 % lv 69,2; 81,1) ja obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmäryhmässä 35 % (95 % lv 28,8; 42,0) (p < 0,0001). Tutkimussuunnitelman mukaisesti luuytimen MRD arvioitiin vain, jos potilas saavutti vasteen (CR/CRi ja osittainen remissio [PR]). Luuytimestä tutkittuna MRD-negatiivisten osuus oli venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmäryhmässä 57 % (95 % lv 50,1; 63,6) ja obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmäryhmässä 17 % (95 % lv 12,4; 22,8) (p < 0,0001).

65 kuukauden seuranta

Teho arvioitiin 65 kuukauden mediaaniseuranta-ajan jälkeen (tiedonkeruun katkaisuajankohta 8.11.2021). CLL14-tutkimuksen 65 kuukauden seurannan tehotulokset esitetään taulukossa 10. Kaplan–Meier-käyrä tutkijan arvioimasta etenemisvapaasta elossaolosta esitetään kuvassa 1.

Taulukko 10: Tutkijan arvioimat tehotulokset CLL14-tutkimuksessa (65 kuukauden seuranta)

Kuva 1: Tutkijan arvioiman etenemisvapaan elossaolon Kaplan–Meier-käyrä (lähtöryhmien mukainen populaatio) CLL14-tutkimuksessa 65 kk:n seurannan kohdalla

Venetoklaksin ja obinututsumabin yhdistelmän todettiin parantaneen etenemättömyysaikaa verrattuna obinututsumabin ja klorambusiilin yhdistelmään kaikissa tutkittujen potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien korkean riskin potilaat, joilla oli 17p-deleetio ja/tai TP53-mutaatio ja/tai mutatoitumaton IgVH-geeni.

Venetoklaksi yhdessä rituksimabin kanssa vähintään yhtä aiempaa hoitoa saaneiden KLL-potilaiden hoidossa – GO28667-tutkimus (MURANO)

Satunnaistetussa (1:1), avoimessa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta verrattiin bendamustiini + rituksimabi -hoitoon potilailla, joilla oli aiemmin hoidettu KLL. Venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoryhmän potilaat suorittivat Venclyxton 5-viikkoisen annostitrausaikataulun kokonaan ja saivat tämän jälkeen 400 mg kerran vuorokaudessa 24 kk ajan ensimmäisen rituksimabihoitojakson ensimmäisestä päivästä laskettuna, mikäli tauti ei edennyt eikä kehittynyt sietämätöntä toksisuutta. Rituksimabin käyttö aloitettiin 5-viikkoisen annostitrausaikataulun jälkeen. Rituksimabiannos oli 375 mg/m² ensimmäisellä hoitojaksolla ja 500 mg/m² hoitojaksoilla 2–6. Kukin hoitojakso kesti 28 vrk. Bendamustiini + rituksimabi -hoitoon satunnaistetut potilaat saivat bendamustiinia (70 mg/m² päivinä 1 ja 2) 6 hoitojakson ajan ja rituksimabia edellä kuvattuun tapaan.

Iän mediaani oli 65 vuotta (vaihteluväli 22–85), 74 % oli miehiä ja 97 % valkoihoisia. Mediaaniaika diagnoosista oli 6,7 v (vaihteluväli 0,3–29,5). Aiempien hoitolinjojen mediaanimäärä oli 1 (vaihteluväli 1–5), ja niihin kuului alkyloivia lääkkeitä (94 %), CD20-vasta-aineita (77 %), B-solureseptorireitin estäjiä (2 %) ja aiempia puriinianalogihoitoja (81 %; 55 % oli saanut fludarabiini + syklofosfamidi + rituksimabi (FCR) -hoitoa). Lähtötilanteessa 47 %:lla potilaista oli vähintään yksi ≥ 5 cm:n kokoinen imusolmuke, ja 68 %:n ALC-arvo oli ≥ 25 x 10⁹/l. 17p-deleetio todettiin 27 %:lla potilaista, TP53-mutaatio 26 %:lla, 11q-deleetio 37 %:lla ja mutatoitumaton IgVH-geeni 68 %:lla. Ensisijaisen analyysin ajankohtana seurannan mediaanikesto oli 23,8 kk (vaihteluväli 0,0–37,4 kk).

Tutkijat arvioivat etenemisvapaan elossaolon IWCLL:n (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia) vuonna 2008 päivittämien NCI-WG-suositusten (National Cancer Institute-sponsored Working Group) pohjalta.

Ensisijaisen analyysin aikana (tiedonkeruun katkaisuajankohta 8.5.2017) 16 %:lla (32/194) venetoklaksi- ja rituksimabiryhmän potilaista oli ollut etenemisvapaan elossaolon tapahtuma, kun osuus bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä oli 58 % (114/195) (riskitiheyksien suhde 0,17 [95 % lv 0,11; 0,25]; p < 0,0001, stratifioitu log-rank-testi). Venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä etenemisvapaan elossaolon tapahtumista 21 oli taudin etenemistapahtumia ja 11 kuolemantapauksia, ja bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä taudin etenemistapahtumia oli 98 ja kuolemantapauksia 16. Etenemisvapaan elossaoloajan mediaania ei saavutettu venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä, bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä se oli 17,0 kuukautta (95 % lv 15,5; 21,6).

12 kuukauden etenemisvapaan elossaolon estimaatti oli venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä 93 % (95 % lv 89,1; 96,4) ja 24 kuukauden etenemisvapaan elossaolon estimaatti 85 % (95 % lv 79,1; 90,6). Bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä vastaavat luvut olivat 73 % (95 % lv 65,9; 79,1) ja 36 % (95 % lv 28,5; 44,0).

Myös riippumaton arviointitoimikunta arvioi ensisijaisen analyysin tehotulokset. Tässä arvioinnissa todettiin, että venetoklaksi- ja rituksimabihoitoa saaneilla oli tilastollisesti merkitsevästi 81 % pienempi taudin etenemisen tai kuoleman riski (riskitiheyksien suhde 0,19 [95 % lv 0,13; 0,28]; p < 0,0001).

