Vertaa PF-selostetta

GLYXAMBI tabletti, kalvopäällysteinen 10/5 mg, 25/5 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Glyxambi 10 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia.

Glyxambi 25 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Glyxambi, empagliflotsiinia ja linagliptiinia sisältävä yhdistelmävalmiste, on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon 18‑vuotiaille ja tätä vanhemmille aikuisille:

  • parantamaan glukoositasapainoa, kun metformiinilla ja/tai sulfonyyliurealla ja Glyxambi‑valmisteen yhdellä erillisellä ainesosalla ei saavuteta riittävän hyvää glukoositasapainoa
  • tilanteissa, joissa potilas jo käyttää erillisiä empagliflotsiini- ja linagliptiinivalmisteita yhdistelmähoitona.

(Saatavilla olevat tiedot tutkituista yhdistelmistä, ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka)

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu aloitusannos on yksi kalvopäällysteinen Glyxambi 10 mg/5 mg ‑tabletti (10 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia) kerran vuorokaudessa.

Jos potilas sietää tämän aloitusannoksen ja glukoositasapainoa tulee parantaa edelleen, annosta voidaan suurentaa yhteen kalvopäällysteiseen Glyxambi 25 mg/5 mg ‑tablettiin (25 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia) kerran vuorokaudessa.

Kun Glyxambi‑valmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, voidaan harkita pienempää sulfonyyliurea- tai insuliiniannosta hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Jos potilas siirtyy empagliflotsiinista (10 mg tai 25 mg vuorokaudessa) ja linagliptiinista (5 mg vuorokaudessa) Glyxambi‑valmisteeseen, hänelle on määrättävä Glyxambi‑vahvuutta, joka sisältää samat vuorokausiannokset empagliflotsiinia ja linagliptiinia kuin erilliset tabletitkin. Metformiiniannos pidetään ennallaan.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikutusmekanismista johtuen heikentynyt munuaistoiminta johtaa empagliflotsiinin glukoositasapainoa parantavan tehon heikentymiseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

  • Jos potilaan glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) on ≥ 60 ml/min/1,73 m2 tai kreatiniinipuhdistuma on ≥ 60 ml/min, annosta ei tarvitse muuttaa.
  • Jos eGFR on < 60 ml/min/1,73 m2 tai kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min, Glyxambi‑hoitoa ei pidä aloittaa.
  • Jos potilas sietää Glyxambi‑hoidon ja eGFR‑arvo pienenee pitkäksi aikaa alle arvon 60 ml/min/1,73 m2 tai kreatiniinipuhdistuma laskee pitkäksi aikaa alle tason 60 ml/min, Glyxambi‑annos on pienennettävä 10 milligrammaan empagliflotsiinia ja 5 milligrammaan linagliptiinia kerran vuorokaudessa tai annos on pidettävä tällä tasolla.
  • Jos eGFR on pitkään alle 45 ml/min/1,73 m2 tai kreatiniinipuhdistuma on pitkään alle 45 ml/min, hoito on lopetettava (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).
  • Glyxambi‑valmistetta ei pidä käyttää loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla eikä dialyysihoidossa olevilla potilailla, sillä empagliflotsiini ei todennäköisesti ole tehokas näissä potilasryhmissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla empagliflotsiinialtistus suurenee, ja kyseisen potilasryhmän hoidosta on rajallisesti kokemusta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Glyxambi‑valmisteen käyttö ei tämän vuoksi ole suositeltavaa tässä potilasryhmässä.

Iäkkäät

Annostusta ei tarvitse muuttaa potilaan iän perusteella. Iäkkäillä potilailla on kuitenkin otettava huomioon munuaisten toiminta ja nestehukan riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Hyvin rajallisen kokemuksen perusteella Glyxambi‑hoidon aloittamista ei suositella 75‑vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Glyxambi‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Glyxambi‑tabletit otetaan suun kautta ja ne voidaan ottaa aterian yhteydessä tai ilman ruokaa mihin tahansa aikaan päivästä säännöllisin väliajoin. Niele tabletit kokonaisina veden kanssa. Jos annos jää väliin ja seuraavaan annokseen on vähintään 12 tuntia, puuttuva annos otetaan heti, kun potilas muistaa asian. Seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos annos jää väliin ja seuraavaan annokseen on alle 12 tuntia, puuttuva annos jätetään ottamatta ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan. Potilaan ei pidä ottaa kaksinkertaista annosta korvatakseen unohtuneen annoksen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille, mille tahansa toiselle natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2:n) estäjälle, mille tahansa muulle dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjälle (DPP‑4) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Diabeettinen ketoasidoosi

Glyxambi‑valmistetta ei pidä käyttää diabeettisen ketoasidoosin hoitoon.

Harvinaista, toisinaan hengenvaarallista, diabeettista ketoasidoosia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä käytössä potilailla, joita on hoidettu SGLT2:n estäjillä, mukaan lukien empagliflotsiini. Diabeettinen ketoasidoosi oli monissa näistä tapauksista epätyypillistä siten, että verensokeripitoisuuksien havaittiin olevan vain kohtalaisesti suurentuneet, alle 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei tiedetä, onko diabeettisen ketoasidoosin ilmeneminen todennäköisempää suuremmilla empagliflotsiiniannoksilla.

Jos potilaalla on epäspesifisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, vatsakipua, voimakasta janoa, hengitysvaikeuksia, sekavuutta, epätavallista uupumusta tai uneliaisuutta, diabeettisen ketoasidoosin riski on otettava huomioon. Potilaita tulee tutkia ketoasidoosin varalta välittömästi, jos näitä oireita ilmenee, veren glukoosipitoisuudesta huolimatta.

Jos potilaalla epäillään tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi, hoito SGLT2:n estäjillä pitää heti lopettaa.

Hoito on keskeytettävä potilailla, jotka joutuvat sairaalahoitoon suuren kirurgisen toimenpiteen tai äkillisen vakavan sairauden takia. Näillä potilailla suositellaan ketonien seurantaa. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta. Hoito Glyxambi-valmisteella voidaan aloittaa uudelleen, kun ketonipitoisuus on normaali ja potilaan tila on jälleen vakaa.

Potilaan ketoasidoosille altistavat aiemmat sairaudet pitää ottaa huomioon ennen kuin hoito SGLT2:n estäjillä aloitetaan.

Diabeettisen ketoasidoosin riski saattaa olla suurempi potilailla, joilla on pieni beetasolujen toimintareservi (esim. aikuisen piilevä autoimmuunidiabetes (LADA), tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joilla on pieni C‑peptidipitoisuus, tai haimatulehdusta aiemmin sairastaneet potilaat); potilailla, joilla on ruoan saantia rajoittava sairaus tai vaikea elimistön nestevajaus; potilailla, joiden insuliiniannosta on pienennetty sekä potilailla, joilla on akuutin sairauden, leikkaustoimenpiteen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi lisääntynyt insuliinintarve. SGLT2:n estäjien käytössä näiden potilasryhmien hoitoon pitää olla varovainen.

SGLT2:n estäjähoidon aloittamista uudelleen ei suositella, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT2:n estäjähoidon aikana, paitsi jos tunnistetaan jokin toinen diabeettista ketoasidoosia edistävä tekijä ja se on hävinnyt.

Empagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla ei ole arvioitu, eikä empagliflotsiinia tule käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa. Rajalliset kliiniset tutkimustiedot viittaavat siihen, että diabeettista ketoasidoosia esiintyy yleisesti, kun tyypin 1 diabetesta sairastavia potilaita hoidetaan SGLT2:n estäjillä.

Tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Hypoglykemian ilmaantuvuus oli verrattavissa lumehoitoon, kun erillisiä empagliflotsiini- ja linagliptiinivalmisteita käytettiin joko yksinään tai yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa, joiden ei tiedetä aiheuttavan hypoglykemiaa (esim. metformiini, tiatsolidiinidionit). Kun empagliflotsiinia tai linagliptiinia käytettiin yhdessä tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien diabeteslääkkeiden kanssa (esim. sulfonyyliureat ja/tai insuliini), hypoglykemian ilmaantuvuus suureni (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ei tiedetä, liittyykö Glyxambi‑valmisteen ja insuliinin ja/tai sulfonyyliurean yhdistelmähoitoon hypoglykemiariskiä. Varovaisuus on kuitenkin tarpeen, kun Glyxambi‑valmistetta käytetään yhdessä diabeteslääkkeiden kanssa. Sulfonyyliurea- tai insuliiniannoksen pienentämistä voidaan harkita (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Akuutti haimatulehdus

Dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP‑4) estäjien käyttöön on liittynyt akuutin haimatulehduksen kehittymisen riski. Linagliptiinia käyttävillä potilailla on havaittu akuuttia haimatulehdusta. Sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuutta koskeneessa tutkimuksessa (CARMELINA‑tutkimus), jossa mediaani havainnointijakso oli 2,2 vuotta, todennettua akuuttia haimatulehdusta raportoitiin 0,3 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista ja 0,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Potilaille on kerrottava akuutin haimatulehduksen tyypillisistä oireista.

Jos haimatulehdusta epäillään, Glyxambi‑hoito on lopetettava. Jos akuutti haimatulehdus varmistuu, Glyxambi‑hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on aiemmin ollut haimatulehdus.

Munuaistoiminnan seuranta

Vaikutusmekanismista johtuen empagliflotsiinin glukoositasapainoa parantava teho riippuu munuaistoiminnasta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Munuaistoiminnan arviointi on siksi suositeltavaa:

  • ennen Glyxambi‑hoidon aloittamista ja säännöllisin välein (vähintään kerran vuodessa) hoidon aikana,
  • ennen kuin potilas aloittaa mitään samanaikaista lääkitystä, joka saattaa heikentää munuaistoimintaa.

Käyttö munuaisten vajaatoimintapotilailla

Jos potilaan eGFR‑arvo on alle 60 ml/min/1,73 m2 tai kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min, voi olla aiheellista välttää Glyxambi‑hoitoa, muuttaa sen annosta tai lopettaa sen käyttö (tarkemmat tiedot, ks. kohta Annostus ja antotapa). Glyxambi‑hoito on lopetettava, jos eGFR on pitkään alle 45 ml/min/1,73 m2 tai kreatiniinipuhdistuma on pitkään alle 45 ml/min. Glyxambi‑valmistetta ei pidä käyttää loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla eikä dialyysihoidossa olevilla potilailla, sillä empagliflotsiini ei todennäköisesti tehoa näissä potilasryhmissä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Käyttö potilailla, joilla on nestehukan riski

Perustuen SGLT2:n estäjien vaikutusmekanismiin, hoidolliseen glukosuriaan liittyvä osmoottinen diureesi voi johtaa verenpaineen lievään laskuun (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tästä syystä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla empagliflotsiinin aiheuttama verenpaineen aleneminen voi aiheuttaa riskin kuten potilailla, joilla tiedetään olevan sydän- ja verisuonitauti; potilailla, joilla on verenpainelääkitys (esim. tiatsidi ja loop‑diureetit, ks. myös kohta Yhteisvaikutukset) ja anamneesissa hypotensio tai 75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla.

Jos empagliflotsiinia käyttävällä potilaalla on sairauksia, jotka voivat johtaa nesteen menetykseen (esim. maha‑suolikanavan sairaus), suositellaan elektrolyyttiarvojen ja nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpaineen mittaukset, laboratoriotutkimukset, mukaan lukien hematokriitti). Glyxambi‑hoidon väliaikaista keskeyttämistä on harkittava, kunnes nesteen menetys on korjattu.

