SKYRIZI infuusiokonsentraatti, liuosta varten 600 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 600 mg risankitsumabia 10,0 millilitrassa liuosta.

Risankitsumabi on humanisoitu immunoglobuliini G1 -luokan (IgG1) monoklonaalinen vasta-aine, joka valmistetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti)

Skyrizi on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen Crohnin taudin hoitoon aikuispotilaille, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta tavanomaisille hoidoille tai biologiselle hoidolle, joilla vaste on hävinnyt tai jotka eivät ole sietäneet tällaisia hoitoja.

Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja seurannassa.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu käytettäväksi kohdassa Käyttöaiheet mainittujen käyttöaiheiden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja valvonnassa.

Annostus

Suositeltu annos on 600 mg infuusiona laskimoon viikolla 0, viikolla 4 ja viikolla 8, minkä jälkeen 360 mg injektiona ihon alle viikolla 12 ja tämän jälkeen 8 viikon välein. Jos 24 hoitoviikon jälkeen ei todeta näyttöä terapeuttisesta hyödystä, on harkittava hoidon lopettamista.

Katso ihon alle annettavan ylläpitohoidon annostus Skyrizi 360 mg injektioneste, liuos, sylinteriampulli -valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Annoksen unohtuminen

Jos annos unohtuu, se on annettava mahdollisimman pian. Tämän jälkeen lääkkeen annostelua jatketaan tavanomaisella aikataululla.

Erityisryhmät

Iäkkäät (65 vuotta täyttäneet)

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

65 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidosta on rajallisesti tietoa.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Maksan tai munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta Skyrizi-valmisteen farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu spesifisissä tutkimuksissa. Näiden tilojen ei yleisesti odoteta vaikuttavan merkitsevästi monoklonaalisten vasta-aineiden farmakokinetiikkaan, eikä annosmuutoksia pidetä tarpeellisina (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Skyrizi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten potilaiden Crohnin taudin hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Ylipainoiset potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Annetaan laskimoon.

Skyrizi 600 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on tarkoitettu annettavaksi vain laskimoon. Se on annettava vähintään yhden tunnin kestoisena infuusiona. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio (esim. aktiivinen tuberkuloosi, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infektiot

Risankitsumabi voi suurentaa infektion riskiä.

Jos potilaalla on krooninen infektio, toistuvia infektioita tai tiedossa olevia infektion riskitekijöitä, risankitsumabia on käytettävä varoen. Jos potilaalla on mikä tahansa kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, risankitsumabihoitoa ei saa aloittaa ennen kuin infektio on parantunut tai hoidettu asianmukaisesti.

Risankitsumabihoitoa saaneita potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kliinisesti merkittävän kroonisen tai akuutin infektion oireita tai merkkejä. Jos potilaalle kehittyy tällainen infektio tai infektion standardihoito ei tuota vastetta, potilaan tilannetta on seurattava tarkoin eikä risankitsumabia saa antaa ennen kuin infektio on parantunut.

Tuberkuloosi

Ennen risankitsumabihoidon aloittamista potilaat on arvioitava tuberkuloosi-infektion varalta. Risankitsumabia saavien potilaiden vointia on seurattava aktiivisen tuberkuloosin oireiden ja löydösten varalta. Tuberkuloosilääkityksen käyttöä on harkittava ennen risankitsumabihoidon aloittamista, jos potilaalla on anamneesissa latentti tai aktiivinen tuberkuloosi eikä asianmukaisen hoitojakson toteutumista pystytä vahvistamaan.

Immunisaatiot

Ennen risankitsumabihoidon aloittamista on harkittava kaikkien asianmukaisten rokotusten antamista ajankohtaisten rokotussuositusten mukaisesti. Jos potilas on saanut eläviä rokotteita (virus- tai bakteerirokotteita), on suositeltavaa odottaa vähintään 4 viikkoa ennen risankitsumabihoidon aloittamista. Risankitsumabihoitoa saaville potilaille ei pidä antaa eläviä rokotteita hoidon aikana eikä ainakaan 21 viikkoon hoidon jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys

Jos potilaalle kehittyy vakava yliherkkyysreaktio, risankitsumabin anto on lopetettava heti ja asianmukainen hoito on aloitettava.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Risankitsumabi ei oletettavasti metaboloidu maksaentsyymien välityksellä eikä eliminoidu munuaisteitse. Risankitsumabilla ei odoteta olevan interaktioita lääkevalmisteiden metaboliaan osallistuvien entsyymien estäjien, indusorien tai substraattien kanssa, eikä annosta tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Samanaikainen immunosuppressiivinen hoito

Risankitsumabin ja immunosuppressanttien (myös biologisten lääkkeiden) yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 21 viikon ajan sen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) risankitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Varmuuden vuoksi risankitsumabin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö risankitsumabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG:tä tiedetään erittyvän rintamaitoon muutaman päivän ajan synnytyksen jälkeen, minkä jälkeen pitoisuudet pienevät nopeasti matalalle tasolle. Rintaruokittavaan imeväiseen kohdistuvia riskejä ei siis voida poissulkea tämän lyhyen jakson aikana. On päätettävä, lopetetaanko risankitsumabihoito tai pidättäydytäänkö risankitsumabihoidosta, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja risankitsumabihoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Risankitsumabin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia.

Risankitsumabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat ylähengitystieinfektiot (13,0 prosentista psoriaasipotilailla 15,6 prosenttiin Crohnin tautia sairastavilla potilailla).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa risankitsumabin käytön yhteydessä todetut haittavaikutukset (taulukko 1) luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokittain seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Psoriaasi

Infektioiden osuus koko kliinisessä psoriaasiohjelmassa, jossa tutkittavat altistuivat risankitsumabille myös pitkäaikaisesti, oli 75,5 tapahtumaa / 100 potilasvuotta. Valtaosa tapauksista oli ei-vakavia ja vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, eikä valtaosa tapauksista johtanut risankitsumabihoidon lopettamiseen. Vakavien infektioiden osuus oli 1,7 tapahtumaa / 100 potilasvuotta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Crohnin tauti

Risankitsumabihoitoa saaneilla Crohnin tautia sairastavilla potilailla todettu turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen läiskäpsoriaasipotilailla todettua turvallisuusprofiilia.

Infektioiden osuus 12 viikkoa kestäneiden induktiotutkimusten yhdistetyissä tiedoissa oli 83,3 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat 600 mg risankitsumabia laskimoon, ja 117,7 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat lumelääkettä. Vakavien infektioiden osuus oli 3,4 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat 600 mg risankitsumabia laskimoon, ja 16,7 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat lumelääkettä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektioiden osuus 52 viikkoa kestäneessä ylläpitotutkimuksessa oli 57,7 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat 360 mg risankitsumabia ihon alle risankitsumabi-induktiohoidon jälkeen, ja 76,0 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat lumelääkettä risankitsumabi-induktiohoidon jälkeen. Vakavien infektioiden osuus oli 6,0 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat 360 mg risankitsumabia ihon alle risankitsumabi-induktiohoidon jälkeen, ja 5,0 tapahtumaa / 100 potilasvuotta tutkittavilla, jotka saivat lumelääkettä risankitsumabi-induktiohoidon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus

Kuten kaikki proteiinilääkkeet, myös risankitsumabi saattaa olla immunogeeninen. Vasta-ainemuodostuksen toteaminen riippuu suuresti käytetyn analyysimenetelmän herkkyydestä ja tarkkuudesta.

Kun risankitsumabia annettiin Crohnin tautia sairastaville tutkittaville Crohnin tautia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa suositeltuina laskimoon annettavina induktioannoksina ja ihon alle annettavina ylläpitoannoksina enintään 64 viikon ajan, hoidon aikana kehittyneitä vasta-aineita lääkettä kohtaan todettiin 3,4 %:lla arvioiduista tutkittavista (2/58) ja neutraloivia vasta-aineita 0 %:lla arvioiduista tutkittavista (0/58).

Risankitsumabia kohtaan muodostuneisiin vasta-aineisiin ei liittynyt kliinisen vasteen eikä turvallisuuden muutoksia.

