GLYXAMBI tabletti, kalvopäällysteinen 10/5 mg, 25/5 mg

Glyxambi 10 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia.

Glyxambi 25 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Glyxambi, empagliflotsiinia ja linagliptiinia sisältävä yhdistelmävalmiste, on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon 18‑vuotiaille ja tätä vanhemmille aikuisille:

• parantamaan glukoositasapainoa, kun metformiinilla ja/tai sulfonyyliurealla ja Glyxambi‑valmisteen yhdellä erillisellä ainesosalla ei saavuteta riittävän hyvää glukoositasapainoa
• tilanteissa, joissa potilas jo käyttää erillisiä empagliflotsiini- ja linagliptiinivalmisteita yhdistelmähoitona.

(Saatavilla olevat tiedot tutkituista yhdistelmistä, ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka)

Annostus

Suositeltu aloitusannos on yksi kalvopäällysteinen Glyxambi 10 mg/5 mg ‑tabletti (10 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia) kerran vuorokaudessa.

Jos potilas sietää tämän aloitusannoksen ja glukoositasapainoa tulee parantaa edelleen, annosta voidaan suurentaa yhteen kalvopäällysteiseen Glyxambi 25 mg/5 mg ‑tablettiin (25 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia) kerran vuorokaudessa.

Kun Glyxambi‑valmistetta käytetään yhdessä metformiinin kanssa, metformiiniannos pidetään ennallaan.

Kun Glyxambi‑valmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, voidaan harkita sulfonyyliurean tai insuliinin annoksen pienentämistä hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Jos potilas siirtyy empagliflotsiinista (10 mg tai 25 mg vuorokaudessa) ja linagliptiinista (5 mg vuorokaudessa) Glyxambi‑valmisteeseen, hänelle on määrättävä Glyxambi‑vahvuutta, joka sisältää samat vuorokausiannokset empagliflotsiinia ja linagliptiinia kuin erilliset tabletitkin.

Unohtuneet annokset

Jos annos jää väliin ja seuraavaan annokseen on vähintään 12 tuntia, puuttuva annos otetaan heti, kun potilas muistaa asian. Seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos annos jää väliin ja seuraavaan annokseen on alle 12 tuntia, puuttuva annos jätetään ottamatta ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan. Potilaan ei pidä ottaa kaksinkertaista annosta korvatakseen unohtuneen annoksen.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Empagliflotsiinin glukoositasapainoa parantava teho riippuu munuaisten toiminnasta. Kardiovaskulaarisen riskin vähentämiseksi tavanomaisen hoidon lisänä on käytettävä 10 mg:n empagliflotsiiniannosta kerran päivässä potilaille, joiden eGFR on alle 60 ml/min/1,73 m² (ks. taulukko 1). Empagliflotsiinin glukoosipitoisuutta alentava teho on heikentynyt potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja todennäköisesti puuttuu kokonaan potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Jos glykeeminen lisähallinta on tarpeen, näiden potilaiden hoitoon on harkittava muiden veren glukoosipitoisuutta alentavien lääkeaineiden lisäämistä.
Suositukset annoksen muuttamisesta eGFR- tai CrCl-arvon perusteella on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Annoksen muuttamissuositukset^a

Glyxambi‑valmistetta ei pidä käyttää loppuvaiheen munuaistautia sairastaville eikä dialyysihoidossa oleville potilaille, koska empagliflotsiinin käytöstä näillä potilailla ei ole riittävästi tietoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, 5.1 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla empagliflotsiinialtistus suurenee, ja kyseisen potilasryhmän hoidosta on rajallisesti kokemusta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Glyxambi‑valmisteen käyttö ei tämän vuoksi ole suositeltavaa tässä potilasryhmässä.

Iäkkäät
Annosta ei tarvitse muuttaa potilaan iän perusteella. 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla on kuitenkin otettava huomioon munuaisten toiminta ja nestehukan riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Pediatriset potilaat
Glyxambi‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Kliinisessä tutkimuksessa linagliptiinin tehoa ei varmistettu 10–17 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Siksi Glyxambi-valmisteen käyttöä lasten ja nuorten hoitoon ei suositella. Glyxambi-valmistetta ei ole tutkittu alle 10 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla.

Antotapa

Glyxambi‑tabletit otetaan suun kautta ja ne voidaan ottaa aterian yhteydessä tai ilman ruokaa mihin tahansa aikaan päivästä säännöllisin väliajoin. Tabletit niellään kokonaisina veden kanssa.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille, mille tahansa toiselle natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2:n) estäjälle, mille tahansa muulle dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjälle (DPP‑4) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Diabeettinen ketoasidoosi

Harvinaisia, toisinaan henkeä uhanneita tai kuolemaan johtaneita diabeettisen ketoasidoosin tapauksia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu SGLT2:n estäjillä, mukaan lukien empagliflotsiini. Diabeettinen ketoasidoosi oli monissa näistä tapauksista epätyypillistä siten, että verensokeripitoisuuksien havaittiin olevan vain kohtalaisesti suurentuneet, alle 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei tiedetä, onko diabeettisen ketoasidoosin ilmeneminen todennäköisempää suuremmilla empagliflotsiiniannoksilla.

Jos potilaalla on epäspesifisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, vatsakipua, voimakasta janoa, hengitysvaikeuksia, sekavuutta, epätavallista uupumusta tai uneliaisuutta, diabeettisen ketoasidoosin riski on otettava huomioon. Potilaat tulee tutkia ketoasidoosin varalta välittömästi, jos näitä oireita ilmenee, veren glukoosipitoisuudesta huolimatta.

Jos potilaalla epäillään tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi, hoito empagliflotsiinilla pitää heti lopettaa.

Hoito on keskeytettävä potilailla, jotka joutuvat sairaalahoitoon suuren kirurgisen toimenpiteen tai äkillisen vakavan sairauden takia. Näillä potilailla suositellaan ketonien seurantaa. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta. Hoito empagliflotsiinilla voidaan aloittaa uudelleen, kun ketonipitoisuus on normaali ja potilaan tila on jälleen vakaa.

Potilaan ketoasidoosille altistavat aiemmat sairaudet pitää ottaa huomioon ennen kuin hoito empagliflotsiinilla aloitetaan.

Empagliflotsiinin käytön yhteydessä on havaittu pitkittynyttä ketoasidoosia ja pitkittynyttä glukosuriaa. Ketoasidoosi voi jatkua empagliflotsiinihoidon keskeyttämisen jälkeen pidempään kuin puoliintumisaika plasmassa antaisi odottaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Empagliflotsiinista riippumattomat tekijät, kuten insuliinin puute, voivat vaikuttaa ketoasidoosin pitkittymiseen.

Empagliflotsiinin käytön yhteydessä on havaittu pitkittynyttä ketoasidoosia ja pitkittynyttä glukosuriaa. Ketoasidoosi voi jatkua empagliflotsiinihoidon keskeyttämisen jälkeen pidempään kuin puoliintumisaika plasmassa antaisi odottaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Empagliflotsiinista riippumattomat tekijät, kuten insuliinin puute, voivat vaikuttaa ketoasidoosin pitkittymiseen.

Diabeettisen ketoasidoosin riski saattaa olla suurempi potilailla, joilla on pieni beetasolujen toimintareservi (esim. tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joilla on pieni C‑peptidipitoisuus, aikuisen piilevä autoimmuunidiabetes (LADA) tai haimatulehduksen aiemmin sairastaneet potilaat); potilailla, joilla on ruoan saantia rajoittava sairaus tai vaikea elimistön nestevajaus; potilailla, joiden insuliiniannosta on pienennetty sekä potilailla, joilla on akuutin sairauden, leikkaustoimenpiteen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi lisääntynyt insuliinintarve. SGLT2:n estäjien käytössä näiden potilasryhmien hoitoon pitää olla varovainen.

SGLT2:n estäjähoidon aloittamista uudelleen ei suositella, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT2:n estäjähoidon aikana, paitsi jos tunnistetaan jokin toinen diabeettista ketoasidoosia edistävä tekijä ja se on hävinnyt.

Glyxambi-valmistetta ei pidä käyttää potilaille, joilla on tyypin 1 diabetes. Tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla tehdystä kliinisestä tutkimusohjelmasta saatujen tietojen mukaan diabeettisen ketoasidoosin esiintyvyys suureni lumelääkkeeseen verrattuna yleiseksi potilailla, jotka saivat 10 mg ja 25 mg empagliflotsiinia insuliinin lisänä.

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaan eGFR‑arvo on alle 60 ml/min/1,73 m² tai kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min, empagliflotsiinin/linagliptiinin vuorokausiannos on rajoitettu 10 mg:aan/5 mg:aan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Empagliflotsiinia/linagliptiinia ei suositella, jos eGFR on alle 30 ml/min/1,73 m² tai kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min. Empagliflotsiinia/linagliptiinia ei pidä käyttää loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville eikä dialyysihoidossa oleville potilaille. Valmisteen käytöstä näillä potilailla ei ole riittävästi tietoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Munuaistoiminnan seuranta

Munuaisten toimintaa on suositeltavaa arvioida seuraavasti:

• ennen empagliflotsiini-/linagliptiinihoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana, ts. ainakin vuosittain (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka)

• ennen minkään sellaisen samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen käytön aloittamista, jolla voi olla haitallinen vaikutus munuaisten toimintaan.

Maksavaurio

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maksavaurioita empagliflotsiinia käytettäessä. Syy-yhteyttä empagliflotsiinin ja maksavaurion välillä ei ole osoitettu.

Kohonnut hematokriitti

Hematokriitin kohoamista havaittiin empagliflotsiinihoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita, joiden hematokriitti on kohonnut huomattavasti, on seurattava, ja heille on tehtävä tutkimuksia taustalla olevan hematologisen sairauden varalta.

Krooninen munuaistauti

Empagliflotsiinin käytöstä on saatu kokemusta diabeteksen hoidossa potilailla, joilla on krooninen munuaistauti (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) ja jolla on tai ei ole albuminuriaa. Albuminuriapotilailla empagliflotsiinihoidosta voi olla enemmän hyötyä.

Nestehukan riski

Perustuen SGLT2:n estäjien vaikutusmekanismiin, hoidolliseen glukosuriaan liittyvä osmoottinen diureesi voi johtaa verenpaineen lievään laskuun (ks. kohta Farmakodynamiikka). Varovaisuutta on siksi noudatettava potilailla, joilla empagliflotsiinin aiheuttama verenpaineen aleneminen voi muodostaa riskin, kuten potilailla, joilla tiedetään olevan sydän- ja verisuonitauti, potilailla, joilla on verenpainelääkitys (esim. tiatsidi ja loop‑diureetit, ks. myös kohta Yhteisvaikutukset) ja anamneesissa hypotensio, tai 75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla.

Kun empagliflotsiinia käyttävällä potilaalla on sairauksia, jotka voivat johtaa nesteen menetykseen (esim. ruoansulatuskanavan sairaus), suositellaan nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpainemittaukset, laboratoriotutkimukset mukaan lukien hematokriitti) ja elektrolyyttitasapainon seurantaa. Glyxambi‑hoidon tilapäistä keskeyttämistä on harkittava, kunnes nesteen menetys on korjattu.

