Vertaa PF-selostetta

BEKEMV infuusiokonsentraatti, liuosta varten 300 mg

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Lääkäri

Terveydenhuollon ammattilaisille tarkoitettuja tärkeitä tietoja Bekemv-hoitoon liittyvistä vakavista haittatapahtumista tai -vaikutuksista

Potilas

Tärkeitä turvallisuustietoja vakavien haittavaikutusten riskin minimoimiseksi

Huomioitavaa

BEKEMV, biosimilaari lääkevalmiste, sisältää ekulitsumabia vaikuttavana aineena.

Ekulitsumabin osalta Alexion Europe SAS:illa on Soliris®-lääkevalmistetta koskevia säänneltyjä kaupallisia yksinoikeuksia liittyen seuraavien sairauksien hoitoon:

  • atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS), voimassa 29.11.2023 asti,
  • refraktorinen yleistynyt myasthenia gravis (gMG), voimassa 17.8.2027 asti, ja
  • neuromyelitis optica -kirjon häiriö (NMOSD), voimassa 28.8.2029 asti.

Tästä syystä BEKEMV-lääkevalmisteen käyttö on hyväksytty ainoastaan kohtauksittaisen yöllisen hemoglobinurian (PNH) käyttöaiheessa, sillä Amgen ei ole oikeutettu hakemaan BEKEMV-lääkevalmisteelle hyväksyntää yllä mainittuihin terapeuttisiin käyttöaiheisiin. BEKEMV-lääkevalmisteen määrääminen, käyttö, lääkevaihto tai toimittaminen ei ole sallittu kyseisten käyttöaiheiden osalta yllä mainittujen säänneltyjen kaupallisten yksinoikeuksien voimassaoloaikana.

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Ekulitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen (IgG2/4κ) vasta-aine. Sitä tuotetaan CHO-solulinjassa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Yksi 30 ml:n injektiopullo sisältää 300 mg ekulitsumabia (10 mg/ml).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg sorbitolia. Yksi injektiopullo sisältää 1 500 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Bekemv on tarkoitettu sellaisten aikuisten ja lasten hoitoon, joilla on kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria (paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria, PNH). Kliinisestä hyödystä on näyttöä potilailla, joilla on hemolyysia ja suureen tautiaktiivisuuteen viittaava kliininen oire (oireita), riippumatta siitä, onko potilas saanut verensiirtoja (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Valmistetta saa antaa vain terveydenhoitoalan ammattilainen hyväksytyn käyttöaiheen hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Bekemv-hoitoa saa antaa vain terveydenhoitoalan ammattilainen hematologisia häiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Kotona annettavaa infuusiota voidaan harkita potilaille, jotka ovat sietäneet terveysasemalla/sairaalassa annettuja infuusioita hyvin. Päätös potilaan kotona annettavasta infuusiosta tulee tehdä hoitavan lääkärin arvioinnin ja suosituksen jälkeen. Toimenpiteen suorittaa pätevä terveydenhuollon ammattilainen.

Annostus

PNH aikuisilla

PNH:n annostusohjelma aikuisille potilaille (≥ 18-vuotiaille) koostuu 4 viikon alkuvaiheesta ja sen jälkeisestä ylläpitovaiheesta:

  • Alkuvaihe: 600 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona joka viikko 4 ensimmäisen viikon ajan.
  • Ylläpitovaihe: 900 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona viidennen viikon ajan, minkä jälkeen 900 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona 14 ± 2 päivän välein (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat, joilla on PNH

Pediatrisia PNH-potilaita, joiden paino on ≥ 40 kg, hoidetaan aikuisten annostussuositusten mukaan.

Bekemvin käyttö on vasta-aiheista alle 2 vuoden ikäisille lapsille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yli 2 vuoden ikäisten ja alle 40 kg painavien pediatristen PNH-potilaiden Bekemv-annostusohjelma on:

Potilaan paino

Alkuvaihe

Ylläpitovaihe

30 – < 40 kg

600 mg viikossa ensimmäisten 2 viikon ajan

900 mg viikolla 3, minkä jälkeen 900 mg kahden viikon välein

20 – < 30 kg

600 mg viikossa ensimmäisten 2 viikon ajan

600 mg viikolla 3, minkä jälkeen 600 mg kahden viikon välein

10 – < 20 kg

600 mg:n kerta-annos viikolla 1

300 mg viikolla 2, minkä jälkeen 300 mg kahden viikon välein

5 – < 10 kg

300 mg:n kerta-annos viikolla 1

300 mg viikolla 2, minkä jälkeen 300 mg kolmen viikon välein

On vain vähän tietoa pediatrisista potilaista, joilla on PNH ja jotka painavat alle 40 kg.

Hoidon kesto

Bekemv-hoitoa suositellaan jatkamaan potilaan koko eliniän, ellei Bekemv-hoidon lopettaminen ole kliinisesti aiheellista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityispopulaatiot

Iäkkäät

Bekemv-hoitoa voidaan antaa 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. Näyttöä erityisten varotoimien tarpeellisuudesta iäkkäitä ihmisiä hoidettaessa ei ole. Kokemukset ekulitsumabihoidosta tällä potilaspopulaatiolla ovat kuitenkin vielä vähäiset.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse säätää (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Bekemvin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Bekemv-valmistetta ei saa antaa nopeana injektiona (bolusinjektiona) laskimoon. Bekemvin saa antaa vain laskimonsisäisenä infuusiona jäljempänä esitettyjen ohjeiden mukaan.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Laimennettu Bekemv-liuos tulee antaa 25–45 minuuttia (35 minuuttia ± 10 minuuttia) kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona aikuisille ja 1–4 tuntia kestävänä infuusiona alle 18-vuotiaille pediatrisille potilaille painovoimalla toimivalla nesteensiirtolaitteella, ruiskutyyppisellä pumpulla tai infuusiopumpulla. Laimennettua Bekemv-liuosta ei tarvitse suojata valolta infuusion aikana.

Potilaita tulee seurata yhden tunnin ajan infuusion jälkeen. Jos haittavaikutuksia ilmenee Bekemv-hoidon antamisen aikana, infuusionopeutta voidaan hidastaa tai infuusio voidaan keskeyttää lääkärin harkinnan mukaan. Jos infuusionopeutta hidastetaan, infuusion kokonaisaika ei saa ylittää aikuisilla kahta tuntia eikä alle 18-vuotiailla pediatrisilla potilailla neljää tuntia.

Kotona annettavien infuusioiden turvallisuudesta on rajallisesti tietoa, joten lisävarotoimenpiteitä kuten valmiutta infuusioreaktioiden tai anafylaksian kiireelliseen hoitoon potilaan kotona suositellaan.