Tutkijan arvioima ORR venetoklaksia ja rituksimabia saaneille potilaille oli 93 % (95 % lv 88,8; 96,4), jossa CR + CRi ‑osuus oli 27 %, nodulaarinen osittainen remissio (nPR) -osuus 3 % ja PR-osuus 63 %. Bendamustiinia ja rituksimabia saaneiden potilaiden kokonaisvasteosuus (ORR) oli 68 % (95 % lv 60,6; 74,2), jossa CR + CRi ‑osuus oli 8 %, nPR-osuus 6 % ja PR-osuus 53 %. Vasteen keston mediaania ei saavutettu, kun seurannan mediaanikesto oli noin 23,8 kk. Riippumattoman arviointitoimikunnan arvioima kokonaisvasteosuus (ORR) venetoklaksia ja rituksimabia saaneille potilaille oli 92 % (95 % lv 87,6; 95,6), jossa CR + CRi ‑osuus oli 8 %, nPR-osuus 2 % ja PR-osuus 82 %. Bendamustiinia ja rituksimabia saaneille potilaille riippumattoman arviointitoimikunnan arvioima kokonaisvasteosuus (ORR) oli 72 % (95 % lv 65,5; 78,5), jossa CR + CRi ‑osuus oli 4 %, nPR-osuus 1 % ja PR-osuus 68 %. Ero riippumattoman arviointitoimikunnan arvioimien ja tutkijan arvioimien CR-osuuksien välillä johtuu TT-kuvissa todetun residuaalisen adenopatian tulkinnasta. 18 potilaalla venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä ja kolmella potilaalla bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä oli negatiivinen luuydintulos ja imusolmukkeiden koko < 2 cm.

MRD yhdistelmähoidon lopussa arvioitiin ASO-PCR:llä ja/tai virtaussytometrialla. MRD-negatiivisuuden raja-arvo oli alle 1 KLL-solu 10⁴ leukosyyttiä kohti. Ääreisverestä tutkittuna MRD-negatiivisten osuus oli venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä 62 % (95 % lv 55,2; 69,2) ja 13 % (95 % lv 8,9; 18,9) bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä. Potilaista, joilta oli saatavilla ääreisveren MRD-testitulokset, 72 % (121/167) venetoklaksi- ja rituksimabiryhmän potilaista ja 20 % (26/128) bendamustiini- ja rituksimabiryhmän potilaista todettiin MRD-negatiivisiksi. Luuytimestä tutkittuna MRD-negatiivisten osuus oli venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä 16 % (95 % lv 10,7; 21,3) ja 1 % (95 % lv 0,1; 3,7) bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä. Potilaista, joilta oli saatavilla luuytimen MRD-testitulokset, 77 % (30/39) venetoklaksi- ja rituksimabiryhmän potilaista ja 7 % (2/30) bendamustiini- ja rituksimabiryhmän potilaista todettiin MRD-negatiivisiksi.

Kokonaiselossaoloajan mediaania ei saavutettu kummassakaan hoitoryhmässä. Kuolemantapauksia todettiin 8 %:lla (15/194) venetoklaksilla ja rituksimabilla hoidetuista potilaista ja 14 %:lla (27/195) bendamustiinilla ja rituksimabilla hoidetuista potilaista (riskitiheyksien suhde 0,48 [95 % lv 0,25; 0,90]).

Tiedonkeruun katkaisuajankohtaan mennessä 12 % (23/194) venetoklaksi- ja rituksimabiryhmän potilaista ja 43 % (83/195) bendamustiini- ja rituksimabiryhmän potilaista oli aloittanut uuden leukemiahoidon tai kuollut (stratifioitu riskitiheyksien suhde 0,19 [95 % lv 0,12; 0,31]). Mediaaniaikaa uuden leukemiahoidon aloittamiseen tai kuolemaan ei saavutettu venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä, ja bendamustiini- ja rituksimabiryhmässä se oli 26,4 kuukautta.

59 kuukauden seuranta

Teho arvioitiin 59 kuukauden mediaaniseuranta-ajan jälkeen (tiedonkeruun katkaisuajankohta 8.5.2020). MURANO-tutkimuksen 59 kuukauden seurannan tehotulokset esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11: Tutkijan arvioimat tehotulokset MURANO-tutkimuksessa (59 kuukauden seuranta)

Venetoklaksi- ja rituksimabiryhmässä yhteensä 130 potilasta suoritti 2 vuoden venetoklaksihoidon loppuun ilman taudin etenemistä. Arvioitu etenemisvapaa elossaolo-osuus 3 vuoden kuluttua hoidon päättymisestä oli näillä potilailla 51 % (95 % lv 40,2; 61,9).

Kaplan–Meier-käyrä tutkijan arvioimasta etenemisvapaasta elossaolosta esitetään kuvassa 2.

Kuva 2: Tutkijan arvioiman etenemisvapaan elossaolon Kaplan–Meier-käyrä (lähtöryhmien mukainen populaatio) MURANO-tutkimuksessa (tiedonkeruun katkaisuajankohta 8.5.2020), 59 kuukauden seuranta

Alaryhmäanalyysien tulokset

Venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmän todettiin parantaneen taudin etenemisvapaata aikaa bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmään verrattuna johdonmukaisesti kaikissa tutkittujen potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien korkean riskin potilaat, joilla 17p-deleetio/TP53-mutaatio ja/tai mutatoitumaton IgVH-geeni (kuva 3).

Kuva 3: Tutkijan arvioiman etenemisvapaan elossaolon metsikkökuvio (forest plot) MURANO-tutkimuksen eri alaryhmissä (tiedonkeruun katkaisuajankohta 8.5.2020), 59 kuukauden seuranta

17p-deleetiostatus määritettiin keskuslaboratorion testitulosten pohjalta.

Stratifioimaton riskitiheyksien suhde esitetään X-akselilla logaritmista asteikkoa käyttäen.

EA = ei arvioitavissa.