Iäkkäät

75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla raportoitiin olevan suurempi riski saada nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia, erityisesti 25 mg:n vuorokausiannoksella (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi näiden potilaiden kohdalla on kiinnitettävä erityistä huomiota nesteen nauttimiseen, jos he käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa nestehukkaa (esim. diureetteja, ACE:n estäjiä).

Virtsatieinfektiot

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa virtsatieinfektioiden ilmaantuvuus oli Glyxambi‑hoitoa saaneilla potilailla kaiken kaikkiaan samaa luokkaa kuin empagliflotsiinia tai linagliptiinia saaneilla potilailla. Esiintyvyydet vastasivat virtsatieinfektioiden ilmaantuvuutta kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lumekontrolloitujen, 18‒24 viikon pituisten yhdistettyjen kaksoissokkotutkimusten haittatapahtumana raportoitujen virtsatieinfektioiden kokonaisesiintyvyys oli 25 mg empagliflotsiinia saaneilla potilailla samankaltainen kuin lumeryhmässä; potilailla, jotka saivat 10 mg empagliflotsiinia, kokonaisesiintyvyys oli suurempi (ks. kohta Haittavaikutukset). Komplisoituneita virtsatieinfektioita (mukaan lukien pyelonefriitti ja urosepsis) on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen empagliflotsiinia saaneilla potilailla. Glyxambi‑hoitoa saaneilla potilailla ei raportoitu kliinisissä tutkimuksissa pyelonefriittiä eikä urosepsistä. Glyxambi‑hoidon väliaikaista keskeyttämistä on kuitenkin harkittava, jos potilaalla on komplisoitunut virtsatieinfektio.

Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)

Välilihan nekrotisoivan faskiitin (tämä tunnetaan myös nimellä Fournier’n gangreeni) tapauksista on ilmoitettu nais- ja miespuolisilla potilailla, jotka käyttävät SGLT2:n estäjiä, kuten empagliflotsiinia. Tämä on harvinainen, mutta vakava ja mahdollisesti hengenvaarallinen tapahtuma, joka edellyttää kiireellistä leikkausta ja antibioottihoitoa.

Potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kipua, aristusta, punoitusta tai turvotusta genitaali- tai perineaalialueella ja tähän liittyy kuumetta tai huonovointisuutta. On syytä huomioida, että nekrotisoivaa faskiittia voi edeltää urogenitaali-infektio tai perineaaliabsessi. Jos Fournier’n gangreenia epäillään, Glyxambi-valmisteen käyttö on keskeytettävä ja hoito (mukaan lukien antibioottihoito ja puhdistusleikkaus) on aloitettava.

Alaraajan amputaatiot

Pitkän aikavälin kliinisissä tutkimuksissa toisella SGLT2:n estäjällä on havaittu alaraajan (pääasiallisesti varpaan) amputaatioiden määrän lisääntymistä. Ei tiedetä, onko kyseessä lääkeluokkaan liittyvä vaikutus. Kuten kaikkien diabetespotilaiden kohdalla, on tärkeää antaa potilaille neuvoja säännöllisestä ehkäisevästä jalkahoidosta.

Virtsan laboratoriotutkimukset

Empagliflotsiinin toimintamekanismin vuoksi Glyxambi‑hoitoa saavien potilaiden virtsan glukoosimääritys on positiivinen.

Häiriöt 1,5-anhydroglusitolin (1,5‑AG) määrityksessä

Glukoositasapainon seurantaa 1,5-AG-määrityksellä ei suositella, sillä SGLT2:n estäjiä käyttäviltä potilailta 1,5-AG-määrityksellä mitatut arvot eivät luotettavasti kuvaa glukoositasapainoa. Vaihtoehtoisten menetelmien käyttöä glukoositasapainon seurantaan suositellaan.

Akuutti haimatulehdus

Dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP‑4) estäjien käyttöön on liittynyt akuutin haimatulehduksen kehittymisen riski. Linagliptiinia käyttävillä potilailla on havaittu akuuttia haimatulehdusta. Sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuutta koskeneessa tutkimuksessa (CARMELINA‑tutkimus), jossa mediaani havainnointijakso oli 2,2 vuotta, todennettua akuuttia haimatulehdusta raportoitiin 0,3 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista ja 0,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Potilaille on kerrottava akuutin haimatulehduksen tyypillisistä oireista.

Jos haimatulehdusta epäillään, Glyxambi‑hoito on lopetettava. Jos akuutti haimatulehdus varmistuu, Glyxambi‑hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on aiemmin ollut haimatulehdus.

Rakkulainen pemfigoidi

Linagliptiinia käyttävillä potilailla on havaittu rakkulaista pemfigoidia.CARMELINA-tutkimuksessa rakkulaista pemfigoidia raportoitiin 0,2 %:lla linagliptiinihoitoa saaneista potilaista, mutta ei yhdelläkään lumelääkehoitoa saaneista potilaista. Jos epäillään rakkulaista pemfigoidia, Glyxambi-hoito on lopetettava.

Tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Hypoglykemian ilmaantuvuus oli verrattavissa lumehoitoon, kun erillisiä empagliflotsiini- ja linagliptiinivalmisteita käytettiin joko yksinään tai yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa, joiden ei tiedetä aiheuttavan hypoglykemiaa (esim. metformiini, tiatsolidiinidionit). Kun empagliflotsiinia tai linagliptiinia käytettiin yhdessä tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien diabeteslääkkeiden kanssa (esim. sulfonyyliureat ja/tai insuliini), hypoglykemian ilmaantuvuus suureni (ks. kohta Haittavaikutukset).

Glyxambi‑valmisteen ja insuliinin ja/tai sulfonyyliurean yhdistelmähoitoon liittyvästä hypoglykemiariskistä ei ole tietoja.Varovaisuus on kuitenkin tarpeen, kun Glyxambi‑valmistetta käytetään yhdessä diabeteslääkkeiden kanssa. Sulfonyyliurea- tai insuliiniannoksen pienentämistä voidaan harkita (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Glyxambi‑valmisteen yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty. Tällaisia tutkimuksia on kuitenkin tehty valmisteen yksittäisillä vaikuttavilla aineilla. Farmakokineettisten tutkimustulosten perusteella Glyxambi‑annoksen muuttamista ei suositella, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita yleisesti määrättyjä lääkevalmisteita, jäljempänä mainittuja poikkeuksia lukuun ottamatta.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Insuliini ja sulfonyyliureat

Insuliini ja sulfonyyliureat saattavat suurentaa hypoglykemian riskiä. Jos insuliinia tai sulfonyyliureavalmisteita käytetään yhdessä Glyxambi‑valmisteen kanssa, insuliinin tai sulfonyyliureavalmisteen annosta täytyy mahdollisesti pienentää hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Diureetit

Empagliflotsiini saattaa lisätä tiatsidien ja loop‑diureettien diureettista vaikutusta ja lisätä elimistön kuivumisen ja hypotension riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset empagliflotsiiniin

Empagliflotsiini erittyy pääasiassa muuttumattomana. Vain vähäinen osa empagliflotsiinista metaboloituu uridiini‑5'-difosfoglukuronosyylitransferaasien eli UGT‑entsyymien välityksellä; UGT:n estäjillä ei siksi oleteta olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiiniin (ks. kohta Farmakokinetiikka). UGT:n induktion (esim. rifampisiinin tai fenytoiinin aiheuttaman induktion) vaikutusta empagliflotsiiniin ei ole tutkittu. Samanaikaista hoitoa tunnettujen UGT‑entsyymien indusorien kanssa ei suositella mahdollisen empagliflotsiinin tehoa alentavan vaikutuksen vuoksi. Jos UGT‑entsyymien indusoreja joudutaan antamaan samanaikaisesti, glukoositasapainoa on syytä seurata Glyxambi‑valmisteen vasteen arvioimiseksi.

Kun empagliflotsiinia annettiin UGT‑entsyymien ja OAT3:n estäjän probenesidin kanssa, empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa (C_max) nousivat 26 % ja pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta‑ala (AUC) suureni 53 %. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Yhteisvaikutustutkimus gemfibrotsiilin kanssa, joka on OAT3- ja OATP1B1/1B3‑kuljettajaproteiinien in vitro -estäjä, osoitti, että empagliflotsiinin C_max‑arvo nousi 15 % ja AUC suureni 59 % yhtäaikaisen käytön jälkeen. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

OATP1B1/1B3‑kuljettajaproteiinien estäminen samanaikaisesti annetun rifampisiinin avulla nosti empagliflotsiinin C_max‑arvoa 75 % ja AUC‑arvoa 35 %. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Yhteisvaikutustutkimusten tulokset viittaavat siihen, että samanaikaisesti annetut metformiini, glimepiridi, pioglitatsoni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemidi tai hydroklooritiatsidi eivät vaikuttaneet empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan.

Empagliflotsiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Empagliflotsiini saattaa lisätä litiumin erittymistä munuaisten kautta, ja veren litiumpitoisuudet saattavat pienentyä. Seerumin litiumpitoisuutta on seurattava useammin empagliflotsiinihoidon aloittamisen ja annosmuutosten jälkeen. Potilas tulee ohjata litiumia määränneen lääkärin vastaanotolle seerumin litiumpitoisuuden seurantaa varten.

Terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tiedot viittaavat siihen, että empagliflotsiinilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta metformiinin, glimepiridin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, linagliptiinin, simvastatiinin, varfariinin, ramipriilin, digoksiinin, diureettien ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset linagliptiiniin

Rifampisiinin samanaikainen anto pienensi linagliptiinialtistusta 40 %. Tämä viittaa siihen, että linagliptiinin teho voi heikentyä, kun sitä annetaan yhdessä vahvan P‑glykoproteiinin (P‑gp) tai sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymi CYP3A4:n indusorin kanssa, etenkin pitkäkestoisessa yhteiskäytössä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Valmisteen antoa samanaikaisesti muiden vahvojen P‑gp:n tai CYP3A4:n indusorien kuten karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai fenytoiinin kanssa ei ole tutkittu.

Kun 5 mg:n kerta‑annos linagliptiinia annettiin yhdessä useiden 200 mg:n ritonaviiriannosten (voimakas P‑glykoproteiinin ja CYP3A4:n estäjä) kanssa suun kautta, suureni linagliptiinin AUC‑arvo noin kaksinkertaiseksi ja C_max‑arvo noin kolminkertaiseksi. Sitoutumattomat pitoisuudet, jotka ovat yleensä vähemmän kuin 1 % linagliptiinin terapeuttisesta annoksesta, suurenivat 4−5‑kertaisiksi yhtäaikaisen ritonaviiriannoksen jälkeen. Plasman vakaan tilan linagliptiinipitoisuuksien simuloinnit ritonaviirin kanssa ja ilman sitä osoittivat, että pitoisuuden kasvuun ei liity kumuloitumisen lisääntymistä. Näiden linagliptiinin farmakokinetiikassa tapahtuvien muutosten ei katsottu olevan kliinisesti merkittäviä. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei siten ole odotettavissa muiden P‑glykoproteiinin/CYP3A4:n estäjien kanssa.

Terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tiedot viittaavat siihen, että metformiinin ja glibenklamidin samanaikainen anto ei vaikuttanut linagliptiinin farmakokinetiikkaan.

Linagliptiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Linagliptiini on CYP‑isoentsyymi CYP3A4:n heikko kilpaileva ja heikko tai kohtalaisen voimakas estäjä, mutta se ei estä muita CYP‑isoentsyymejä. Se ei ole CYP‑isoentsyymien induktori. Linagliptiini on P‑glykoproteiinin substraatti, ja se estää heikosti digoksiinin P‑glykoproteiinivälitteistä kuljetusta.

Linagliptiinilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta metformiinin, glibenklamidin, simvastatiinin, pioglitatsonin, varfariinin, digoksiinin, empagliflotsiinin ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan. Tämä tarjoaa in vivo ‑näyttöä siitä, että lääkeaineinteraktiot CYP3A4:n, CYP2C9:n, CYP2C8:n, P‑gp:n ja orgaanisten kationien kuljettajaproteiinin (OCT) substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.

Raskaus

Empagliflotsiinin ja linagliptiinin käytöstä raskaana oleville naisilleei ole olemassa tietoja.

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että empagliflotsiini ja linagliptiini läpäisevät istukan raskauden loppuvaiheessa, mutta kumpikaan ei aiheuta suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia varhaiseen alkionkehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Empagliflotsiinilla tehdyissä eläintutkimuksissa on todettu postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia haittoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Glyxambi‑valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Empagliflotsiinin ja linagliptiinin erittymisestä ihmisillä äidinmaitoon ei ole tietoja. Olemassa olevat ei‑kliiniset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet empagliflotsiinin ja linagliptiinin erittyvän maitoon. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Glyxambi‑valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Tutkimuksia Glyxambi‑valmisteen tai sen yksittäisten vaikuttavien aineiden vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty. Erikseen käytettyä empagliflotsiinia ja erikseen käytettyä linagliptiinia koskevissa ei‑kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia suoria eikä epäsuoria haittoja (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Glyxambi‑valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on neuvottava noudattamaan varovaisuutta hypoglykemian välttämiseksi ajamisen ja koneiden käytön aikana, erityisesti kun Glyxambi‑valmistetta käytetään yhdessä tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien diabeteslääkkeiden kanssa (esim. insuliini ja insuliinianalogit, sulfonyyliureat).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisin haittavaikutus olivat virtsatieinfektio (7,5 % 10 mg empagliflotsiinia / 5 mg linagliptiinia saaneessa Glyxambi‑ryhmässä ja 8,5 % 25 mg empagliflotsiinia / 5 mg linagliptiinia saaneessa Glyxambi‑ryhmässä) (ks. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus). Vakavimmat haittavaikutukset olivat ketoasidoosi (< 0,1 %), haimatulehdus (0,2 %), yliherkkyys (0,6 %) ja hypoglykemia (2,4 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaiken kaikkiaan Glyxambi‑valmisteen turvallisuusprofiili vastasi sen yksittäisten vaikuttavien aineiden (empagliflotsiinin ja linagliptiinin) turvallisuusprofiileita. Glyxambi‑valmisteen käytön yhteydessä ei todettu mitään muita haittavaikutuksia.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa (ks. taulukko 2) listatut haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokittain, ja ne perustuvat empagliflotsiini- ja linagliptiinimonoterapian turvallisuusprofiileihin. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2 Lumelääkekontrolloituihin tutkimuksiin ja myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin kokemuksiin perustuva haittavaikutustaulukko (MedDRA)

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Hypoglykemia

Glyxambi‑valmisteen yhdistetyissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneiden tyypin 2 diabetespotilaiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinihoidosta huolimatta, raportoitujen hypoglykeemisten tapahtumien ilmaantuvuus oli 2,4 %. Vahvistettujen hypoglykeemisten tapahtumien ilmaantuvuus oli pieni (< 1,5 %). Ilmaantuvuudessa ei ollut merkittäviä eroja, kun eri Glyxambi‑vahvuuksia saaneita potilaita verrattiin empagliflotsiini- tai linagliptiinihoitoa saaneisiin.

Yhdellä Glyxambi‑hoitoa saaneella potilaalla todettiin vahvistettu (tutkijan määrittelemä), merkittävä hypoglykeeminen tapahtuma (määritelmä: edellytti toisen henkilön apua) aktiivi- tai lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (kokonaisesiintyvyys 0,1 %).

Empagliflotsiinilla ja linagliptiinilla saatujen kokemusten perusteella hypoglykemiariski oletettavasti suurenee, jos samanaikaisesti käytetään insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja alla olevat tiedot).

Hypoglykemia empagliflotsiinihoidon yhteydessä
Hypoglykemian esiintyvyys tutkimuksissa riippui käytetyistä taustahoidoista ja se oli samanlainen empagliflotsiinia ja lumelääkettä monoterapiana saaneiden potilaiden ryhmässä, yhdistettynä metformiiniin tai yhdistettynä pioglitatsoniin metformiinin kanssa tai ilman. Hypoglykemian saaneiden potilaiden esiintyvyys oli empagliflotsiiniryhmässä lumeryhmää suurempi, kun empagliflotsiinia tai lumetta annettiin yhdistettynä metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (empagliflotsiini 10 mg: 16,1 %; empagliflotsiini 25 mg: 11,5 %; lumelääke: 8,4 %) tai yhdistettynä perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman ja sulfonyyliurean kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 19,5 %; empagliflotsiini 25 mg: 28,4 %; lumelääke: 20,6 % 18 viikon pituisen aloitushoidon aikana, kun insuliiniannosta ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg ja 25 mg: 36,1 %, lumelääke 35,3 % 78 viikon pituisen tutkimuksen aikana), ja yhdistettynä monipistosinsuliinihoitoon metformiinin kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 39,8 %; empagliflotsiini 25 mg: 41,3 %; lumelääke: 37,2 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, kun insuliiniannosta ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg: 51,1 %; empagliflotsiini 25 mg: 57,7 %, lumelääke 58 % 52 viikon pituisen tutkimuksen aikana).

Merkittävä hypoglykemia empagliflotsiinihoidon yhteydessä (toisen henkilön apua vaatineet tapahtumat)
Merkittäviä hypoglykeemisia tapahtumia saaneiden potilaiden esiintyvyys oli pieni (< 1 %). Tällaisten tapahtumien esiintyvyys oli samaa luokkaa, kun empagliflotsiinia tai lumetta käytettiin monoterapiana, yhdistettynä metformiiniin sulfonyyliurean kanssa tai ilman tai yhdistettynä pioglitatsoniin metformiinin kanssa tai ilman.

Merkittäviä hypoglykeemisia tapahtumia saaneiden potilaiden esiintyvyys oli empagliflotsiiniryhmässä suurempi kuin lumelääkeryhmässä, kun empagliflotsiinia tai lumelääkettä käytettiin yhdistettynä perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman ja sulfonyyliurean kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 0 %; empagliflotsiini 25 mg: 1,3 %; lumelääke: 0 % 18 viikon pituisen aloitushoidon aikana, kun insuliiniannosta ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg: 0 %; empagliflotsiini 25 mg: 1,3 %; lumelääke 0 % 78 viikon pituisen tutkimuksen aikana) ja yhdistettynä monipistosinsuliinihoitoon metformiinin kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 1,6 %; empagliflotsiini 25 mg: 0,5 %; lumelääke: 1,6 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, kun insuliiniannosta ei voitu säätää ja 52 viikon pituisen tutkimuksen aikana).

Hypoglykemia linagliptiinihoidon yhteydessä
Kliinisissä linagliptiinitutkimuksissa yleisimmin raportoitu haittatapahtuma oli linagliptiinin, metformiinin ja sulfonyyliurean kolmoishoidon aikana todettu hypoglykemia (22,9 %; lumeryhmässä 14,8 %).

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa hypoglykemiat (10,9 %; N = 471) olivat voimakkuusasteeltaan lieviä (80 %; N = 384), keskivaikeita (16,6 %; N = 78) tai vaikeita (1,9 %; N = 9).

Virtsatieinfektio

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa virtsatieinfektioiden esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa Glyxambi‑hoitoa saaneiden potilaiden (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5 %) ja empagliflotsiinia ja linagliptiinia saaneiden potilaiden välillä. Esiintyvyydet ovat olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Empagliflotsiinitutkimuksissa virtsatieinfektioiden kokonaisesiintyvyys oli samaa luokkaa 25 mg empagliflotsiinia ja lumelääkettä saaneilla (7,0 % ja 7,2 %) ja suurempi 10 mg empagliflotsiinia saaneilla (8,8 %). Samoin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla virtsatieinfektioita raportoitiin yleisemmin sellaisilla empagliflotsiinilla hoidetuilla potilailla, joilla oli ollut aikaisemmin kroonisia tai uusiutuvia virtsatieinfektioita. Virtsatieinfektion voimakkuus (lievä, keskivaikea, vaikea) oli samankaltainen empagliflotsiinia ja lumelääkettä saaneilla potilailla. Virtsatieinfektio raportoitiin yleisemmin empagliflotsiinia saaneilla naisilla kuin lumelääkettä saaneilla; eroa ei ollut miehillä.

Emättimen kandidiaasi, vulvovaginiitti, balaniitti ja muu sukupuolielinten infektio

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa sukupuolielinten infektioita raportoitiin Glyxambi‑ryhmässä (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %) useammin kuin linagliptiiniryhmässä, mutta harvemmin kuin empagliflotsiiniryhmässä. Glyxambi‑hoitoa saaneilla raportoidut esiintyvyydet ovat yleisesti ottaen olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin.

Empagliflotsiinitutkimuksissa emättimen kandidiaasia, vulvovaginiittia, balaniittia ja muita sukupuolielinten infektioita raportoitiin useammin empagliflotsiini 10 mg ‑ryhmässä (4,0 %) ja empagliflotsiini 25 mg ‑ryhmässä (3,9 %) kuin lumeryhmässä (1,0 %). Näitä infektioita raportoitiin yleisemmin empagliflotsiinia saaneilla naisilla kuin lumelääkettä saaneilla, ja esiintyvyyden ero oli pienempi miehillä. Sukupuolielinten infektiot olivat voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita, yksikään ei ollut vaikea.

Fimoosia / hankinnaista fimoosia on raportoitu esiintyvän samanaikaisesti sukupuolielinten infektioiden kanssa, ja joissakin tapauksissa tarvittiin ympärileikkaus.

Lisääntynyt virtsaaminen

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa lisääntynyttä virtsaamista raportoitiin Glyxambi‑ryhmässä (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) useammin kuin linagliptiiniryhmässä ja yhtä usein kuin empagliflotsiiniryhmässä. Glyxambi‑hoitoa saaneilla raportoidut esiintyvyydet ovat yleisesti ottaen olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin.

Kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa lisääntynyttä virtsaamista (mukaan lukien ennaltamääritellyt termit pollakisuria, polyuria ja nokturia) havaittiin esiintyvän enemmän empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla (empagliflotsiini 10 mg: 3,5 %, empagliflotsiini 25 mg: 3,3 %) kuin lumelääkettä saaneilla (1,4 %). Lisääntynyt virtsaaminen oli useimmiten voimakkuudeltaan lievää tai kohtalaista. Raportoidun nokturian esiintyvyys oli samanlainen lumelääkkeellä ja empagliflotsiinilla (< 1 %).

Nestehukka

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa nestehukan esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa Glyxambi‑hoitoa saaneiden potilaiden (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8 %) ja empagliflotsiinia ja linagliptiinia saaneiden potilaiden välillä. Esiintyvyydet ovat olleet verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin esiintyvyyksiin.

Kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa nestehukan kokonaisesiintyvyys (mukaan lukien ennaltamääritellyt termit alentunut verenpaine (ambulatorinen), alentunut systolinen verenpaine, dehydraatio, hypotensio, hypovolemia, ortostaattinen hypotensio ja pyörtyminen) oli samankaltainen empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla (empagliflotsiini 10 mg: 0,6 %, empagliflotsiini 25 mg: 0,4 %) ja lumelääkettä saaneilla potilailla (0,3 %). Nestehukan esiintyvyys lisääntyi 75‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, jotka saivat 10 mg:n empagliflotsiinihoitoa (2,3 %) tai 25 mg:n empagliflotsiinihoitoa (4,3 %), verrattuna lumelääkettä saaneisiin (2,1 %).

Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus / Alentunut glomerulusten suodatusnopeus

Kliinisissä Glyxambi‑tutkimuksissa niiden potilaiden esiintyvyys, joilla veren kreatiniinipitoisuus oli kohonnut (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) ja glomerulusten suodatusnopeus alentunut (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %), on ollut verrattavissa kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa raportoituihin vastaaviin lukuihin.

Kliinisissä empagliflotsiinitutkimuksissa niiden potilaiden, joilla veren kreatiniinipitoisuus oli kohonnut ja glomerulusten suodatusnopeus alentunut, kokonaisesiintyvyys oli yhtä suuri empagliflotsiini- ja lumelääkeryhmissä (veren kreatiniinipitoisuus kohonnut: empagliflotsiini 10 mg 0,6 %, empagliflotsiini 25 mg 0,1 %, lumelääke 0,5 %; glomerulusten suodatusnopeus alentunut: empagliflotsiini 10 mg 0,1 %, empagliflotsiini 25 mg 0 %, lumelääke 0,3 %).

Iäkkäät

Kliinisissä tutkimuksissa Glyxambi‑valmisteella hoidettiin yhdeksäätoista 75‑vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta. Yksikään potilaista ei ollut yli 85‑vuotias. Glyxambi‑valmisteen turvallisuusprofiili ei ollut iäkkäillä poikkeava. Empagliflotsiinilla saatujen kokemusten perusteella iäkkäillä henkilöillä voi olla kohonnut nestehukan riski (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Tyypin 2 diabetesta sairastavilla, 10–17-vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa empagliflotsiinin ja linagliptiinin turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samankaltainen kuin aikuisilla potilailla. Empagliflotsiinia saaneiden yhdistetyssä ryhmässä esiintyi kuitenkin enemmän hypoglykemiaa kuin lumelääkettä saaneessa ryhmässä (empagliflotsiini 10 mg ja 25 mg, yhdistetty: 23,1 %, lumelääke: 9,4 %). Yksikään tapahtumista ei ollut vaikea eikä vaatinut apua.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille vapaaehtoisille annettiin enintään 800 mg:n kerta‑annoksia empagliflotsiinia (vastaa 32‑kertaista korkeinta suositeltua vuorokausiannosta) ja tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille toistuvina annoksina enintään 100 mg empagliflotsiinia vuorokaudessa (vastaa 4‑kertaista korkeinta suositeltua vuorokausiannosta), ei ilmennyt mitään toksisuutta. Empagliflotsiini lisäsi glukoosin erittymistä virtsaan, mikä johti virtsamäärän nousuun. Havaittu virtsamäärän nousu ei ollut annosriippuvaista. Yli 800 mg:n suuruisista annoksista ihmisillä ei ole kokemusta.

Terveillä henkilöillä tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa jopa 600 mg:n linagliptiinikerta‑annokset (vastaa 120‑kertaista suositeltua annosta) olivat yleensä hyvin siedettyjä. Yli 600 mg annosten käytöstä ihmisillä ei ole kokemusta.

Hoito

Yliannostustapauksissa on perusteltua aloittaa tavanomaiset tukitoimenpiteet, esimerkiksi poistaa imeytymätön lääkeaine ruoansulatuskanavasta, tarkkailla potilaan tilaa ja käynnistää hoitotoimenpiteet tarpeen mukaan.

Empagliflotsiinin poistamista hemodialyysin avulla ei ole tutkittu. Linagliptiini ei todennäköisesti eliminoidu terapeuttisesti merkitsevässä määrin hemodialyysin eikä peritoneaalidialyysin avulla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, Oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC‑koodi: A10BD19

Vaikutusmekanismi

Glyxambi on kahta diabeteslääkettä sisältävä yhdistelmävalmiste. Sen vaikuttavien aineiden vaikutusmekanismit täydentävät toisiaan, mikä parantaa tyypin 2 diabeetikon glukoositasapainoa. Nämä vaikuttavat aineet ovat empagliflotsiini, joka on natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2:n) estäjä, ja linagliptiini, joka kuuluu dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP‑4) estäjien lääkeryhmään.

Empagliflotsiini

Empagliflotsiini on reversiibeli, erittäin voimakas (IC₅₀ 1,3 nmol) ja selektiivinen kilpaileva SGLT2:n estäjä. Empagliflotsiini ei estä muita glukoosinkuljettajaproteiineja, jotka ovat tärkeitä glukoosin kuljetuksessa ääreiskudoksiin, ja se on 5 000 kertaa selektiivisempi SGLT2:n kuin SGLT1:n suhteen. SGLT1 on kuljettajaproteiini, joka pääasiallisesti vastaa glukoosin imeytymisestä suolessa.

SGLT2:ta esiintyy pääosin munuaisissa, kun taas muissa kudoksissa sitä ei ole lainkaan tai sen määrä on hyvin alhainen. Se vastaa pääasiallisesti glukoosin takaisinimeytymisestä glomerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon. Tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla suurempi määrä glukoosia suodattuu ja imeytyy takaisin.

Empagliflotsiini parantaa tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden glukoositasapainoa vähentämällä glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa. Munuaisten poistaman glukoosin määrä tällä glukosuurisella mekanismilla riippuu veren glukoosipitoisuudesta ja GFR‑arvosta. SGLT2:n esto tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla johtaa liialliseen glukoosin erittymiseen virtsaan. Lisäksi empagliflotsiinihoidon aloittaminen lisää natriumin eritystä, mikä johtaa osmoottiseen diureesiin ja suontensisäisen tilavuuden laskuun.

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla glukoosin erittyminen virtsaan lisääntyi välittömästi empagliflotsiinin ensimmäisen annoksen jälkeen ja jatkui 24 tunnin annosvälin ajan. Glukoosin lisääntynyt erittyminen virtsaan jatkui 4 viikon hoitojakson loppuun asti, ja sitä erittyi keskimäärin 78 g/vrk. Glukoosin lisääntynyt erittyminen virtsaan alensi välittömästi plasman glukoosiarvoja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Empagliflotsiini parantaa plasman glukoosiarvoja sekä paaston että aterian jälkeen. Empagliflotsiinin vaikutusmekanismi on riippumaton beetasolujen toiminnasta ja insuliinierityksestä ja tämä vaikuttaa osaltaan hypoglykemian vähäiseen riskiin. Beetasolujen toimintaa kuvaavissa markkereissa, mukaan lukien homeostaasimallimääritys (HOMA-β), havaittiin paranemista. Lisäksi glukoosin erittyminen virtsaan aiheuttaa kalorien hävikkiä, mihin liittyy kehon rasvakudoksen vähenemistä ja painon laskua. Empagliflotsiinista aiheutuvaan glukosuriaan liittyy diureesi, joka voi osaltaan johtaa pitkäaikaiseen kohtalaiseen verenpaineen laskuun. Empagliflotsiinista johtuva glukosuria, natriureesi ja osmoottinen diureesi voivat olla osasyy sydän- ja verisuonisairauksia koskevien tulosten paranemiseen.

Linagliptiini

Linagliptiini on DPP‑4‑entsyymin estäjä. DPP‑4 osallistuu inkretiinihormonien GLP‑1 (glukagonin kaltainen peptidi‑1) ja GIP (glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi) aktiivisuuden estoon. DPP‑4‑entsyymi hajottaa nämä hormonit nopeasti. Molemmat inkretiinihormonit osallistuvat glukoositasapainon fysiologiseen säätelyyn. Inkretiinihormoneja vapautuu matalan perustason verran koko vuorokauden ajan, ja pitoisuudet suurenevat heti aterioiden jälkeen. GLP‑1 ja GIP lisäävät insuliinin tuotantoa ja vapautumista haiman beetasoluista, kun veren glukoosipitoisuus on normaali tai suurentunut. Lisäksi GLP‑1 vähentää glukagonin vapautumista haiman alfasoluista, mikä pienentää maksan glukoosintuotantoa. Linagliptiini sitoutuu erittäin tehokkaasti ja palautuvasti DPP‑4:ään, ja siksi se suurentaa ja pidentää aktiivisen inkretiinin pitoisuutta. Linagliptiini lisää insuliinin vapautumista ja pienentää glukagonipitoisuutta glukoosista riippuvaisesti ja parantaa siten glukoositasapainoa. Linagliptiini sitoutuu selektiivisesti DPP‑4:ään, ja selektiivisyys on > 10 000‑kertainen verrattuna DPP‑8:n tai DPP‑9:n aktiivisuuteen in vitro.

Kliininen teho ja turvallisuus

Glyxambi‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioineissa kliinisissä tutkimuksissa hoidettiin yhteensä 2 173 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja riittämätön glukoositasapaino. Heistä 1 005potilasta sai Glyxambi‑hoitoa (10 mg empagliflotsiinia/5 mg linagliptiinia tai 25 mg empagliflotsiinia/5 mg linagliptiinia). Kliinisissä tutkimuksissa potilaita hoidettiin enintään 24 viikon tai 52 viikon ajan.

Glyxambi yhdistettynä metformiiniin

Faktorianalyysitutkimuksessa potilaat, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinista huolimatta, saivat 24 viikon ajan Glyxambi‑hoitoa (10 mg/5 mg tai 25 mg/5 mg), empagliflotsiinia (10 mg tai 25 mg) tai linagliptiinia (5 mg). Glyxambi‑hoito paransi HbA_1c‑arvoja (ks. taulukko 3) ja plasman paastoglukoosiarvoja tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin linagliptiini (5 mg) tai empagliflotsiini (10 mg tai 25 mg). Glyxambi‑valmisteella oli myös tilastollisesti merkitsevä suotuisa vaikutus painoon verrattuna linagliptiiniin (5 mg).

Taulukko 3 Tehoparametrit kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin Glyxambi‑valmistetta sen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin aiemman hoidon lisänä potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinista huolimatta

Ennalta määritellyssä potilasalaryhmässä, jossa potilaiden lähtötilanteen HbA_1c‑arvo oli suurempi tai yhtä suuri kuin 69 mmol/mol (8,5 %), HbA_1c‑arvon alenema lähtötilanteesta oli viikolla 24 Glyxambi 25 mg/5 mg ‑ryhmässä -20,09 mmol/mol (‑1,8 %) (p < 0,0001 vs. linagliptiini 5 mg, p < 0,001 vs. empagiflotsiini 25 mg) ja Glyxambi 10 mg/5 mg ‑ryhmässä -17,61 mmol/mol (‑1,6 %) (p < 0,01 vs. linagliptiini 5 mg, ei merkitsevää eroa vs. empagliflotsiini 10 mg).