Infuusioreaktiot on kuvattu kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys ekulitsumabille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Bekemvin käyttö on vasta-aiheista henkilöille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI). HFI:n mahdollisuus on suljettava pois iänmukaisin kliinisin perustein ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bekemvin käyttö on vasta-aiheista vauvoille ja alle 2 vuoden ikäisille lapsille, sillä heillä ei ole ehkä vielä diagnosoitu perinnöllistä fruktoosi-intoleranssia (HFI) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bekemv-hoitoa ei saa aloittaa potilaille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):

  • joilla on hoitamaton Neisseria meningitidis -infektio
  • joilla ei ole voimassa olevaa Neisseria meningitidis -rokotusta, paitsi jos estohoitoa sopivilla antibiooteilla käytetään siihen saakka, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Bekemvin ei odoteta vaikuttavan anemian aplastiseen komponenttiin potilailla, joilla on PNH.

Meningokokki-infektio

Vaikutusmekanisminsa vuoksi Bekemvin käyttö lisää potilaan alttiutta saada meningokokki-infektio (Neisseria meningitidis). Minkä tahansa seroryhmän aiheuttamaa meningokokkia voi esiintyä. Infektiovaaran vähentämiseksi kaikki potilaat tulee rokottaa vähintään 2 viikkoa ennen Bekemv-hoidon antamista, ellei Bekemv-hoidon viivästymisestä aiheutuva riski ole suurempi kuin meningokokki-infektion riskit. Potilaille, jotka aloittavat Bekemv-hoidon ennen kuin tetravalentista meningokokkirokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa, on annettava estohoitoa sopivilla antibiooteilla niin kauan, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa. Rokotteita seroryhmiä A, C, Y ja W 135 vastaan suositellaan yleisesti patogeenisten meningokokkiseroryhmien estoon. Rokote seroryhmä B:tä vastaan, mikäli saatavilla, on myös suositeltava. Potilaat on rokotettava voimassa olevien kansallisten rokotussuositusten mukaisesti.

Rokotus voi aktivoida komplementtia entistä enemmän. Sen seurauksena komplementtivälitteisiä tauteja kuten PNH:ta sairastavilla potilailla perussairauden merkit ja oireet kuten hemolyysi (PNH:ssa) voivat pahentua. Potilaita on siis suositellun rokotuksen jälkeen seurattava tarkoin taudin oireiden varalta.

Rokotus ei ehkä ole riittävä meningokokki-infektion estämiseksi. Antibakteeristen aineiden asianmukaista käyttöä koskevia virallisia ohjeita tulee noudattaa. Ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia ja kuolemaan johtaneita meningokokki-infektioita. Sepsis on yleinen meningokokki-infektioiden ilmentymä ekulitsumabihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikkia potilaita tulee seurata meningokokki-infektion varhaisten oireiden varalta. Jos infektiota epäillään, tulee oireet arvioida välittömästi ja hoitaa sopivilla antibiooteilla tarpeen mukaan. Potilaalle tulee kertoa näistä oireista ja toimenpiteistä sen varalta, että hänen on välittömästi haettava lääkärinhoitoa. Lääkärin on kerrottava potilaalle Bekemv-hoidon hyödyistä ja riskeistä ja annettava potilaalle potilasopas ja turvallisuustietoa sisältävä potilaskortti (katso kuvaus pakkausselosteesta).

Muut systeemiset infektiot

Bekemv-hoidon antamisessa tulee sen vaikutusmekanismin vuoksi noudattaa varovaisuutta systeemisiä infektioita sairastavilla potilailla. Potilaiden infektioalttius varsinkin Neisseria-bakteerien ja kapselillisten bakteerien aiheuttamille infektioille saattaa kasvaa. Neisseria-lajien (muiden kuin Neisseria meningitidisin) aiheuttamia vakavia infektioita, mukaan lukien disseminoituneita gonokokki-infektioita, on raportoitu.

Potilaiden tietämystä mahdollisista vakavista infektioista ja niiden oireista tulee lisätä antamalla heille tietoja pakkausselosteesta. Lääkärien tulee neuvoa potilaille, miten ehkäistä tippuri-infektioita.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Bekemvin antaminen voi aiheuttaa infuusioon liittyviä reaktioita tai immunogeenisuutta, joka voi aiheuttaa allergisia tai yliherkkyysreaktioita (myös anafylaksiaa). Kliinisissä tutkimuksissa yksi refraktorista yleistynyttä myastenia gravista (gMG) sairastava potilas (0,9 %) sai infuusioon liittyvän reaktion, joka vaati ekulitsumabihoidon keskeyttämisen. Kukaan PNH-potilaista ei saanut ekulitsumabihoidon keskeyttämisen vaativaa infuusioon liittyvää reaktiota. Bekemvin antaminen tulee keskeyttää kaikilla potilailla, jotka saavat vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita. Näille potilaille tulee antaa asianmukaista hoitoa.

Immunogeenisyys

Ekulitsumabihoidon aikana voi kehittyä vasta-aineita ekulitsumabille. Vasta-aineiden kehittymisen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei ole todettu ilmeistä korrelaatiota.

Immunisaatio

PNH-potilaiden immunisaatio on suositeltavaa aloittaa voimassa olevien rokotusohjeiden mukaisesti ennen Bekemv-hoidon aloittamista. Lisäksi kaikki potilaat tulee rokottaa meningokokki-infektioita vastaan vähintään 2 viikkoa ennen Bekemvin antamista, ellei Bekemv-hoidon viivästymisestä aiheutuva riski ole suurempi kuin meningokokki-infektion riskit. Jos potilas aloittaa Bekemv-hoidon ennen kuin tetravalentista meningokokkirokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa, hänelle on annettava estohoitona sopivia antibiootteja, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa. Rokotteita seroryhmiä A, C, Y ja W 135 vastaan suositellaan yleisesti patogeenisten meningokokkiseroryhmien estoon. Rokote seroryhmä B:tä vastaan, mikäli saatavilla, on myös suositeltava (ks. Meningokokki-infektio).

Alle 18-vuotiaat potilaat on rokotettava Haemophilus influenzae- ja pneumokokki-infektioita vastaan, ja rokotuksissa on noudatettava tarkoin kutakin ikäryhmää koskevia kansallisia rokotussuosituksia.

