BEKEMV infuusiokonsentraatti, liuosta varten 300 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Ekulitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen (IgG_2/4κ) vasta-aine. Sitä tuotetaan CHO-solulinjassa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Yksi 30 ml:n injektiopullo sisältää 300 mg ekulitsumabia (10 mg/ml).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi millilitra liuosta sisältää 50 mg sorbitolia. Yksi injektiopullo sisältää 1 500 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Bekemv on tarkoitettu sellaisten aikuisten ja lasten hoitoon, joilla on

• kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria (paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria, PNH). Kliinisestä hyödystä on näyttöä potilailla, joilla on hemolyysia ja suureen tautiaktiivisuuteen viittaava kliininen oire (oireita), riippumatta siitä, onko potilas saanut verensiirtoja (ks. kohta Farmakodynamiikka).
• atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saa antaa vain terveydenhoitoalan ammattilainen hyväksytyn käyttöaiheen hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Bekemv-hoitoa saa antaa vain terveydenhoitoalan ammattilainen hematologisia häiriöitä tai munuaissairautta sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Kotona annettavaa infuusiota voidaan harkita potilaille, jotka ovat sietäneet terveysasemalla/sairaalassa annettuja infuusioita hyvin. Päätös potilaan kotona annettavasta infuusiosta tulee tehdä hoitavan lääkärin arvioinnin ja suosituksen jälkeen. Toimenpiteen suorittaa pätevä terveydenhuollon ammattilainen.

Annostus

PNH aikuisilla

PNH:n annostusohjelma aikuisille potilaille (≥ 18-vuotiaille) koostuu 4 viikon alkuvaiheesta ja sen jälkeisestä ylläpitovaiheesta:

• Alkuvaihe: 600 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona joka viikko 4 ensimmäisen viikon ajan.
• Ylläpitovaihe: 900 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona viidennen viikon ajan, minkä jälkeen 900 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona 14 ± 2 päivän välein (ks. kohta Farmakodynamiikka).

aHUS aikuisilla

aHUS:n annostusohjelma aikuisille potilaille (≥ 18-vuotiaille) koostuu 4 viikon alkuvaiheesta ja sen jälkeisestä ylläpitovaiheesta:

• Alkuvaihe: 900 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona joka viikko 4 ensimmäisen viikon ajan.
• Ylläpitovaihe: 1 200 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona viidennen viikon ajan, minkä jälkeen 1 200 mg Bekemv-valmistetta annetaan 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona 14 ± 2 päivän välein (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat, joilla on PNH tai aHUS

Pediatrisia PNH- ja aHUS-potilaita, joiden paino on ≥ 40 kg, hoidetaan aikuisten annostussuositusten mukaan.

Bekemvin käyttö on vasta-aiheista alle 2 vuoden ikäisille lapsille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yli 2 vuoden ikäisten ja alle 40 kg painavien pediatristen PNH- ja aHUS-potilaiden Bekemv-annostusohjelma on:

On vain vähän tietoa pediatrisista potilaista, joilla on PNH ja jotka painavat alle 40 kg. Bekemv-valmisteen annostus alle 40 kg painaville pediatrisille potilaille, joilla on PNH, on sama kuin suositeltu painon mukainen annos pediatrisille aHUS-potilaille. Perustuen saatavilla oleviin farmakokineettisiin/farmakodynaamisiin tietoihin potilaista, joilla on aHUS ja PNH ja jotka ovat saaneet Bekemv-hoitoa, tällä pediatrisille potilaille tarkoitetulla painon mukaisella annosohjelmalla saavutettavan teho- ja turvallisuusprofiilin odotetaan olevan samankaltainen kuin aikuisilla.

Bekemv-lisäannos on tarpeen samanaikaisen plasmafereesin, plasmanvaihdon tai tuoreen jääplasman infusoinnin yhteydessä, kuten alla on kuvattu:

Hoidon seuranta

aHUS-potilailla on tarkkailtava tromboottisen mikroangiopatian (TMA) oireita ja löydöksiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet aHUS-potilaiden laboratorioseuranta).

Bekemv-hoitoa suositellaan jatkamaan potilaan koko eliniän, ellei Bekemv-hoidon lopettaminen ole kliinisesti aiheellista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityispopulaatiot

Iäkkäät

Bekemv-hoitoa voidaan antaa 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. Näyttöä erityisten varotoimien tarpeellisuudesta iäkkäitä ihmisiä hoidettaessa ei ole. Kokemukset ekulitsumabihoidosta tällä potilaspopulaatiolla ovat kuitenkin vielä vähäiset.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse säätää (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Bekemvin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Bekemv-valmistetta ei saa antaa nopeana injektiona (bolusinjektiona) laskimoon. Bekemvin saa antaa vain laskimonsisäisenä infuusiona jäljempänä esitettyjen ohjeiden mukaan.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Laimennettu Bekemv-liuos tulee antaa 25–45 minuuttia (35 minuuttia ± 10 minuuttia) kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona aikuisille ja 1–4 tuntia kestävänä infuusiona alle 18-vuotiaille pediatrisille potilaille painovoimalla toimivalla nesteensiirtolaitteella, ruiskutyyppisellä pumpulla tai infuusiopumpulla. Laimennettua Bekemv-liuosta ei tarvitse suojata valolta infuusion aikana.

Potilaita tulee seurata yhden tunnin ajan infuusion jälkeen. Jos haittavaikutuksia ilmenee Bekemv-hoidon antamisen aikana, infuusionopeutta voidaan hidastaa tai infuusio voidaan keskeyttää lääkärin harkinnan mukaan. Jos infuusionopeutta hidastetaan, infuusion kokonaisaika ei saa ylittää aikuisilla kahta tuntia eikä alle 18-vuotiailla pediatrisilla potilailla neljää tuntia.

Kotona annettavien infuusioiden turvallisuudesta on rajallisesti tietoa, joten lisävarotoimenpiteitä kuten valmiutta infuusioreaktioiden tai anafylaksian kiireelliseen hoitoon potilaan kotona suositellaan.

Infuusioreaktiot on kuvattu kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset.

Yliherkkyys ekulitsumabille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Bekemvin käyttö on vasta-aiheista henkilöille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI). HFI:n mahdollisuus on suljettava pois iänmukaisin kliinisin perustein ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bekemvin käyttö on vasta-aiheista vauvoille ja alle 2 vuoden ikäisille lapsille, sillä heillä ei ole ehkä vielä diagnosoitu perinnöllistä fruktoosi-intoleranssia (HFI) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bekemv-hoitoa ei saa aloittaa potilaille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):

• joilla on hoitamaton Neisseria meningitidis -infektio
• joilla ei ole voimassa olevaa Neisseria meningitidis -rokotusta, paitsi jos estohoitoa sopivilla antibiooteilla käytetään siihen saakka, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa.

Bekemvin ei odoteta vaikuttavan anemian aplastiseen komponenttiin potilailla, joilla on PNH.

Meningokokki-infektio

Vaikutusmekanisminsa vuoksi Bekemvin käyttö lisää potilaan alttiutta saada meningokokki-infektio (Neisseria meningitidis). Minkä tahansa seroryhmän aiheuttamaa meningokokkia voi esiintyä. Infektiovaaran vähentämiseksi kaikki potilaat tulee rokottaa vähintään 2 viikkoa ennen Bekemv-hoidon antamista, ellei Bekemv-hoidon viivästymisestä aiheutuva riski ole suurempi kuin meningokokki-infektion riskit. Potilaille, jotka aloittavat Bekemv-hoidon ennen kuin tetravalentista meningokokkirokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa, on annettava estohoitoa sopivilla antibiooteilla niin kauan, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa. Rokotteita seroryhmiä A, C, Y ja W 135 vastaan suositellaan yleisesti patogeenisten meningokokkiseroryhmien estoon. Rokote seroryhmä B:tä vastaan, mikäli saatavilla, on myös suositeltava. Potilaat on rokotettava voimassa olevien kansallisten rokotussuositusten mukaisesti.

Rokotus voi aktivoida komplementtia entistä enemmän. Sen seurauksena komplementtivälitteisiä tauteja kuten PNH:ta ja aHUS:aa sairastavilla potilailla perussairauden merkit ja oireet kuten hemolyysi (PNH:ssa) ja tromboottinen mikroangiopatia (aHUS:ssa) voivat pahentua. Potilaita on siis suositellun rokotuksen jälkeen seurattava tarkoin taudin oireiden varalta.