Viikolla 24 havaitut vaikutukset HbA_1c‑arvon alenemiseen säilyivät yleisesti ottaen viikolle 52.

Empagliflotsiini potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiini- ja linagliptiinihoidosta huolimatta

Potilaille, joiden glukoositasapaino oli riittämätön suurimmista siedetyistä metformiiniannoksista huolimatta, annettiin avoimessa tutkimuksessa lisälääkkeenä linagliptiinia (5 mg) 16 viikon ajan. Potilaat, joiden glukoositasapaino oli riittämätön tämän 16 viikon jakson jälkeen, saivat kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa joko empagliflotsiinia (10 mg tai 25 mg) tai lumelääkettä 24 viikon ajan. Tämän kaksoissokkoutetun jakson jälkeen empagliflotsiinihoito sekä 10 mg että 25 mg annoksilla paransi HbA_1c‑arvoja, plasman paastoglukoosiarvoja ja painoa tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen. Kaikki potilaat jatkoivat metformiinihoitoa ja linagliptiinihoitoa (5 mg) tutkimuksen aikana. Molemmat empagliflotsiiniannokset suurensivat tilastollisesti merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joiden lähtötilanteen HbA_1c‑arvo oli ≥ 53 mmol/mol (7,0 %) ja jotka saavuttivat HbA_1c‑tavoitearvon < 53 mmol/mol (7 %), verrattuna lumehoitoon (ks. taulukko 4). 24viikon empagliflotsiinihoidon jälkeen 25 mg empagliflotsiinihoito pienensi systolista ja diastolista verenpainetta ‑2,6/‑1,1 mmHg (kummassakaan ei merkitsevää eroa verrattuna lumelääkkeeseen) ja 10 mg empagliflotsiinihoito taas ‑1,3/‑0,1 mmHg (kummassakaan ei merkitsevää eroa verrattuna lumelääkkeeseen).

24 viikon jälkeen varalääkettä käytti 4 potilasta empagliflotsiini 25 mg ‑ryhmässä (3,6 %), 2 potilasta empagliflotsiini 10 mg ‑ryhmässä (1,8 %) ja 13 potilasta lumeryhmässä (12,0 %) (kaikilla potilailla metformiini- ja linagliptiini 5 mg -lääkitys).

Taulukko 4 Tehoparametrit kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin empagliflotsiinia lumehoitoon aiemman hoidon lisänä potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön metformiinista ja linagliptiinista (5 mg) huolimatta

¹ Empagliflotsiini 10 mg ja 25 mg -ryhmiin satunnaistetut potilaat saivat Glyxambi‑hoitoa (10 mg/5 mg tai 25 mg/5 mg) metformiinihoidon lisäksi.

² Lumeryhmään satunnaistetut potilaat saivat lumetta ja linagliptiinia (5 mg) metformiinihoidon lisäksi.

³ Toistomittauksien sekamallit (MMRM) koko analyysijoukossa (havaitut tapaukset), mukaan lukien lähtötilanteen HbA_1c‑arvo, lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD‑kaavalla laskettuna), maantieteellinen alue, käynti ja hoito sekä käynnin ja hoidon vuorovaikutus. Plasman paastoglukoosiarvojen kohdalla otettiin huomioon myös lähtötilanteen plasman paastoglukoosi. Painon kohdalla otettiin huomioon myös lähtötilanteen paino.

⁴ Tilastollista merkitsevyyttä ei arvioitu; ei mukana toissijaisten päätetapahtumien sekventiaalisessa testimenetelmässä.

⁵ Logistinen regressio koko analyysijoukossa (NCF – noncompleters considered failure, keskeyttäneiden potilaiden hoidon katsottiin epäonnistuneen); mukana lähtötilanteen HbA_1c‑arvo, lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD‑kaavalla laskettuna), maantieteellinen alue ja hoito; perustuu potilaisiin, joiden lähtötilanteen HbA_1c‑arvo oli 53 mmol/mol (7 %) tai yli.

Ennalta määritellyssä potilasalaryhmässä, jossa potilaiden lähtötilanteen HbA_1c‑arvo oli suurempi tai yhtä suuri kuin 69 mmol/mol (8,5 %), empagliflotsiini 25 mg/linagliptiini 5 mg pienensi HbA_1c‑arvoa ‑13,61 mmol/mol (‑1,3 %) lähtötilanteesta viikolla 24 (p < 0,0001 vs. lume ja linagliptiini 5 mg) ja empagliflotsiini 10 mg/linagliptiini 5 mg taas ‑13,63 mmol/mol (‑1,3 %) viikolla 24 (p < 0,0001 vs. lume ja linagliptiini 5 mg).

Linagliptiini (5 mg) potilailla, joiden glukoositasapaino on riittämätön metformiinihoidosta ja empagliflotsiinista (10 mg tai 25 mg) huolimatta

Potilaille, joiden glukoositasapaino oli riittämätön suurimmista siedetyistä metformiiniannoksista huolimatta, annettiin avoimessa tutkimuksessa lisälääkkeenä empagliflotsiinia (10 mg tai 25 mg) 16 viikon ajan. Potilaat, joiden glukoositasapaino oli riittämätön tämän 16 viikon jakson jälkeen, saivat kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa joko linagliptiinia (5 mg) tai lumelääkettä 24viikon ajan. Tämän kaksoissokkoutetun jakson jälkeen linagliptiini (5 mg) paransi HbA_1c‑arvoja tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen sekä metformiini + empagliflotsiini 10 mg ‑ryhmässä että metformiini + empagliflotsiini 25 mg ‑ryhmässä. Kaikki potilaat jatkoivat metformiini- ja empagliflotsiinihoitoa tutkimuksen aikana. Linagliptiinihoito suurensi tilastollisesti merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joiden lähtötilanteen HbA_1c‑arvo oli ≥ 53 mmol/mol (7,0 %) ja jotka saavuttivat HbA_1c‑tavoitearvon < 53 mmol/mol (7 %), verrattuna lumehoitoon (ks. taulukko 5).

Taulukko 5 Tehoparametrit kliinisissä tutkimuksissa, joissa Glyxambi 10 mg/5 mg ‑hoitoa verrattiin 10 mg empagliflotsiiniannoksiin ja Glyxambi 25 mg/5 mg ‑hoitoa 25 mg empagliflotsiiniannoksiin, kun näitä hoitoja käytettiin aiemman hoidon lisänä potilailla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön empagliflotsiinista (10 mg/25 mg) ja metformiinista huolimatta

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Empagliflotsiinihoidon sydän- ja verisuonitapahtumien tutkimus (EMPA-REG OUTCOME)
Lumekontrolloitu EMPA-REG OUTCOME -kaksoissokkotutkimus vertasi yhdistetyssä analyysissä 10 mg:n ja 25 mg:n empagliflotsiiniannoksia lumelääkkeeseen; lisättynä tavanomaisen hoidon rinnalle tyypin 2 diabetespotilailla, joilla oli sydän- ja verisuonisairaus. Kaikkiaan 7 020 potilasta sai hoitoa (empagliflotsiini 10 mg: 2 345, empagliflotsiini 25 mg: 2 342, lumelääke: 2 333), ja seurantajakson mediaanipituus oli 3,1 vuotta. Keski-ikä oli 63 vuotta, keskimääräinen HbA_1c-arvo oli 64,7 mmol/mol (8,1 %) ja 71,5 % potilaista oli miehiä. Lähtötilanteessa 74 % potilaista sai metformiini-, 48 % insuliini- ja 43 % sulfonyyliureahoitoa. Noin puolella potilaista (52,2 %) eGFR oli 60‒90 ml/min/1,73 m², 17,8 %:lla 45‒60 ml/min/1,73 m² ja 7,7 %:lla 30–45 ml/min/1,73 m².

Viikolla 12 korjattu keskimääräinen parannus (keskivirhe) HbA_1c‑arvossa lähtötilanteeseen nähden oli lumeryhmässä ‑1,20 mmol/mol (0,16) [0,11 % (0,02)], empagliflotsiini 10 mg -ryhmässä ‑7,06 mmol/mol (0,16) [0,65 % (0,02)] ja empagliflotsiini 25 mg -ryhmässä ‑7,71 mmol/mol (0,16) [0,71 % (0,02)]. Ensimmäisten 12 viikon jälkeen glukoositasapainoa optimoitiin tutkimushoidosta riippumatta. Siksi vaikutus oli viikolla 94 heikentynyt; korjattu keskimääräinen parannus (keskivirhe) HbA_1c‑arvossa oli lumeryhmässä ‑0,89 mmol/mol (0,25) [0,08 % (0,02)], empagliflotsiini 10 mg ‑ryhmässä ‑5,49 mmol/mol (0,25) [0,50 % (0,02)] ja empagliflotsiini 25 mg -ryhmässä ‑6,05 mmol/mol (0,25) [0,55 % (0,02)].

Empagliflotsiini oli parempi ehkäisemään ensisijaista yhdistelmäpäätetapahtumaa eli sydän- ja verisuonikuolemia, ei-kuolemaan johtaneita sydäninfarkteja tai ei-kuolemaan johtaneita aivoinfarkteja lumehoitoon verrattuna. Hoidon vaikutus johtui pääasiassa sydän- ja verisuonikuolemien merkitsevästä vähenemisestä. Ei-kuolemaan johtaneissa sydäninfarkteissa tai ei-kuolemaan johtaneissa aivoinfarkteissa ei ollut merkitsevää muutosta. Sydän- ja verisuonikuolemat vähenivät empagliflotsiini 10 mg- ja 25 mg -hoidossa yhtä paljon, ja se näkyi myös kokonaiseloonjäännin paranemisena (ks. taulukko 6). EMPA‑REG OUTCOME ‑tutkimuksessa empagliflotsiinin vaikutus ensisijaiseen yhdistelmäpäätetapahtumaan eli sydän- ja verisuonikuolemiin, ei-kuolemaan johtaneisiin sydäninfarkteihin tai ei-kuolemaan johtaneisiin aivoinfarkteihin oli yleisesti riippumaton glukoositasapainosta tai munuaistoiminnasta (eGFR). Empagliflotsiinin vaikutus oli yleisesti yhtäläinen eri eGFR-luokissa aina eGFR-tasoon 30 ml/min/1,73 m² saakka.

Taulukko 6 Hoidon vaikutus ensisijaiseen yhdistelmäpäätetapahtumaan, sen osatekijöihin ja kuolleisuuteen^a

EMPA-REG OUTCOME –tutkimuksessa DPP-4:n estäjien käyttäjät ja tummaihoiset potilaat olivat rajallisesti edustettuina. Tehoa sydän- ja verisuonikuolemien ehkäisemisessä ei ole vakuuttavasti osoitettu tällaisilla potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti empagliflotsiinia.

Sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta
EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa empagliflotsiini vähensi sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalahoitojen riskiä lumelääkkeeseen verrattuna (empagliflotsiini 2,7 %; lumelääke 4,1 %; riskisuhde 0,65; 95 %:n luottamusväli 0,50; 0,85).