Virtsatieinfektiot

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa virtsatieinfektioiden ilmaantuvuus oli Glyxambi‑hoitoa saaneilla potilailla kaiken kaikkiaan samaa luokkaa kuin empagliflotsiinia tai linagliptiinia saaneilla potilailla. Esiintyvyydet vastasivat virtsatieinfektioiden ilmaantuvuutta kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lumekontrolloitujen, 18‒24 viikon pituisten yhdistettyjen kaksoissokkotutkimusten haittatapahtumana raportoitujen virtsatieinfektioiden kokonaisesiintyvyys oli 25 mg empagliflotsiinia saaneilla potilailla samankaltainen kuin lumeryhmässä; potilailla, jotka saivat 10 mg empagliflotsiinia, kokonaisesiintyvyys oli suurempi (ks. kohta Haittavaikutukset). Komplisoituneita virtsatieinfektioita (mukaan lukien pyelonefriitti ja urosepsis) on raportoitu valmisteen markkinoilletulon jälkeen empagliflotsiinia saaneilla potilailla. Glyxambi‑hoitoa saaneilla potilailla ei raportoitu kliinisissä tutkimuksissa pyelonefriittiä eikä urosepsistä. Glyxambi‑hoidon väliaikaista keskeyttämistä on kuitenkin harkittava, jos potilaalla on komplisoitunut virtsatieinfektio.

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)
Markkinoille tulon jälkeisistä välilihan nekrotisoivan faskiitin (tämä tunnetaan myös nimellä Fournier’n gangreeni) tapauksista on ilmoitettu nais- ja miespotilailla, jotka käyttävät SGLT2:n estäjiä. Tämä on harvinainen, mutta vakava ja mahdollisesti hengenvaarallinen tapahtuma, joka edellyttää kiireellistä leikkausta ja antibioottihoitoa.

Potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kipua, aristusta, punoitusta tai turvotusta genitaali- tai perineaalialueella ja tähän liittyy kuumetta tai huonovointisuutta. Huomatkaa, että nekrotisoivaa faskiittia voi edeltää urogenitaali-infektio tai perineaaliabsessi. Jos Fournier’n gangreenia epäillään, Glyxambi-valmisteen käyttö on keskeytettävä ja hoito (mukaan lukien antibioottihoito ja puhdistusleikkaus) on aloitettava.

Alaraajan amputaatiot

Meneillään olevissa pitkän aikavälin kliinisissä tutkimuksissa toisella SGLT2:n estäjällä on havaittu alaraajan (pääasiallisesti varpaan) amputaatioiden määrän lisääntymistä. Ei tiedetä, onko kyseessä lääkeluokkaan liittyvä vaikutus. Kuten kaikkien diabetespotilaiden kohdalla, on tärkeää antaa potilaille neuvoja säännöllisestä ehkäisevästä jalkahoidosta.

Maksavaurio

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maksavaurioita empagliflotsiinia käytettäessä.
Empagliflotsiinin ja maksavaurion välillä ei ole osoitettu olevan syy‑yhteyttä.

Sydämen vajaatoiminta

Empagliflotsiinin käytöstä New York Heart Association (NYHA) ‑luokkien I–II potilailla on rajallisesti kokemusta, eikä empagliflotsiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ole saatu kokemusta NYHA‑luokkien III–IV potilaista. EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa 10,1 %:lla potilaista raportoitiin sydämen vajaatoiminta lähtötilanteessa. Sydän- ja verisuonikuolemien vähenemä oli näillä potilailla yhdenmukainen koko tutkimuspopulaation kanssa.

Virtsan laboratoriotutkimukset

Empagliflotsiinin vaikutusmekanismin takia Glyxambi‑hoitoa saavien potilaiden virtsan glukoosimääritys on positiivinen.

Kohonnut hematokriitti

Hematokriitin kohoamista havaittiin empagliflotsiinihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Iäkkäät

75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla raportoitiin olevan suurempi riski saada nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia, erityisesti 25 mg:n vuorokausiannoksella (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi näiden potilaiden kohdalla on kiinnitettävä erityistä huomiota nesteen nauttimiseen, jos he käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa nestehukkaa (esim. diureetteja, ACE:n estäjiä). Glyxambi‑valmisteen käytöstä 75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla on rajallisesti kokemusta, 85‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla kokemusta ei ole lainkaan. Glyxambi‑hoidon aloittaminen näille potilaille ei ole suositeltavaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rakkulainen pemfigoidi

Linagliptiinia käyttävillä potilailla on havaittu rakkulaista pemfigoidia. CARMELINA-tutkimuksessa rakkulaista pemfigoidia raportoitiin 0,2 %:lla linagliptiinihoitoa saaneista potilaista, mutta ei yhdelläkään lumelääkehoitoa saaneista potilaista. Jos epäillään rakkulaista pemfigoidia, Glyxambi-hoito on lopetettava.

Yhteisvaikutukset

Glyxambi‑valmisteen yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty. Tällaisia tutkimuksia on kuitenkin tehty valmisteen yksittäisillä vaikuttavilla aineilla. Farmakokineettisten tutkimustulosten perusteella Glyxambi‑annoksen muuttamista ei suositella, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita yleisesti määrättyjä lääkevalmisteita, jäljempänä mainittuja poikkeuksia lukuun ottamatta.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Insuliini ja sulfonyyliureat

Insuliini ja sulfonyyliureat saattavat suurentaa hypoglykemian riskiä. Jos insuliinia tai sulfonyyliureavalmisteita käytetään yhdessä Glyxambi‑valmisteen kanssa, insuliinin tai sulfonyyliureavalmisteen annosta täytyy mahdollisesti pienentää hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Diureetit

Empagliflotsiini saattaa voimistaa tiatsidi- ja loop‑diureettien diureettista vaikutusta ja suurentaa elimistön kuivumisen ja hypotension riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset empagliflotsiiniin

Empagliflotsiini erittyy pääasiassa muuttumattomana. Vain vähäinen osa empagliflotsiinista metaboloituu uridiini‑5'-difosfoglukuronosyylitransferaasien eli UGT‑entsyymien välityksellä; UGT:n estäjillä ei siksi oleteta olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiiniin (ks. kohta Farmakokinetiikka). UGT:n induktion vaikutusta empagliflotsiiniin ei ole tutkittu. Valmisteen annostelua yhdessä tunnettujen UGT‑entsyymien indusorien kanssa on vältettävä, sillä empagliflotsiinin teho saattaa heikentyä.

Kun empagliflotsiinia annettiin samanaikaisesti UGT‑entsyymien ja OAT3:n estäjä probenesidin kanssa, empagliflotsiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) suureni 26 % ja pitoisuus–aika‑käyrän alle jäävä pinta‑ala (AUC) suureni 53 %. Muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Empagliflotsiinin Cmax‑arvo suureni 15 % ja AUC‑arvo 59 %, kun yhteisvaikutustutkimuksessa empagliflotsiinin kanssa annettiin samanaikaisesti gemfibrotsiilia, joka on OAT3- ja OATP1B1/1B3‑kuljettajaproteiinien estäjä in vitro. Muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

OATP1B1/1B3‑kuljettajaproteiinien estäminen samanaikaisesti annetun rifampisiinin avulla suurensi empagliflotsiinin Cmax‑arvoa 75 % ja AUC‑arvoa 35 %. Muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Yhteisvaikutustutkimusten tiedot viittaavat siihen, että samanaikainen anto metformiinin, glimepiridin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, linagliptiinin, varfariinin, verapamiilin, ramipriilin, simvastatiinin, torasemidin tai hydroklooritiatsidin kanssa ei vaikuttanut empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan.

Empagliflotsiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tiedot viittaavat siihen, että empagliflotsiinilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta metformiinin, glimepiridin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, linagliptiinin, simvastatiinin, varfariinin, ramipriilin, digoksiinin, diureettien eikä suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset linagliptiiniin

Rifampisiinin samanaikainen anto pienensi linagliptiinialtistusta 40 %. Tämä viittaa siihen, että linagliptiinin teho voi heikentyä, kun sitä annetaan yhdessä vahvan P‑glykoproteiinin (P‑gp) tai sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymi CYP3A4:n indusorin kanssa, etenkin pitkäkestoisessa yhteiskäytössä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Valmisteen antoa samanaikaisesti muiden vahvojen P‑gp:n tai CYP3A4:n indusorien kuten karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai fenytoiinin kanssa ei ole tutkittu.

Kun 5 mg:n kerta‑annos linagliptiinia annettiin yhdessä useiden 200 mg:n ritonaviiriannosten (voimakas P‑glykoproteiinin ja CYP3A4:n estäjä) kanssa suun kautta, suureni linagliptiinin AUC‑arvo noin kaksinkertaiseksi ja Cmax‑arvo noin kolminkertaiseksi. Sitoutumattomat pitoisuudet, jotka ovat yleensä vähemmän kuin 1 % linagliptiinin terapeuttisesta annoksesta, suurenivat 4−5‑kertaisiksi yhtäaikaisen ritonaviiri‑annoksen jälkeen. Plasman vakaan tilan linagliptiinipitoisuuksien simuloinnit ritonaviirin kanssa ja ilman sitä osoittivat, että pitoisuuden kasvuun ei liity kumuloitumisen lisääntymistä. Näiden linagliptiinin farmakokinetiikassa tapahtuvien muutosten ei katsottu olevan kliinisesti merkittäviä. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei siten ole odotettavissa muiden P‑glykoproteiinin/CYP3A4:n estäjien kanssa.

Terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tiedot viittaavat siihen, että metformiinin ja glibenklamidin samanaikainen anto ei vaikuttanut linagliptiinin farmakokinetiikkaan.

Linagliptiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Linagliptiini on CYP‑isoentsyymi CYP3A4:n heikko kilpaileva ja heikko tai kohtalaisen voimakas estäjä, mutta se ei estä muita CYP‑isoentsyymejä. Se ei ole CYP‑isoentsyymien induktori. Linagliptiini on P‑glykoproteiinin substraatti, ja se estää heikosti digoksiinin P‑glykoproteiinivälitteistä kuljetusta.

Linagliptiinilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta metformiinin, glibenklamidin, simvastatiinin, pioglitatsonin, varfariinin, digoksiinin, empagliflotsiinin eikä ehkäisytablettien farmakokinetiikkaan. Tämä tarjoaa in vivo ‑näyttöä siitä, että lääkeaineinteraktiot CYP3A4:n, CYP2C9:n, CYP2C8:n, P‑gp:n ja orgaanisten kationien kuljettajaproteiinin (OCT) substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.