Rokotus voi aktivoida komplementtia entistä enemmän. Sen seurauksena komplementtivälitteisiä tauteja kuten PNH:ta sairastavilla potilailla perussairauden merkit ja oireet kuten hemolyysi (PNH:ssa) voivat pahentua. Potilaita on siis suositellun rokotuksen jälkeen seurattava tarkoin taudin oireiden varalta.

Antikoagulanttihoito

Bekemv-hoidon ei pitäisi aiheuttaa muutoksia antikoagulanttihoitoon.

PNH-potilaiden laboratorioseuranta

PNH-potilaita tulee seurata intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta, mukaan lukien seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH) määrän seuranta. Bekemv-hoitoa saavia potilaita tulee seurata vastaavalla tavalla intravaskulaarisen hemolyysin varalta mittaamalla LDH-määriä. Potilaiden annosta täytyy ehkä muuttaa suositellun 14 ± 2 päivän annosteluohjelman puitteissa ylläpitovaiheen aikana (korkeintaan joka 12. päivä).

PNH-potilaan hoidon keskeyttäminen

Jos PNH-potilas keskeyttää Bekemv-hoidon, potilasta tulee seurata tarkoin vakavan intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta. Vakava hemolyysi voidaan havaita seerumin LDH-määrästä, joka nousee hoitoa edeltänyttä tasoa suuremmaksi, ja mistä tahansa seuraavista tekijöistä: yli 25 prosentin absoluuttinen PNH-kloonin koon pienentyminen (verensiirrosta johtuvan laimentumisen puuttuessa) yhden viikon kuluessa tai nopeammin, hemoglobiinin määrä < 5 g/dl tai vähentyminen > 4 g/dl yhden viikon kuluessa tai nopeammin, angina pectoris, psyykkisen tilan muutos, 50 prosentin nousu seerumin kreatiniinin määrässä tai tromboosi. Bekemv-hoidon keskeyttävää potilasta tulee seurata vakavan hemolyysin ja muiden reaktioiden varalta vähintään 8 viikon ajan.

Jos vakava hemolyysi ilmenee Bekemv-hoidon keskeyttämisen jälkeen, seuraavia menettelyjä tai hoitoja tulee harkita: verensiirto (punasoluja) tai verenvaihto, jos PNH-punasolujen osuus on > 50 % punasolujen kokonaismäärästä virtaussytometrialla mitattuna, antikoagulaatio, kortikosteroidit tai Bekemv-hoidon uudelleen aloittaminen. Kliinisissä PNH-tutkimuksissa ekulitsumabihoito-ohjelman keskeytti 16 potilasta. Vakavaa hemolyysiä ei ilmennyt.

Hoito-oppaat

Jokaisen lääkärin, joka aikoo määrätä Bekemv-hoitoa, on varmistettava, että hän on tutustunut valmisteen määräämistä koskevaan oppaaseen lääkäreille. Lääkärin on keskusteltava Bekemv-hoidon riskeistä ja hyödyistä potilaan kanssa ja annettava potilaalle potilasopas sekä turvallisuustietoja sisältävä potilaskortti.

Potilaalle on kerrottava, että jos hänelle ilmaantuu kuume, päänsärkyä, johon liittyy kuumetta ja/tai niskan jäykkyyttä tai herkkyyttä valolle, hänen on hakeuduttava heti lääkäriin, koska nämä oireet saattavat viitata meningokokki-infektioon.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Sorbitoli

Yksi millilitra tätä lääkevalmistetta sisältää 50 mg sorbitolia (E420). Potilaat, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI), eivät saa ottaa tätä lääkettä. Yli 2 vuoden ikäisille HFI-potilaille kehittyy spontaani vastenmielisyys fruktoosia sisältäville ruoille, ja siihen saattaa liittyä oireita (oksentelua, maha-suolikanavan häiriöitä, apatiaa, pituuden ja painon kehityksen viivästymistä). Kunkin potilaan yksityiskohtaiset HFI-oireisiin liittyvät esitiedot on siksi selvitettävä ennen Bekemvin antoa. Jos potilaalle, jolla epäillään fruktoosi-intoleranssia, on annettu tahattomasti tätä valmistetta, infuusio on lopetettava välittömästi, normaali verensokeritaso on palautettava ja elintoiminnot on vakautettava tehohoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vauvoilla ja lapsilla (alle 2-vuotiaat) ei vielä välttämättä ole diagnosoitu perinnöllistä fruktoosi-intoleranssia (HFI). Laskimoon annettavat sorbitolia/fruktoosia sisältävät lääkevalmisteet saattavat olla hengenvaarallisia ja niiden käyttö on vasta-aiheista tässä väestöryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet).

Natrium

Bekemv-injektiopullot sisältävät alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli valmisteen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”. Kun lääkevalmiste laimennetaan 5-prosenttisella glukoosiliuoksella, sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Kun tämä lääkevalmiste laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä, sen enimmäisannos sisältää 0,34 g natriumia per 180 ml, joka vastaa 17,0 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Kun tämä lääkevalmiste laimennetaan 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-injektionesteellä, sen enimmäisannos sisältää 0,18 g natriumia per 180 ml, joka vastaa 9,0 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Ekulitsumabi saattaa heikentää rituksimabin odotettuja farmakodynaamisia vaikutuksia, koska se saattaa estää rituksimabin aiheuttamaa komplementtiriippuvaista sytotoksisuutta.

Ekulitsumabin samanaikainen käyttö laskimonsisäisen immunoglobuliinihoidon (IVIg) yhteydessä saattaa vähentää ekulitsumabin tehoa. Potilasta on seurattava huolellisesti ekulitsumabin tehon heikentymisen varalta.

Ekulitsumabin samanaikainen käyttö vastasyntyneen Fc-reseptorin (FcRn) estäjien kanssa saattaa vähentää systeemistä ekulitsumabialtistusta ja vähentää ekulitsumabin tehoa. Potilasta on seurattava huolellisesti ekulitsumabin tehon heikentymisen varalta.

Raskaus ja imetys

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee harkita riittävän ehkäisyn käyttöä ekulitsumabihoidon ajaksi ja vähintään 5 kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ekulitsumabihoitoa saaville raskaana oleville naisille ei ole tehty hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Tiedot rajallisesta määrästä ekulitsumabille altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa lisääntyneeseen sikiön epämuodostumien tai sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuvan toksisuuden riskiin. Hyvin kontrolloitujen tutkimusten puutteesta johtuen asiasta ei kuitenkaan ole täyttä varmuutta. Raskaana olevien naisten kohdalla yksilöllinen hyöty-riskiarviointi on siksi suositeltavaa ennen ekulitsumabihoidon aloittamista ja hoidon aikana. Jos raskaudenaikaisen hoidon katsotaan olevan tarpeen, äidin ja sikiön huolellista, paikallisten suositusten mukaista seurantaa suositellaan.