Rokotus ei ehkä ole riittävä meningokokki-infektion estämiseksi. Antibakteeristen aineiden asianmukaista käyttöä koskevia virallisia ohjeita tulee noudattaa. Ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia ja kuolemaan johtaneita meningokokki-infektioita. Sepsis on yleinen meningokokki-infektioiden ilmentymä ekulitsumabihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikkia potilaita tulee seurata meningokokki-infektion varhaisten oireiden varalta. Jos infektiota epäillään, tulee oireet arvioida välittömästi ja hoitaa sopivilla antibiooteilla tarpeen mukaan. Potilaalle tulee kertoa näistä oireista ja toimenpiteistä sen varalta, että hänen on välittömästi haettava lääkärinhoitoa. Lääkärin on kerrottava potilaalle Bekemv-hoidon hyödyistä ja riskeistä ja annettava potilaalle potilasopas ja turvallisuustietoa sisältävä potilaskortti (katso kuvaus pakkausselosteesta).

Muut systeemiset infektiot

Bekemv-hoidon antamisessa tulee sen vaikutusmekanismin vuoksi noudattaa varovaisuutta systeemisiä infektioita sairastavilla potilailla. Potilaiden infektioalttius varsinkin Neisseria-bakteerien ja kapselillisten bakteerien aiheuttamille infektioille saattaa kasvaa. Neisseria-lajien (muiden kuin Neisseria meningitidisin) aiheuttamia vakavia infektioita, mukaan lukien disseminoituneita gonokokki-infektioita, on raportoitu.

Potilaiden tietämystä mahdollisista vakavista infektioista ja niiden oireista tulee lisätä antamalla heille tietoja pakkausselosteesta. Lääkärien tulee neuvoa potilaille, miten ehkäistä tippuri-infektioita.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Bekemvin antaminen voi aiheuttaa infuusioon liittyviä reaktioita tai immunogeenisuutta, joka voi aiheuttaa allergisia tai yliherkkyysreaktioita (myös anafylaksiaa). Kliinisissä tutkimuksissa yksi refraktorista yleistynyttä myastenia gravista (gMG) sairastava potilas (0,9 %) sai infuusioon liittyvän reaktion, joka vaati ekulitsumabihoidon keskeyttämisen. Kukaan PNH- tai aHUS-potilaista ei saanut ekulitsumabihoidon keskeyttämisen vaativaa infuusioon liittyvää reaktiota. Bekemvin antaminen tulee keskeyttää kaikilla potilailla, jotka saavat vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita. Näille potilaille tulee antaa asianmukaista hoitoa.

Immunogeenisyys

Ekulitsumabihoidon aikana voi kehittyä vasta-aineita ekulitsumabille. Vasta-aineiden kehittymisen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei ole todettu ilmeistä korrelaatiota.

Immunisaatio

PNH- ja aHUS-potilaiden immunisaatio on suositeltavaa aloittaa voimassa olevien rokotusohjeiden mukaisesti ennen Bekemv-hoidon aloittamista. Lisäksi kaikki potilaat tulee rokottaa meningokokki-infektioita vastaan vähintään 2 viikkoa ennen Bekemvin antamista, ellei Bekemv-hoidon viivästymisestä aiheutuva riski ole suurempi kuin meningokokki-infektion riskit. Jos potilas aloittaa Bekemv-hoidon ennen kuin tetravalentista meningokokkirokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa, hänelle on annettava estohoitona sopivia antibiootteja, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa. Rokotteita seroryhmiä A, C, Y ja W 135 vastaan suositellaan yleisesti patogeenisten meningokokkiseroryhmien estoon. Rokote seroryhmä B:tä vastaan, mikäli saatavilla, on myös suositeltava (ks. Meningokokki-infektio).

Alle 18-vuotiaat potilaat on rokotettava Haemophilus influenzae- ja pneumokokki-infektioita vastaan, ja rokotuksissa on noudatettava tarkoin kutakin ikäryhmää koskevia kansallisia rokotussuosituksia.

Rokotus voi aktivoida komplementtia entistä enemmän. Sen seurauksena komplementtivälitteisiä tauteja kuten PNH:ta tai aHUS:aa sairastavilla potilailla perussairauden merkit ja oireet kuten hemolyysi (PNH:ssa) tai tromboottinen mikroangiopatia (aHUS:ssa) voivat pahentua. Potilaita on siis suositellun rokotuksen jälkeen seurattava tarkoin taudin oireiden varalta.

Antikoagulanttihoito

Bekemv-hoidon ei pitäisi aiheuttaa muutoksia antikoagulanttihoitoon.

PNH-potilaiden laboratorioseuranta

PNH-potilaita tulee seurata intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta, mukaan lukien seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH) määrän seuranta. Bekemv-hoitoa saavia potilaita tulee seurata vastaavalla tavalla intravaskulaarisen hemolyysin varalta mittaamalla LDH-määriä. Potilaiden annosta täytyy ehkä muuttaa suositellun 14 ± 2 päivän annosteluohjelman puitteissa ylläpitovaiheen aikana (korkeintaan joka 12. päivä).

aHUS-potilaiden laboratorioseuranta

Bekemv-hoitoa saavilla aHUS-potilailla on seurattava tromboottisen mikroangiopatian ilmaantumista määrittämällä trombosyyttimäärä, seerumin LDH ja seerumin kreatiniini, minkä perusteella potilaiden annosta saattaa olla tarpeen säätää suositellun 14 ± 2 päivän annosteluohjelman puitteissa ylläpitovaiheen aikana (korkeintaan joka 12. päivä).

PNH-potilaan hoidon keskeyttäminen

Jos PNH-potilas keskeyttää Bekemv-hoidon, potilasta tulee seurata tarkoin vakavan intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta. Vakava hemolyysi voidaan havaita seerumin LDH-määrästä, joka nousee hoitoa edeltänyttä tasoa suuremmaksi, ja mistä tahansa seuraavista tekijöistä: yli 25 prosentin absoluuttinen PNH-kloonin koon pienentyminen (verensiirrosta johtuvan laimentumisen puuttuessa) yhden viikon kuluessa tai nopeammin, hemoglobiinin määrä < 5 g/dl tai vähentyminen > 4 g/dl yhden viikon kuluessa tai nopeammin, angina pectoris, psyykkisen tilan muutos, 50 prosentin nousu seerumin kreatiniinin määrässä tai tromboosi. Bekemv-hoidon keskeyttävää potilasta tulee seurata vakavan hemolyysin ja muiden reaktioiden varalta vähintään 8 viikon ajan.

Jos vakava hemolyysi ilmenee Bekemv-hoidon keskeyttämisen jälkeen, seuraavia menettelyjä tai hoitoja tulee harkita: verensiirto (punasoluja) tai verenvaihto, jos PNH-punasolujen osuus on > 50 % punasolujen kokonaismäärästä virtaussytometrialla mitattuna, antikoagulaatio, kortikosteroidit tai Bekemv-hoidon uudelleen aloittaminen. Kliinisissä PNH-tutkimuksissa ekulitsumabihoito-ohjelman keskeytti 16 potilasta. Vakavaa hemolyysiä ei ilmennyt.

aHUS-potilaan hoidon keskeyttäminen

Tromboottisia mikroangiopatiakomplikaatioita on havaittu joillakin potilailla jo 4 viikon kuluttua ja enintään 127 viikon kuluttua ekulitsumabihoidon keskeyttämisestä. Hoidon keskeyttämistä pitää harkita vain, jos se on lääketieteellisesti aiheellista.

Kliinisissä aHUS-tutkimuksissa 61 potilasta (21 pediatrista potilasta) keskeytti ekulitsumabihoidon. Seuranta-ajan mediaani oli 24 viikkoa. Hoidon keskeyttämisen jälkeen 12 potilaalla havaittiin 15 vaikeaa tromboottista mikroangiopatiakomplikaatiota, ja 2 vaikeaa tromboottista mikroangiopatiakomplikaatiota ilmeni lisäksi 2 potilaalla, jotka käyttivät hyväksyttyä ekulitsumabiannostusta pienempää annostusta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikeita tromboottisia mikroangiopatiakomplikaatioita esiintyi potilailla riippumatta siitä, oliko heillä tunnistettu geenimutaatio, suuren riskin polymorfismi tai autovasta-aine. Näillä potilailla esiintyi vakavia lääketieteellisiä lisäkomplikaatioita, joita olivat mm. vaikea munuaistoiminnan heikentyminen, sairauteen liittyvä sairaalahoito ja eteneminen dialyysia vaativaan loppuvaiheen munuaissairauteen. Vaikka ekulitsumabihoito aloitettiin uudelleen hoidon keskeyttämisen jälkeen, munuaissairaus eteni yhdellä potilaalla loppuvaiheeseen.