Kokonaiselossaolon loppuanalyysi (86 kuukauden seuranta)

Kokonaiselossaolon loppuanalyysin ajankohtana (tiedonkeruun katkaisuajankohta 3.8.2022) yhteensä 144 satunnaistettua potilasta oli kuollut; 60/194 potilasta (31%) venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoryhmässä ja 84/195 potilasta (43%) bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmähoitoryhmässä. Kokonaiselossaolon mediaania ei saavutettu venetoklaksin ja rituksimabin yhdistelmähoitoryhmässä, ja se oli 88 kuukautta bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmähoitoryhmässä. Arvioitu kuoleman riski pieneni 47% potilailla, joita hoidettiin venetoklaksilla ja rituksimabilla (stratifioitu riskitiheyksien suhde = 0,53; 95% lv 0,37; 0,74). Kokonaiselossaolon loppuanalyysi ei ollut tyypin I virhekontrolloitu. Kaplan-Meier-käyrä kokonaiselossaolosta esitetään kuvassa 4.

Kuva 4: Kokonaiselossaolon Kaplan-Meier käyrä (lähtöryhmien mukainen populaatio) MURANO-tutkimuksessa (tiedonkeruun katkaisuajankohta 3.8.2022), 86 kuukauden seuranta

Venetoklaksi ainoana hoitona KLL-potilailla, joilla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio – M13-982-tutkimus

Venetoklaksin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin yksiryhmäisessä, avoimessa monikeskustutkimuksessa (M13‑982) 107:llä aiemmin hoidetulla KLL-potilaalla, joilla oli 17p-deleetio. Potilaat noudattivat 4–5 viikon annostitrausaikataulua, jossa 20 mg aloitusannoksesta siirryttiin ottamaan 50 mg, 100 mg, 200 mg ja lopulta 400 mg annoksia kerran vuorokaudessa. Potilaat jatkoivat venetoklaksihoitoa annostuksella 400 mg x 1, kunnes tauti eteni tai todettiin sietämätöntä toksisuutta. Potilaiden mediaani-ikä oli 67 v (vaihteluväli 37–85 v), 65 % oli miehiä ja 97 % oli valkoihoisia. Mediaaniaika diagnoosista oli 6,8 v (vaihteluväli 0,1–32 v, N = 106). Aiempien KLL-hoitojen mediaanimäärä oli 2 (vaihteluväli 1–10 aiempaa hoitoa); 49,5 % oli saanut aiempaa nukleosidianalogihoitoa, 38 % aiempaa rituksimabihoitoa ja 94 % aiempaa hoitoa alkyloivalla lääkkeellä (33 % oli saanut aiemmin bendamustiinia). Lähtötilanteessa 53 %:lla potilaista oli vähintään yksi ≥ 5 cm kokoinen imusolmuke, ja 51 %:n ALC-arvo oli ≥ 25 x 10⁹/l. Potilaista 37 % (34/91) oli resistenttejä fludarabiinille, 81 %:lla (30/37) oli mutatoitumaton IgVH-geeni ja 72 %:lla (60/83) oli TP53-mutaatio. Hoidon mediaanikesto oli arviointihetkellä 12 kk (vaihteluväli 0–22 kk).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli riippumattoman arviointitoimikunnan arvioima kokonaisvasteosuus (ORR), joka arvioitiin IWCLL:n vuonna 2008 päivittämien NCI‑WG-suositusten mukaisesti. Tehotulokset esitetään taulukossa 12. Esitettävät tehotiedot perustuvat 107 potilaan tietoihin, joiden tiedonkeruun katkaisupäivä oli 30.4.2015. Lisäksi 51 potilasta otettiin turvallisuustietojen ekspansiokohorttiin. Tutkijan arvioimat tehotiedot esitetään 158 potilaasta. Näiden tietojen tiedonkeruu katkaistiin myöhemmin, 10.6.2016. Hoidon mediaanikesto oli näiden 158 potilaan ryhmässä 17 kk (vaihteluväli 0–34 kk).

Taulukko 12: Tehotulokset aiemmin hoidetuilla KLL-potilailla, joilla oli 17p-deleetio (M13-982-tutkimus)

Minimaalista jäännöstautia (MRD) arvioitiin virtaussytometrialla 93:lla 158 potilaasta, jotka saavuttivat venetoklaksihoidolla täydellisen remission (CR), täydellisen remission ilman täydellistä luuydintoiminnan korjautumista (CRi) tai osittaisen remission (PR), jossa jäännöstauti oli rajallinen. MRD-negatiivisuus määriteltiin tilanteeksi, jossa tulos oli alle 0,0001 (näytteessä < 1 KLL-solu 10⁴ leukosyyttiä kohti). 27 % potilaista (42/158) oli ääreisveren tutkimuksissa MRD-negatiivisia, ja heistä 16 potilaalla myös luuydin oli MRD-negatiivinen.

Venetoklaksi ainoana hoitona KLL-potilailla, joilla B-solureseptorireitin estäjähoito oli epäonnistunut – M14-032-tutkimus

Venetoklaksin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa, satunnaistamattomassa vaiheen 2 monikeskustutkimuksessa (M14-032) KLL-potilailla, joilla aiempi ibrutinibi- tai idelalisibihoito oli epäonnistunut. Potilaat saivat venetoklaksihoitoa suositellun annostitrausaikataulun mukaisesti. Potilaat jatkoivat venetoklaksihoitoa annostuksella 400 mg x 1, kunnes tauti eteni tai todettiin sietämätöntä toksisuutta.