Ekulitsumabin vaikutusta eläinten lisääntymiseen ei ole tutkittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ihmisen IgG-vasta-aineiden tiedetään läpäisevän ihmisen istukan, ja näin ollen on mahdollista, että ekulitsumabilla on komplementin terminaalista osaa estävä vaikutus sikiön verenkierrossa. Bekemv-valmistetta tulee siksi antaa raskaana oleville naisille vain, jos se on selvästi tarpeen.

Imetys

Ei ole odotettavissa vaikutuksia vastasyntyneisiin tai imeväisiin, sillä niukat saatavissa olevat tiedot viittaavat siihen, ettei ekulitsumabi erity ihmisen rintamaitoon. Saatavissa olevien tietojen niukkuuden vuoksi rintaruokinnan hyödyt kehitykselle ja terveydelle tulee kuitenkin huomioida yhdessä äidin kliinisen ekulitsumabin tarpeen ja rintaruokittavaan lapseen mahdollisesti kohdistuvien, ekulitsumabista tai äidin perussairaudesta johtuvien haittavaikutusten kanssa.

Hedelmällisyys

Erityisiä tutkimuksia ekulitsumabin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Bekemv-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Supportiivista turvallisuustietoa saatiin 33:sta kliinisestä tutkimuksesta, joiden puitteissa 1 555 potilasta komplementtivälitteisiä tauteja sairastavista populaatioista (mukaan lukien PNH, aHUS, refraktorinen yleistynyt myasthenia gravis [gMG] ja neuromyelitis optica -kirjon sairaus [NMOSD]) altistui ekulitsumabille. Yleisin haittavaikutus oli päänsärky (ilmeni yleisimmin annostelun alkuvaiheessa), ja vakavin haittavaikutus oli meningokokki-infektio.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on esitetty spontaaniraportoinnissa ja loppuun suoritetuissa kliinisissä ekulitsumabitutkimuksissa (mukaan lukien PNH- ja aHUS-tutkimuksissa sekä refraktorista gMG:tä ja NMOSD:tä koskevissa tutkimuksissa) raportoidut haittavaikutukset. Ekulitsumabin käyttöön liittyvät haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja suositettavan termin mukaan jaettuina hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) ja harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Kliinisissä ekulitsumabitutkimuksissa raportoidut sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset PNH- ja aHUS-potilailla sekä potilailla, joilla oli refraktorinen gMG tai NMOSD

MedDRA elinluokatHyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen

(1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (1/1 000, < 1/100)Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Infektiot Keuhkokuume, ylähengitysteiden infektio, keuhkoputkitulehdus, nasofaryngiitti, virtsatieinfektio, huuliherpes

Meningokokki-infektiob,

sepsis,

septinen sokki,

peritoniitti,

alahengitystieinfektio,

sieni-infektio,

virusinfektio,

paisea,

selluliitti,

influenssa,

gastrointestinaalinen infektio,

kystiitti,

infektio,

sinuiitti,

ieninfektio

Aspergillus-infektioc,

bakteeriperäinen niveltulehdusc,

urogenitaalinen gonokokki-infektio,

Haemophilus influenzae -infektio,

märkärupi

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)   

Pahanlaatuinen melanooma,

myelodysplastinen oireyhtymä

Veri ja imukudos 

Leukopenia,

anemia

Trombosytopenia, lymfopenia

Hemolyysi*,

hyytymistekijöiden poikkeavuudet,

punasolujen sakkautuminen,

koagulopatia

Immuunijärjestelmä  

Anafylaktinen reaktio,

yliherkkyys

 
Umpieritys   Basedow’n tauti
Aineenvaihdunta ja ravitsemus  Heikentynyt ruokahalu 
Psyykkiset häiriöt Unettomuus

Masennus,

ahdistus,

mielialan vaihtelut,

unihäiriöt

Poikkeavat unet
HermostoPäänsärkyHeitehuimaus

Parestesia,

vapina,

makuhäiriö,

pyörtyminen

 
Silmät  Hämärtynyt näkökykySidekalvon ärsytys
Kuulo ja tasapainoelin  

Tinnitus,

kiertohuimaus

 
Sydän  Sydämentykytys 
Verisuonisto Hypertensio

Pahentunut hypertensio,

hypotensio,

kuumat aallot,

laskimoiden häiriöt

Hematooma
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina 

Yskä,

kurkku- ja nielukipu

Hengenahdistus,

nenäverenvuoto,

kurkun ärsytys,

nenän tukkoisuus,

voimakas nuha

 
Ruoansulatuselimistö 

Ripuli,

oksentelu,

pahoinvointi,

vatsakipu

Ummetus,

dyspepsia,

vatsan pingottuminen

Gastroesofageaalinen refluksitauti,

ienkipu

Maksa ja sappi   Ikterus
Iho ja ihonalainen kudos 

Ihottuma,

kutina,

alopesia

Urtikaria,

eryteema,

petekiat,

liikahikoilu,

kuiva iho,

ihotulehdus

Ihon pigmenttimuutokset
Luusto, lihakset ja sidekudos 

Nivelkipu,

lihaskipu,

kipu raajoissa

Lihaskouristukset,

luukipu,

selkäkipu,

niskakipu

Leukalukko,

nivelten turvotus

Munuaiset ja virtsatiet  

Munuaisten vajaatoiminta,

virtsaamisvaikeudet,

verivirtsaisuus

 
Sukupuolielimet ja rinnat  Spontaani erektioKuukautishäiriöt
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat 

Kuume,

väsymys,

influenssan tapainen sairaus

Edeema,

epämukava tunne rinnassa,

astenia,

rintakipu,

infuusiokohdan kipu,

vilunväreet

Ekstravasaatio,

infuusiokohdan parestesiat,

kuumuuden tunne

Tutkimukset  

ALAT-arvon nousu,

ASAT-arvon nousu,

GGT-arvon nousu,

hematokriitin pieneneminen,

hemoglobiiniarvon pieneneminen

Coombsin kokeen positiivinen tulosc
Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiot Infuusioon liittyvä reaktio  

Mukana olleet tutkimukset: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosiitti (C99-006), refraktorinen gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica -kirjon häiriö (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriaasi (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA-versio 24.1.