Raskaus ja imetys

Glyxambi‑valmisteen vaikutuksia raskauteen, imetykseen ja hedelmällisyyteen ei tunneta. Valmisteen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin liittyvät vaikutukset kuvataan alla.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja empagliflotsiinin ja linagliptiinin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu, että empagliflotsiini ja linagliptiini läpäisevät istukan raskauden loppuvaiheessa, mutta kumpikaan ei aiheuta suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia varhaiseen alkionkehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Empagliflotsiinilla tehdyissä eläintutkimuksissa on todettu postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia haittoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Glyxambi‑valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Empagliflotsiinin ja linagliptiinin erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole tietoja. Saatavilla olevat ei‑kliiniset eläinkoetiedot ovat osoittaneet empagliflotsiinin ja linagliptiinin erittyvän rintamaitoon. Vastasyntyneeseen tai imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Glyxambi‑valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Tutkimuksia Glyxambi‑valmisteen tai sen yksittäisten vaikuttavien aineiden vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty. Erikseen käytettyä empagliflotsiinia ja erikseen käytettyä linagliptiinia koskevissa ei‑kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia suoria eikä epäsuoria haittoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Glyxambi‑valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on neuvottava noudattamaan varotoimenpiteitä hypoglykemian välttämiseksi ajamisen ja koneiden käytön aikana, etenkin kun Glyxambi‑valmistetta käytetään yhdessä tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien diabeteslääkkeiden kanssa (esim. insuliini ja insuliinianalogit, sulfonyyliureat).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisin haittavaikutus olivat virtsatieinfektio (7,5 % 10 mg empagliflotsiinia / 5 mg linagliptiinia saaneessa Glyxambi‑ryhmässä ja 8,5 % 25 mg empagliflotsiinia / 5 mg linagliptiinia saaneessa Glyxambi‑ryhmässä) (ks. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus). Vakavimmat haittavaikutukset olivat ketoasidoosi (< 0,1 %), haimatulehdus (0,2 %), yliherkkyys (0,6 %) ja hypoglykemia (2,4 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaiken kaikkiaan Glyxambi‑valmisteen turvallisuusprofiili vastasi sen yksittäisten vaikuttavien aineiden (empagliflotsiinin ja linagliptiinin) turvallisuusprofiileita. Glyxambi‑valmisteen käytön yhteydessä ei todettu mitään muita haittavaikutuksia.

Alla olevassa taulukossa (ks. taulukko 1) listatut haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokittain, ja ne perustuvat empagliflotsiini- ja linagliptiinimonoterapian turvallisuusprofiileihin.Tiedot haittavaikutuksista, joita ei raportoitu Glyxambi‑valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, perustuvat empagliflotsiinin ja linagliptiinin käyttökokemuksiin. Tähdellä (*) merkittyjä haittavaikutuksia käsitellään tarkemmin alla olevassa kohdassa ”Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus”.

Haittavaikutustaulukko

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1 Haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Infektiot

Yleinen
Yleinen
Yleinen

 

Tuntematon

Virtsatieinfektio1, *(mukaan lukien pyelonefriitti ja urosepsis)4
Emättimen kandidiaasi, vulvovaginiitti, balaniitti ja muut sukupuolielinten infektiot1,*
Nenänielutulehdus2

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)#

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen
Melko harvinainen

Yliherkkyys2
Angioedeema3,4, urtikaria3, 4

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen
Yleinen
Harvinainen

Hypoglykemia (yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa käytettäessä)*
Jano
Diabeettinen ketoasidoosi4, #

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Yskä2

Ruoansulatuselimistö

Melko harvinainen
Harvinainen

Haimatulehdus2
Suun haavaumat3

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen
Yleinen
Yleisyys tuntematon

Kutina1
Ihottuma3, 4
Rakkulainen pemfigoidi2, a

Verisuonisto

Melko harvinainen

Nestehukka1, *

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen
Melko harvinainen

Lisääntynyt virtsaaminen1,*
Dysuria1

Tutkimukset

Yleinen
Yleinen
Melko harvinainen
Melko harvinainen
Melko harvinainen

Suurentunut amylaasipitoisuus2
Kohonnut lipaasipitoisuus2
Kohonnut hematokriitti1, 5
Kohonneet seerumin lipidipitoisuudet1, 6
Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus /
Alentunut glomerulusten suodatusnopeus1, *

1 perustuu empagliflotsiinin käyttökokemuksiin
2 perustuu linagliptiinin käyttökokemuksiin
3 perustuu linagliptiinin markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin
4 perustuu empagliflotsiinin markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin
5 Hematokriitin keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen nähden oli 3,3 % Glyxambi 10 mg/5 mg ‑hoidossa ja 4,2 % Glyxambi 25 mg/5 mg ‑hoidossa, verrattuna lumehoitoon, jossa se oli 0,2 %. Kliinisessä empagliflotsiinitutkimuksessa hematokriittiarvot palasivat lähelle lähtötilanteen arvoja hoidon lopettamista seuranneen 30 päivän seurantajakson jälkeen.
6 Keskimääräinen prosentuaalinen nousu lähtötilanteeseen nähden Glyxambi 10 mg/5 mg- ja 25 mg/5 mg ‑hoidossa lumelääkkeeseen verrattuna oli kokonaiskolesterolin kohdalla 3,2 % ja 4,6 % vs. 0,5 %; HDL‑kolesterolin kohdalla 8,5 % ja 6,2 % vs. 0,4 %; LDL‑kolesterolin kohdalla 5,8 % ja 11,0 % vs. 3,3 %; triglyseridien kohdalla -0,5 % ja 3,3 % vs. 6,4 %.

a CARMELINA-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) rakkulaista pemfigoidia raportoitiin 0,2 %:lla linagliptiinihoitoa saaneista potilaista, mutta ei yhdelläkään lumelääkehoitoa saaneista potilaista.
# ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Hypoglykemia

Glyxambi‑valmisteen yhdistetyissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneiden tyypin 2 diabetespotilaiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinihoidosta huolimatta, raportoitujen hypoglykeemisten tapahtumien ilmaantuvuus oli 2,4 %. Vahvistettujen hypoglykeemisten tapahtumien ilmaantuvuus oli pieni (< 1,5 %). Ilmaantuvuudessa ei ollut merkittäviä eroja, kun eri Glyxambi‑vahvuuksia saaneita potilaita verrattiin empagliflotsiini- tai linagliptiinihoitoa saaneisiin.

Yhdellä Glyxambi‑hoitoa saaneella potilaalla todettiin vahvistettu (tutkijan määrittelemä), merkittävä hypoglykeeminen tapahtuma (määritelmä: edellytti toisen henkilön apua) aktiivi- tai lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (kokonaisesiintyvyys 0,1 %).

Empagliflotsiinilla ja linagliptiinilla saatujen kokemusten perusteella hypoglykemiariski oletettavasti suurenee, jos samanaikaisesti käytetään insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja alla olevat tiedot).

Hypoglykemia empagliflotsiinihoidon yhteydessä

Hypoglykemian esiintyvyys riippui tutkimuksissa käytetyistä taustahoidoista ja oli samaa luokkaa, kun empagliflotsiinia tai lumetta käytettiin monoterapiana, yhdistettynä metformiiniin tai yhdistettynä pioglitatsoniin metformiinin kanssa tai ilman. Hypoglykemian saaneiden potilaiden esiintyvyys oli empagliflotsiiniryhmässä lumeryhmää suurempi, kun empagliflotsiinia tai lumetta käytettiin yhdistettynä metformiiniin ja sulfonyyliureaan (empagliflotsiini 10 mg: 16,1 %; empagliflotsiini 25 mg: 11,5 %; lume: 8,4 %) tai yhdistettynä perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman ja sulfonyyliurean kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 19,5 %; empagliflotsiini 25 mg: 28,4 %; lume: 20,6 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, jolloin insuliiniannoksen muuttaminen ei ollut sallittua; empagliflotsiini 10 mg ja 25 mg: 36,1 %, lume 35,3 % 78 viikon pituisen tutkimuksen aikana), tai yhdistettynä monipistoshoitona annettavaan insuliiniin metformiinin kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 39,8 %; empagliflotsiini 25 mg: 41,3 %; lume: 37,2 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, kun insuliinia ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg: 51,1 %; empagliflotsiini 25 mg: 57,7 %, lume 58 % 52 viikon pituisen tutkimuksen aikana).

Merkittävä hypoglykemia empagliflotsiinihoidon yhteydessä (toisen henkilön apua vaatineet tapahtumat)

Merkittäviä hypoglykeemisia tapahtumia saaneiden potilaiden esiintyvyys oli pieni (< 1 %). Tällaisten tapahtumien esiintyvyys oli samaa luokkaa, kun empagliflotsiinia tai lumetta käytettiin monoterapiana, yhdistettynä metformiiniin sulfonyyliurean kanssa tai ilman tai yhdistettynä pioglitatsoniin metformiinin kanssa tai ilman.

Merkittäviä hypoglykeemisia tapahtumia saaneiden potilaiden esiintyvyys oli empagliflotsiiniryhmässä suurempi kuin lumelääkeryhmässä, kun empagliflotsiinia tai lumetta käytettiin yhdistettynä perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman ja sulfonyyliurean kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 0 %; empagliflotsiini 25 mg: 1,3 %; lume: 0 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, jolloin insuliiniannoksen muuttaminen ei ollut sallittua; empagliflotsiini 10 mg: 0 %; empagliflotsiini 25 mg: 1,3 %; lume 0 % 78 viikon pituisen tutkimuksen aikana) , tai yhdistettynä monipistoshoitona annettavaan insuliiniin metformiinin kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 1,6 %; empagliflotsiini 25 mg: 0,5 %; lume: 1,6 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, kun insuliinia ei voitu säätää ja 52 viikon pituisen tutkimuksen aikana).

Hypoglykemia linagliptiinihoidon yhteydessä

Kliinisissä linagliptiinitutkimuksissa yleisimmin raportoitu haittatapahtuma oli linagliptiinin, metformiinin ja sulfonyyliurean kolmoishoidon aikana todettu hypoglykemia (22,9 %; lumeryhmässä 14,8 %).

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa hypoglykemiat (10,9 %; N = 471) olivat voimakkuusasteeltaan lieviä (80 %; N = 384), keskivaikeita (16,6 %; N = 78) tai vaikeita (1,9 %; N = 9).

Virtsatieinfektio

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa virtsatieinfektioiden esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa Glyxambi‑hoitoa saaneiden potilaiden (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5 %) ja empagliflotsiinia ja linagliptiinia saaneiden potilaiden välillä. Esiintyvyydet ovat olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Empagliflotsiinitutkimuksissa virtsatieinfektioiden kokonaisesiintyvyys oli samaa luokkaa 25 mg empagliflotsiinia ja lumelääkettä saaneilla (7,0 % ja 7,2 %) ja suurempi 10 mg empagliflotsiinia saaneilla (8,8 %). Kuten lumehoitoakin käytettäessä, virtsatieinfektioita raportoitiin empagliflotsiinihoidon yhteydessä tavallista useammin potilailla, joilla oli ollut aikaisemmin kroonisia tai toistuvia virtsatieinfektioita. Virtsatieinfektioiden vaikeusaste (lievät, keskivaikeat ja vaikeat tapaukset) oli samaa luokkaa kuin lumeryhmässä. Virtsatieinfektioita raportoitiin empagliflotsiinia saaneilla naisilla useammin kuin lumetta saaneilla naisilla; miespotilaiden kohdalla vastaavaa eroa ei todettu.

Emättimen kandidiaasi, vulvovaginiitti, balaniitti ja muu sukupuolielinten infektio

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa sukupuolielinten infektioita raportoitiin Glyxambi‑ryhmässä (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %) useammin kuin linagliptiiniryhmässä, mutta harvemmin kuin empagliflotsiiniryhmässä. Glyxambi‑hoitoa saaneilla raportoidut esiintyvyydet ovat yleisesti ottaen olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin.

Empagliflotsiinitutkimuksissa emättimen kandidiaasia, vulvovaginiittia, balaniittia ja muita sukupuolielinten infektioita raportoitiin useammin empagliflotsiini 10 mg ‑ryhmässä (4,0 %) ja empagliflotsiini 25 mg ‑ryhmässä (3,9 %) kuin lumeryhmässä (1,0 %). Näitä infektioita raportoitiin empagliflotsiinia saaneilla naisilla useammin kuin lumetta saaneilla naisilla; miespotilaiden kohdalla esiintyvyyksien ero oli pienempi. Sukupuolielinten infektiot olivat vaikeusasteeltaan lieviä ja keskivaikeita, yksikään ei ollut vaikea.