Tiedonkeruun katkaisuajankohtana (26.7.2017) 127 potilasta oli mukana tutkimuksessa ja sai venetoklaksihoitoa. Heistä 91 potilasta oli saanut aiemmin ibrutinibihoitoa (ryhmä A) ja 36 oli saanut aiemmin idelalisibihoitoa (ryhmä B). Potilaiden mediaani-ikä oli 66 v (vaihteluväli 28–85 v), 70 % oli miehiä ja 92 % oli valkoihoisia. Mediaaniaika diagnoosista oli 8,3 v (vaihteluväli 0,3–18,5 v; N = 96). Kromosomipoikkeavuuksia olivat 11q-deleetio (34 %, 43/127), 17p-deleetio (40 %, 50/126), TP53-mutaatio (38 %, 26/68) ja mutatoitumaton IgVH (78 %, 72/92). Lähtötilanteessa 41 %:lla potilaista oli vähintään yksi ≥ 5 cm kokoinen imusolmuke, ja 31 %:n ALC-arvo oli ≥ 25 x 10⁹/l. Aiempien syöpähoitojen mediaanimäärä oli ibrutinibihoitoa saaneilla 4 (vaihteluväli 1–15) ja idelalisibia saaneilla 3 (vaihteluväli 1–11). Yhteensä 65 % potilaista oli saanut aiemmin nukleosidianalogihoitoa, 86 % rituksimabia, 39 % muuta monoklonaalista vasta-ainetta ja 72 % alkyloivaa ainetta (41 % oli saanut bendamustiinia). Arviointiajankohtana venetoklaksihoidon mediaanikesto oli 14,3 kk (vaihteluväli 0,1–31,4 kk).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaisvasteosuus IWCLL:n päivittämien NCI-WG-suositusten mukaisesti arvioituna. Vaste arvioitiin 8 viikon ja 24 viikon kohdalla ja 12 viikon välein tämän jälkeen.

Taulukko 13: Tehoa koskevat tulokset tutkijan arvion mukaan potilailla, joilla B-solureseptorireitin estäjähoito oli epäonnistunut (M14‑032-tutkimus)

Tehotietoja arvioi myös riippumaton arviointitoimikunta, ja ne osoittivat, että kokonaisvasteosuus oli yhteensä 70 % (ryhmä A: 70 %; ryhmä B: 69 %). Yhdellä potilaalla (jolla ibrutinibihoito oli epäonnistunut) saavutettiin täydellinen remissio ilman täydellistä luuydintoiminnan korjautumista. Potilailla, joilla oli 17p-deleetio ja/tai TP53-mutaatio, kokonaisvasteosuus oli ryhmässä A 72 % (33/46) (95 % lv 56,5; 84,0) ja ryhmässä B 67 % (8/12) (95 % lv 34,9; 90,1). Potilailla, joilla ei ollut 17p-deleetiota eikä TP53-mutaatiota, kokonaisvasteosuus oli ryhmässä A 69 % (31/45) (95 % lv 53,4; 81,8) ja ryhmässä B 71 % (17/24) (95 % lv 48,9; 87,4).

Kokonaiselossaoloajan ja vasteen keston mediaaneja ei saavutettu, kun seurannan mediaanikesto oli ryhmässä A noin 14,3 kk ja ryhmässä B noin 14,7 kk.

Ääreisveri oli MRD-negatiivinen 25 %:lla potilaista (32/127). Heistä 8 potilaalla myös luuydin oli MRD-negatiivinen.

Akuutti myelooinen leukemia

Venetoklaksia tutkittiin aikuispotilailla, jotka olivat ≥ 75-vuotiaita tai joilla oli oheissairauksia, jotka estivät intensiivisen solunsalpaajahoidon käytön vähintään yhden seuraavan kriteerin takia: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakykyluokka 2–3, vaikea samanaikainen sydän- tai keuhkosairaus, keskivaikea maksan vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma < 45 ml/min tai muu oheissairaus.

Venetoklaksi yhdessä atsasitidiinin kanssa potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu AML – M15‑656-tutkimus (VIALE-A)

VIALE‑A oli satunnaistettu (2:1), kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu faasin 3 tutkimus, jossa arvioitiin venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu AML ja joille intensiivinen solunsalpaajahoito ei sopinut.

VIALE‑A-tutkimuksen potilaat kävivät läpi 3 päivän asteittaisen annostitrauksen lopulliseen kerran päivässä annettuun 400 mg annokseen ensimmäisen 28 päivän hoitojakson aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja saivat venetoklaksia 400 mg suun kautta kerran päivässä seuraavien hoitojaksojen aikana. Atsasitidiinia 75 mg/m² oli annosteltu joko laskimoon tai ihon alle kunkin 28 päivän hoitojakson päivinä 1–7 hoitojakson 1 päivästä 1 alkaen. Titrauksen aikana potilaat saivat tuumorilyysioireyhtymän estohoitoa ja olivat sairaalassa seurattavina. Kun remissio oli varmistettu luuydintutkimuksella (määritelmänä leukemiablasteja alle 5 %) ja potilaalla oli asteen 4 sytopenia hoitojakson 1 jälkeen, venetoklaksi tai lumelääke tauotettiin enintään 14 päiväksi tai kunnes ANC oli ≥ 500/mikrolitra ja trombosyyttiarvo ≥ 50 × 10³/mikrolitra. Potilaille, joilla oli resistentti tauti hoitojakson 1 lopussa, tehtiin luuydintutkimus hoitojakson 2 tai 3 jälkeen ja kliinisen tarpeen mukaan. Atsasitidiinihoito aloitettiin uudelleen samana päivänä venetoklaksin tai lumelääkkeen kanssa tauotuksen jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Atsasitidiinin annosta pienennettiin kliinisessä tutkimuksessa hematologisen toksisuuden hoitamiseksi (ks. atsasitidiinin valmisteyhteenveto). Potilaat jatkoivat hoitojaksoja, kunnes tauti eteni tai todettiin sietämätöntä toksisuutta.