Jos aHUS-potilas keskeyttää Bekemv-hoidon, potilasta tulee seurata tarkoin komplikaationa ilmaantuvan vaikea-asteisen tromboottisen mikroangiopatian merkkien ja oireiden varalta. Seuranta ei välttämättä riitä vaikeiden mikroangiopatiakomplikaatioiden ennustamiseen eikä ehkäisyyn aHUS-potilailla Bekemv-hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Hoidon lopettamisen jälkeen komplikaationa ilmaantuva vaikea-asteinen tromboottinen mikroangiopatia voidaan tunnistaa (i) toteamalla mitkä tahansa kaksi seuraavista veriarvoista tai määrittämällä jokin seuraavista veriarvoista toistuvasti: trombosyyttimäärän väheneminen vähintään 25 % hoitoa edeltävästä määrästä tai Bekemv-hoidon aikana todetusta suurimmasta trombosyyttimäärästä, seerumin kreatiniinipitoisuuden suureneminen vähintään 25 % hoitoa edeltävään pitoisuuteen tai Bekemv-hoidon aikana todettuun pienimpään pitoisuuteen verrattuna tai seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuuden suureneminen vähintään 25 % hoitoa edeltävään pitoisuuteen tai Bekemv-hoidon aikana todettuun pienimpään pitoisuuteen verrattuna, tai (ii) toteamalla jokin seuraavista: mielentilan muutos tai kouristuskohtaus, angina pectoris tai hengenahdistus tai verisuonitukos.

Jos vaikea-asteinen tromboottinen mikroangiopatia ilmaantuu komplikaationa Bekemv-hoidon lopettamisen jälkeen, on harkittava Bekemv-hoidon aloittamista uudelleen, elintoimintoja tukevaa plasmanvaihtoa/plasmainfuusiota tai asianmukaisia elinkohtaisia tukitoimenpiteitä, kuten dialyysihoitoa tukemaan munuaisten toimintaa, mekaanista ventilaatiota tukemaan hengitystoimintoja tai antikoagulantteja.

Hoito-oppaat

Jokaisen lääkärin, joka aikoo määrätä Bekemv-hoitoa, on varmistettava, että hän on tutustunut valmisteen määräämistä koskevaan oppaaseen lääkäreille. Lääkärin on keskusteltava Bekemv-hoidon riskeistä ja hyödyistä potilaan kanssa ja annettava potilaalle potilasopas sekä turvallisuustietoja sisältävä potilaskortti.

Potilaalle on kerrottava, että jos hänelle ilmaantuu kuume, päänsärkyä, johon liittyy kuumetta ja/tai niskan jäykkyyttä tai herkkyyttä valolle, hänen on hakeuduttava heti lääkäriin, koska nämä oireet saattavat viitata meningokokki-infektioon.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Sorbitoli

Yksi millilitra tätä lääkevalmistetta sisältää 50 mg sorbitolia (E420). Potilaat, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI), eivät saa ottaa tätä lääkettä. Yli 2 vuoden ikäisille HFI-potilaille kehittyy spontaani vastenmielisyys fruktoosia sisältäville ruoille, ja siihen saattaa liittyä oireita (oksentelua, maha-suolikanavan häiriöitä, apatiaa, pituuden ja painon kehityksen viivästymistä). Kunkin potilaan yksityiskohtaiset HFI-oireisiin liittyvät esitiedot on siksi selvitettävä ennen Bekemvin antoa. Jos potilaalle, jolla epäillään fruktoosi-intoleranssia, on annettu tahattomasti tätä valmistetta, infuusio on lopetettava välittömästi, normaali verensokeritaso on palautettava ja elintoiminnot on vakautettava tehohoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Vauvoilla ja lapsilla (alle 2-vuotiaat) ei vielä välttämättä ole diagnosoitu perinnöllistä fruktoosi-intoleranssia (HFI). Laskimoon annettavat sorbitolia/fruktoosia sisältävät lääkevalmisteet saattavat olla hengenvaarallisia ja niiden käyttö on vasta-aiheista tässä väestöryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet).

Natrium

Bekemv-injektiopullot sisältävät alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli valmisteen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”. Kun lääkevalmiste laimennetaan 5-prosenttisella glukoosiliuoksella, sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Kun tämä lääkevalmiste laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä, sen enimmäisannos sisältää 0,34 g natriumia per 180 ml, joka vastaa 17,0 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Kun tämä lääkevalmiste laimennetaan 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-injektionesteellä, sen enimmäisannos sisältää 0,18 g natriumia per 180 ml, joka vastaa 9,0 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Ekulitsumabi saattaa heikentää rituksimabin odotettuja farmakodynaamisia vaikutuksia, koska se saattaa estää rituksimabin aiheuttamaa komplementtiriippuvaista sytotoksisuutta.

Plasmanvaihdon, plasmafereesin ja infuusiona annetun tuoreen jääplasman on osoitettu pienentävän ekulitsumabin pitoisuutta seerumissa. Ekulitsumabin lisäannos on tarpeen näiden yhteydessä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet samanaikaisesta plasmanvaihdosta, plasmafereesista ja tuoreen jääplasman infusoinnista.

Ekulitsumabin samanaikainen käyttö laskimonsisäisen immunoglobuliinihoidon (IVIg) yhteydessä saattaa vähentää ekulitsumabin tehoa. Potilasta on seurattava huolellisesti ekulitsumabin tehon heikentymisen varalta.

Ekulitsumabin samanaikainen käyttö vastasyntyneen Fc-reseptorin (FcRn) estäjien kanssa saattaa vähentää systeemistä ekulitsumabialtistusta ja vähentää ekulitsumabin tehoa. Potilasta on seurattava huolellisesti ekulitsumabin tehon heikentymisen varalta.

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee harkita riittävän ehkäisyn käyttöä ekulitsumabihoidon ajaksi ja vähintään 5 kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ekulitsumabihoitoa saaville raskaana oleville naisille ei ole tehty hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Tiedot rajallisesta määrästä ekulitsumabille altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa lisääntyneeseen sikiön epämuodostumien tai sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuvan toksisuuden riskiin. Hyvin kontrolloitujen tutkimusten puutteesta johtuen asiasta ei kuitenkaan ole täyttä varmuutta. Raskaana olevien naisten kohdalla yksilöllinen hyöty-riskiarviointi on siksi suositeltavaa ennen ekulitsumabihoidon aloittamista ja hoidon aikana. Jos raskaudenaikaisen hoidon katsotaan olevan tarpeen, äidin ja sikiön huolellista, paikallisten suositusten mukaista seurantaa suositellaan.

Ekulitsumabin vaikutusta eläinten lisääntymiseen ei ole tutkittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ihmisen IgG-vasta-aineiden tiedetään läpäisevän ihmisen istukan, ja näin ollen on mahdollista, että ekulitsumabilla on komplementin terminaalista osaa estävä vaikutus sikiön verenkierrossa. Bekemv-valmistetta tulee siksi antaa raskaana oleville naisille vain, jos se on selvästi tarpeen.

Imetys

Ei ole odotettavissa vaikutuksia vastasyntyneisiin tai imeväisiin, sillä niukat saatavissa olevat tiedot viittaavat siihen, ettei ekulitsumabi erity ihmisen rintamaitoon. Saatavissa olevien tietojen niukkuuden vuoksi rintaruokinnan hyödyt kehitykselle ja terveydelle tulee kuitenkin huomioida yhdessä äidin kliinisen ekulitsumabin tarpeen ja rintaruokittavaan lapseen mahdollisesti kohdistuvien, ekulitsumabista tai äidin perussairaudesta johtuvien haittavaikutusten kanssa.

Hedelmällisyys

Erityisiä tutkimuksia ekulitsumabin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty.

Bekemv-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Supportiivista turvallisuustietoa saatiin 33:sta kliinisestä tutkimuksesta, joiden puitteissa 1 555 potilasta komplementtivälitteisiä tauteja sairastavista populaatioista (mukaan lukien PNH, aHUS, refraktorinen yleistynyt myasthenia gravis [gMG] ja neuromyelitis optica -kirjon sairaus [NMOSD]) altistui ekulitsumabille. Yleisin haittavaikutus oli päänsärky (ilmeni yleisimmin annostelun alkuvaiheessa), ja vakavin haittavaikutus oli meningokokki-infektio.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on esitetty spontaaniraportoinnissa ja loppuun suoritetuissa kliinisissä ekulitsumabitutkimuksissa (mukaan lukien PNH- ja aHUS-tutkimuksissa sekä refraktorista gMG:tä ja NMOSD:tä koskevissa tutkimuksissa) raportoidut haittavaikutukset. Ekulitsumabin käyttöön liittyvät haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja suositettavan termin mukaan jaettuina hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) ja harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Kliinisissä ekulitsumabitutkimuksissa raportoidut sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset PNH- ja aHUS-potilailla sekä potilailla, joilla oli refraktorinen gMG tai NMOSD

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa vakavin haittavaikutus oli meningokokin aiheuttama sepsis, joka on yleinen meningokokki-infektioiden ilmentymä ekulitsumabihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Myös muiden Neisseria-lajien aiheuttamia sepsistapauksia on raportoitu, mukaan lukien Neisseria gonorrhoeaen, Neisseria siccan/subflavan sekä määrittämättömien Neisseria-lajien.