Nefropatia
EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa ensimmäiseen nefropatiatapahtumaan kuluneen ajan riskisuhde oli 0,61 (95 %:n luottamusväli 0,53; 0,70) empagliflotsiinille (12,7 %) lumelääkkeeseen verrattuna (18,8 %). Lisäksi empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa makroalbuminuria, esiintyi enemmän (riskisuhde 1,82; 95 %:n luottamusväli 1,40; 2,37) pitkäkestoista normo- tai mikroalbuminuriaa (49,7 %) lumelääkkeeseen verrattuna (28,8 %).

Tutkimus linagliptiinin sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuudesta (CARMELINA)
Kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa CARMELINA-tutkimuksessa arvioitiin linagliptiinin sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuutta verrattuna lumelääkkeeseen, standardihoidon lisänä annettuna, potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes sekä suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski, joka oli todettu jonkin varmistetun suurten verisuonten sairauden tai munuaissairauden perusteella. Kaikkiaan 6979 potilasta sai hoitoa (linagliptiini 5 mg: 3494, lumelääke: 3485), ja seuranta-ajan mediaani oli 2,2 vuotta. Tutkimuspopulaatioon kuului 1211 (17,4 %) iältään ≥ 75-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen HbA_1c oli 63,39 mmol/mol (8,0 %) ja joista 63 % oli miespuolisia. Tutkimuspopulaatiosta noin 19 %:lla eGFR oli 45–60 ml/min/1,73 m², 28 %:lla 30–45 ml/min/1,73 m² ja 15 %:lla < 30 ml/min/1,73 m².

Linagliptiini ei suurentanut kardiovaskulaarisen kuoleman, ei-fataalin sydäninfarktin eikä ei-fataalin aivohalvauksen (yhdistetyt päätetapahtumat) riskiä (MACE‑3) [HR = 1,02; (95 % CI 0,89; 1.17); vertailukelpoisuuden (non-inferiority) p = 0,0002] eikä munuaiskuoleman, loppuvaiheen munuaissairauden tai eGFR-arvon pysyvän vähintään 40 %:n laskun (yhdistetyt päätetapahtumat) riskiä [HR = 1,04; (95 % CI 0,89; 1,22)]. Albuminurian etenemistä koskevissa analyyseissa (muutos normoalbuminuriasta mikro- tai makroalbuminuriaan tai mikroalbuminuriasta makroalbuminuriaan) linagliptiinin arvioitu riskisuhde verrattuna lumelääkkeeseen oli 0,86 (95 % CI: 0,78; 0,95). Linagliptiini ei myöskään lisännyt riskiä joutua sairaalaan sydämen vajaatoiminnan vuoksi [HR = 0,90; (95 % CI 0,74; 1.08)]. Kardiovaskulaarisen kuoleman tai kokonaiskuolleisuuden riskin lisääntymistä ei havaittu.

Tästä tutkimuksesta saadut turvallisuustiedot vastasivat linagliptiinin aiempaa tunnettua turvallisuusprofiilia.

Tutkimus linagliptiinin sydän- ja verisuoniturvallisuudesta (CAROLINA)
Kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä CAROLINA-tutkimuksessa arvioitiin linagliptiinin sydän- ja verisuoniturvallisuutta verrattuna glimepiridiin, standardihoidon lisänä annettuna, potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes sekä suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski. Kaikkiaan 6033 potilasta sai hoitoa (linagliptiini 5 mg: 3023, glimepiridi 1–4 mg: 3010), ja seuranta-ajan mediaani oli 6,25 vuotta. Keskimääräinen ikä oli 64 vuotta, keskimääräinen HbA_1c oli 54,63 mmol/mol (7,15 %) ja 60 % potilaista oli miehiä. Tutkimuspopulaatiosta noin 19 %:lla eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m².

Tutkimus oli suunniteltu osoittamaan sydämeen ja verisuoniin liittyvän ensisijaisen päätetapahtuman (sydän- tai verisuonikuoleman tai ei-fataalin sydäninfarktin tai ei-fataalin aivohalvauksen (3P‑MACE) ensimmäinen esiintyminen) vertailukelpoisuutta (non-inferiority). Linagliptiini ei suurentanut kardiovaskulaarisen kuoleman, ei-fataalin sydäninfarktin eikä ei-fataalin aivohalvauksen (yhdistetyt päätetapahtumat) riskiä (MACE‑3) glimepiridiin verrattuna [riskisuhde [HR = 0,98; (95 % CI 0,84; 1.14); vertailukelpoisuuden (non-inferiority) p < 0,0001], kun sitä annettiin standardihoidon lisänä tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuispotilaille, joilla oli suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski (ks. taulukko 7).

Taulukko 7 Suuret sydän- ja verisuonihaittatapahtumat (MACE) ja kuolleisuus hoitoryhmittäin CAROLINA-tutkimuksessa

Pediatriset potilaat

Glyxambi‑-valmistetta ei suositella käytettäväksi alle 18 vuoden ikäisille lapsille, koska turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Kerran vuorokaudessa annetun empagliflotsiinin (10 mg, joka voitiin suurentaa 25 mg:aan) tai linagliptiinin (5 mg) kliinistä tehoa ja turvallisuutta on tutkittu tyypin 2 diabetesta sairastavilla 10–17 vuoden ikäisillä lapsilla ja nuorilla kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa (DINAMO) 26 viikon ajan. Tutkimusta seurasi enintään viikolle 52 jatkunut kaksoissokkoutettu, aktiivisella hoidolla toteutettu, turvallisuutta selvittävä jatkovaihe. Keskimääräinen HbA1c-arvo oli lähtötilanteessa 63,92 mmol/mol (8,03 %). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta 26 viikkoa kestäneen jakson loppuun diabetestasapainon varahoidosta tai hoidon keskeyttämisestä riippumatta.

Empagliflotsiini

Empagliflotsiini alensi HbA1c-arvoa paremmin kuin lumelääke. Empagliflotsiini- ja lumehoidon ero HbA1c-arvon korjatun keskiarvon muutoksen suhteen oli -9,23 mmol/mol (95 % CI -16,39, ‑2,07) [‑0,84 % (95 % CI ‑1,50, ‑0,19; p = 0,0116)]. HbA1c-arvon korjattu keskiarvon muutos lähtötilanteesta oli empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla (N = 52) -1,83 mmol/mol (‑0,17 %) ja lumehoitoa saaneilla potilailla (N = 53) 7,40 mmol/mol (0,68 %).

Linagliptiini

Linagliptiinihoito ei parantanut HbA1c-arvoa merkitsevästi. Linagliptiini- ja lumehoidon ero HbA1c-arvon korjatun keskiarvon muutoksen suhteen oli -3,76 mmol/mol (95 % CI -10,78, 3,26) [‑0,34 % (95 % CI ‑0,99, 0,30; p = 0,2935)]. HbA1c-arvon korjattu keskiarvon muutos lähtötilanteesta oli linagliptiinihoitoa saaneilla potilailla 3,64 mmol/mol (0,33 %) ja lumehoitoa saaneilla potilailla 7,40 mmol/mol (0,68 %).

Glyxambi‑valmisteen sisältämän empagliflotsiinin ja linagliptiinin imeytymisnopeus ja -prosentti vastaavat erillisinä tabletteina annostellun empagliflotsiinin ja linagliptiinin biologista hyötyosuutta koskevia tietoja. Erillisinä valmisteina käytetyn empagliflotsiinin ja linagliptiinin farmakokinetiikkaa on kuvattu laajasti sekä terveillä henkilöillä että tyypin 2 diabetespotilailla. Farmakokinetiikka oli yleisesti ottaen samankaltainen terveillä henkilöillä ja tyypin 2 diabetespotilailla.

Ruoka vaikutti Glyxambi‑valmisteeseen samalla tavalla kuin sen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin. Glyxambi voidaan siis ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Empagliflotsiini

Imeytyminen

Suun kautta annosteltuna empagliflotsiini imeytyi nopeasti, ja huippupitoisuus plasmassa (t_max‑arvon mediaani) saavutettiin keskimäärin 1,5 tuntia annoksen jälkeen. Tämän jälkeen pitoisuudet plasmassa alenivat kaksivaiheisesti (nopea jakautumisvaihe ja suhteellisen hidas terminaalinen vaihe). Vakaan tilan keskimääräinen plasman pitoisuus‑aikakäyrän alle jäävä pinta‑ala (AUC) oli 1 870 nmol.h ja C_max 259 nmol/l empagliflotsiinin 10 mg:n vuorokausiannoksella ja 4 740 nmol.h ja 687 nmol/l empagliflotsiinin 25 mg:n vuorokausiannoksella. Systeeminen empagliflotsiinialtistus lisääntyi suhteessa annokseen. Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaisia empagliflotsiinin kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa, mikä viittaa farmakokinetiikan olevan lineaarinen ajan suhteen.

Kun empagliflotsiinia annettiin 25 mg runsasrasvaisen ja kaloripitoisen aterian jälkeen, altistus oli hieman vähäisempää; AUC pieneni noin 16 % ja C_max noin 37 % paastotilanteeseen verrattuna. Havaittua ruoan vaikutusta empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan ei pidetty kliinisesti merkittävänä ja empagliflotsiinia voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Jakautuminen

Näennäisen vakaan tilan jakautumistilavuuden arvioitiin olevan 73,8 litraa perustuen populaatiofarmakokineettiseen analyysiin. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin suun kautta [¹⁴C]‑empagliflotsiiniliuosta, punasoluihin jakautui noin 37 % ja plasman proteiineihin sitoutui 86 %.

Biotransformaatio

Empagliflotsiinin merkittäviä metaboliitteja ei havaittu ihmisen plasmassa, ja yleisimmät metaboliitit olivat kolme glukuronidikonjugaattia (2-, 3- ja 6‑O‑glukuronidi). Systeeminen altistuminen jokaiselle metaboliitille oli alle 10 % lääkeaineen kokonaismäärästä. In vitro ‑tutkimustulokset viittaavat siihen, että empagliflotsiinin ensisijainen metaboliareitti ihmisillä on glukuronidaatio uridiini‑5'‑difosfo‑glukuronosyylitransferaasien UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 vaikutuksesta.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella empagliflotsiinin näennäisen terminaalisen eliminaation puoliintumisajan arvioitiin olevan 12,4 tuntia ja näennäinen oraalinen puhdistuma oli 10,6 litraa/tunti. Suun kautta otetun empagliflotsiinin puhdistuma vaihteli tutkittavien välillä 39,1 % ja jäännöspitoisuus 35,8 %. Kun empagliflotsiinia otettiin kerran vuorokaudessa, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin viidennellä annoksella. Vakaassa tilassa havaittiin korkeintaan 22 % kertyminen plasman AUC:n suhteen, mikä oli yhdenmukaista puoliintumisajan kanssa.

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin suun kautta [¹⁴C]‑empagliflotsiiniliuosta, noin 96 % lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta poistui ulosteen mukana (41 %) tai virtsan mukana (54 %). Ulosteessa suurin osa lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kantalääkettä. Virtsaan erittyneestä lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta noin puolet oli muuttumatonta kantalääkettä.

Linagliptiini

Imeytyminen

Kun linagliptiinia annettiin terveille vapaaehtoisille henkilöille tai potilaille 5 mg:n annoksena suun kautta, linagliptiini imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa (T_max‑arvojen mediaani) saavutettiin 1,5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta.