Kaikkiaan 431 potilasta satunnaistettiin: 286 venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmään ja 145 lumelääkkeen ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmään. Lähtötilanteen demografiset tiedot ja taudin piirteet olivat samankaltaiset venetoklaksin ja atsasitidiinin sekä lumelääkkeen ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmissä. Iän mediaani oli 76 vuotta (vaihteluväli: 49–91 vuotta), 76 % oli valkoihoisia ja 60 % oli miehiä. Lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka oli 55 %:lla potilaista 0 tai 1, 40 %:lla potilaista 2 ja 5 %:lla potilaista 3. 75 %:lla potilaista oli de novo AML ja 25 %:lla sekundaarinen AML. Lähtötilanteessa 29 %:lla potilaista luuytimen blastimäärä oli < 30 %, 22 %:lla potilaista se oli ≥ 30 % – < 50 % ja 49 %:lla ≥ 50 %. Sytogeneettinen riski oli keskisuuri 63 %:lla potilaista ja korkea 37 %:lla potilaista. Seuraavat mutaatiot tunnistettiin: TP53-mutaatioita 21 %:lla (52/249), IDH1- ja/tai IDH2-mutaatio 24 %:lla (89/372) [9 %:lla (34/372) IDH1-mutaatio ja 16 %:lla (58/372) IDH2-mutaatio], 16 %:lla (51/314) FLT3-mutaatio ja 18 %:lla (44/249) NPM1-mutaatio.

Tutkimuksen ensisijaiset tehon päätetapahtumat olivat kokonaiselossaolo (OS), mitattuna satunnaistamispäivästä mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan, täydellisen remission (CR) yhdistelmä (täydellinen remissio + täydellinen remissio ilman täydellistä luuydintoiminnan korjautumista [CR + CRi]). Seurannan keston mediaani oli analyysihetkellä 20,5 kk (vaihteluväli: < 0,1–30,7 kk).

Venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoito pienensi kuoleman riskiä 34 %:lla verrattuna lumelääkkeen ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoon (p < 0,001). Tulokset esitetään taulukossa 14.

Taulukko 14: VIALE‑A-tutkimuksen tehotulokset

Kuva 5: Kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-käyrä VIALE‑A-tutkimuksessa

Tärkeimmät sekundaariset tehon päätetapahtumat esitetään taulukossa 15:

Taulukko 15: VIALE‑A-tutkimuksen muita tehon päätetapahtumia

Potilailla, joilla oli FLT3-mutaatio, CR + CRi -osuudet olivat 72 % (21/29; [95 % lv 53; 87]) venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmässä ja 36 % (8/22; [95 % lv 17; 59]) lumelääkkeen ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmässä (p = 0,021).

Potilailla, joilla oli IDH1/IDH2-mutaatioita, CR + CRi -osuudet olivat 75 % (46/61; [95 % lv 63; 86]) venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmässä ja 11 % (3/28; [95 % lv 2; 28]) lumelääkkeen ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmässä (p < 0,001).

Potilaista, jotka olivat lähtötilanteessa punasolusiirroista riippuvaisia ja jotka saivat venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoa, 49 % (71/144) tuli verensiirroista riippumattomiksi. Potilaista, jotka olivat lähtötilanteessa trombosyyttisiirroista riippuvaisia ja jotka saivat venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoa, 50 % (34/68) tuli verensiirroista riippumattomiksi.

Mediaaniaika ensimmäiseen CR- tai CRi-vasteeseen oli 1,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,6–9,9 kuukautta) venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoa saaneilla. Mediaaniaika parhaaseen CR- tai CRi-vasteeseen oli 2,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,6–24,5 kuukautta).

Kuva 6: Kokonaiselossaolon metsikkökuvio alaryhmittäin VIALE‑A-tutkimuksesta

– = ei saavutettu.

Ennalta määritetty sekundaarinen päätetapahtuma OS IDH1/2-mutaatioalaryhmässä, p <0,0001 (stratifioimaton log-rank-testi).

Stratifioimaton riskisuhde (HR) esitetään X-akselilla logaritmista asteikkoa käyttäen.

Venetoklaksi yhdessä atsasitidiinin tai desitabiinin kanssa potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu AML – M14‑358-tutkimus

M14‑358-tutkimus oli satunnaistamaton, faasin 1/2 kliininen tutkimus, jossa tutkittiin venetoklaksia yhdessä atsasitidiinin (n = 84) tai desitabiinin (n = 31) kanssa potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu AML ja joille intensiivinen solunsalpaajahoito ei sopinut. Potilaat saivat venetoklaksia päivittäisen titrauksen kautta lopullisen annoksen 400 mg kerran vuorokaudessa. Atsasitidiinia annettiin M14‑358-tutkimuksessa samalla tavoin kuin satunnaistetussa VIALE‑A-tutkimuksessa. Desitabiinia annettiin 20 mg/m² laskimoon kunkin 28 päivän hoitojakson päivinä 1–5 hoitojakson 1 päivästä 1 alkaen.

Seurannan mediaani oli 40,4 kuukautta (vaihteluväli: 0,7–42,7 kuukautta) venetoklaksin ja desitabiinin yhdistelmähoitoryhmässä.

Venetoklaksin ja desitabiinin yhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden iän mediaani oli 72 vuotta (vaihteluväli: 65–86 vuotta), 87 % oli valkoihoisia, 48 % oli miehiä ja 87 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1. CR + CRi -vasteen saavutti 74 % (95 % lv 55; 88)

Iäkkäät potilaat

194 potilaasta, joilla oli aiemmin hoidettu KLL ja jotka saivat venetoklaksia yhdessä rituksimabin kanssa, 50 % oli täyttänyt 65 vuotta.

M13-982-tutkimuksen tehoarvioinnin 107 potilaasta 57 % oli täyttänyt 65 vuotta.

M14-032-tutkimuksen tehoarvioinnin 127 potilaasta 58 % oli täyttänyt 65 vuotta.

Kolmessa avoimessa monoterapiatutkimuksessa arvioitiin turvallisuutta 352 potilaalla, joista 57 % oli täyttänyt 65 vuotta.

Niistä 283:sta äskettäin diagnosoidusta AML-potilaasta, joita hoidettiin kliinisessä VIALE‑A-tutkimuksessa (venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmähoitoryhmä), 96 % oli ≥ 65-vuotiaita ja 60 % oli ≥ 75-vuotiaita.

Niistä 31:stä potilaasta, jotka saivat venetoklaksin ja desitabiinin yhdistelmähoitoa kliinisessä M14-358-tutkimuksessa, 100 % oli ≥ 65-vuotiaita ja 26 % oli ≥ 75-vuotiaita.