*Ks. Joidenkin haittavaikutusten kuvaus.

a Paiseisiin sisältyvät seuraavat suositellut MedDRA termit: paise raajassa, paise paksusuolessa, paise munuaisessa, ihonalainen paise, hammaspaise, hepatospleeninen paise, perirektaalinen paise, rektaalinen paise.

b Meningokokki-infektioon sisältyvät seuraavat MedDRA-termit: meningokokki-infektio, meningokokkisepsis, meningokokkiaivokalvotulehdus, Neisseria-infektio.

c Valmisteen markkinoilletulon jälkeisistä raporteista tunnistetut lääkehaittavaikutukset.

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa vakavin haittavaikutus oli meningokokin aiheuttama sepsis, joka on yleinen meningokokki-infektioiden ilmentymä ekulitsumabihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Myös muiden Neisseria-lajien aiheuttamia sepsistapauksia on raportoitu, mukaan lukien Neisseria gonorrhoeaen, Neisseria siccan/subflavan sekä määrittämättömien Neisseria-lajien.

PNH-potilailla havaittiin vasta-aineita ekulitsumabille. Muiden proteiinien tapaan käyttöön liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus.

Hemolyysitapauksia on raportoitu, kun ekulitsumabiannos on kliinisissä PNH-tutkimuksissa jäänyt saamatta tai sen saaminen on viivästynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tromboottisia mikroangiopatiakomplikaatioita on raportoitu, kun ekulitsumabiannos on kliinisissä aHUS-tutkimuksissa jäänyt saamatta tai sen saaminen on viivästynyt.

Pediatriset potilaat

Pediatriseen PNH-tutkimukseen M07-005 otettujen pediatristen ja nuorten (11 – < 18-vuotiaiden) potilaiden turvallisuusprofiili vaikutti samankaltaiselta kuin aikuisilla PNH-potilailla todettu. Yleisin pediatrisilla potilailla raportoitu haittavaikutus oli päänsärky.

Muut erityispopulaatiot

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden (≥ 65 vuotta) ja tätä nuorempien (< 65 vuotta) refraktorista gMG:tä sairastavien potilaiden välillä ei ole raportoitu yleisiä eroja turvallisuuden suhteen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Muita sairauksia sairastavat potilaat

Turvallisuutta koskevat tiedot muista kliinisistä tutkimuksista

Samansuuntaisia tietoja turvallisuudesta saatiin 12:sta loppuun suoritetusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 934 ekulitsumabille altistettua potilasta muista sairauspopulaatioista kuin PNH, aHUS, refraktorinen gMG tai NMOSD. Yksi rokottamaton potilas, jolla diagnosoitiin idiopaattinen membranoottinen glomerulonefropatia, sai meningokokin aiheuttaman meningiitin eli aivokalvontulehduksen. Muita sairauksia kuin PNH, aHUS, refraktorinen gMG tai NMOSD sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin PNH- ja aHUS-potilailla sekä potilailla, joilla oli refraktorinen gMG tai NMOSD (ks. taulukko 1 edellä). Näissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole tullut ilmi erityisiä haittavaikutuksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yliannostustapauksia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AJ01

Bekemv on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulta: www.ema.europa.eu.

Bekemv on humanisoitu monoklonaalinen IgG2/4κ-yhdistelmävasta-aine. Se sitoutuu ihmisen komplementtiproteiiniin C5 ja estää komplementin terminaalisen osan aktivoitumisen. Bekemv-vasta-aine sisältää ihmisen geenien muuttumattomia alueita ja hiiren yhdistäviä osia määrittäviä alueita, jotka on siirretty ihmisen kevyen ja raskaan ketjun muuttuviin osiin. Bekemv koostuu kahdesta 448 aminohapon raskaasta ketjusta ja kahdesta 214 aminohapon kevyestä ketjusta. Sen molekyylipaino on noin 148 kDa.

Bekemvia tuotetaan CHO-solulinjassa ja puhdistetaan affiniteetti- ja ionivaihtokromatografialla. Vaikuttavan aineen valmistusprosessi sisältää myös erityiset virusten inaktivaatio- ja poistovaiheet.

Vaikutusmekanismi

Bekemvin vaikuttava aine ekulitsumabi on komplementin terminaalisen osan estäjä, joka sitoutuu suurella affiniteetilla spesifisesti komplementtiproteiiniin C5. Se estää C5:n jakautumisen C5a:ksi ja C5b:ksi ja terminaalisen komplementtikompleksin C5b-9 muodostumisen. Ekulitsumabi säilyttää komplementin aktivaation varhaiset komponentit, jotka ovat tärkeitä mikro-organismien opsonisaatiolle ja immuunikompleksien poistamiselle.

Bekemv-hoito estää PNH-potilailla terminaalisen komplementin hallitsemattoman aktivaation ja siitä aiheutuvan komplementtivälitteisen intravaskulaarisen hemolyysin.

Noin 35 mikrogrammaa/ml on useimmilla PNH-potilailla riittävä ekulitsumabin pitoisuus seerumissa komplementin terminaalisen osan aiheuttaman intravaskulaarisen hemolyysin täydelliseen estämiseen.

Bekemvin antaminen pitkäaikaisesti johti PNH-potilailla nopeasti ja pysyvästi komplementin välittämän hemolyyttisen aktiivisuuden vähenemiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria

Ekulitsumabin turvallisuutta ja tehoa PNH-potilailla, joilla oli hemolyysi, arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa 26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa (C04-001). PNH-potilaita hoidettiin ekulitsumabilla myös 52 viikkoa kestäneessä yhden haaran tutkimuksessa (C04-002) ja pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa (E05-001). Potilaat saivat meningokokkirokotuksen ennen kuin he saivat ekulitsumabia. Kaikissa tutkimuksissa ekulitsumabiannos oli aluksi 600 mg 7 ± 2 päivän välein 4 viikon ajan. Tämän jälkeen annettiin 900 mg 7 ± 2 päivää myöhemmin ja sitten 900 mg 14 ± 2 päivän välein tutkimuksen loppuun asti. Ekulitsumabia annettiin 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona. PNH-potilailla käynnistettiin myös havainnoiva noninterventiotyyppinen rekisteritutkimus (M07-001), jossa pyrittiin selvittämään PNH:n luonnollista kulkua hoitamattomilla potilailla ja ekulitsumabihoidon aikana saavutettavia kliinisiä hoitotuloksia.