Lisääntynyt virtsaaminen

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa lisääntynyttä virtsaamista raportoitiin Glyxambi‑ryhmässä (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) useammin kuin linagliptiiniryhmässä ja yhtä usein kuin empagliflotsiiniryhmässä. Glyxambi‑hoitoa saaneilla raportoidut esiintyvyydet ovat yleisesti ottaen olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin.

Kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa lisääntynyttä virtsaamista (joka kattoi ennalta määritellysti termit pollakisuria, polyuria ja nokturia) raportoitiin useammin empagliflotsiinihoitoa saaneilla (empagliflotsiini 10 mg: 3,5 %, empagliflotsiini 25 mg: 3,3 %) kuin lumeryhmässä (1,4 %). Lisääntynyt virtsaaminen oli useimmiten voimakkuudeltaan lievää tai kohtalaista. Raportoidun nokturian esiintyvyys oli samanlainen lumelääke- ja empagliflotsiiniryhmässä (< 1 %).

Nestehukka

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa nestehukan esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa Glyxambi‑hoitoa saaneiden potilaiden (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8 %) ja empagliflotsiinia ja linagliptiinia saaneiden potilaiden välillä. Esiintyvyydet ovat olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin.

Kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa nestehukan (mukaan lukien etukäteen määritellyt termit verenpaineen (ambulatorinen) aleneminen, systolisen verenpaineen aleneminen, dehydraatio, hypotensio, hypovolemia, ortostaattinen hypotensio ja pyörtyminen) kokonaisesiintyvyys oli samaa luokkaa empagliflotsiiniryhmässä (empagliflotsiini 10 mg: 0,6 %, empagliflotsiini 25 mg: 0,4 %) ja lumeryhmässä (0,3 %). Nestehukan esiintyvyys lisääntyi 75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, jotka saivat 10 mg:n empagliflotsiinihoitoa (2,3 %) tai 25 mg:n empagliflotsiinihoitoa (4,3 %), verrattuna lumelääkettä saaneisiin (2,1 %).

Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus / Alentunut glomerulusten suodatusnopeus

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa niiden potilaiden esiintyvyys, joilla veren kreatiniinipitoisuus oli kohonnut (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) ja glomerulusten suodatusnopeus alentunut (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %), on ollut verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin vastaaviin lukuihin.

Kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa niiden potilaiden, joilla veren kreatiniinipitoisuus oli kohonnut ja glomerulusten suodatusnopeus alentunut, kokonaisesiintyvyys oli yhtä suuri empagliflotsiini- ja lumelääkeryhmissä (kohonnut veren kreatiniinipitoisuus: empagliflotsiini 10 mg 0,6 %, empagliflotsiini 25 mg 0,1 %, lumelääke 0,5 %; glomerulusten suodatusnopeus alentunut: empagliflotsiini 10 mg 0,1 %, empagliflotsiini 25 mg 0 %, lumelääke 0,3 %).

Iäkkäät

Kliinisissä tutkimuksissa Glyxambi‑valmisteella hoidettiin yhdeksäätoista 75‑vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta. Yksikään potilaista ei ollut yli 85‑vuotias. Glyxambi‑valmisteen turvallisuusprofiili ei ollut iäkkäillä poikkeava. Empagliflotsiinilla saatujen kokemusten perusteella iäkkäillä henkilöillä voi olla kohonnut nestehukan riski (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta‑tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille tutkimushenkilöille annettiin enintään 800 mg:n kerta‑annoksia empagliflotsiinia (vastaa 32‑kertaista korkeinta suositeltua vuorokausiannosta) ja tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille enintään 100 mg toistuvia vuorokausiannoksia empagliflotsiinia (vastaa 4‑kertaista korkeinta suositeltua vuorokausiannosta), ei ilmennyt minkäänlaista toksisuutta. Empagliflotsiini lisäsi glukoosin erittymistä virtsaan, mikä johti virtsamäärän suurenemiseen. Havaittu virtsamäärän suureneminen ei ollut annosriippuvaista. Yli 800 mg:n suuruisista annoksista ihmisillä ei ole kokemusta.

Terveillä henkilöillä tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa jopa 600 mg:n linagliptiinikerta‑annokset (vastaa 120‑kertaista suositeltua annosta) olivat yleensä hyvin siedettyjä. Yli 600 mg annosten käytöstä ihmisillä ei ole kokemusta.

Hoito

Yliannostustapauksissa on perusteltua aloittaa tavanomaiset tukitoimenpiteet, esimerkiksi poistaa imeytymätön lääkeaine ruoansulatuskanavasta, tarkkailla potilaan tilaa ja käynnistää hoitotoimenpiteet tarpeen mukaan.

Empagliflotsiinin poistoa hemodialyysin avulla ei ole tutkittu. Linagliptiini ei todennäköisesti eliminoidu terapeuttisesti merkitsevässä määrin hemodialyysin eikä peritoneaalidialyysin avulla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, Oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC‑koodi: A10BD19

Vaikutusmekanismi

Glyxambi on kahta diabeteslääkettä sisältävä yhdistelmävalmiste. Sen vaikuttavien aineiden vaikutusmekanismit täydentävät toisiaan, mikä parantaa tyypin 2 diabeetikon glukoositasapainoa. Nämä vaikuttavat aineet ovat empagliflotsiini, joka on natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2:n) estäjä, ja linagliptiini, joka kuuluu dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP‑4) estäjien lääkeryhmään.

Empagliflotsiini

Empagliflotsiini on reversiibeli, erittäin voimakas (IC50 1,3 nmol) ja selektiivinen kilpaileva SGLT2:n estäjä. Empagliflotsiini ei estä muita glukoosinkuljettajaproteiineja, jotka ovat tärkeitä glukoosin kuljetuksessa ääreiskudoksiin, ja se on 5 000 kertaa selektiivisempi SGLT2:n kuin SGLT1:n suhteen. SGLT1 on kuljettajaproteiini, joka pääasiallisesti vastaa glukoosin imeytymisestä suolessa.

SGLT2:ta esiintyy pääosin munuaisissa, kun taas muissa kudoksissa sitä ei ole lainkaan tai sen määrä on hyvin alhainen. Se vastaa pääasiallisesti glukoosin takaisinimeytymisestä glomerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon. Tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla suurempi määrä glukoosia suodattuu ja imeytyy takaisin.

Empagliflotsiini parantaa tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden glukoositasapainoa vähentämällä glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa. Munuaisten poistaman glukoosin määrä tällä glukosuurisella mekanismilla riippuu veren glukoosipitoisuudesta ja GFR‑arvosta. SGLT2:n esto tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla johtaa liialliseen glukoosin erittymiseen virtsaan. Lisäksi empagliflotsiinihoidon aloittaminen lisää natriumin eritystä, mikä johtaa osmoottiseen diureesiin ja suontensisäisen tilavuuden laskuun.

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla glukoosin erittyminen virtsaan lisääntyi välittömästi ensimmäisen empagliflotsiiniannoksen jälkeen ja jatkui 24 tunnin annosvälin ajan. Glukoosin lisääntynyt erittyminen virtsaan jatkui 4 viikon hoitojakson loppuun asti, ja sitä erittyi keskimäärin 78 g/vrk käytettäessä. Glukoosin lisääntynyt erittyminen virtsaan alensi välittömästi plasman glukoosiarvoja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Empagliflotsiini parantaa plasman glukoosiarvoja sekä paaston että aterian jälkeen. Empagliflotsiinin vaikutusmekanismi on riippumaton beetasolujen toiminnasta ja insuliinierityksestä ja tämä vaikuttaa osaltaan hypoglykemian vähäiseen riskiin. Beetasolujen toimintaa kuvaavissa markkereissa, mukaan lukien homeostaasimallimääritys (HOMA-β), havaittiin paranemista. Lisäksi glukoosin erittyminen virtsaan aiheuttaa kalorien hävikkiä, mihin liittyy kehon rasvakudoksen vähenemistä ja painon laskua. Empagliflotsiinista aiheutuvaan glukosuriaan liittyy diureesi, joka voi osaltaan johtaa pitkäaikaiseen kohtalaiseen verenpaineen laskuun. Empagliflotsiinista johtuva glukosuria, natriureesi ja osmoottinen diureesi voivat olla osasyy sydän- ja verisuonisairauksia koskevien tulosten paranemiseen.

Linagliptiini

Linagliptiini on DPP‑4‑entsyymin estäjä. DPP‑4 osallistuu inkretiinihormonien GLP‑1 (glukagonin kaltainen peptidi‑1) ja GIP (glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi) aktiivisuuden estoon. DPP‑4‑entsyymi hajottaa nämä hormonit nopeasti. Molemmat inkretiinihormonit osallistuvat glukoositasapainon fysiologiseen säätelyyn. Inkretiinihormoneja vapautuu matalan perustason verran koko vuorokauden ajan, ja pitoisuudet suurenevat heti aterioiden jälkeen. GLP‑1 ja GIP lisäävät insuliinin tuotantoa ja vapautumista haiman beetasoluista, kun veren glukoosipitoisuus on normaali tai suurentunut. Lisäksi GLP‑1 vähentää glukagonin vapautumista haiman alfasoluista, mikä pienentää maksan glukoosintuotantoa. Linagliptiini sitoutuu erittäin tehokkaasti ja palautuvasti DPP‑4:ään, ja siksi se suurentaa ja pidentää aktiivisen inkretiinin pitoisuutta. Linagliptiini lisää insuliinin vapautumista ja pienentää glukagonipitoisuutta glukoosista riippuvaisesti ja parantaa siten glukoositasapainoa. Linagliptiini sitoutuu selektiivisesti DPP‑4:ään, ja selektiivisyys on > 10 000‑kertainen verrattuna DPP‑8:n tai DPP‑9:n aktiivisuuteen in vitro.

Kliininen teho ja turvallisuus

Glyxambi‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioineissa kliinisissä tutkimuksissa hoidettiin yhteensä 2 173 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja riittämätön glukoositasapaino. Heistä 1 005 potilasta sai Glyxambi‑hoitoa (10 mg empagliflotsiinia/5 mg linagliptiinia tai 25 mg empagliflotsiinia/5 mg linagliptiinia). Kliinisissä tutkimuksissa potilaita hoidettiin enintään 24 viikon tai 52 viikon ajan.

Glyxambi yhdistettynä metformiiniin

Faktorianalyysitutkimuksessa potilaat, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinista huolimatta, saivat 24 viikon ajan Glyxambi‑hoitoa (10 mg/5 mg tai 25 mg/5 mg), empagliflotsiinia (10 mg tai 25 mg) tai linagliptiinia (5 mg). Glyxambi‑hoito paransi HbA1c‑arvoja ja plasman paastoglukoosiarvoja tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin linagliptiini (5 mg) tai empagliflotsiini (10 mg tai 25 mg). Glyxambi‑valmisteella oli myös tilastollisesti merkitsevä suotuisa vaikutus painoon verrattuna linagliptiiniin (5 mg).