Vasta-aineita ekulitsumabille havaittiin PNH- ja aHUS-potilailla. Muiden proteiinien tapaan käyttöön liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus.

Hemolyysitapauksia on raportoitu, kun ekulitsumabiannos on kliinisissä PNH-tutkimuksissa jäänyt saamatta tai sen saaminen on viivästynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tromboottisia mikroangiopatiakomplikaatioita on raportoitu, kun ekulitsumabiannos on kliinisissä aHUS-tutkimuksissa jäänyt saamatta tai sen saaminen on viivästynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Pediatriseen PNH-tutkimukseen M07-005 otettujen pediatristen ja nuorten (11 – < 18-vuotiaiden) potilaiden turvallisuusprofiili vaikutti samankaltaiselta kuin aikuisilla PNH-potilailla todettu. Yleisin pediatrisilla potilailla raportoitu haittavaikutus oli päänsärky.

aHUS-tutkimuksissa C08‑002, C08-003, C09-001r ja C10-003 mukana olleiden pediatristen aHUS-potilaiden (iältään 2 kuukautta – < 18 vuotta) turvallisuusprofiili vaikutti samankaltaiselta kuin aikuisilla aHUS-potilailla todettu. Turvallisuusprofiilit eri-ikäisten pediatristen potilaiden alaryhmissä vaikuttavat samankaltaisilta.

Muut erityispopulaatiot

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden (≥ 65 vuotta) ja tätä nuorempien (< 65 vuotta) refraktorista gMG:tä sairastavien potilaiden välillä ei ole raportoitu yleisiä eroja turvallisuuden suhteen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Muita sairauksia sairastavat potilaat

Turvallisuutta koskevat tiedot muista kliinisistä tutkimuksista

Samansuuntaisia tietoja turvallisuudesta saatiin 12:sta loppuun suoritetusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 934 ekulitsumabille altistettua potilasta muista sairauspopulaatioista kuin PNH, aHUS, refraktorinen gMG tai NMOSD. Yksi rokottamaton potilas, jolla diagnosoitiin idiopaattinen membranoottinen glomerulonefropatia, sai meningokokin aiheuttaman meningiitin eli aivokalvontulehduksen. Muita sairauksia kuin PNH, aHUS, refraktorinen gMG tai NMOSD sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin PNH- ja aHUS-potilailla sekä potilailla, joilla oli refraktorinen gMG tai NMOSD (ks. taulukko 1 edellä). Näissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole tullut ilmi erityisiä haittavaikutuksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yliannostustapauksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AJ01

Bekemv on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulta: www.ema.europa.eu.

Bekemv on humanisoitu monoklonaalinen IgG_2/4κ-yhdistelmävasta-aine. Se sitoutuu ihmisen komplementtiproteiiniin C5 ja estää komplementin terminaalisen osan aktivoitumisen. Bekemv-vasta-aine sisältää ihmisen geenien muuttumattomia alueita ja hiiren yhdistäviä osia määrittäviä alueita, jotka on siirretty ihmisen kevyen ja raskaan ketjun muuttuviin osiin. Bekemv koostuu kahdesta 448 aminohapon raskaasta ketjusta ja kahdesta 214 aminohapon kevyestä ketjusta. Sen molekyylipaino on noin 148 kDa.

Bekemvia tuotetaan CHO-solulinjassa ja puhdistetaan affiniteetti- ja ionivaihtokromatografialla. Vaikuttavan aineen valmistusprosessi sisältää myös erityiset virusten inaktivaatio- ja poistovaiheet.

Vaikutusmekanismi

Bekemvin vaikuttava aine ekulitsumabi on komplementin terminaalisen osan estäjä, joka sitoutuu suurella affiniteetilla spesifisesti komplementtiproteiiniin C5. Se estää C5:n jakautumisen C5a:ksi ja C5b:ksi ja terminaalisen komplementtikompleksin C5b-9 muodostumisen. Ekulitsumabi säilyttää komplementin aktivaation varhaiset komponentit, jotka ovat tärkeitä mikro-organismien opsonisaatiolle ja immuunikompleksien poistamiselle.

Bekemv-hoito estää PNH-potilailla terminaalisen komplementin hallitsemattoman aktivaation ja siitä aiheutuvan komplementtivälitteisen intravaskulaarisen hemolyysin.

Noin 35 mikrogrammaa/ml on useimmilla PNH-potilailla riittävä ekulitsumabin pitoisuus seerumissa komplementin terminaalisen osan aiheuttaman intravaskulaarisen hemolyysin täydelliseen estämiseen.

Bekemvin antaminen pitkäaikaisesti johti PNH-potilailla nopeasti ja pysyvästi komplementin välittämän hemolyyttisen aktiivisuuden vähenemiseen.

Ekulitsumabihoito estää aHUS-potilailla terminaalisen komplementin hallitsemattoman aktivaation ja siitä aiheutuvan komplementtivälitteisen tromboottisen mikroangiopatian. Suositusannoksina annettu ekulitsumabi vähensi kaikilla potilailla terminaalisen komplementin aktivaatiota nopeasti ja pitkäkestoisesti. Seerumin ekulitsumabipitoisuus noin 50–100 mikrogrammaa/ml on kaikilla aHUS-potilailla riittävä estämään terminaalisen komplementin aktivaation jokseenkin täydellisesti.

Ekulitsumabin antaminen pitkäaikaisesti johti aHUS-potilailla nopeasti ja pysyvästi komplementin välittämän tromboottisen mikroangiopatian vähenemiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria

Ekulitsumabin turvallisuutta ja tehoa PNH-potilailla, joilla oli hemolyysi, arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa 26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa (C04-001). PNH-potilaita hoidettiin ekulitsumabilla myös 52 viikkoa kestäneessä yhden haaran tutkimuksessa (C04-002) ja pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa (E05-001). Potilaat saivat meningokokkirokotuksen ennen kuin he saivat ekulitsumabia. Kaikissa tutkimuksissa ekulitsumabiannos oli aluksi 600 mg 7 ± 2 päivän välein 4 viikon ajan. Tämän jälkeen annettiin 900 mg 7 ± 2 päivää myöhemmin ja sitten 900 mg 14 ± 2 päivän välein tutkimuksen loppuun asti. Ekulitsumabia annettiin 25–45 minuutin (35 minuuttia ± 10 minuuttia) laskimonsisäisenä infuusiona. PNH-potilailla käynnistettiin myös havainnoiva noninterventiotyyppinen rekisteritutkimus (M07-001), jossa pyrittiin selvittämään PNH:n luonnollista kulkua hoitamattomilla potilailla ja ekulitsumabihoidon aikana saavutettavia kliinisiä hoitotuloksia.

Tutkimuksessa C04-001 (TRIUMPH) PNH-potilaat, jotka olivat saaneet vähintään 4 verensiirtoa edellisten 12 kuukauden aikana ja joilla oli virtaussytometrisesti vahvistettuna vähintään 10 % PNH-soluja ja verihiutaleiden määränä vähintään 100 000/mikrolitra, satunnaistettiin joko ekulitsumabihoitoon (n = 43) tai lumelääkehoitoon (n = 44). Ennen satunnaistamista kaikkia potilaita seurattiin alustavan seurantajakson ajan, jolloin vahvistettiin punasolusiirron tarve ja määritettiin hemoglobiinipitoisuus (asetusarvo), joka määrittäisi kunkin potilaan hemoglobiinin vakiintumisen ja verensiirtotulokset. Hemoglobiinin asetusarvo oli pienempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl oireilevilla potilailla ja pienempi tai yhtä suuri kuin 7 g/dl oireettomilla potilailla. Ensisijaisia lopputapahtumia olivat hemoglobiinin vakiintuminen (potilaat, joilla hemoglobiinipitoisuus pysyi hemoglobiinin asetusarvon yläpuolella ja joilla punasolusiirto pystyttiin välttämään koko 26 viikon jakson ajan) ja verensiirron tarve. Väsymys ja terveyteen liittyvä elämänlaatu olivat merkityksellisiä toissijaisia lopputapahtumia.

Hemolyysiä seurattiin lähinnä seerumin LDH-mittauksilla. Lisäksi PNH-punasolujen osuutta seurattiin virtaussytometrialla. Lähtötilanteessa antikoagulantteja ja systeemisiä kortikosteroideja saaneilla potilailla jatkettiin näitä lääkevalmisteita. Merkittävät lähtötilanteen ominaisuudet tasapainotettiin (ks. taulukko 2).