Kerran vuorokaudessa annetun 5 mg:n linagliptiiniannoksen jälkeen vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan kolmannella annoksella. Linagliptiinin AUC‑arvo plasmassa suureni noin 33 % 5 mg:n annosten jälkeen vakaassa tilassa verrattuna ensimmäiseen annokseen. Yksilölliset ja tutkittavien väliset vaihtelukertoimet linagliptiinin AUC‑arvoille olivat pienet (yksilölliset 12,6 % ja tutkittavien väliset 28,5 %). Linagliptiinin sitoutuminen DPP‑4:ään määräytyy pitoisuuden mukaan, joten linagliptiinin kokonaisaltistukseen perustuva farmakokinetiikka ei ole lineaarista, vaan linagliptiinin AUC:n kokonaisarvo plasmassa suureni vähemmän kuin annosvasteisesti, mutta sitoutumaton AUC suurenee suunnilleen annosvasteisesti.

Linagliptiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 30 %. Linagliptiinin ottaminen runsasrasvaisen aterian yhteydessä pidensi C_max‑arvon saavuttamiseen kulunutta aikaa kahdella tunnilla ja pienensi C_max‑arvoa 15 %, mutta vaikutuksia AUC _0–72h -arvoon ei havaittu. Kliinisesti merkittäviä C_max- ja T_max‑arvojen muutoksia ei ole odotettavissa, joten linagliptiini voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Linagliptiinin vakaan tilan AUC_τ,ss plasmassa oli 153 nmol∙h/l ja vakaan tilan C_max,ss plasmassa 12,9 nmol/l, kun 5 mg linagliptiiniannoksia otettiin kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan.

Jakautuminen

Terveille tutkittaville laskimoon annetun 5 mg:n kerta‑annoksen jälkeen linagliptiinin vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus kudoksiin sitoutumisen seurauksena on noin 1 110 litraa. Tämä merkitsee sitä, että linagliptiini jakautuu laajalti kudoksiin. Linagliptiinin sitoutuminen plasman proteiineihin määräytyy pitoisuuden mukaan: se vähenee noin 99 prosentista pitoisuudella 1 nmol/l 75–89 prosenttiin pitoisuudella ≥ 30 nmol/l. Tämä kuvastaa DPP‑4:ään sitoutumisen saturaatiota linagliptiinin pitoisuuden lisääntyessä. Pitoisuuksien ollessa suuria ja DPP‑4:n ollessa täysin saturoitunut, 70–80 % linagliptiinista sitoutui muihin plasman proteiineihin kuin DPP‑4:ään, ja 30–20 % oli sitoutumattomana plasmassa.

Biotransformaatio

Suun kautta annetun 10 mg:n [¹⁴C]‑linagliptiiniannoksen jälkeen noin 5 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan. Metabolian osuus linagliptiinin eliminaatiossa on vähäinen. Tutkimuksissa havaittiin yksi linagliptiinin päämetaboliitti, jonka suhteellinen altistus oli 13,3 % vakaassa tilassa. Sen todettiin olevan farmakologisesti inaktiivinen, eikä sillä siten ole vaikutusta linagliptiiniin tuottamaan plasman DPP‑4‑aktiivisuuden estoon.

Eliminaatio

Plasman linagliptiinipitoisuudet pienenevät kolmivaiheisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika on pitkä (linagliptiinin terminaalinen puoliintumisaika on yli 100 tuntia). Tämä liittyy lähinnä siihen, että linagliptiini sitoutuu saturoituvasti ja tiukasti DPP‑4:ään. Asia ei vaikuta lääkkeen kumuloitumiseen. Kun toistuvia 5 mg linagliptiiniannoksia on otettu suun kautta, linagliptiinin kumuloitumisen efektiivinen puoliintumisaika on ollut noin 12 tuntia.
Terveille tutkittaville suun kautta annetun [¹⁴C]‑linagliptiiniannoksen jälkeen noin 85 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta erittyi ulosteeseen (80 %) tai virtsaan (5 %) neljän vuorokauden kuluessa annoksesta. Munuaispuhdistuma vakaassa tilassa oli noin 70 ml/min.

Munuaisten vajaatoiminta

Empagliflotsiini

Lievää, kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (eGFR < 30–< 90 ml/min/1,73 m²) ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESKD) sairastavilla empagliflotsiinin AUC suureni vastaavasti noin 18 %, 20 %, 66 % ja 48 % verrattuna tutkittaviin, joilla oli normaali munuaistoiminta. Empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa olivat kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa/loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESKD) sairastavilla samanlaiset kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa lievää ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla olivat noin 20 % korkeampia kuin tutkittavilla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että suun kautta otetun empagliflotsiinin näennäinen puhdistuma aleni yhdessä eGFR:n alenemisen kanssa, mikä lisäsi lääkeainealtistusta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Linagliptiini

Linagliptiinin (5 mg:n annos) farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa moniannostutkimuksessa, jossa eriasteista kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden munuaisten vajaatoiminta luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman perusteella lieväksi (50 – < 80 ml/min), kohtalaiseksi (30 – < 50 ml/min) tai vaikeaksi (< 30 ml/min), sekä potilaita, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (ESKD). Lisäksi verrattiin tyypin 2 diabetesta ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (< 30 ml/min) sairastavia potilaita tyypin 2 diabetesta sairastaviin potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden linagliptiinialtistus vakaassa tilassa oli verrattavissa terveisiin tutkittaviin. Kohtalaisen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuksen todettiin olevan kohtalaisesti eli 1,7‑kertaisesti suurempaa vertailuryhmään verrattuna. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, altistus oli noin 1,4‑kertainen verrattuna tyypin 2 diabetesta sairastaviin potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Linagliptiinin vakaan tilan ennustetut AUC‑arvot ESKD‑potilaissa osoittivat altistuksia, jotka olivat verrattavissa kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuksiin. Linagliptiinin ei odoteta poistuvan terapeuttisesti merkitsevässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Empagliflotsiini

Empagliflotsiinin AUC- ja C_max‑keskiarvot olivat lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh‑luokitus) suuremmat kuin maksatoiminnaltaan normaaleilla henkilöillä (AUC suureni 23 %, 47 % ja 75 % ja C_max taas 4 %, 23 % ja 48 %) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Linagliptiini

Lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child‑Pugh‑luokituksen mukaan) sairastavien potilaiden, joilla ei ollut diabetesta, plasman linagliptiinin keskimääräiset AUC- ja C_max‑arvot olivat samanlaiset kuin terveillä henkilöillä toistuvien 5 mg:n linagliptiiniannosten jälkeen.

Painoindeksi

Glyxambi‑annosta ei tarvitse muuttaa painoindeksin perusteella. Painoindeksillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin tai linagliptiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Sukupuoli

Sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin tai linagliptiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Etninen tausta

Empagliflotsiinin ja linagliptiinin farmakokinetiikassa ei populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ja vaiheen 1 tutkimuksissa nähty kliinisesti merkittävää eroa.

Iäkkäät

Iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin tai linagliptiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Iäkkäiden (65–80‑vuotiaiden) henkilöiden plasman linagliptiinipitoisuudet olivat verrattavissa nuorempien henkilöiden vastaaviin pitoisuuksiin.

Pediatriset potilaat

Empagliflotsiini

Pediatrisessa vaiheen 1 tutkimuksessa tutkittiin empagliflotsiinin (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa ≥ 10 – < 18 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaitut farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vasteet vastasivat aikuispotilaiden vasteita.

Pediatrisessa vaiheen 3 tutkimuksessa tutkittiin empagliflotsiinin 10 mg:n annoksen sekä mahdollisen 25 mg:aan suurennetun annoksen farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa (HbA_1c-arvon muutosta lähtötilanteesta) 10–17 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaittu altistus-vastesuhde oli yleisesti ottaen verrattavissa aikuisten, lasten ja nuorten kesken. Empagliflotsiinin oraalinen annostelu tuotti altistuksen, joka oli aikuispotilailla havaitulla alueella. Havaitut geometriset keskimääräiset pohjapitoisuudet ja geometriset keskimääräiset pitoisuudet 1,5 tuntia lääkkeen annon jälkeen vakaassa tilassa olivat 26,6 nmol/l ja 308 nmol/l empagliflotsiinin 10 mg:n vuorokausiannoksella ja 67,0 nmol/l ja 525 nmol/l empagliflotsiinin 25 mg:n vuorokausiannoksella.

Linagliptiini

Pediatrisessa vaiheen 2 tutkimuksessa tutkittiin linagliptiinin (1 mg ja 5 mg) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa ≥ 10 – < 18 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaitut farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vasteet vastasivat aikuispotilaiden vasteita. Linagliptiini 5 mg osoittautui 1 mg:n vahvuutta paremmaksi alemman DPP‑4:n estämisen suhteen (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) ja lisäksi 5 mg:n annoksella havaittiin HbA_1c:n korjatun keskiarvon suhteen numeerisesti suurempi alenema lähtötilanteeseen nähden (-6,93 mmol/mol vs. ‑5,25 mmol/mol; ‑0,63 % vs. ‑0,48 %, ei merkitsevää eroa). Tietojen rajallisuuden takia tuloksia on tulkittava varovaisesti.

Pediatrisessa vaiheen 3 tutkimuksessa tutkittiin linagliptiinin 5 mg:n annoksen farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa (HbA_1c-arvon muutosta lähtötilanteesta) 10–17 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaittu altistus-vastesuhde oli yleisesti ottaen verrattavissa aikuisten ja pediatristen potilaiden kesken. Empagliflotsiinin oraalinen annostelu tuotti altistuksen, joka oli aikuispotilailla havaitulla alueella. Havaittu geometrinen keskimääräinen pohjapitoisuus oli 4,30 nmol/l ja ja geometrinen keskimääräinen pitoisuus 1,5 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen vakaassa tilassa oli 12,6 nmol/l.

Lääkeaineinteraktiot

Glyxambi‑valmisteen yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty. Tällaisia tutkimuksia on kuitenkin tehty valmisteen yksittäisillä vaikuttavilla aineilla.

Empagliflotsiinin in vitro ‑arvioinnit

In vitro -tutkimusten perusteella empagliflotsiini ei estä, inaktivoi tai indusoi CYP450‑isoformeja. Empagliflotsiini ei estä UGT1A1:tä, UGT1A3:a, UGT1A8:aa, UGT1A9:ää eikä UGT2B7:ää.. Siksi yhteisvaikutukset merkittävimpien CYP450- ja UGT‑isoformien kanssa ovat epätodennäköisiä, kun empagliflotsiinia annetaan samanaikaisesti näiden entsyymien substraattien kanssa.

In vitro -tutkimustulokset viittaavat siihen, että empagliflotsiinin ensisijainen metaboliareitti ihmisillä on glukuronidaatio uridiini‑5'-difosfo‑glukuronosyylitransferaasien UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 vaikutuksesta.

Empagliflotsiini on ihmisen soluunottoproteiinien OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatti mutta ei orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1:n (OAT1) eikä orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 2:n (OCT2) substraatti. Empagliflotsiini on P‑glykoproteiinin (P‑gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti.