Tutkimuksessa C04-001 (TRIUMPH) PNH-potilaat, jotka olivat saaneet vähintään 4 verensiirtoa edellisten 12 kuukauden aikana ja joilla oli virtaussytometrisesti vahvistettuna vähintään 10 % PNH-soluja ja verihiutaleiden määränä vähintään 100 000/mikrolitra, satunnaistettiin joko ekulitsumabihoitoon (n = 43) tai lumelääkehoitoon (n = 44). Ennen satunnaistamista kaikkia potilaita seurattiin alustavan seurantajakson ajan, jolloin vahvistettiin punasolusiirron tarve ja määritettiin hemoglobiinipitoisuus (asetusarvo), joka määrittäisi kunkin potilaan hemoglobiinin vakiintumisen ja verensiirtotulokset. Hemoglobiinin asetusarvo oli pienempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl oireilevilla potilailla ja pienempi tai yhtä suuri kuin 7 g/dl oireettomilla potilailla. Ensisijaisia lopputapahtumia olivat hemoglobiinin vakiintuminen (potilaat, joilla hemoglobiinipitoisuus pysyi hemoglobiinin asetusarvon yläpuolella ja joilla punasolusiirto pystyttiin välttämään koko 26 viikon jakson ajan) ja verensiirron tarve. Väsymys ja terveyteen liittyvä elämänlaatu olivat merkityksellisiä toissijaisia lopputapahtumia.

Hemolyysiä seurattiin lähinnä seerumin LDH-mittauksilla. Lisäksi PNH-punasolujen osuutta seurattiin virtaussytometrialla. Lähtötilanteessa antikoagulantteja ja systeemisiä kortikosteroideja saaneilla potilailla jatkettiin näitä lääkevalmisteita. Merkittävät lähtötilanteen ominaisuudet tasapainotettiin (ks. taulukko 2).

Kontrolloimattomassa tutkimuksessa C04-002 (SHEPHERD) PNH-potilaat, joille oli tehty vähintään yksi verensiirto edellisten 24 kuukauden aikana ja joiden verihiutalearvo oli vähintään 30 000 verihiutaletta/mikrolitra, saivat ekulitsumabihoitoa 52 viikon jakson ajan. Samanaikaisia lääkevalmisteita olivat antitromboottiset aineet 63 prosentilla potilaista ja systeemiset kortikosteroidit 40 prosentilla potilaista. Lähtötilanteen ominaisuudet esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2. Potilastiedot ja ominaisuudet tutkimuksissa C04-001 ja C04-002

 C04-001C04-002
ParametriLumelääke
n = 44
Ekulitsumabi
n = 43
Ekulitsumabi
n = 97
Keski-ikä (SD)38,4 (13,4)42,1 (15,5)41,1 (14,4)
Sukupuoli - nainen (%)29 (65,9)23 (53,5)49 (50,5)
Aiempi aplastinen anemia tai MDS (%)12 (27,3)8 (18,7)29 (29,9)
Samanaikaiset antikoagulantit (%)20 (45,5)24 (55,8)59 (61)
Samanaikaiset steroidit / immunosuppressiohoidot (%)16 (36,4)14 (32,6)46 (47,4)
Hoidon keskeytys1021
Punasolusiirto 12 edellisen kuukauden aikana (mediaani (Q1,Q3))17,0 (13,5, 25,0)18,0 (12,0, 24,0)8,0 (4,0, 24,0)
Keskim. Hb-arvo (g/dl) asetuspisteessä (SD)7,7 (0,75)7,8 (0,79)N/A
Hoitoa edeltävä LDH (mediaani, U/l)2 234,52 032,02 051,0
Vapaa hemoglobiini alussa (mediaani, mg/dl)46,240,534,9

TRIUMPH-tutkimuksessa ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla hemolyysi väheni merkitsevästi (p < 0,001), mikä lisääntyneen hemoglobiinin stabilisaation osoittamana paransi anemiaa, ja punasolusiirtojen tarve väheni verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin (ks. taulukko 3). Tällaisia vaikutuksia ilmeni kaikkien kolmen tutkimusta edeltävän verensiirtoryhmän (4–14 yksikköä, 15–25 yksikköä, > 25 yksikköä) potilailla. 3 viikon ekulitsumabihoidon jälkeen potilaat ilmoittivat vähemmän väsymystä ja heidän terveyteen liittyvä elämänlaatunsa parani. Tutkimuksen näytekoon ja keston vuoksi ekulitsumabin vaikutusta tromboottisiin tapahtumiin ei voitu määrittää. SHEPHERD-tutkimuksessa 96 potilasta 97 mukaan otetusta potilaasta oli mukana tutkimuksen loppuun asti (yksi potilas kuoli tromboottisen tapahtuman seurauksena). Seerumin LDH-määrinä mitattu intravaskulaarisen hemolyysin väheneminen kesti koko hoitojakson ajan ja lisäsi verensiirron välttämistä, vähensi punasolusiirron tarvetta ja vähensi väsymystä (ks. taulukko 3).

Taulukko 3. Tehoa koskevat tulokset tutkimuksissa C04-001 ja C04-002

 C04-001C04-002*
 Lumelääke
n = 44
Ekulitsumabi
n = 43
P-arvoEkulitsumabi
n = 97
P-arvo
Niiden potilaiden osuus, joilla hemoglobiinitaso stabilisoitui 26 viikon hoidon aikana049< 0,001N/A
Punasolusiirrot hoidon aikana (mediaani)100< 0,0010< 0,001
Verensiirto vältetty hoidon aikana (%)051< 0,00151< 0,001
LDH tutkimuksen lopussa (mediaani, U/l)2 167239< 0,001269< 0,001
LDH AUC tutkimuksen lopussa (mediaani, U/l × päivä)411 82258 587< 0,001-632 264< 0,001
Vapaa hemoglobiini tutkimuksen lopussa (mediaani, mg/dl)625< 0,0015< 0,001
FACIT-väsymys (vaikutuksen suuruus) 1,12< 0,0011,14< 0,001
* Tutkimuksen C04-002 tulokset viittaavat vertailuun hoitoa edeltävän ja hoidon jälkeisen tilanteen välillä.

Alun perin tutkimuksiin C04-001 ja C04-002 sekä muihin ensimmäisiin tutkimuksiin osallistuneista 195 potilaasta ekulitsumabihoitoa saaneet PNH-potilaat otettiin mukaan pitkäaikaiseen lisätutkimukseen (E05-001). Intravaskulaarinen hemolyysi väheni kaikilla potilailla koko ekulitsumabille altistamisen ajan. Altistamisaika oli 10–54 kuukautta. Tromboottisia tapahtumia oli vähemmän ekulitsumabihoidon aikana kuin yhtä pitkän ajanjakson aikana ennen hoitoa. Tämä havainto osoitettiin kuitenkin kontrolloimattomissa kliinisissä tutkimuksissa.