Kontrolloimattomassa tutkimuksessa C04-002 (SHEPHERD) PNH-potilaat, joille oli tehty vähintään yksi verensiirto edellisten 24 kuukauden aikana ja joiden verihiutalearvo oli vähintään 30 000 verihiutaletta/mikrolitra, saivat ekulitsumabihoitoa 52 viikon jakson ajan. Samanaikaisia lääkevalmisteita olivat antitromboottiset aineet 63 prosentilla potilaista ja systeemiset kortikosteroidit 40 prosentilla potilaista. Lähtötilanteen ominaisuudet esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2. Potilastiedot ja ominaisuudet tutkimuksissa C04-001 ja C04-002

TRIUMPH-tutkimuksessa ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla hemolyysi väheni merkitsevästi (p < 0,001), mikä lisääntyneen hemoglobiinin stabilisaation osoittamana paransi anemiaa, ja punasolusiirtojen tarve väheni verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin (ks. taulukko 3). Tällaisia vaikutuksia ilmeni kaikkien kolmen tutkimusta edeltävän verensiirtoryhmän (4–14 yksikköä, 15–25 yksikköä, > 25 yksikköä) potilailla. 3 viikon ekulitsumabihoidon jälkeen potilaat ilmoittivat vähemmän väsymystä ja heidän terveyteen liittyvä elämänlaatunsa parani. Tutkimuksen näytekoon ja keston vuoksi ekulitsumabin vaikutusta tromboottisiin tapahtumiin ei voitu määrittää. SHEPHERD-tutkimuksessa 96 potilasta 97 mukaan otetusta potilaasta oli mukana tutkimuksen loppuun asti (yksi potilas kuoli tromboottisen tapahtuman seurauksena). Seerumin LDH-määrinä mitattu intravaskulaarisen hemolyysin väheneminen kesti koko hoitojakson ajan ja lisäsi verensiirron välttämistä, vähensi punasolusiirron tarvetta ja vähensi väsymystä (ks. taulukko 3).

Taulukko 3. Tehoa koskevat tulokset tutkimuksissa C04-001 ja C04-002

Alun perin tutkimuksiin C04-001 ja C04-002 sekä muihin ensimmäisiin tutkimuksiin osallistuneista 195 potilaasta ekulitsumabihoitoa saaneet PNH-potilaat otettiin mukaan pitkäaikaiseen lisätutkimukseen (E05-001). Intravaskulaarinen hemolyysi väheni kaikilla potilailla koko ekulitsumabille altistamisen ajan. Altistamisaika oli 10–54 kuukautta. Tromboottisia tapahtumia oli vähemmän ekulitsumabihoidon aikana kuin yhtä pitkän ajanjakson aikana ennen hoitoa. Tämä havainto osoitettiin kuitenkin kontrolloimattomissa kliinisissä tutkimuksissa.

PNH-rekisterin (M07-001) perusteella arvioitiin ekulitsumabihoidon tehoa PNH-potilailla, jotka eivät olleet saaneet punasolusiirtoja. Potilailla oli suuri tautiaktiivisuus, joka määriteltiin tilanteeksi, jossa hemolyysi oli lisääntynyt (LDH ≥ 1,5 × viitearvojen yläraja) ja potilaalla oli tähän liittyvä kliininen oire (oireita): väsymys, hemoglobinuria, vatsakipu, hengenahdistus, anemia (hemoglobiini < 100 g/l), merkittävä haitallinen verisuonitapahtuma (mukaan lukien tromboosi), nielemisvaikeus tai erektiohäiriö.

PNH-rekisteristä todettiin, että ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla oli vähemmän hemolyysia ja siihen liittyviä oireita. 6 kuukauden kohdalla ekulitsumabihoitoa saaneilla potilailla, joilla ei ollut anamneesissa punasolusiirtoja, oli merkitsevästi (p < 0,001) pienemmät LDH-pitoisuudet (LDH-pitoisuuden mediaani 305 U/l; taulukko 4). Lisäksi 74 %:lla ekulitsumabihoitoa saaneista potilaista, joilla ei ollut anamneesissa siirtoja, todettiin FACIT-väsymyspisteiden parantuneen kliinisesti merkittävästi (ts. suurentuneen vähintään 4 pisteen verran) ja 84 %:lla EORTC-väsymyspisteiden parantuneen kliinisesti merkittävästi (ts. pienentyneen vähintään 10 pisteen verran).

Taulukko 4. Tehotulokset (LDH-pitoisuus ja FACIT-väsymyspisteet) PNH-potilailla, joilla ei ollut anamneesissa verensiirtoja, tutkimus M07-001

Atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

Ekulitsumabin tehoa atyyppisen hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän (aHUS) hoidossa arvioitiin 100 potilaan tietojen perusteella, jotka oli saatu neljästä prospektiivisesta kontrolloidusta tutkimuksesta, kolmesta aikuisille ja nuorille potilaille tehdystä tutkimuksesta (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) ja yhdestä lapsille ja nuorille potilaille tehdystä tutkimuksesta (C10-003), ja yhdestä 30 potilaalle tehdystä retrospektiivisestä tutkimuksesta (C09-001r).

Tutkimus C08-002A/B oli prospektiivinen, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa oli mukana varhaisvaiheen aHUS-potilaita, joilla oli todettu tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita, joita olivat trombosyyttimäärä ≤ 150 x 10⁹/l plasmanvaihdosta/plasmainfuusiosta huolimatta sekä viitearvojen ylärajaa suuremmat LDH- ja seerumin kreatiniinipitoisuudet. Tutkimus C08-003A/B oli prospektiivinen, kontrolloitu, avoin tutkimus, johon osallistui pitempään sairastaneita aHUS-potilaita, joilla ei ollut selkeästi todettavia tromboottisen mikroangiopatian oireita ja jotka saivat pitkäaikaisesti plasmanvaihtoja/plasmainfuusioita (≥ 1 plasmanvaihto/plasmainfuusio kahden viikon välein ja enintään 3 plasmanvaihtoa/plasmainfuusiota viikossa vähintään 8 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta). Potilaat saivat kummassakin prospektiivisessa tutkimuksessa ekulitsumabihoitoa 26 viikon ajan, ja useimmat potilaat osallistuivat pitkäkestoiseen avoimeen jatkotutkimukseen. Kaikkien kumpaankin prospektiiviseen tutkimukseen mukaan otettujen potilaiden ADAMTS-13-aktiivisuus oli yli 5 %.

Potilaat saivat meningokokkirokotuksen ennen ekulitsumabihoidon aloittamista tai estohoitoa sopivilla antibiooteilla siihen saakka, kunnes rokotuksesta oli kulunut kaksi viikkoa. Aikuisille ja nuorille aHUS-potilaille annettu ekulitsumabiannos oli kaikissa tutkimuksissa 900 mg 7 ± 2 vuorokauden välein neljän viikon ajan, minkä jälkeen annos oli 1 200 mg 7 ± 2 vuorokautta myöhemmin, ja tämän jälkeen 1 200 mg 14 ± 2 vuorokauden välein tutkimuksen kestoajan. Ekulitsumabi annettiin 35 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Pediatristen potilaiden ja alle 40 kg painavien nuorten potilaiden annostus määräytyi farmakokineettisen simulaation perusteella, jossa suositusannos ja hoito-ohjelma määriteltiin painon perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tutkimuksessa C08-002A/B ensisijainen päätetapahtuma oli trombosyyttimäärän muutos lähtötilanteeseen verrattuna, ja tutkimuksessa C08-003A/B ensisijainen päätetapahtuma oli tromboottisen mikroangiopatian (TMA) tapahtumista vapaa tila. Muita päätetapahtumia olivat TMA:han liittyvien toimenpiteiden lukumäärä, hematologisten arvojen normaalistuminen, täydellinen TMA-vaste, LDH-pitoisuuden muutokset, munuaisten toiminta ja elämänlaatu. TMA-tapahtumista vapaaksi tilaksi määriteltiin seuraavien tapahtumien puuttuminen vähintään 12 viikon ajan: trombosyyttimäärän väheneminen > 25 % lähtötilanteeseen verrattuna, plasmanvaihto/plasmainfuusio ja uusi dialyysihoitokerta. TMA:han liittyviksi toimenpiteiksi määriteltiin plasmanvaihto/plasmainfuusio tai uusi dialyysihoitokerta. Hematologisten arvojen normaalistumiseksi määriteltiin trombosyyttimäärän palautuminen normaaliksi ja LDH-pitoisuuksien pysyminen samalla tasolla pitkäkestoisesti ≥ 2 peräkkäisellä määrityskerralla ≥ 4 viikon aikana. Täydelliseksi TMA-vasteeksi määriteltiin hematologisten arvojen normaalistuminen ja seerumin kreatiniinipitoisuuksien pieneneminen ≥ 25 % pitkäkestoisesti ≥ 2 peräkkäisellä määrityskerralla ≥ 4 viikon aikana. Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5. Potilastiedot ja ominaisuudet tutkimuksissa C08-002A/B ja C08-003A/B

aHUS-tutkimukseen C08-002 A/B osallistuneet potilaat saivat ekulitsumabihoitoa vähintään 26 viikon ajan. Kun alkuvaiheen 26 viikon hoitojakso päättyi, suurin osa potilaista sai edelleen ekulitsumabihoitoa osallistumalla jatkotutkimukseen. aHUS-tutkimuksessa C08-002A/B ekulitsumabihoidon keston mediaani oli noin 100 viikkoa (vaihteluväli: 2 viikosta 145 viikkoon).

Ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen ja trombosyyttimäärän lisääntyneen lähtötilanteeseen verrattuna. Terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähenemistä todettiin kaikilla potilailla ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen. Taulukossa 6 esitetään yhteenveto aHUS-tutkimuksen C08-002A/B tehon tuloksista. Kaikki tehon päätetapahtumavasteet paranivat tai pysyivät ennallaan 2 vuoden hoidon ajan. Täydellinen TMA-vaste säilyi ennallaan kaikilla vasteen saaneilla. Kun hoitoa jatkettiin yli 26 viikon ajan, kahdella potilaalla tämän lisäksi saavutettiin täydellinen TMA-vaste, joka pysyi ennallaan LDH:n normalisoitumisen (1 potilaalla) ja seerumin kreatiniinin vähenemisen (2 potilaalla) vuoksi.

Munuaisten toiminta parani ja pysyi hyvänä ekulitsumabihoidon aikana glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) perusteella. Neljällä viidestä potilaasta, jotka tarvitsivat dialyysihoitoa tutkimukseen tullessaan, dialyysihoito voitiin lopettaa ekulitsumabihoidon ajaksi. Yhdelle potilaalle kehittyi uudenlainen dialyysihoidon tarve. Potilaat raportoivat terveyteen liittyvän elämänlaadun parantuneen.

aHUS-tutkimukseen C08-002A/B osallistuneiden potilaiden vaste ekulitsumabihoitoon oli samanlainen riippumatta siitä, oliko heillä todettu komplementtijärjestelmää sääteleviä proteiineja koodaavien geenien mutaatioita.

aHUS-tutkimukseen C08-003A/B osallistuneet potilaat saivat ekulitsumabihoitoa vähintään 26 viikon ajan. Kun alkuvaiheen 26 viikon hoitojakso päättyi, suurin osa potilaista sai edelleen ekulitsumabihoitoa osallistumalla jatkotutkimukseen. aHUS-tutkimuksessa C08-003A/B ekulitsumabihoidon keston mediaani oli noin 114 viikkoa (vaihteluväli: 26–129 viikkoa). Taulukossa 6 on esitetty yhteenveto aHUS-tutkimuksen C08-003A/B tehon tuloksista. aHUS-tutkimukseen C08-003A/B osallistuneiden potilaiden vaste ekulitsumabihoitoon oli samanlainen riippumatta siitä, oliko heillä todettu komplementtijärjestelmää sääteleviä proteiineja koodaavien geenien mutaatioita. Ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen kaikilla potilailla. Kaikki tehon päätetapahtumavasteet paranivat tai pysyivät ennallaan 2 vuoden hoidon ajan. Täydellinen TMA-vaste säilyi ennallaan kaikilla vasteen saaneilla. Kun hoitoa jatkettiin yli 26 viikon ajan, kuudella potilaalla tämän lisäksi saavutettiin täydellinen TMA-vaste, joka pysyi ennallaan seerumin kreatiniinin vähenemisen vuoksi. Yksikään potilaista ei tarvinnut uutta dialyysihoitoa ekulitsumabihoidon aikana. Munuaisten toiminta parani ekulitsumabihoidon aikana glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) mediaanin perusteella.

Taulukko 6. Tehoa koskevat tulokset prospektiivisissa aHUS-tutkimuksissa C08-002A/B ja C0‑8003A/B

aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistui 41 potilasta, joilla esiintyi tromboottisen mikroangiopatian (TMA) oireita. Tutkimukseen mukaanoton kriteerit täyttyivät niillä potilailla, joiden verihiutalearvo oli alle normaaliarvon alemman rajan (LLN), joilla oli todisteita hemolyysista kuten seerumin LDH-tason nousu, ja joilla oli seerumin kreatiniinin taso yli normaalitasojen ylärajan ilman jatkuvan dialyysin tarvetta. Potilaiden mediaani-ikä oli 35 vuotta (vaihteluväli: 18–80 vuotta). Kaikilla aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistuneilla oli ADAMTS-13-taso yli 5 %. Potilaista 51 %:lla oli tunnistettavissa oleva komplementtia säätelevän tekijän mutaatio tai autovasta-aine. Yhteensä 35 potilasta sai PE/PI:tä ennen ekulitsumabia. Taulukossa 7 on yhteenveto aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistuneiden potilaiden tärkeimmistä lähtötilanteen kliinisistä ja sairauteen liittyvistä ominaisuuksista.

Taulukko 7. aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistuneiden potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet

aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistuneet potilaat saivat ekulitsumabia vähintään 26 viikon ajan. Ensimmäisten 26 hoitoviikon jälkeen useimmat potilaat valikoituivat saamaan pitkäaikaista hoitoa.

Ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen ja trombosyyttimäärän lisääntyneen lähtötilanteeseen verrattuna. Ekulitsumabi vähensi komplementin välittämää TMA-aktiviteettia, mikä näkyy trombosyyttien mediaanitason nousuna lähtötasosta viikkoon 26. aHUS-tutkimuksessa C10-004 keskimääräinen (± keskihajonta) trombosyyttimäärä nousi 119 ± 66 x 10⁹/l:n lähtötilanteesta yhden viikon kuluessa 200 ± 84 x 10⁹/l:een. Tämä vaikutus pysyi ennallaan 26 viikon ajan (keskimääräinen trombosyyttimäärä [± keskihajonta] viikolla 26: 252 ± 70 x10⁹/l). Munuaistoiminta mitattuna eGFR:llä parani ekulitsumabihoidon aikana. Niistä 24 potilaasta, jotka tarvitsivat dialyysia lähtötilanteessa, 20 pystyi lopettamaan dialyysin ekulitsumabihoidon aikana. Taulukossa 8 on yhteenveto aHUS-tutkimuksen C10-004 tehon tuloksista.

Taulukko 8. Prospektiivisen aHUS-tutkimuksen C10-004 tehon tulokset

Pitkäaikaiseen ekulitsumabihoitoon (mediaani 52 viikkoa, vaihteluväli 15–126 viikkoa) liittyi kliinisesti merkittävien parannusten lisääntymistä aHUS-aikuispotilailla. Kun ekulitsumabihoitoa jatkettiin yli 26 viikon ajan, lisäksi kolme potilasta (yhteensä 63 % potilaista) saavutti täydellisen TMA-vasteen ja lisäksi neljä potilasta (yhteensä 98 % potilaista) saavutti hematologisen normalisoitumisen. Viimeisessä arvioinnissa eGFR parani lähtötilanteesta ≥ 15 ml/min/1,73 m² 25 potilaalla 41:stä (61 %).

Pediatriset potilaat

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria

Yhteensä 7 pediatrista PNH-potilasta, joiden painon mediaani oli 57,2 kg (vaihteluväli 48,6–69,8 kg) ja ikä 11–17 vuotta (iän mediaani 15,6 vuotta), sai ekulitsumabia tutkimuksessa M07-005.

Ekulitsumabihoito suositellulla annostuksella yhdistettiin pediatrisilla potilailla intravaskulaarisen hemolyysin vähenemiseen seerumin LDH-tasoa mitattaessa. Se johti myös verensiirtojen tarpeen huomattavaan vähenemiseen tai häviämiseen sekä yleisen toimintakyvyn paranemisen trendiin. Ekulitsumabihoidon teho pediatrisilla PNH-potilailla vaikuttaa vastaavan keskeisiin PNH-tutkimuksiin (C04-001 ja C04-002) otetuilla aikuisilla PNH-potilailla todettua tehoa (ks. taulukot 3 ja 9).