Taulukko 2 Tehoparametrit kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin Glyxambi‑valmistetta sen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin aiemman hoidon lisänä potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinista huolimatta

 

Glyxambi
25 mg/5 mg

Glyxambi
10 mg/5 mg

Empagliflotsiini
25 mg

Empagliflotsiini
10 mg

Linagliptiini
5 mg

Ensisijainen päätetapahtuma: HbA1c (%) – 24 viikkoa

Analyysiin otettujen potilaiden määrä

134

135

140

137

128

Lähtötilanne (keskiarvo)

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

Muutos lähtötilanteesta viikolla 241:

  • korjattu keskiarvo2 (keskivirhe)

-1,19 (0,06)

-1,08 (0,06)

-0,62 (0,06)

-0,66 (0,06)

-0,70 (0,06)

Vertailu empagliflotsiiniin1:

  • korjattu keskiarvo2 (keskivirhe)
  • 95,0 % lv
  • p‑arvo

vs. 25 mg

-0,58 (0,09)

-0,75, -0,41

< 0,0001

vs. 10 mg

-0,42 (0,09)

-0,59, -0,25

< 0,0001

--

--

--

Vertailu linagliptiiniin (5 mg)1:

  • korjattu keskiarvo2 (keskivirhe)
  • 95,0 % lv
  • p‑arvo

-0,50 (0,09)

-0,67, -0,32

< 0,0001

-0,39 (0,09)

-0,56, -0,21

< 0,0001

--

--

--

1 Viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio (last observation carried forward, LOCF), ennen diabetestasapainon varahoitoa.
2 Korjattu keskiarvo lähtötilanteeseen ja osittamiseen nähden.


Ennalta määritellyssä potilasalaryhmässä, jossa potilaiden lähtötilanteen HbA1c‑arvo oli suurempi tai yhtä suuri kuin 8,5 %, HbA1c‑arvon alenema lähtötilanteesta oli viikolla 24 Glyxambi 25 mg/5 mg ‑ryhmässä ‑1,8 % (p < 0,0001 vs. linagliptiini 5 mg, p < 0,001 vs. empagiflotsiini 25 mg) ja Glyxambi 10 mg/5 mg ‑ryhmässä ‑1,6 % viikolla 24 (p < 0,01 vs. linagliptiini 5 mg, ei merkitsevää eroa vs. empagliflotsiini 10 mg).

Viikolla 24 havaitut vaikutukset HbA1c‑arvon alenemiseen säilyivät yleisesti ottaen viikolle 52.

Empagliflotsiini potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiini- ja linagliptiinihoidosta huolimatta

Potilaille, joiden glukoositasapaino oli riittämätön suurimmista siedetyistä metformiiniannoksista huolimatta, annettiin avoimessa tutkimuksessa lisälääkkeenä linagliptiinia (5 mg) 16 viikon ajan. Potilaat, joiden glukoositasapaino oli riittämätön tämän 16 viikon jakson jälkeen, saivat kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa joko empagliflotsiinia (10 mg tai 25 mg) tai lumelääkettä 24 viikon ajan. Tämän kaksoissokkoutetun jakson jälkeen empagliflotsiinihoito sekä 10 mg että 25 mg annoksilla paransi HbA1c‑arvoja, plasman paastoglukoosiarvoja ja painoa tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen. Kaikki potilaat jatkoivat metformiinihoitoa ja linagliptiinihoitoa (5 mg) tutkimuksen aikana. Molemmat empagliflotsiiniannokset suurensivat tilastollisesti merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joiden lähtötilanteen HbA1c‑arvo oli ≥ 7,0 % ja jotka saavuttivat HbA1c‑tavoitearvon < 7 %, verrattuna lumehoitoon (ks. taulukko 3). 24‑viikon empagliflotsiinihoidon jälkeen 25 mg empagliflotsiinihoito pienensi systolista ja diastolista verenpainetta ‑2,6/‑1,1 mmHg (kummassakaan ei merkitsevää eroa verrattuna lumelääkkeeseen) ja 10 mg empagliflotsiinihoito taas ‑1,3/‑0,1 mmHg (kummassakaan ei merkitsevää eroa verrattuna lumelääkkeeseen).

24 viikon jälkeen varalääkettä käytti 4 potilasta empagliflotsiini 25 mg ‑ryhmässä (3,6 %), 2 potilasta empagliflotsiini 10 mg ‑ryhmässä (1,8 %) ja 13 potilasta lumeryhmässä (12,0 %). (Kaikilla potilailla metformiini- ja linagliptiini 5 mg -lääkitys).

Taulukko 3 Tehoparametrit kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin empagliflotsiinia lumehoitoon aiemman hoidon lisänä potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinista ja linagliptiinista (5 mg) huolimatta

 

Metformiini + linagliptiini (5 mg)

 

Empagliflotsiini 10 mg1

Empagliflotsiini 25 mg1

Lume2

HbA1c (%) – 24 viikkoa3

   

N

109

110

106

Lähtötilanne (keskiarvo)

7,97

7,97

7,96

Muutos lähtötilanteesta
(korjattu keskiarvo)

-0,65

-0,56

0,14

Vertailu lumelääkkeeseen
(korjattu keskiarvo)
(95 % lv)2

-0,79
(-1,02, -0,55)
p < 0,0001

-0,70
(-0,93, -0,46)
p < 0,0001

 

Paino 24 viikkoa3

   

N

109

110

106

Lähtöpaino (keskiarvo), kg

88,4

84,4

82,3

Muutos lähtötilanteesta (korjattu keskiarvo)

-3,1

-2,5

-0,3

Vertailu lumelääkkeeseen (korjattu keskiarvo) (95 % lv)1

-2,8
(-3,5, -2,1)
p < 0,0001

-2,2
(-2,9, -1,5)
p < 0,0001

 

HbA1c‑arvon < 7 %
saavuttaneet potilaat (%)
lähtötilanteen HbA1c‑arvon
ollessa ≥ 7 % – 24 viikkoa4

   

N

100

107

100

A1C‑arvon < 7 % saavuttaneet potilaat (%)

37,0

32,7

17,0

Vertailu lumelääkkeeseen (vetosuhde) (95 % lv)5

4,0
(1,9, 8,7)

2,9
(1,4, 6,1)

 

1 Empagliflotsiini 10 mg ja 25 mg -ryhmiin satunnaistetut potilaat saivat Glyxambi‑hoitoa (10 mg/5 mg tai 25 mg/5 mg) metformiinihoidon lisäksi.
2 Lumeryhmään satunnaistetut potilaat saivat lumetta ja linagliptiinia (5 mg) metformiinihoidon lisäksi.
3 Toistomittauksien sekamallit (MMRM) koko analyysijoukossa (havaitut tapaukset), mukaan lukien lähtötilanteen HbA1c‑arvo, lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD‑kaavalla laskettuna), maantieteellinen alue, käynti ja hoito sekä käynnin ja hoidon vuorovaikutus. Plasman paastoglukoosiarvojen kohdalla otettiin huomioon myös lähtötilanteen plasman paastoglukoosi. Painon kohdalla otettiin huomioon myös lähtötilanteen paino.
4 Tilastollista merkitsevyyttä ei arvioitu; ei mukana toissijaisten päätetapahtumien sekventiaalisessa testimenetelmässä.
5 Logistinen regressio koko analyysijoukossa (NCF – noncompleters considered failure, keskeyttäneiden potilaiden hoidon katsottiin epäonnistuneen); mukana lähtötilanteen HbA1c‑arvo, lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD‑kaavalla laskettuna), maantieteellinen alue ja hoito; perustuu potilaisiin, joiden lähtötilanteen HbA1c‑arvo oli 7 % tai yli.

Ennalta määritellyssä potilasalaryhmässä, jossa potilaiden lähtötilanteen HbA1c‑arvo oli suurempi tai yhtä suuri kuin 8,5 %, empagliflotsiini 25 mg/linagliptiini 5 mg pienensi HbA1c‑arvoa ‑1,3 % lähtötilanteesta viikolla 24 (p < 0,0001 vs. lume ja linagliptiini 5 mg) ja empagliflotsiini 10 mg/linagliptiini 5 mg taas ‑1,3 % viikolla 24 (p < 0,0001 vs. lume ja linagliptiini 5 mg).

Linagliptiini (5 mg) potilailla, joiden glukoositasapaino on riittämätön metformiinihoidosta ja empagliflotsiinista (10 mg tai 25 mg) huolimatta

Potilaille, joiden glukoositasapaino oli riittämätön suurimmista siedetyistä metformiiniannoksista huolimatta, annettiin avoimessa tutkimuksessa lisälääkkeenä empagliflotsiinia (10 mg tai 25 mg) 16 viikon ajan. Potilaat, joiden glukoositasapaino oli riittämätön tämän 16 viikon jakson jälkeen, saivat kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa joko linagliptiinia (5 mg) tai lumelääkettä 24‑viikon ajan. Tämän kaksoissokkoutetun jakson jälkeen linagliptiini (5 mg) paransi HbA1c‑arvoja tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen sekä metformiini + empagliflotsiini 10 mg ‑ryhmässä että metformiini + empagliflotsiini 25 mg ‑ryhmässä. Kaikki potilaat jatkoivat metformiini- ja empagliflotsiinihoitoa tutkimuksen aikana. Linagliptiinihoito suurensi tilastollisesti merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joiden lähtötilanteen HbA1c‑arvo oli ≥ 7,0 % ja jotka saavuttivat HbA1c‑tavoitearvon < 7 %, verrattuna lumehoitoon (ks. taulukko 4).

Taulukko 4 Tehoparametrit kliinisissä tutkimuksissa, joissa Glyxambi 10 mg/5 mg ‑hoitoa verrattiin 10 mg empagliflotsiiniannoksiin ja Glyxambi 25 mg/5 mg ‑hoitoa 25 mg empagliflotsiiniannoksiin, kun näitä hoitoja käytettiin aiemman hoidon lisänä potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön empagliflotsiinista (10 mg/25 mg) ja metformiinista huolimatta

 

Metformiini + empagliflotsiini
10 mg

Metformiini + empagliflotsiini
25 mg

 

Linagliptiini 5 mg

Lume

Linagliptiini 5 mg

Lume

HbA1c (%) – 24 viikkoa1

    

N

122

125

109

108

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,04

8,03

7,82

7,88

Muutos lähtötilanteesta
(korjattu keskiarvo)

-0,53

-0,21

-0,58

-0,10

Vertailu lumelääkkeeseen (korjattu keskiarvo) (95 % lv)

-0,32 (-0,52, -0,13)
p = 0,0013

 

-0,47 (-0,66, -0,28)
p < 0,0001

 

HbA1c‑arvon < 7 %
saavuttaneet potilaat (%)
lähtötilanteen HbA1c‑arvon
ollessa ≥ 7 %2 – 24 viikkoa2

    

N

116

119

100

107

HbA1c‑arvon < 7 % saavuttaneet potilaat (%)

25,9

10,9

36,0

15,0

Vertailu lumelääkkeeseen (vetosuhde) (95 % lv)3

3,965 (1,771, 8,876)
p = 0,0008

 

4,429 (2,097, 9,353)
p < 0,0001

 

Linagliptiini 5 mg ‑ryhmään satunnaistetut potilaat saivat joko Glyxambi 10 mg/5 mg yhdistelmätabletteja ja metformiinia tai Glyxambi 25 mg/5 mg yhdistelmätabletteja ja metformiinia. Lumeryhmään satunnaistetut potilaat saivat joko lumetta, empagliflotsiinia (10 mg) ja metformiinia tai lumetta, empagliflotsiinia (25 mg) ja metformiinia.
1 Toistomittauksien sekamalli (MMRM) koko analyysijoukossa (havaitut tapaukset), mukaan lukien lähtötilanteen HbA1c‑arvo, lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD‑kaavalla laskettuna), maantieteellinen alue, käynti ja hoito sekä käynnin ja hoidon vuorovaikutus. Plasman paastoglukoosiarvojen kohdalla otettiin huomioon myös lähtötilanteen plasman paastoglukoosi.
2 Tilastollista merkitsevyyttä ei arvioitu; ei mukana toissijaisten päätetapahtumien sekventiaalisessa testimenetelmässä.
3 Logistinen regressio koko analyysipopulaatiossa (NCF – noncompleters considered failure, keskeyttäneiden potilaiden hoidon katsottiin epäonnistuneen); mukana lähtötilanteen HbA1c‑arvo, lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD‑kaavalla laskettuna), maantieteellinen alue ja hoito; perustuu potilaisiin, joiden lähtötilanteen HbA1c‑arvo oli 7 % tai yli.