Turvallisuudessa ja tehossa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja iäkkäämpien ja nuorempien potilaiden välillä yhdistelmähoitotutkimuksissa eikä monoterapiatutkimuksissa.

Pediatriset potilaat

Venetoklaksin turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa arvioitiin kaksiosaisessa, avoimessa vaiheen 1 monikeskustutkimuksessa (M13‑833), jossa venetoklaksia annettiin monoterapiana tai yhdessä kemoterapian kanssa 140 pediatriselle ja nuorelle aikuiselle potilaalle, joilla oli uusiutuneita tai huonosti hoitoon vastaavia pahanlaatuisia kasvaimia. Potilaat saivat pelkkää venetoklaksia tai venetoklaksin ja kemoterapian yhdistelmää iän tai painon mukaan sovitettuna annoksena, joka vastasi aikuisten tavoiteannosta 400 mg tai 800 mg vuorokaudessa tai jaksottaisesti (päivinä 1–10) 21 vuorokauden sykleinä.

Osassa 1 oli mukana 22 potilasta annoksenhakukohortissa (AML (n = 10), akuutti lymfoblastinen leukemia [ALL] (n = 5), neuroblastooma (n = 3) ja kiinteät kasvaimet (n = 4)) ja 18 potilasta annoksen suurennus-/pienennyskohortissa (neuroblastooma (n = 7) ja kiinteät kasvaimet (n = 11).

Tutkimuksen osassa 2 oli mukana 100 potilasta, joilla oli seuraavia sairauksia: AML (n = 27), ALL (n = 26), non-Hodgkin-lymfooma [NHL] (n = 2), neuroblastooma (n = 26) ja eksploratiivinen kohortti, johon sisältyivät muut BCL‑2:ta ilmentävät kasvaimet tai transkriptiotekijä 3-maksan leukemiatekijä-ALL (n = 19; kiinteät kasvaimet n = 8 ja muut kasvaimet n = 11). Yleisesti ottaen osissa 1 ja 2 potilaiden mediaani-ikä oli AML-potilailla 6 vuotta (vaihteluväli: 0–17 vuotta), ALL-potilailla 9 vuotta (vaihteluväli: 0–25 vuotta), NHL-potilailla 12 vuotta (vaihteluväli: 3–21 vuotta), neuroblastoomapotilailla 8 vuotta (vaihteluväli: 1–17 vuotta), kiinteitä kasvaimia sairastavilla potilailla 16 vuotta (vaihteluväli: 3–24 vuotta) ja muita kasvaimia sairastavilla potilailla 10 vuotta (vaihteluväli: 5–19 vuotta).

Tehon analyysiin otettiin potilaita osasta 1 ja osasta 2 (n = 129), ja siitä suljettiin pois muiden kasvainten eksploratiivinen kohortti. AML-kohortissa kokonaisvasteosuus (ORR) oli 24 %, täydellisen vasteen (CR) osuus 16 % ja vasteen arvioitu mediaanikesto 2,6 kuukautta (95 % lv: 0,5; 7,9). ALL-kohortissa ORR oli 42 % (kaikki täydellisiä vasteita) ja vasteen arvioitu mediaanikesto 10,2 kuukautta (95 % lv: 2,8; 14,2). Toinen NHL-kohortin potilaista saavutti osittaisen vasteen, jonka kesto oli 1,4 kuukautta. Vasteen mediaanikestoa ei voitu arvioida, ja merkityksellisiä johtopäätöksiä voitiin tehdä vain vähän pienen otoskoon vuoksi. Neuroblastoomakohortissa ORR oli 31 %, CR-osuus 22 % ja vasteen arvioitu mediaanikesto 9,3 kuukautta (95 % lv: 3,9; ei arvioitavissa). Kiinteiden kasvainten kohortissa ORR oli 22 %, CR-osuus 4 % ja vasteen arvioitu mediaanikesto 11,1 kuukautta (95 % lv: 3,1; ei arvioitavissa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Venclyxto-valmisteen käytöstä hematopoieettisen kudoksen ja imukudoksen pahanlaatuisten kasvainten hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Kun venetoklaksia annettiin toistuvasti suun kautta, maksimipitoisuudet plasmassa saavutettiin 5‑8 tunnin kuluttua annoksesta. Venetoklaksin vakaan tilan AUC suureni suhteessa annokseen 150‑800 mg:n annosalueella. Kun 400 mg venetoklaksia otettiin kerran vuorokaudessa vähärasvaisen aterian yhteydessä, venetoklaksin vakaan tilan C_max-arvon keskiarvo (± keskihajonta) oli 2,1 ± 1,1 mikrogramma/ml ja AUC₂₄-arvon keskiarvo (± keskihajonta) oli 32,8 ± 16,9 mikrogramma•h/ml.

Ruoan vaikutus

Venetoklaksin anto vähärasvaisen aterian kanssa suurensi venetoklaksialtistusta noin 3,4-kertaiseksi ja sen anto runsasrasvaisen aterian kanssa taas 5,1–5,3-kertaiseksi verrattuna lääkkeen ottamiseen tyhjään mahaan. On suositeltavaa ottaa venetoklaksi aterian yhteydessä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Venetoklaksi sitoutuu laajalti ihmisen plasman proteiineihin, ja sitoutumattoman lääkkeen fraktio plasmassa on < 0,01, kun lääkepitoisuus on 1–30 mikromol/l (0,87‑26 mikrogramma/ml). Veren ja plasman lääkepitoisuuksien suhteen keskiarvo oli 0,57. Venetoklaksin näennäisen jakautumistilavuuden (Vd_ss/F) populaatioestimaatti oli potilailla 256‑321 l.

Biotransformaatio

In vitro ‑tutkimuksissa todettiin, että venetoklaksi metaboloituu lähinnä sytokromi P450 ‑entsyymi CYP3A4:n kautta. Tärkeäksi plasmassa esiintyväksi metaboliitiksi todettiin M27, jonka BCL-2-toimintaa estävä vaikutus on vähintään 58-kertaisesti venetoklaksin vastaavaa vaikutusta pienempi in vitro.