Taulukko 9. Tehoa koskevat tulokset pediatrisessa PNH-tutkimuksessa M07-005

Atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

Yhteensä 15 pediatrista potilasta (ikä 2 kuukaudesta 12 vuoteen) sai ekulitsumabihoitoa aHUS-tutkimuksessa C09-001r. Potilaista 47 %:lla oli todettu komplementtia säätelevän tekijän mutaatio tai autovasta-aineita. Ajan mediaani aHUS-diagnoosista ensimmäiseen ekulitsumabiannokseen oli 14 kuukautta (vaihteluväli: < 1–110 kuukautta). Ajan mediaani senhetkisistä tromboottisen mikroangiopatian oireista ensimmäiseen ekulitsumabiannokseen oli 1 kuukausi (vaihteluväli: < 1–16 kuukautta). Ekulitsumabihoidon kestoajan mediaani oli iältään < 2-vuotiailla lapsilla (n = 5) 16 viikkoa (vaihteluväli 4–70 viikkoa) ja ikäryhmään 2-vuotiaista < 12-vuotiaisiin kuuluvilla lapsilla (n = 10) 31 viikkoa (vaihteluväli 19–63 viikkoa).

Nämä pediatristen potilaiden tehon tulokset olivat yleisesti ottaen yhdenmukaiset pivotaalitutkimuksiin C08-002 ja C08-003 osallistuneilla aHUS-potilailla todettujen tulosten kanssa (taulukko 6). Yksikään pediatrinen potilas ei tarvinnut uutta dialyysihoitokertaa ekulitsumabihoidon aikana.

Taulukko 10. aHUS-tutkimukseen C09-001r osallistuneiden pediatristen potilaiden tehon tulokset

Kun pediatristen potilaiden tromboottisen mikroangiopatian (TMA) senhetkiset vaikea-asteiset kliiniset oireet olivat kestäneet lyhyemmän aikaa ennen ekulitsumabihoitoa, ekulitsumabihoidon avulla saatiin tromboottinen mikroangiopatia hallintaan ja munuaisten toiminta parani (taulukko 10).

Kun pediatristen potilaiden tromboottisen mikroangiopatian (TMA) senhetkiset vaikea-asteiset kliiniset oireet olivat kestäneet pidemmän aikaa ennen ekulitsumabihoitoa, ekulitsumabihoidon avulla saatiin tromboottinen mikroangiopatia hallintaan. Munuaisten toiminta ei kuitenkaan muuttunut korjautumattoman munuaisvaurion vuoksi (taulukko 11).

Taulukko 11. Tutkimukseen C09-001r osallistuneiden pediatristen potilaiden tehon tulokset tromboottisen mikroangiopatian (TMA) senhetkisten vaikea-asteisten kliinisten oireiden kestoajan mukaan

Yhteensä 22 pediatrista ja nuorta potilasta (iältään 5 kuukautta–17 vuotta) sai ekulitsumabia aHUS-tutkimuksessa C10-003.

C10-003-tutkimukseen oton kriteerit täyttyivät niillä potilailla, joiden verihiutalearvo oli alle normaaliarvon alemman rajan (LLN), joilla oli todisteita hemolyysista kuten seerumin LDH:n nousu yli normaaliarvon ylärajan, ja joilla oli seerumin kreatiniinitaso ≥ 97 persentiilia ikään nähden ilman jatkuvan dialyysin tarvetta. Potilaiden mediaani-ikä oli 6,5 vuotta (vaihteluväli: 5 kuukautta–17 vuotta). aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneilla potilailla oli ADAMTS-13-taso yli 5 %. Potilaista 50 %:lla oli tunnistettavissa oleva komplementtia säätelevän tekijän mutaatio tai autovasta-aine. Yhteensä 10 potilasta sai PE/PI:tä ennen ekulitsumabihoitoa. Taulukossa 12 on yhteenveto aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneiden potilaiden tärkeimmistä lähtötilanteen kliinisistä ja sairauteen liittyvistä ominaisuuksista.

Taulukko 12. aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneiden pediatristen ja nuorten potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet

aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneet potilaat saivat ekulitsumabia vähintään 26 viikon ajan. Ensimmäisten 26 hoitoviikon jälkeen useimmat potilaat valikoituivat saamaan pitkäaikaista hoitoa. Ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen kaikilla potilailla. Ekulitsumabi vähensi komplementin välittämää TMA-aktiviteettia, mikä näkyy trombosyyttien mediaanitason nousuna lähtötasosta viikkoon 26. Keskimääräinen (± keskihajonta) trombosyyttimäärä nousi 88 ± 42 x10⁹/l:n lähtötilanteesta yhden viikon kuluessa 281 ± 123 x10⁹/l:een Tämä vaikutus pysyi ennallaan 26 viikon ajan (keskimääräinen trombosyyttimäärä [± keskihajonta] viikolla 26: 293 ± 106 x10⁹/l). Munuaistoiminta mitattuna eGFR:llä parani ekulitsumabihoidon aikana. Niistä 11 potilaasta, jotka tarvitsivat dialyysia lähtötilanteessa, 9 ei tarvinnut dialyysia enää ekulitsumabihoitoa koskevan tutkimuspäivän 15 jälkeen. Vasteet olivat samankaltaisia kaikissa ikäryhmissä 5 kuukaudesta 17 vuoteen. aHUS-tutkimuksessa C10-003 ekulitsumabilla saadut vasteet olivat potilailla samanlaiset huolimatta siitä, oliko heillä vai ei ollut tunnistettavissa olevia komplementtia säätelevän tekijän proteiinien geenimutaatioita tai tekijän H autovasta-aineita.

Taulukossa 13 on yhteenveto aHUS-tutkimuksen C10-003 tehon tuloksista.

Taulukko 13. Prospektiivisen aHUS-tutkimuksen C10-003 tehon tulokset

Pitkäaikaiseen ekulitsumabihoitoon (mediaani 55 viikkoa, vaihteluväli 1 päivä–107 viikkoa) liittyi kliinisesti merkittävien parannusten lisääntymistä pediatrisilla ja nuorilla aHUS-potilailla. Kun ekulitsumabihoitoa jatkettiin yli 26 viikon ajan, lisäksi yksi potilas (yhteensä 68 % potilaista) saavutti täydellisen TMA-vasteen ja lisäksi kaksi potilasta (yhteensä 91 % potilaista) saavutti hematologisen normalisoitumisen. Viimeisessä arvioinnissa eGFR parani lähtötilanteesta of ≥ 15 ml/min/1,73 m² 19 potilaalla 22:sta (86 %). Yksikään potilaista ei tarvinnut uutta dialyysihoitoa ekulitsumabihoidon aikana.

Farmakokinetiikka ja lääkeaineenvaihdunta

Biotransformaatio

Ihmisen retikuloendoteliaalisen systeemin solut poistavat ja hajottavat endosytoosilla vasta-aineita. Ekulitsumabi sisältää vain luonnollisia aminohappoja. Se ei sisällä tunnettuja aktiivisia metaboliitteja. Ihmisen vasta-aineita hajottavat pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi pääasiassa lysosomaaliset entsyymit.

Eliminaatio

Erityisiä tutkimuksia ekulitsumabin erittymis- tai eliminoitumisreiteistä maksan, munuaisten, keuhkojen tai ruoansulatuskanavan kautta ei ole tehty. Normaaleissa munuaisissa vasta-aineet eivät erity ja ne jäävät suodatuksen ulkopuolelle kokonsa vuoksi.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

40 PNH-potilaalla käytettiin yksiosaista mallia farmakokineettisten parametrien arviointiin usean annoksen jälkeen. Keskimääräinen puhdistuma oli 0,31 ± 0,12 ml/t/kg, keskimääräinen jakautumistilavuus oli 110,3 ± 17,9 ml/kg ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 11,3 ± 3,4 päivää. Vakaa tila saavutetaan 4 viikon kuluessa aikuisten PNH-potilaiden annostusohjelmaa käytettäessä.

Farmakodynaaminen aktiivisuus on PNH-potilailla suoraan verrannollinen seerumin ekulitsumabipitoisuuden kanssa. Kun alin pitoisuus on yli ≥ 35 mikrogrammaa/ml, hemolyyttinen toiminta estyy käytännöllisesti katsoen täydellisesti suurimmalla osalla PNH-potilaista.

Tutkimuksissa C08-002A/B ja C08-003A/B ekulitsumabihoitoa suositellun hoito-ohjelman mukaisesti saaneista 37 aHUS-potilaasta kerättyjen toistuvien annosten farmakokineettisistä tiedoista tehtiin toinen populaatiofarmakokineettinen analyysi tavanomaisella yksitilamallilla. Tämän mallin mukaan ekulitsumabin puhdistuma oli tyypillisellä 70 kg:n painoisella aHUS-potilaalla 0,0139 l/h ja jakautumistilavuus oli 5,6 l. Eliminaation puoliintumisaika oli 297 tuntia (noin 12,4 vuorokautta).