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Empagliflotsiinihoidon sydän- ja verisuonitapahtumien tutkimus (EMPA-REG OUTCOME)

Lumekontrolloitu EMPA-REG OUTCOME -kaksoissokkotutkimus vertasi 10 mg:n ja 25 mg:n empagliflotsiiniannosten yhdistelmää lumelääkkeeseen yhdistettynä käypään hoitoon tyypin 2 diabetespotilailla, joilla oli sydän- ja verisuonisairaus. Kaikkiaan 7 020 potilasta sai hoitoa (empagliflotsiini 10 mg: 2 345, empagliflotsiini 25 mg: 2 342, lumelääke: 2 333), ja seurantajakson mediaanipituus oli 3,1 vuotta. Keski-ikä oli 63 vuotta, keskimääräinen HbA1c-arvo oli 8,1 % ja 71,5 % potilaista oli miehiä. Lähtötilanteessa 74 % potilaista sai metformiini-, 48 % insuliini- ja 43 % sulfonyyliureahoitoa. Noin puolella potilaista (52,2 %) eGFR oli 60–90 ml/min/1,73 m2, 17,8 %:lla 45–60 ml/min/1,73 m2 ja 7,7 %:lla 30–45 ml/min/1,73 m2.

Viikolla 12 korjattu keskimääräinen parannus (keskivirhe) HbA1c-arvossa lähtötilanteeseen nähden oli lumeryhmässä 0,11 % (0,02), empagliflotsiini 10 mg -ryhmässä 0,65 % (0,02) ja empagliflotsiini 25 mg -ryhmässä 0,71 % (0,02). Ensimmäisten 12 viikon jälkeen glukoositasapainoa optimoitiin tutkimushoidosta riippumatta. Siksi vaikutus oli viikolla 94 heikentynyt; korjattu keskimääräinen parannus (keskivirhe) HbA1c-arvossa oli lumeryhmässä 0,08 % (0,02), empagliflotsiini 10 mg -ryhmässä 0,50 % (0,02) ja empagliflotsiini 25 mg -ryhmässä 0,55 % (0,02).

Empagliflotsiini oli parempi ehkäisemään ensisijaista yhdistelmäpäätetapahtumaa eli sydän- ja verisuonikuolemia, ei-kuolemaan johtaneita sydäninfarkteja tai ei-kuolemaan johtaneita aivoinfarkteja lumehoitoon verrattuna. Hoidon teho näkyi erityisesti sydän- ja verisuonikuolemien merkitsevänä laskuna. Ei-kuolemaan johtaneissa sydäninfarkteissa tai ei-kuolemaan johtaneissa aivoinfarkteissa ei ollut merkitsevää muutosta. Sydän- ja verisuonikuolemat vähenivät empagliflotsiini 10 mg- ja 25 mg -hoidossa yhtä paljon, ja se näkyi myös kokonaiseloonjäännin paranemisena (ks. taulukko 5).

Taulukko 5 Hoidon vaikutus ensisijaiseen yhdistelmäpäätetapahtumaan, sen osatekijöihin ja kuolleisuuteena

 

Lumelääke

Empagliflotsiinib

N

2 333

4 687

Ensimmäiseen sydän- ja verisuonikuolemaan,
ei-kuolemaan johtaneeseen sydäninfarktiin tai
ei-kuolemaan johtaneeseen aivoinfarktiin kulunut aika
N (%)

282 (12,1)

490 (10,5)

Riskisuhde vs. lume (95,02 % lv)*

 

0,86 (0,74; 0,99)

Superioriteetin p-arvo

 

0,0382

Sydän- ja verisuonikuolemat
N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Riskisuhde vs. lume (95 % lv)

 

0,62 (0,49; 0,77)

p-arvo

 

< 0,0001

Ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti
N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Riskisuhde vs. lume (95 % lv)

 

0,87 (0,70; 1,09)

p-arvo

 

0,2189

Ei-kuolemaan johtanut aivoinfarkti
N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Riskisuhde vs. lume (95 % lv)

 

1,24 (0,92; 1,67)

p-arvo

 

0,1638

Kokonaiskuolleisuus
N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Riskisuhde vs. lume (95 % lv)

 

0,68 (0,57; 0,82)

p-arvo

 

< 0,0001

Muu kuin sydän- ja verisuonikuolleisuus
N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Riskisuhde vs. lume (95 % lv)

 

0,84 (0,60; 1,16)

a Hoidetut potilaat eli potilaat, jotka olivat saaneet vähintään yhden annoksen tutkittavaa lääkettä
b 10 mg:n ja 25 mg:n empagliflotsiiniannosten yhdistelmä
* Koska tutkimustulokset otettiin mukaan välianalyysiin, sovellettiin kaksipuolista 95,02 %:n luottamusväliä, joka vastaa merkitsevyyttä kuvaavaa p-arvoa < 0,0498.

EMPA-REG OUTCOME –tutkimuksessa DPP-4:n estäjien käyttäjät ja mustat potilaat olivat rajallisesti edustettuina. Tehoa sydän- ja verisuonikuolemien ehkäisemisessä ei ole vakuuttavasti osoitettu tällaisilla potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti empagliflotsiinia.

Sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta

EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa empagliflotsiini vähensi sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalahoitojen riskiä lumelääkkeeseen verrattuna (empagliflotsiini 2,7 %; lumelääke 4,1 %; riskisuhde 0,65; 95 %:n luottamusväli 0,50; 0,85).

Nefropatia

EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa ensimmäiseen nefropatiatapahtumaan kuluneen ajan riskisuhde oli 0,61 (95 %:n luottamusväli 0,53; 0,70) empagliflotsiinille (12,7 %) lumelääkkeeseen verrattuna (18,8 %). Lisäksi empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa makroalbuminuria, esiintyi enemmän (riskisuhde 1,82; 95 %:n luottamusväli 1,40; 2,37) pitkäkestoista normo- tai mikroalbuminuriaa (49,7 %) lumelääkkeeseen verrattuna (28,8 %).

Tutkimus linagliptiinin sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuudesta (CARMELINA)

Kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa CARMELINA-tutkimuksessa arvioitiin linagliptiinin sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuutta verrattuna lumelääkkeeseen, standardihoidon lisänä annettuna, potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes sekä suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski, joka oli todettu jonkin varmistetun suurten verisuonten sairauden tai munuaissairauden perusteella. Kaikkiaan 6979 potilasta sai hoitoa (linagliptiini 5 mg: 3494, lumelääke: 3485), ja seuranta-ajan mediaani oli 2,2 vuotta. Tutkimuspopulaatioon kuului 1211 (17,4 %) iältään ≥ 75-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen HbA1c oli 8,0 % ja joista 63 % oli miespuolisia. Tutkimuspopulaatiosta noin 19 %:lla eGFR oli 45‑60 ml/min/1,73 m2, 28 %:lla 30‑45 ml/min/1,73 m2 ja 15 %:lla < 30 ml/min/1,73 m².

Linagliptiini ei suurentanut kardiovaskulaarisen kuoleman, ei-fataalin sydäninfarktin eikä ei-fataalin aivohalvauksen (yhdistetyt päätetapahtumat) riskiä (MACE-3) [HR=1,02; (95 % CI 0,89; 1.17); vertailukelpoisuuden (non-inferiority) p=0,0002] eikä munuaiskuoleman, loppuvaiheen munuaissairauden tai eGFR-arvon pysyvän vähintään 40 %:n laskun (yhdistetyt päätetapahtumat) riskiä [HR=1,04; (95 % CI 0,89; 1,22)]. Albuminurian etenemistä koskevissa analyyseissa (muutos normoalbuminuriasta mikro- tai makroalbuminuriaan tai mikroalbuminuriasta makroalbuminuriaan) linagliptiinin arvioitu riskisuhde verrattuna lumelääkkeeseen oli 0,86 (95 % CI: 0,78; 0,95). Linagliptiini ei myöskään lisännyt riskiä joutua sairaalaan sydämen vajaatoiminnan vuoksi [HR=0,90; (95 % CI 0,74; 1.08)]. Kardiovaskulaarisen kuoleman tai kokonaiskuolleisuuden riskin lisääntymistä ei havaittu.

Tästä tutkimuksesta saadut turvallisuustiedot vastasivat linagliptiinin aiempaa tunnettua turvallisuusprofiilia.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Glyxambi‑valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tyypin 2 diabeteksessa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Glyxambi‑valmisteen sisältämän empagliflotsiinin ja linagliptiinin imeytymisnopeus ja -prosentti vastaavat erillisinä tabletteina annostellun empagliflotsiinin ja linagliptiinin biologista hyötyosuutta koskevia tietoja. Erillisinä valmisteina käytetyn empagliflotsiinin ja linagliptiinin farmakokinetiikkaa on kuvattu laajasti sekä terveillä henkilöillä että tyypin 2 diabetespotilailla. Farmakokinetiikka oli yleisesti ottaen samankaltainen terveillä henkilöillä ja tyypin 2 diabetespotilailla.

Ruoka vaikutti Glyxambi‑valmisteeseen samalla tavalla kuin sen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin. Glyxambi voidaan siis ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Empagliflotsiini

Imeytyminen

Suun kautta annosteltuna empagliflotsiini imeytyi nopeasti, ja huippupitoisuus plasmassa (tmax‑arvon mediaani) saavutettiin keskimäärin 1,5 tuntia annoksen jälkeen. Tämän jälkeen pitoisuudet plasmassa alenivat kaksivaiheisesti (nopea jakautumisvaihe ja suhteellisen hidas terminaalinen vaihe). Vakaan tilan keskimääräinen plasman pitoisuus‑aikakäyrän pinta‑ala (AUC) oli 1 870 nmol.h ja Cmax 259 nmol/l empagliflotsiinin 10 mg:n vuorokausiannoksella ja 4 740 nmol.h ja 687 nmol/l empagliflotsiinin 25 mg:n vuorokausiannoksella. Systeeminen empagliflotsiinialtistus lisääntyi suhteessa annokseen. Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaisia empagliflotsiinin kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa, mikä viittaa farmakokinetiikan olevan lineaarinen ajan suhteen.