Empagliflotsiini ei estä P‑gp:tä terapeuttisilla annoksilla. In vitro ‑tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että empagliflotsiinilla olisi yhteisvaikutuksia sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat P‑gp:n substraatteja. Kun digoksiinia, P‑gp:n substraattia, annettiin empagliflotsiinin kanssa, digoksiinin AUC suureni 6 % ja C_max 14 %. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Empagliflotsiini ei estä ihmisen sisäänotto‑kuljettajaproteiineja, kuten OAT3:a, OATP1B1:tä ja OATP1B3:a in vitro kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa, ja näin ollen lääkeaineiden väliset yhteisvaikutukset näiden sisäänotto‑kuljettajaproteiinien substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.

Linagliptiinin in vitro ‑arvioinnit

Linagliptiini oli OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- ja OCTN2‑molekyylien substraatti. Tiedot viittaavat siihen, että sen otto maksaan saattaa olla OATP8‑välitteistä, sen otto munuaisiin OCT2‑välitteistä ja sen erittyminen ja takaisinimeytyminen munuaisissa OAT4-, OCTN1- ja OCTN2‑välitteistä in vivo. Linagliptiini esti OATP2-, OATP8-, OCTN1-, OCT1- ja OATP2‑toimintaa hieman tai heikosti.

Empagliflotsiinin ja linagliptiinin yhdistelmää arvioitiin yleisissä toksisuustutkimuksissa rotilla enintään 13 viikon ajan.

Maksasoluissa havaittiin nekroosia pienillä tarkkarajaisilla alueilla yhdistelmähoitoryhmissä ≥ 15:30 mg/kg linagliptiinia: empagliflotsiinia (3,8 kertaa linagliptiinin kliininen altistus ja 7,8 kertaa empagliflotsiinin kliininen altistus) sekä ryhmässä, jota hoidettiin pelkästään empagliflotsiinilla, mutta ei kontrolliryhmässä. Tämän löydöksen kliinisestä merkityksestä ei ole varmuutta.

Altistuksilla, jotka ylittivät riittävässä määrin ihmisen hoitoannoksilla saavutettavat altistukset, empagliflotsiinin ja linagliptiinin yhdistelmä ei ollut teratogeeninen eikä emoon kohdistuvaa toksisuutta havaittu. Pelkän empagliflotsiinin, pelkän linagliptiinin tai niiden yhdistelmän annon jälkeen ei todettu munuaisten kehitykseen kohdistuvia haittoja.

Empagliflotsiini

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta sekä hedelmällisyyttä ja varhaista alkionkehitystä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Jyrsijöillä ja koirilla tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa toksisuuden merkkejä havaittiin, kun altistukset olivat vähintään kymmenkertaisia empagliflotsiinin kliiniseen annokseen verrattuna. Suurin osa toksisuudesta oli yhdenmukaista glukoosin virtsaan erittymiseen ja elektrolyyttien epätasapainoon liittyvän sekundaarisen farmakologian kanssa, kuten painon ja kehon rasvakudoksen määrän aleneminen, lisääntynyt ravinnon nauttiminen, ripuli, dehydraatio, seerumin glukoosin aleneminen ja muiden lisääntyneeseen proteiinimetaboliaan ja glukoneogeneesiin viittaavien seerumin parametrien lisääntyminen, muutokset virtsassa kuten polyuria ja glukosuria, ja mikroskooppiset muutokset, mukaan lukien mineralisaatio munuaisissa, joissakin pehmytkudoksissa ja verisuonikudoksissa. Joillain lajeilla havaittiin mikroskooppisesti liiallisia farmakologisia vaikutuksia munuaisissa kuten munuaistiehyiden laajenemista ja munuaistiehyiden ja -altaan mineralisaatiota. Näitä havaittiin, kun altistus oli noin nelinkertainen verrattuna kliiniseen AUC‑altistukseen empagliflotsiinin 25 mg:n annoksella.

Kahden vuoden mittaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa empagliflotsiini ei lisännyt kasvainten esiintyvyyttä naarasrotilla, jotka saivat korkeintaan 700 mg/kg:n vuorokausiannoksia vastaten keskimäärin 72‑kertaista maksimaalista empagliflotsiinin kliinistä AUC‑altistusta. Urosrotilla hoitoon liittyviä hyvänlaatuisia vaskulaarisia proliferatiivisia leesioita (hemangioomia) havaittiin mesenteerisessä imusolmukkeessa suurimmilla annoksilla, mutta ei annoksella 300 mg/kg/vrk, joka vastaa keskimäärin 26‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Kiveksissä olevien interstitiaalisten kasvainten esiintyvyys rotilla oli suurempi 300 mg/kg/vrk ja tätä suuremmilla annoksilla, mutta ei 100 mg/kg/vrk annoksella, joka vastaa keskimäärin 18‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Molemmat kasvaimet ovat yleisiä rotilla eivätkä ne todennäköisesti ole merkityksellisiä ihmisille.

Empagliflotsiini ei lisännyt kasvainten esiintyvyyttä naarashiirillä, jotka saivat korkeintaan 1 000 mg/kg:n vuorokausiannoksia, joka vastaa keskimäärin 62‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Empagliflotsiini aiheutti munuaisen kasvaimia uroshiirillä 1 000 mg/kg:n vuorokausiannoksilla, mutta ei 300 mg/kg:n vuorokausiannoksilla, joka vastaa keskimäärin 11‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Näiden kasvainten ilmaantuvuus on riippuvainen uroshiirten luontaisesta munuaispatologiasta ja metaboliareitistä, jotka eivät heijasta munuaispatologiaa ja metaboliareittiä ihmisessä. Uroshiirten munuaiskasvaimia ei pidetä merkityksellisinä ihmisille.

Ihmisen terapeuttista annosta riittävästi suuremmilla altistustasoilla empagliflotsiinilla ei ollut haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen tai varhaiseen alkionkehitykseen. Organogeneesivaiheen aikana annettu empagliflotsiini ei ollut teratogeeninen. Ainoastaan emolle toksisina annoksina empagliflotsiini aiheutti myös taipuneita raajan luita rotalla ja lisäsi alkioiden menetystä kanilla.

Rotilla tehdyissä pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksissa havaittiin poikasten painonnousun vähenevän, kun emo altistettiin annoksille, jotka vastasivat keskimäärin 4‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu systeemisellä altistuksella, joka vastasi maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Tämän löydöksen merkitys ihmisille on epäselvä.

Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa empagliflotsiinia annosteltiin 21 päivän iästä 90 päivän ikään, nuorilla rotilla havaittiin hyvin vähäistä tai lievää, ei haittavaikutukseksi luokiteltavaa munuaistiehyiden ja munuaisaltaan laajentumaa ainoastaan annoksella 100 mg/kg/vrk, joka on suunnilleen 11‑kertainen annos kliiniseen 25 mg:n enimmäisannokseen nähden. Näitä löydöksiä ei enää 13 viikon lääkkeettömän toipumisjakson jälkeen havaittu.

Linagliptiini

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta sekä hedelmällisyyttä ja varhaisvaiheen alkionkehitystä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Jyrsijöillä ja makakiapinoilla tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa havaittiin toksisuuden merkkejä, kun altistukset olivat yli 300‑kertaisia verrattuna linagliptiinin kliiniseen annokseen.

Hiirissä ja rotissa toksisuuden keskeiset kohde‑elimet ovat maksa, munuaiset ja maha‑suolikanava. Yli 1 500 kertaa kliinistä annosta suuremmilla altistuksilla todettiin sukupuolielimiin, kilpirauhaseen ja lymfaattisiin elimiin kohdistuvia haittavaikutuksia rotilla. Koirilla todettiin keskisuurilla annoksilla voimakkaita pseudoallergisia reaktioita ja sekundaarisia kardiovaskulaarisia muutoksia, joiden katsottiin olevan koirille spesifisiä. Makakiapinoissa toksisuuden kohde‑elimet olivat maksa, munuaiset, maha, lisääntymiselimet, kateenkorva, perna ja imusolmukkeet altistustasolla, joka oli yli 450‑kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna. Kun altistustaso oli yli satakertainen kliiniseen annokseen verrattuna, keskeinen löydös apinoissa oli mahan ärsytys.

Rotille ja hiirille tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä oraalisen antotavan karsinogeenisuustutkimuksissa rotissa tai uroshiirissä ei ilmennyt karsinogeenisia vaikutuksia. Vain naarashiirissä esiintyi merkitsevästi enemmän pahanlaatuisia lymfoomia suurimmalla annoksella (> 200‑kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon), mutta tätä ei pidetä merkityksellisenä ihmisille. Näiden tutkimusten perusteella karsinogeenisuuden vaaraa ihmisille ei ole.

Linagliptiinilla ei ollut haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen eikä varhaiseen alkionkehitykseen, kun altistus oli yli 900‑kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen. Organogeneesin aikana annettu linagliptiini ei ollut teratogeeninen. Linagliptiini aiheutti ainoastaan emolle toksisilla annoksilla vähäistä luuston luutumisen viivästymistä rotalla ja lisäsi alkioiden menetystä kanilla.

Linagliptiinin pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksessa rotalla havaittiin poikasten painonnousun vähenevän, kun emon altistus oli noin 1 500‑kertainen verrattuna maksimaaliseen kliiniseen linagliptiinialtistukseen. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu, kun systeeminen altistus oli 49‑kertainen verrattuna maksimaaliseen kliiniseen linagliptiinialtistukseen.

Glyxambi 10 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ydin

Mannitoli (E421)
Esigelatinoitu tärkkelys (maissi)
Maissitärkkelys
Kopovidoni (nimellinen K‑arvo 28)
Krospovidoni (tyyppi B)
Talkki
Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi 2910
Mannitoli (E421)
Talkki
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli 6 000
Keltainen rautaoksidi (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ydin

Mannitoli (E421)

Esigelatinoitu tärkkelys (maissi)
Maissitärkkelys
Kopovidoni (nimellinen K‑arvo 28)
Krospovidoni (tyyppi B)
Talkki
Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi 2910
Mannitoli (E421)
Talkki
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli 6000
Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GLYXAMBI tabletti, kalvopäällysteinen
10/5 mg (L:ei) 30 x 1 fol (96,44 €), 90 x 1 fol (247,04 €)
25/5 mg (L:ei) 30 x 1 fol (96,44 €), 90 x 1 fol (247,04 €)

PF-selosteen tieto

Perforoidut yksittäispakatut PVC/PVDC/alumiiniläpipainopakkaukset.
Pakkauskoot: 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 ja 100 × 1 kalvopäällysteistä tablettia

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Glyxambi 10 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleankeltainen, kaarevan kolmion muotoinen, litteäpintainen, viistoreunainen, kalvopäällysteinen tabletti. Toiselle puolelle on kaiverrettu Boehringer Ingelheimin symboli ja toiselle puolelle teksti ”10/5” (tabletin koko: kunkin sivun pituus 8 mm).

Glyxambi 25 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanpunainen, kaarevan kolmion muotoinen, litteäpintainen, viistoreunainen, kalvopäällysteinen tabletti. Toiselle puolelle on kaiverrettu Boehringer Ingelheimin symboli ja toiselle puolelle teksti ”25/5” (tabletin koko: kunkin sivun pituus 8 mm).

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

GLYXAMBI tabletti, kalvopäällysteinen
10/5 mg 30 x 1 fol, 90 x 1 fol
25/5 mg 30 x 1 fol, 90 x 1 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Diabetes, muu kuin insuliinihoito (215).
• Peruskorvaus (40 %).

A10BD19

28.03.2026