In vitro ‑yhteisvaikutustutkimukset

CYP:n ja UGT:n substraattien samanaikainen käyttö

In vitro ‑tutkimukset viittasivat siihen, että kliinisesti merkittävät venetoklaksipitoisuudet eivät estä eivätkä indusoi CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C19-, CYP2D6- eivätkä CYP3A4-toimintaa. Venetoklaksi on heikko CYP2C8:n, CYP2C9:n ja UGT1A1:n estäjä in vitro, mutta sen ei uskota estävän niiden toimintaa kliinisesti merkittävästi. Venetoklaksi ei estä UGT1A4-, UGT1A6-, UGT1A9- eikä UGT2B7-toimintaa.

Kuljettajaproteiinien substraattien/estäjien samanaikainen käyttö

Venetoklaksi on P-gp:n ja BCRP:n substraatti, P-gp:n ja BCRP:n estäjä ja heikko OATP1B1:n estäjä in vitro (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Kliinisesti merkittävät venetoklaksipitoisuudet eivät oletettavasti estä OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, MATE1- eivätkä MATE2K-toimintaa.

Eliminaatio

Venetoklaksin terminaalivaiheen eliminaation puoliintumisajan populaatioestimaatti oli noin 26 tuntia. Venetoklaksin kertyminen on minimaalista ja sen kumuloitumissuhde on 1,30–1,44. Kun terveille henkilöille annettiin suun kautta 200 mg kerta-annos radioaktiivisesti leimattua [¹⁴C]-venetoklaksia, > 99,9 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja < 0,1 % annoksesta erittyi virtsaan 9 päivän kuluessa. 20,8 % annetusta radioaktiivisuudesta erittyi muuttumattomana venetoklaksina ulosteeseen. Venetoklaksin farmakokinetiikka ei muutu ajan mittaan.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Uusiutuneita / huonosti hoitoon vastaavia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla pediatrisilla potilailla tehdyn farmakokineettisen analyysin perusteella painoon perustuva annostus vähintään 2‑vuotiailla potilailla saa aikaan plasmassa venetoklaksialtistuksen, joka on vertailukelpoinen kaikissa pediatristen potilaiden painoon perustuvissa alaryhmissä ja verrattavissa 400 mg:n venetoklaksiannosta saavilla aikuispotilailla todettuun altistukseen taulukossa 16 esitetyllä tavalla.

Taulukko 16: Venetoklaksialtistukset pediatrisissa painoryhmissä vähintään 2‑vuotiailla potilailla aikuisten 400 mg:n annostusta vastaavalla annoksella

*Keskiarvo ± keskihajonta

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissa, johon osallistui 321 lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa henkilöä (kreatiniinipuhdistuma ≥ 60, mutta < 90 ml/min), 219 keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30, mutta < 60 ml/min), 5 vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa (kreatiniinipuhdistuma ≥ 15, mutta < 30 ml/min) ja 224 henkilöä, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma ≥ 90 ml/min), venetoklaksialtistus oli lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla samankaltainen kuin munuaistoiminnaltaan normaaleilla henkilöillä. Venetoklaksin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu tutkittavilla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 15 ml/min, eikä dialyysipotilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissa, johon osallistui 74 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa henkilöä, 7 keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavaa ja 442 henkilöä, joiden maksan toiminta oli normaali, venetoklaksialtistus oli lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla samankaltainen kuin henkilöillä, joiden maksa toimi normaalisti. Lievä maksan vajaatoiminta määriteltiin tilanteeksi, jossa kokonaisbilirubiini oli normaali ja ASAT-arvo (aspartaattiaminotransferaasi) > viitealueen yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 1,0 – 1,5 x ULN. Keskivaikea maksan vajaatoiminta määriteltiin tilanteeksi, jossa kokonaisbilirubiini oli > 1,5 – 3,0 x ULN, ja vaikea maksan vajaatoiminta tilanteeksi, jossa kokonaisbilirubiini oli > 3,0 x ULN.

Maksan vajaatoimintaa selvittäneessä tutkimuksessa venetoklaksin C_max ja AUC 50 mg:n kerta-annoksen jälkeen oli samankaltainen henkilöillä, joilla oli lievä (Child-Pugh A; n = 6) tai kohtalainen (Child-Pugh B; n = 6) maksan vajaatoiminta, verrattuna henkilöihin, joilla oli normaali maksan toiminta. Henkilöillä, joilla oli vaikea (Child-Pugh C; n = 5) maksan vajaatoiminta, keskimääräinen venetoklaksin C_max oli samankaltainen kuin henkilöillä, joilla oli normaali maksan toiminta, mutta venetoklaksin AUC_inf oli keskimäärin 2,7-kertainen (vaihteluväli: ei muutoksia - 5-kertainen) verrattuna venetoklaksin AUC_inf -arvoihin henkilöillä, joilla oli normaali maksan toiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iän, sukupuolen, painon ja rodun vaikutus

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella ikä, sukupuoli ja paino eivät vaikuta venetoklaksin puhdistumaan. Altistus on 67 % suurempi aasialaisilla tutkittavilla verrattuna ei-aasialaisiin tutkittaviin. Eron ei katsota olevan kliinisesti merkittävä.

Venetoklaksin eläintutkimuksissa todettuja toksisuuksia olivat mm. lymfosyyttimäärien ja veren punasolujen massan annosriippuvainen väheneminen. Molemmat löydökset korjautuivat, kun venetoklaksin anto lopetettiin. Lymfosyyttiarvot korjautuivat 18 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Lääke vaikutti sekä B- että T-soluihin, mutta B-solumäärät vähenivät merkittävimmin.

Venetoklaksi aiheutti myös yksittäisten solujen nekroosia eri kudoksissa, mm. sappirakossa ja eksokriinisessa haimassa. Kudosten rakenteen häiriytymistä tai elinten toimintahäiriötä ei todettu. Löydökset olivat minimaalisia tai lieviä.