Kun 25 mg empagliflotsiinia otettiin runsaasti rasvaa ja kaloreita sisältävän aterian jälkeen, altistus pieneni lievästi. AUC pieneni noin 16 % ja Cmax noin 37 % verrattuna paasto‑olosuhteisiin. Ruoan vaikutusta empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan ei pidetty kliinisesti merkittävänä, joten empagliflotsiini voidaan antaa ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Näennäisen vakaan tilan jakautumistilavuuden arvioitiin olevan 73,8 litraa populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin suun kautta [14C]‑empagliflotsiiniliuosta, noin 37 % jakautui punasoluihin ja 86 % sitoutui plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Empagliflotsiinin merkittäviä metaboliitteja ei havaittu ihmisen plasmassa. Runsaimmat metaboliitit olivat kolme glukuronidikonjugaattia (2-, 3- ja 6‑O-glukuronidi). Systeeminen altistus kullekin metaboliitille vastasi alle 10 prosenttia koko lääkemateriaalista. In vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että empagliflotsiinin ensisijainen metaboliareitti ihmisillä on glukuronidaatio, joka tapahtuu uridiini‑5'-difosfo‑glukuronosyylitransferaasien UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 välityksellä.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella empagliflotsiinin näennäisen terminaalisen eliminaation puoliintumisajan arvioitiin olevan 12,4 tuntia ja näennäinen oraalinen puhdistuma oli 10,6 litraa/tunti. Suun kautta otetun empagliflotsiinin puhdistuma vaihteli tutkimushenkilöiden välillä 39,1 % ja jäännöspitoisuus 35,8 %. Kun empagliflotsiinia otettiin kerran vuorokaudessa, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin viidenteen annokseen mennessä. Vakaassa tilassa havaittiin enintään 22 % kumuloituminen suhteessa plasman AUC‑arvoon, mikä oli yhdenmukaista puoliintumisajan kanssa.

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin suun kautta [14C]‑empagliflotsiiniliuosta, noin 96 % lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta poistui ulosteen mukana (41 %) ja virtsan mukana (54 %). Ulosteessa suurin osa lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kantalääkettä. Virtsaan erittyneestä lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta noin puolet oli muuttumatonta kantalääkettä.

Linagliptiini

Imeytyminen

Kun linagliptiinia annettiin terveille vapaaehtoisille henkilöille tai potilaille 5 mg:n annoksena suun kautta, linagliptiini imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa (Tmax‑arvojen mediaani) saavutettiin 1,5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta.

Kerran vuorokaudessa annetun 5 mg:n linagliptiiniannoksen jälkeen vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan kolmannella annoksella. Linagliptiinin AUC‑arvo plasmassa suureni noin 33 % 5 mg:n annosten jälkeen vakaassa tilassa verrattuna ensimmäiseen annokseen. Yksilölliset ja koehenkilöiden väliset vaihtelukertoimet linagliptiinin AUC‑arvoille olivat pienet (yksilölliset 12,6 % ja koehenkilöiden väliset 28,5 %). Linagliptiinin sitoutuminen DPP‑4:ään määräytyy pitoisuuden mukaan, joten linagliptiinin kokonaisaltistukseen perustuva farmakokinetiikka ei ole lineaarista, vaan linagliptiinin AUC:n kokonaisarvo plasmassa suureni vähemmän kuin annosvasteisesti, mutta sitoutumaton AUC suurenee suunnilleen annosvasteisesti.

Linagliptiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 30 %. Linagliptiinin ottaminen erittäin rasvaisen aterian yhteydessä pidensi Cmax‑arvon saavuttamiseen kulunutta aikaa kahdella tunnilla ja pienensi Cmax‑arvoa 15 %, mutta vaikutuksia AUC0‑72h-arvoon ei havaittu. Kliinisesti merkittäviä Cmax- ja Tmax‑arvojen muutoksia ei ole odotettavissa, joten linagliptiini voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Linagliptiinin vakaan tilan AUCτ,ss plasmassa oli 153 nmol∙h/l ja vakaan tilan Cmax,ss plasmassa 12,9 nmol/l, kun 5 mg linagliptiiniannoksia otettiin kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan.

Jakautuminen

Terveille tutkittaville laskimoon annetun 5 mg:n kerta‑annoksen jälkeen linagliptiinin vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus kudoksiin sitoutumisen seurauksena on noin 1 110 litraa. Tämä merkitsee sitä, että linagliptiini jakautuu laajalti kudoksiin. Linagliptiinin sitoutuminen plasman proteiineihin määräytyy pitoisuuden mukaan: se vähenee noin 99 prosentista pitoisuudella 1 nmol/l 75–89 prosenttiin pitoisuudella ≥ 30 nmol/l. Tämä kuvastaa DPP‑4:ään sitoutumisen saturaatiota linagliptiinin pitoisuuden lisääntyessä. Pitoisuuksien ollessa suuria ja DPP‑4:n ollessa täysin saturoitunut, 70–80 % linagliptiinista sitoutui muihin plasman proteiineihin kuin DPP‑4:ään, ja 30–20 % oli sitoutumattomana plasmassa.

Biotransformaatio

Suun kautta annetun 10 mg:n [14C]‑linagliptiiniannoksen jälkeen noin 5 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan. Metabolian osuus linagliptiinin eliminaatiossa on vähäinen. Tutkimuksissa havaittiin yksi linagliptiinin päämetaboliitti, jonka suhteellinen altistus oli 13,3 % vakaassa tilassa. Sen todettiin olevan farmakologisesti inaktiivinen eikä sillä siten ole vaikutusta linagliptiiniin tuottamaan plasman DPP‑4‑aktiivisuuden estoon.

Eliminaatio

Plasman linagliptiinipitoisuudet pienenevät kolmivaiheisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika on pitkä (linagliptiinin terminaalinen puoliintumisaika on yli 100 tuntia). Tämä liittyy lähinnä siihen, että linagliptiini sitoutuu saturoituvasti ja tiukasti DPP‑4:ään. Asia ei vaikuta lääkkeen kumuloitumiseen. Kun toistuvia 5 mg linagliptiiniannoksia on otettu suun kautta, linagliptiinin kumuloitumisen efektiivinen puoliintumisaika on ollut noin 12 tuntia.

Terveille tutkittaville suun kautta annetun [14C]‑linagliptiiniannoksen jälkeen noin 85 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta erittyi ulosteeseen (80 %) tai virtsaan (5 %) neljän vuorokauden kuluessa annoksesta. Munuaispuhdistuma vakaassa tilassa oli noin 70 ml/min.

Munuaisten vajaatoiminta

Empagliflotsiini

Lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (eGFR < 30 – < 90 ml/min/1,73 m2) ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESRD) sairastavilla empagliflotsiinin AUC suureni vastaavasti noin 18 %, 20 %, 66 % ja 48 % verrattuna tutkittaviin, joilla oli normaali munuaistoiminta. Empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa olivat keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla samaa luokkaa kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa lievää ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla olivat noin 20 % suuremmat kuin tutkittavilla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että suun kautta otetun empagliflotsiinin näennäinen puhdistuma pieneni eGFR‑arvon alenemisen myötä, mikä lisäsi lääkeainealtistusta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Linagliptiini

Linagliptiinin (5 mg:n annos) farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa moniannostutkimuksessa, jossa eriasteista kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden munuaisten vajaatoiminta luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman perusteella lieväksi (50 – < 80 ml/min), kohtalaiseksi (30 – < 50 ml/min) tai vaikeaksi (< 30 ml/min), sekä potilaita, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Lisäksi verrattiin tyypin 2 diabetesta ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (< 30 ml/min) sairastavia potilaita tyypin 2 diabetesta sairastaviin potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavissa potilaissa linagliptiinialtistus vakaassa tilassa oli verrattavissa terveisiin tutkittaviin. Kohtalaisen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuksen todettiin olevan kohtalaisesti eli 1,7‑kertaisesti suurempaa vertailuryhmään verrattuna. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, altistus oli noin 1,4‑kertainen verrattuna tyypin 2 diabetesta sairastaviin potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Linagliptiinin vakaan tilan ennustetut AUC‑arvot ESRD‑potilaissa osoittivat altistuksia, jotka olivat verrattavissa kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuksiin. Linagliptiinin ei odoteta poistuvan terapeuttisesti merkitsevässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Empagliflotsiini

Empagliflotsiinin AUC- ja Cmax‑keskiarvot olivat lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh‑luokitus) suuremmat kuin maksatoiminnaltaan normaaleilla henkilöillä (AUC suureni 23 %, 47 % ja 75 % ja Cmax taas 4 %, 23 % ja 48 %) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Linagliptiini

Lievää, kohtalaista ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child‑Pugh‑luokituksen mukaan) sairastavien potilaiden, joilla ei ollut diabetesta, plasman linagliptiinin keskimääräiset AUC- ja Cmax‑arvot olivat samanlaiset kuin terveillä henkilöillä toistuvien 5 mg:n linagliptiiniannosten jälkeen.

Painoindeksi

Glyxambi‑annostusta ei tarvitse muuttaa painoindeksin perusteella. Painoindeksillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin tai linagliptiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Sukupuoli

Sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin tai linagliptiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Etninen tausta

Empagliflotsiinin ja linagliptiinin farmakokinetiikassa ei populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ja vaiheen 1 tutkimuksissa nähty kliinisesti merkittävää eroa.

Iäkkäät

Iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin tai linagliptiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Iäkkäiden (65–80‑vuotiaiden) henkilöiden plasman linagliptiinipitoisuudet olivat verrattavissa nuorempien henkilöiden vastaaviin pitoisuuksiin.

Pediatriset potilaat

Empagliflotsiini

Pediatrisessa vaiheen 1 tutkimuksessa tutkittiin empagliflotsiinin (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa ≥ 10 – < 18 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaitut farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vasteet vastasivat aikuispotilaiden vasteita.

Linagliptiini

Pediatrisessa vaiheen 2 tutkimuksessa tutkittiin linagliptiinin (1 mg ja 5 mg) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa ≥ 10 – < 18 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaitut farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vasteet vastasivat aikuispotilaiden vasteita. Linagliptiini 5 mg osoittautui 1 mg:n vahvuutta paremmaksi alemman DPP-4:n estämisen suhteen (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) ja lisäksi 5 mg:n annoksella havaittiin HbA1c:n korjatun keskiarvon suhteen numeerisesti suurempi alenema lähtötilanteeseen nähden (-0,63 % vs. -0,48 %, ei merkitsevää eroa). Tietojen rajallisuuden takia tuloksia on tulkittava varovaisesti.

Lääkeaineinteraktiot

Glyxambi‑valmisteen yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty. Tällaisia tutkimuksia on kuitenkin tehty valmisteen yksittäisillä vaikuttavilla aineilla.

Empagliflotsiinin in vitro ‑arvioinnit

In vitro -tutkimusten perusteella empagliflotsiini ei estä, inaktivoi eikä indusoi CYP450‑isoformeja. Empagliflotsiini ei estä UGT1A1-, UGT1A3-, UGT1A8-, UGT1A9- eikä UGT2B7‑entsyymejä. Tästä syystä yhteisvaikutukset merkittävimpien CYP450- ja UGT‑isoformien kanssa ovat epätodennäköisiä, kun empagliflotsiinia annetaan samanaikaisesti näiden entsyymien substraattien kanssa.

In vitro -tiedot viittaavat siihen, että empagliflotsiinin ensisijainen metaboliareitti ihmisillä on glukuronidaatio, joka tapahtuu uridiini‑5'-difosfo‑glukuronosyylitransferaasien UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 välityksellä.

Empagliflotsiini on ihmisen soluunottoproteiinien OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatti mutta ei orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1:n (OAT1) eikä orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 2:n (OCT2) substraatti. Empagliflotsiini on P‑glykoproteiinin (P‑gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti.