PNH-rekisterin (M07-001) perusteella arvioitiin ekulitsumabihoidon tehoa PNH-potilailla, jotka eivät olleet saaneet punasolusiirtoja. Potilailla oli suuri tautiaktiivisuus, joka määriteltiin tilanteeksi, jossa hemolyysi oli lisääntynyt (LDH ≥ 1,5 × viitearvojen yläraja) ja potilaalla oli tähän liittyvä kliininen oire (oireita): väsymys, hemoglobinuria, vatsakipu, hengenahdistus, anemia (hemoglobiini < 100 g/l), merkittävä haitallinen verisuonitapahtuma (mukaan lukien tromboosi), nielemisvaikeus tai erektiohäiriö.

PNH-rekisteristä todettiin, että ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla oli vähemmän hemolyysia ja siihen liittyviä oireita. 6 kuukauden kohdalla ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla, joilla ei ollut anamneesissa punasolusiirtoja, oli merkitsevästi (p < 0,001) pienemmät LDH-pitoisuudet (LDH-pitoisuuden mediaani 305 U/l; taulukko 4). Lisäksi 74 %:lla ekulitsumabihoitoa saaneista potilaista, joilla ei ollut anamneesissa siirtoja, todettiin FACIT-väsymyspisteiden parantuneen kliinisesti merkittävästi (ts. suurentuneen vähintään 4 pisteen verran) ja 84 %:lla EORTC-väsymyspisteiden parantuneen kliinisesti merkittävästi (ts. pienentyneen vähintään 10 pisteen verran).

Taulukko 4. Tehotulokset (LDH-pitoisuus ja FACIT-väsymyspisteet) PNH-potilailla, joilla ei ollut anamneesissa verensiirtoja, tutkimus M07-001

 M07-001
Parametri

Ekulitsumabi

Ei verensiirtoja

LDH-pitoisuus lähtötilanteessa

(mediaani, U/l)

N = 43

1 447

LDH-pitoisuus 6 kk kohdalla

(mediaani, U/l)

N = 36

305

FACIT-väsymyspisteet lähtötilanteessa

(mediaani)

N = 25

32

FACIT-väsymyspisteet viimeisellä saatavilla olleella arviointikerralla (mediaani)

N = 31

44

FACIT-väsymyspistemäärä mitataan asteikolla 0–52. Mitä suurempi arvo, sitä vähemmän väsymystä.

Pediatriset potilaat

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria

Yhteensä 7 pediatrista PNH-potilasta, joiden painon mediaani oli 57,2 kg (vaihteluväli 48,6–69,8 kg) ja ikä 11–17 vuotta (iän mediaani 15,6 vuotta), sai ekulitsumabia tutkimuksessa M07-005.

Ekulitsumabihoito suositellulla annostuksella yhdistettiin pediatrisilla potilailla intravaskulaarisen hemolyysin vähenemiseen seerumin LDH-tasoa mitattaessa. Se johti myös verensiirtojen tarpeen huomattavaan vähenemiseen tai häviämiseen sekä yleisen toimintakyvyn paranemisen trendiin. Ekulitsumabihoidon teho pediatrisilla PNH-potilailla vaikuttaa vastaavan keskeisiin PNH-tutkimuksiin (C04-001 ja C04-002) otetuilla aikuisilla PNH-potilailla todettua tehoa (ks. taulukot 3 ja 5).

Taulukko 5. Tehoa koskevat tulokset pediatrisessa PNH-tutkimuksessa M07-005

  P-arvo
 Keskiarvo (keskihajonta)Wilcoxonin signed rank -testiPariutettu t-testi
LDH-arvon muutos lähtövaiheesta 12 viikon kohdalla (U/l)-771 (914)0,01560,0336
LDH AUC (U/l × vuorokausi)-60 634 (72 916)0,01560,0350
Plasman vapaan hemoglobiinin muutos lähtövaiheesta 12 viikon kohdalla (mg/dl)-10,3 (21,13)0,21880,1232
Tyypin III RBC:n kloonin koon muutos lähtövaiheesta (prosenttia poikkeavista soluista)1,80 (358,1)  
Muutos lähtötasolta PedsQL™ 4.0 generic core -asteikolla 12 viikon kohdalla (potilaat)10,5 (6,66)0,12500,0256
Muutos lähtötasolta PedsQL™ 4.0 generic core -asteikolla 12 viikon kohdalla (vanhemmat)11,3 (8,5)0,25000,0737
Muutos lähtötasolta PedsQL™ multidimensional fatigue -asteikolla 12 viikon kohdalla (potilaat)0,8 (21,39)0,62500,4687
Muutos lähtötasolta PedsQL™ multidimensional fatigue -asteikolla 12 viikon kohdalla (vanhemmat)5,5 (0,71)0,50000,0289

Farmakokinetiikka

Farmakokinetiikka ja lääkeaineenvaihdunta

Biotransformaatio

Ihmisen retikuloendoteliaalisen systeemin solut poistavat ja hajottavat endosytoosilla vasta-aineita. Ekulitsumabi sisältää vain luonnollisia aminohappoja. Se ei sisällä tunnettuja aktiivisia metaboliitteja. Ihmisen vasta-aineita hajottavat pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi pääasiassa lysosomaaliset entsyymit.

Eliminaatio

Erityisiä tutkimuksia ekulitsumabin erittymis- tai eliminoitumisreiteistä maksan, munuaisten, keuhkojen tai ruoansulatuskanavan kautta ei ole tehty. Normaaleissa munuaisissa vasta-aineet eivät erity ja ne jäävät suodatuksen ulkopuolelle kokonsa vuoksi.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

40 PNH-potilaalla käytettiin yksiosaista mallia farmakokineettisten parametrien arviointiin usean annoksen jälkeen. Keskimääräinen puhdistuma oli 0,31 ± 0,12 ml/t/kg, keskimääräinen jakautumistilavuus oli 110,3 ± 17,9 ml/kg ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 11,3 ± 3,4 päivää. Vakaa tila saavutetaan 4 viikon kuluessa aikuisten PNH-potilaiden annostusohjelmaa käytettäessä.

Farmakodynaaminen aktiivisuus on PNH-potilailla suoraan verrannollinen seerumin ekulitsumabipitoisuuden kanssa. Kun alin pitoisuus on yli ≥ 35 mikrogrammaa/ml, hemolyyttinen toiminta estyy käytännöllisesti katsoen täydellisesti suurimmalla osalla PNH-potilaista.

Ekulitsumabin puhdistumaa ja puoliintumisaikaa tutkittiin myös plasmanvaihtotoimenpiteiden aikana. Plasmanvaihto johti ekulitsumabipitoisuuden pienenemiseen noin puoleen 1 tunnin kuluttua toimenpiteestä, ja ekulitsumabin eliminaation puoliintumisaika lyheni 1,3 tuntiin.