Kun venetoklaksia annettiin päivittäin koirille noin 3 kuukauden ajan, se aiheutti etenevää turkin värin muuttumista (turkin valkaistumista), joka johtui karvojen melaniinipigmentin häviämisestä.

Karsinogeenisuus/genotoksisuus

Venetoklaksi ja sen tärkein ihmisellä todettava metaboliitti M27 eivät olleet karsinogeenisia 6 kuukauden pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa siirtogeenisillä hiirillä (Tg.rasH2), joille annettiin suun kautta enintään 400 mg/kg/vrk venetoklaksia, eivätkä tilanteessa, jossa M27-metaboliitin kerta-annostaso oli 250 mg/kg/vrk. Altistusmarginaalit (AUC) verrattuna kliinisessä käytössä annoksella 400 mg/vrk saavutettavaan AUC-arvoon olivat venetoklaksin kohdalla noin 2-kertaiset ja M27-metaboliitin kohdalla 5,8-kertaiset.

Venetoklaksi ei ollut genotoksinen bakteereilla tehdyssä mutageenisuuskokeessa, in vitro ‑kromosomipoikkeavuuskokeessa eikä hiiren in vivo ‑mikrotumakokeessa. M27-metaboliitti ei ollut genotoksinen bakteereilla tehdyssä mutageenisuuskokeessa eikä kromosomipoikkeavuuskokeessa.

Lisääntymistoksisuus

Hedelmällisyyttä ja varhaisvaiheen alkionkehitystä koskevissa tutkimuksissa uros- ja naarashiirillä ei todettu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia. Koirilla tehdyissä yleistä toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa todettiin kivestoksisuutta (itusolukatoa), kun altistus oli 0,5–18-kertainen verrattuna ihmisen AUC-altistukseen 400 mg:n annoksilla. Ilmiön korjautumista ei ole osoitettu.

Hiirillä tehdyissä alkion- ja sikiönkehitystutkimuksissa venetoklaksi lisäsi implantoituneiden alkioiden kuolemia ja pienensi sikiöiden painoa altistuksilla, jotka olivat 1,1-kertaisia verrattuna ihmisen AUC-altistukseen 400 mg:n annoksilla. M27-metaboliitilla, joka on tärkein ihmisellä todettava metaboliitti, oli yhteys implantoituneiden alkioiden kuolemiin ja resorptioihin, kun altistus oli noin 9-kertainen verrattuna ihmisen M27-altistuksen AUC-arvoon 400 mg:n venetoklaksiannoksia käytettäessä. Kaneilla venetoklaksi oli toksinen emolle mutta ei sikiölle, kun altistus oli 0,1-kertainen verrattuna ihmisen AUC-altistukseen 400 mg:n annoksilla.

Venclyxto 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ydin

Kopovidoni (K 28)

Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)

Polysorbaatti 80 (E433)

Natriumstearyylifumaraatti

Vedetön kalsiumvetyfosfaatti (E341 (ii))

Kalvopäällyste

Keltainen rautaoksidi (E172)

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 3350 (E1521)

Talkki (E553b)

Venclyxto 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ydin

Kopovidoni (K 28)

Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)

Polysorbaatti 80 (E433)

Natriumstearyylifumaraatti

Vedetön kalsiumvetyfosfaatti (E341 (ii))

Kalvopäällyste

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 3350 (E1521)

Talkki (E553b)

Venclyxto100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ydin

Kopovidoni (K 28)

Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)

Polysorbaatti 80 (E433)

Natriumstearyylifumaraatti

Vedetön kalsiumvetyfosfaatti (E341 (ii))

Kalvopäällyste

Keltainen rautaoksidi (E172)

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 3350 (E1521)

Talkki (E553b)

Ei oleellinen.

Venclyxto 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

2 vuotta.

Venclyxto 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

2 vuotta.

Venclyxto 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VENCLYXTO tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg (L:ei) 14 fol (92,26 €)
50 mg (L:ei) 7 fol (216,65 €)
100 mg (L:ei) 7 fol (418,00 €), 112 fol (5804,94 €)

PF-selosteen tieto

Venclyxto kalvopäällysteiset tabletit on pakattu PVC/PE/PCTFE-alumiinifolioläpipainopakkauksiin, joissa on joko 1, 2 tai 4 kalvopäällysteistä tablettia.

Venclyxto 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteiset tabletit toimitetaan pahvipakkauksissa, joissa on joko 10 tai 14 tablettia (kahden tabletin läpipainopakkauksissa).

Venclyxto 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteiset tabletit toimitetaan pahvipakkauksissa, joissa on joko 5 tai 7 tablettia (yhden tabletin läpipainopakkauksissa).

Venclyxto 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteiset tabletit toimitetaan pahvipakkauksissa, joissa on 7 (yhden tabletin läpipainopakkauksissa) tai 14 tablettia (kahden tabletin läpipainopakkauksissa), tai monipakkauksessa, jossa on 112 tablettia (4 x 28 tablettia (neljän tabletin läpipainopakkauksissa)).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Venclyxto 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleankeltainen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka läpimitta on 6 mm ja jonka toisella puolella on kaiverrus V ja toisella puolella kaiverrus 10.

Venclyxto 50 kalvopäällysteiset tabletit

Beige, pitkänomainen, kaksoiskupera tabletti, jonka pituus on 14 mm ja leveys 8 mm ja jonka toisella puolella on kaiverrus V ja toisella puolella kaiverrus 50.

Venclyxto 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleankeltainen, pitkänomainen, kaksoiskupera tabletti, jonka pituus on 17,2 mm ja leveys 9,5 mm ja jonka toisella puolella on kaiverrus V ja toisella puolella kaiverrus 100.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VENCLYXTO tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 14 fol
50 mg 7 fol
100 mg 7 fol, 112 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Venetoklaksi: Aikuisten kroonisen lymfaattisen leukemian ja akuutin myelooisen leukemian hoito erityisin edellytyksin (1518).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Venetoklaksi: Kroonisen lymfaattisen leukemian ja akuutin myelooisen leukemian hoito erityisin edellytyksin (399).

L01XX52

05.09.2024