Toista väestön farmakokineettista mallia sovellettiin aHUS-tutkimuksessa C10-003 suositettua ekulitsumabiannosta saavien 22 pediatrisen aHUS-potilaan moniannos-farmakokineettisiin tietoihin. Ekulitsumabin puhdistuma ja jakaantumistilavuus ovat painosta riippuvaisia, mikä muodostaa pediatristen potilaiden painoon perustuvan annosohjelman perustan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Pediatristen aHUS-potilaiden ekulitsumabin puhdistuma-arvot olivat 10,4 ml/h 70 kg:n painoisilla, 5,3 ml/h 30 kg:n painoisilla ja 2,2 ml/h 10 kg:n painoisilla potilailla. Jakaantumistilavuudet olivat vastaavasti 5,23, 2,76 ja 1,21 litraa. Vastaavat eliminaation puoliintumisajat pysyivät lähes muuttumattomina vaihteluvälillä 349–378 h (noin 14,5–15,8 vuorokautta).

Ekulitsumabin puhdistumaa ja puoliintumisaikaa tutkittiin myös plasmanvaihtotoimenpiteiden aikana. Plasmanvaihto johti ekulitsumabipitoisuuden pienenemiseen noin puoleen 1 tunnin kuluttua toimenpiteestä, ja ekulitsumabin eliminaation puoliintumisaika lyheni 1,3 tuntiin. Lisäannoksen antamista suositellaan, kun ekulitsumabia annetaan aHUS-potilaalle, jolle annetaan plasmainfuusioita tai jolle tehdään plasmanvaihto (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kun ekulitsumabia annetaan suositusannoksina, terminaalisen komplementin aktiivisuus vähenee kaikilla aHUS-potilailla nopeasti ja pitkäkestoisesti. Farmakodynaaminen aktiivisuus korreloi aHUS-potilailla suoraan seerumin ekulitsumabipitoisuuden kanssa sekä alimman pitoisuuden säilymisen kanssa tasolla noin 50–100 mikrogrammaa/ml, mikä johtaa kaikilla aHUS-potilailla terminaalisen komplementin aktiivisuuden estymiseen jokseenkin täydellisesti.

Farmakokineettiset parametrit ovat yhdenmukaisia PNH:ta ja aHUS:aa sairastavissa potilasryhmissä.

Farmakodynaaminen aktiivisuus, mitattuna < 0,5 mikrog/ml vapaina C5-pitoisuuksina, vastaa jokseenkin täydellistä terminaalisen komplementin aktiivisuuden estoa PNH- ja aHUS-potilailla.

Erityispopulaatiot

Ekulitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu nimenomaisissa tutkimuksissa erityispopulaatioilla sukupuolen, etnisen taustan, iän (vanhukset) tai munuaisen tai maksan vajaatoiminnan perusteella.

Populaatiofarmakokineettiset analyysit tiedoista, jotka on saatu ekulitsumabitutkimuksista, ovat osoittaneet, ettei sukupuolella, etnisellä taustalla, iällä (vanhukset) tai munuaisten tai maksan vajaatoiminnalla ole vaikutusta ekulitsumabin farmakokinetiikkaan. Paino oli merkitsevä kovariantti, joka johti pienempään ekulitsumabin puhdistumaan pediatrisilla potilailla. Tämän vuoksi pediatristen potilaiden annos on määritettävä painon perusteella.

Pediatriset potilaat

Ekulitsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa M07-005 pediatrisilla PNH-potilailla (iältään 11 – < 18 vuotta) sekä tutkimuksissa C08-002, C08-003, C09-001r ja C10-003 pediatrisilla aHUS-potilailla (iältään 2 kuukautta – < 18 vuotta) painoon perustuvalla annostuksella.

Paino oli merkittävä kovariaatti, joka johti pienempään ekulitsumabin puhdistumaan 0,0105 l/h nuorilla PNH-potilailla.

Ekulitsumabin spesifisyyttä C5:lle ihmisen seerumissa arvioitiin kahdessa in vitro -tutkimuksessa.

Ekulitsumabin ristireaktiivisuutta kudoksessa arvioitiin määrittämällä sitoutuminen 38 ihmiskudoksen valikoimaan. Tässä tutkimuksessa tutkittu C5-ekspressio ihmiskudosvalikoimassa vastaa C5-ekspressiosta julkaistuja raportteja. C5:tä on ilmoitettu esiintyvän sileässä lihaksessa, poikkijuovaisessa lihaksessa ja proksimaalisen munuaistubuluksen epiteelissä. Odottamatonta kudoksen ristireagointia ei havaittu.

Ekulitsumabin vaikutusta eläinten lisääntymiseen ei ole tutkittu, koska valmisteella ei ole farmakologista vaikutusta muilla lajeilla kuin ihmisellä.

26 viikkoa kestäneessä hiirillä tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa keinotekoinen vasta-aine kohdistettiin rottaeläimen C5:een, hoito ei vaikuttanut tutkittuihin toksisuusparametreihin. Hemolyyttinen aktiivisuus estyi tutkimuksen aikana tehokkaasti sekä naaras- että uroshiirillä.

Hiirillä keinotekoisella terminaalista komplementtia estävällä vasta-aineella tehdyissä lisääntymistoksikologiatutkimuksissa ei havaittu selviä hoitoon liittyviä vaikutuksia tai haittavaikutuksia. Vasta-ainetta käytettiin C5-salpauksen lisääntymisturvallisuuden arviointiin. Näissä tutkimuksissa arvioitiin hedelmällisyyttä ja varhaista alkion kehitystä, kehitystoksisuutta sekä pre- ja postnataalista kehitystä.

Kun emän altistuminen vasta-aineelle tapahtui organogeneesin aikana, suuremmalle vasta-aineannokselle (noin nelinkertainen määrä suositeltuun ihmisen ekulitsumabiannokseen verrattuna painon vertailun perusteella) altistuneiden emojen 230 jälkeläisen joukossa ilmeni kaksi tapausta verkkokalvon dysplasiaa ja yksi napatyrätapaus. Altistuminen ei kuitenkaan lisännyt keskenmenoja tai vastasyntyneiden kuolemia.

Ekulitsumabin genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole tutkittu eläinkokein.

Etikkahappo

Natriumhydroksidi

Dinatriumedetaatti (EDTA)

Sorbitoli (E420)

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta.

Laimentamisen jälkeen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan seuraava:

• Polyolefiini-infuusiopussit: 14 vuorokautta 2–8 °C:ssa, jonka jälkeen enintään 48 tuntia 2–8 °C:ssa tai huoneenlämmössä
• PVC-infuusiopussit: 48 tuntia 2–8 °C:ssa tai huoneenlämmössä

Mikrobiologisista syistä valmiste on käytettävä heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä säilytysaika saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Alkuperäispakkauksessa olevat Bekemv-injektiopullot voidaan poistaa jääkaapista vain yhden enintään 7 päivän kestoisen jakson ajaksi. Valmiste on tämän jälkeen säilytettävä jälleen jääkaapissa.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BEKEMV infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg (L:ei) 1 kpl (30 ml (10 mg/ml)) (5453,67 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on elastomeeritulppa ja alumiinitiiviste, jossa on irti napsautettava korkki.

Pakkauskoko yksi injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai opalisoiva, väritön tai kellertävä liuos, jonka pH on 5,2.

Ennen kuin Bekemv-liuos annetaan, se tulee tarkistaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutoksen varalta.

Ohjeet

Laimentaminen on tehtävä hyvän käytännön mukaisesti etenkin aseptiikan kannalta.

Vedä Bekemv-valmiste kokonaan injektiopullosta steriilillä ruiskulla.

Siirrä suositeltu annos infuusiopussiin.

Laimenna Bekemv siten, että sen lopullinen pitoisuus on 5 mg/ml, lisäämällä infuusiopussiin 9 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä (0,9 %), 4,5 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä (0,45 %) tai 5 % glukoosia vedessä.

Pitoisuuteen 5 mg/ml laimennetun liuoksen lopullinen määrä on 60 ml 300 mg:n annoksissa, 120 ml 600 mg:n annoksissa,180 ml 900 mg:n annoksissa ja 240 ml 1 200 mg:n annoksissa. Liuoksen tulee olla kirkasta ja väritöntä.

Heiluta laimennetun liuoksen sisältävää infuusiopussia varovasti, jotta lääkevalmiste ja laimenne sekoittuvat hyvin.

Laimennetun liuoksen tulee antaa lämmetä huoneenlämpöiseksi altistamalla se ympäristön lämpötilalle, ennen kuin liuos annetaan potilaalle.

Hävitä käyttämätön injektiopulloon jäänyt valmiste.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BEKEMV infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg 1 kpl

• Ei korvausta.
• Oikeus käyttää samaa biologista lääkettä (sama kauppanimi) 6 kk ajan.

L04AJ01

07.05.2024