Farmakodynaaminen aktiivisuus, mitattuna < 0,5 mikrog/ml vapaina C5-pitoisuuksina, vastaa jokseenkin täydellistä terminaalisen komplementin aktiivisuuden estoa PNH-potilailla.

Erityispopulaatiot

Ekulitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu nimenomaisissa tutkimuksissa erityispopulaatioilla sukupuolen, etnisen taustan, iän (vanhukset) tai munuaisen tai maksan vajaatoiminnan perusteella.

Populaatiofarmakokineettiset analyysit tiedoista, jotka on saatu ekulitsumabitutkimuksista, ovat osoittaneet, ettei sukupuolella, etnisellä taustalla, iällä (vanhukset) tai munuaisten tai maksan vajaatoiminnalla ole vaikutusta ekulitsumabin farmakokinetiikkaan. Paino oli merkitsevä kovariantti, joka johti pienempään ekulitsumabin puhdistumaan pediatrisilla potilailla. Tämän vuoksi pediatristen potilaiden annos on määritettävä painon perusteella.

Pediatriset potilaat

Ekulitsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa M07-005 pediatrisilla PNH-potilailla (iältään 11 – < 18 vuotta) painoon perustuvalla annostuksella.

Paino oli merkittävä kovariaatti, joka johti pienempään ekulitsumabin puhdistumaan 0,0105 l/h nuorilla PNH-potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ekulitsumabin spesifisyyttä C5:lle ihmisen seerumissa arvioitiin kahdessa in vitro -tutkimuksessa.

Ekulitsumabin ristireaktiivisuutta kudoksessa arvioitiin määrittämällä sitoutuminen 38 ihmiskudoksen valikoimaan. Tässä tutkimuksessa tutkittu C5-ekspressio ihmiskudosvalikoimassa vastaa C5-ekspressiosta julkaistuja raportteja. C5:tä on ilmoitettu esiintyvän sileässä lihaksessa, poikkijuovaisessa lihaksessa ja proksimaalisen munuaistubuluksen epiteelissä. Odottamatonta kudoksen ristireagointia ei havaittu.

Ekulitsumabin vaikutusta eläinten lisääntymiseen ei ole tutkittu, koska valmisteella ei ole farmakologista vaikutusta muilla lajeilla kuin ihmisellä.

26 viikkoa kestäneessä hiirillä tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa keinotekoinen vasta-aine kohdistettiin rottaeläimen C5:een, hoito ei vaikuttanut tutkittuihin toksisuusparametreihin. Hemolyyttinen aktiivisuus estyi tutkimuksen aikana tehokkaasti sekä naaras- että uroshiirillä.

Hiirillä keinotekoisella terminaalista komplementtia estävällä vasta-aineella tehdyissä lisääntymistoksikologiatutkimuksissa ei havaittu selviä hoitoon liittyviä vaikutuksia tai haittavaikutuksia. Vasta-ainetta käytettiin C5-salpauksen lisääntymisturvallisuuden arviointiin. Näissä tutkimuksissa arvioitiin hedelmällisyyttä ja varhaista alkion kehitystä, kehitystoksisuutta sekä pre- ja postnataalista kehitystä.

Kun emän altistuminen vasta-aineelle tapahtui organogeneesin aikana, suuremmalle vasta-aineannokselle (noin nelinkertainen määrä suositeltuun ihmisen ekulitsumabiannokseen verrattuna painon vertailun perusteella) altistuneiden emojen 230 jälkeläisen joukossa ilmeni kaksi tapausta verkkokalvon dysplasiaa ja yksi napatyrätapaus. Altistuminen ei kuitenkaan lisännyt keskenmenoja tai vastasyntyneiden kuolemia.

Ekulitsumabin genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole tutkittu eläinkokein.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Etikkahappo

Natriumhydroksidi

Dinatriumedetaatti (EDTA)

Sorbitoli (E420)

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

3 vuotta.

Laimentamisen jälkeen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan seuraava:

  • Polyolefiini-infuusiopussit: 14 vuorokautta 2–8 °C:ssa, jonka jälkeen enintään 48 tuntia 2–8 °C:ssa tai huoneenlämmössä
  • PVC-infuusiopussit: 48 tuntia 2–8 °C:ssa tai huoneenlämmössä

Mikrobiologisista syistä valmiste on käytettävä heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä säilytysaika saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Alkuperäispakkauksessa olevat Bekemv-injektiopullot voidaan poistaa jääkaapista vain yhden enintään 7 päivän kestoisen jakson ajaksi. Valmiste on tämän jälkeen säilytettävä jälleen jääkaapissa.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BEKEMV infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg 1 kpl (30 ml (10 mg/ml)) (5262,31 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on elastomeeritulppa ja alumiinitiiviste, jossa on irti napsautettava korkki.

Pakkauskoko yksi injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opalisoiva, väritön tai kellertävä liuos, jonka pH on 5,2.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ennen kuin Bekemv-liuos annetaan, se tulee tarkistaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutoksen varalta.

Ohjeet

Laimentaminen on tehtävä hyvän käytännön mukaisesti etenkin aseptiikan kannalta.

Vedä Bekemv-valmiste kokonaan injektiopullosta steriilillä ruiskulla.

Siirrä suositeltu annos infuusiopussiin.

Laimenna Bekemv siten, että sen lopullinen pitoisuus on 5 mg/ml, lisäämällä infuusiopussiin 9 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä (0,9 %), 4,5 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä (0,45 %) tai 5 % glukoosia vedessä.

Pitoisuuteen 5 mg/ml laimennetun liuoksen lopullinen määrä on 60 ml 300 mg:n annoksissa, 120 ml 600 mg:n annoksissa ja 180 ml 900 mg:n annoksissa. Liuoksen tulee olla kirkasta ja väritöntä.

Heiluta laimennetun liuoksen sisältävää infuusiopussia varovasti, jotta lääkevalmiste ja laimenne sekoittuvat hyvin.

Laimennetun liuoksen tulee antaa lämmetä huoneenlämpöiseksi altistamalla se ympäristön lämpötilalle, ennen kuin liuos annetaan potilaalle.

Hävitä käyttämätön injektiopulloon jäänyt valmiste.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BEKEMV infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L04AJ01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

02.02.2024

Yhteystiedot

AMGEN AB, Sivuliike Suomessa
Keilaranta 10, PL 86
02101 Espoo


09 5490 0500