Empagliflotsiini ei estä P‑gp‑toimintaa terapeuttisina annoksina. In vitro ‑tutkimusten perusteella empagliflotsiini ei todennäköisesti aiheuta yhteisvaikutuksia sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat P‑gp:n substraatteja. Kun samanaikaisesti annettiin P‑gp:n substraatti digoksiinia ja empagliflotsiinia, digoksiinin AUC‑arvo suureni 6 % ja sen Cmax‑arvo 14 %. Muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Empagliflotsiini ei estä ihmisen sisäänotto‑kuljettajaproteiineja (esim. OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3) in vitro kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa, ja näin ollen yhteisvaikutukset näiden sisäänotto‑kuljettajaproteiinien substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.

Linagliptiinin in vitro ‑arvioinnit

Linagliptiini oli OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- ja OCTN2‑molekyylien substraatti. Tiedot viittaavat siihen, että sen otto maksaan saattaa olla OATP8‑välitteistä, sen otto munuaisiin OCT2‑välitteistä ja sen erittyminen ja takaisinimeytyminen munuaisissa OAT4-, OCTN1- ja OCTN2‑välitteistä in vivo. Linagliptiini esti OATP2-, OATP8-, OCTN1-, OCT1- ja OATP2‑toimintaa hieman tai heikosti.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Empagliflotsiinin ja linagliptiinin yhdistelmää arvioitiin yleisissä toksisuustutkimuksissa rotilla enintään 13 viikon ajan.

Maksasoluissa havaittiin nekroosia pienillä tarkkarajaisilla alueilla yhdistelmähoitoryhmissä ≥ 15:30 mg/kg linagliptiinia: empagliflotsiinia (3,8 kertaa linagliptiinin kliininen altistus ja 7,8 kertaa empagliflotsiinin kliininen altistus) sekä ryhmässä, jota hoidettiin pelkästään empagliflotsiinilla, mutta ei kontrolliryhmässä. Tämän löydöksen kliinisestä merkityksestä ei ole varmuutta.

Altistuksilla, jotka ylittivät riittävässä määrin ihmisen hoitoannoksilla saavutettavat altistukset, empagliflotsiinin ja linagliptiinin yhdistelmä ei ollut teratogeeninen eikä emoon kohdistuvaa toksisuutta havaittu. Pelkän empagliflotsiinin, pelkän linagliptiinin tai niiden yhdistelmän annon jälkeen ei todettu munuaisten kehitykseen kohdistuvia haittoja.

Empagliflotsiini

Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta, hedelmällisyyttä ja varhaisvaiheen alkionkehitystä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Jyrsijöillä ja koirilla tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa toksisuuden merkkejä havaittiin, kun altistukset olivat vähintään 10‑kertaisia empagliflotsiinin kliiniseen annokseen verrattuna. Suurin osa toksisuudesta oli yhdenmukaista glukoosin virtsaan erittymiseen ja elektrolyyttien epätasapainoon liittyvän sekundaarisen farmakologian kanssa, mukaan lukien painon ja kehon rasvakudoksen määrän pieneneminen, lisääntynyt ravinnonkulutus, ripuli, dehydraatio, seerumin glukoosipitoisuuden pieneneminen ja muiden lisääntyneeseen proteiinimetaboliaan ja glukoneogeneesiin viittaavien seerumin parametrien suureneminen, virtsaan liittyvät muutokset kuten polyuria ja glukosuria, ja mikroskooppiset muutokset, mukaan lukien mineralisaatio munuaisissa ja joissain pehmyt- ja verisuonikudoksissa. Joillain lajeilla havaittiin mikroskooppisesti liiallisia farmakologisia vaikutuksia munuaisissa kuten munuaistiehyiden laajenemista ja munuaistiehyiden ja -altaan mineralisaatiota. Näitä havaittiin, kun altistus oli noin 4‑kertainen verrattuna kliiniseen AUC‑altistukseen 25 mg empagliflotsiiniannoksella.

Kahden vuoden mittaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa empagliflotsiini ei lisännyt kasvaimien ilmaantuvuutta naarasrotilla, jotka saivat enintään 700 mg/kg/vrk annoksia, jotka vastasivat noin 72‑kertaista maksimaalista empagliflotsiinin kliinistä AUC‑altistusta. Urosrotilla hoitoon liittyviä hyvänlaatuisia vaskulaarisia proliferatiivisia leesioita (hemangioomia) havaittiin mesenteerisessä imusolmukkeessa suurimmilla annoksilla, mutta ei 300 mg/kg/vrk annoksella, joka vastaa noin 26‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Kivesten välisolukasvainten ilmaantuvuus rotilla oli suurempi 300 mg/kg/vrk annoksilla ja tätä suuremmilla annoksilla, mutta ei 100 mg/kg/vrk annoksella, joka vastaa noin 18‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Molemmat kasvaimet ovat yleisiä rotilla eivätkä ne todennäköisesti ole merkityksellisiä ihmisille.

Empagliflotsiini ei lisännyt kasvaimien ilmaantuvuutta naarashiirillä, jotka saivat enintään 1 000 mg/kg/vrk annoksia, jotka vastaavat noin 62‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Empagliflotsiini aiheutti munuaiskasvaimia uroshiirillä 1 000 mg/kg/vrk annoksilla mutta ei 300 mg/kg/vrk annoksilla, jotka vastaavat noin 11‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Näiden kasvainten kehittyminen on riippuvaista uroshiirten luontaisesta munuaistautialttiudesta ja metaboliareitistä, jotka eivät koske ihmisiä. Uroshiirten munuaiskasvaimia ei pidetä merkityksellisinä ihmisille.

Ihmisen hoitoannosta riittävästi suuremmilla altistuksilla empagliflotsiinilla ei ollut haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen eikä varhaisvaiheen alkionkehitykseen. Organogeneesivaiheen aikana annettu empagliflotsiini ei ollut teratogeeninen. Ainoastaan emolle toksisina annoksina empagliflotsiini aiheutti myös taipuneita raajan luita rotalla ja lisäsi alkio- ja sikiökuolemia kanilla.

Rotilla tehdyissä pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksissa havaittiin jälkeläisten painonnousun vähenevän, kun emo altistettiin empagliflotsiiniannoksille, jotka vastasivat noin 4‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu systeemisellä altistuksella, joka vastasi maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Tämän löydöksen merkitys ihmisille on epäselvä.

Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa empagliflotsiinia annosteltiin 21 päivän iästä 90 päivän ikään, nuorilla rotilla havaittiin hyvin vähäistä tai lievää, ei haittavaikutukseksi luokiteltavaa munuaistiehyiden ja munuaisaltaan laajentumaa ainoastaan annoksella 100 mg/kg/vrk, joka on suunnilleen 11‑kertainen annos kliiniseen 25 mg:n enimmäisannokseen nähden. Näitä löydöksiä ei enää 13 viikon lääkkeettömän toipumisjakson jälkeen havaittu.

Linagliptiini

Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta, hedelmällisyyttä ja varhaisvaiheen alkionkehitystä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Jyrsijöillä ja makakiapinoilla tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa havaittiin toksisuuden merkkejä, kun altistukset olivat yli 300‑kertaisia verrattuna linagliptiinin kliiniseen annokseen.

Hiirissä ja rotissa toksisuuden keskeiset kohde‑elimet ovat maksa, munuaiset ja maha‑suolikanava. Yli 1 500 kertaa kliinistä annosta suuremmilla altistuksilla todettiin sukupuolielimiin, kilpirauhaseen ja lymfaattisiin elimiin kohdistuvia haittavaikutuksia rotilla. Koirilla todettiin keskisuurilla annoksilla voimakkaita pseudoallergisia reaktioita ja sekundaarisia kardiovaskulaarisia muutoksia, joiden katsottiin olevan koirille spesifisiä. Makakiapinoissa toksisuuden kohde‑elimet olivat maksa, munuaiset, maha, lisääntymiselimet, kateenkorva, perna ja imusolmukkeet altistustasolla, joka oli yli 450‑kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna. Kun altistustaso oli yli satakertainen kliiniseen annokseen verrattuna, keskeinen löydös apinoissa oli mahan ärsytys.

Rotille ja hiirille tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä oraalisen antotavan karsinogeenisuustutkimuksissa rotissa tai uroshiirissä ei ilmennyt karsinogeenisia vaikutuksia. Vain naarashiirissä esiintyi merkitsevästi enemmän pahanlaatuisia lymfoomia suurimmalla annoksella (> 200‑kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon), mutta tätä ei pidetä merkityksellisenä ihmisille. Näiden tutkimusten perusteella karsinogeenisuuden vaaraa ihmisille ei ole.

Linagliptiinilla ei ollut haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen eikä varhaisvaiheen alkionkehitykseen, kun altistus oli yli 900‑kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen. Organogeneesin aikana annettu linagliptiini ei ollut teratogeeninen. Linagliptiini aiheutti ainoastaan emolle toksisilla annoksilla vähäistä luuston luutumisen viivästymistä rotalla ja lisäsi alkio- ja sikiökuolemia kanilla.

Linagliptiinin pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksessa rotalla havaittiin jälkeläisten painonnousun vähenevän, kun emon altistus oli noin 1 500‑kertainen verrattuna maksimaaliseen kliiniseen linagliptiinialtistukseen. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu, kun systeeminen altistus oli 49‑kertainen verrattuna maksimaaliseen kliiniseen linagliptiinialtistukseen.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Glyxambi 10 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Tabletin ydin
: mannitoli (E421), esigelatinoitu tärkkelys (maissi), maissitärkkelys, kopovidoni (nimellinen K‑arvo 28), krospovidoni (tyyppi B), talkki, magnesiumstearaatti
Kalvopäällyste: hypromelloosi 2910, mannitoli (E421), talkki, titaanidioksidi (E171), makrogoli 6000, keltainen rautaoksidi (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Tabletin ydin
: mannitoli (E421), esigelatinoitu tärkkelys (maissi), maissitärkkelys, kopovidoni (nimellinen K‑arvo 28), krospovidoni (tyyppi B), talkki, magnesiumstearaatti
Kalvopäällyste: hypromelloosi 2910, mannitoli (E421), talkki, titaanidioksidi (E171), makrogoli 6000, punainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GLYXAMBI tabletti, kalvopäällysteinen
10/5 mg 30 x 1 fol (103,99 €), 90 x 1 fol (262,43 €)
25/5 mg 30 x 1 fol (103,99 €), 90 x 1 fol (262,43 €)

PF-selosteen tieto

Perforoidut yksittäispakatut PVC/PVDC/alumiiniläpipainopakkaukset.
Pakkauskoot: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 ja 100 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Glyxambi 10 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vaaleankeltainen, kaarevan kolmion muotoinen, tasapintainen, viistoreunainen, kalvopäällysteinen tabletti. Toiselle puolelle on kaiverrettu Boehringer Ingelheimin symboli ja toiselle puolelle teksti ”10/5” (tabletin koko: kunkin sivun pituus 8 mm).

Glyxambi 25 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vaaleanpunainen, kaarevan kolmion muotoinen, tasapintainen, viistoreunainen, kalvopäällysteinen tabletti. Toiselle puolelle on kaiverrettu Boehringer Ingelheimin symboli ja toiselle puolelle teksti ”25/5” (tabletin koko: kunkin sivun pituus 8 mm).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

GLYXAMBI tabletti, kalvopäällysteinen
10/5 mg 30 x 1 fol, 90 x 1 fol
25/5 mg 30 x 1 fol, 90 x 1 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Diabetes, muu kuin insuliinihoito (215).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

A10BD19

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

14.10.2019

Yhteystiedot

BOEHRINGER INGELHEIM FINLAND KY
Tammasaarenkatu 5
00180 Helsinki


010 310 2800
www.boehringer-ingelheim.fi
medinfo.finland@boehringer-ingelheim.com