Iäkkäät

65 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidosta on niukasti turvallisuustietoa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostustapauksissa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja aloittaa viipymättä asianmukainen oireenmukainen hoito.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC-koodi: L04AC18

Vaikutusmekanismi

Risankitsumabi on humanisoitu immunoglobuliini G1 -luokan (IgG1) monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu selektiivisesti ja suurella affiniteetilla ihmisen interleukiini-23-sytokiinin (IL-23) p19-alayksikköön sitoutumatta IL-12-sytokiiniin ja estää IL-23:n vuorovaikutusta IL-23-reseptorikompleksin kanssa. IL-23 on inflammaatioon ja immuunivasteisiin osallistuva sytokiini. Estämällä IL-23:n sitoutumisen reseptoriinsa risankitsumabi estää IL-23-riippuvaista solujen signalointia ja inflammaatiota edistävien sytokiinien vapautumista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Psoriaasia sairastaneilla tutkittavilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin, että IL-23/IL-17-akseliin liittyvien geenien ilmentyminen ihossa väheni risankitsumabikerta-annoksen jälkeen. Psoriaasimuutoksissa todettiin myös epidermiksen ohenemista, tulehdussoluinfiltraation vähenemistä ja psoriaasin tautimarkkerien ilmentymisen vähenemistä.

Crohnin tautia sairastaneilla tutkittavilla tehdyssä vaiheen 2 tutkimuksessa todettiin, että IL-23/Th17-akseliin liittyvien geenien ilmentyminen suoliston kudoksissa väheni useiden risankitsumabiannosten jälkeen. Myös ulosteen kalprotektiinin (FCP), seerumin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja IL-22:n pitoisuuksien todettiin pienentyneen useiden annosten jälkeen Crohnin tautia sairastaneilla potilailla tehdyissä vaiheen 3 induktiotutkimuksissa. FCP- ja CRP-arvojen ja seerumin IL-22-arvojen vähenemä säilyi ylläpitotutkimuksen viikolle 52 asti.

Kliininen teho

Risankitsumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 1 419 tutkittavalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen Crohnin tauti, kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa. Tutkittavat olivat 16 vuotta täyttäneitä potilaita, joiden Crohnin taudin aktiivisuutta kuvaavat pisteet (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) olivat 220–450, joiden päivittäisten ulostuskertojen määrä (stool frequency, SF) oli ≥ 4 ja/tai joiden keskimääräiset päivittäiset vatsakipupisteet (abdominal pain score, APS) olivat ≥ 2, ja joiden Crohnin taudin yksinkertaiset endoskooppiset pisteet (Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD)) olivat ≥ 6 tai ≥ 4 mikäli kyseessä oli keskitetysti vahvistettu ainoastaan ileumin alueella esiintyvä tauti ilman ahtaumia.

Kahteen 12 viikkoa kestäneeseen, laskimoon annettavaa induktiohoitoa koskeneeseen tutkimukseen (ADVANCE ja MOTIVATE) sisältyi 12 viikon pituinen jatkovaihe tutkittaville, jotka eivät olleet saavuttaneet kliinistä SF/APS-vastetta viikolla 12 (≥ 30 %:n vähenemä SF-pisteissä ja/tai ≥ 30 %:n vähenemä APS-pisteissä, eikä kumpikaan pistearvo saanut olla lähtöarvoa huonompi). ADVANCE- ja MOTIVATE-tutkimuksia seurasi 52 viikkoa kestänyt satunnaistettu ihonalaisinjektioilla toteutettu ylläpitohoitotutkimus (FORTIFY), jossa osalta induktion saaneista potilaista risankitsumabihoito lopetettiin satunnaistamalla heidät lumelääkkeelle. Ylläpitotutkimukseen otettiin laskimoon annetulla induktiohoidolla kliinisen SF/APS-vasteen saavuttaneita tutkittavia. Tutkittavat saivat hoitoa siis vähintään 64 viikon ajan.

ADVANCE ja MOTIVATE

ADVANCE- ja MOTIVATE-tutkimuksissa tutkittavat satunnaistettiin saamaan joko 600 mg (suositeltu annos) tai 1 200 mg risankitsumabia tai lumelääkettä viikolla 0, viikolla 4 ja viikolla 8.

ADVANCE-tutkimuksessa 58 %:lla (491/850) tutkittavista vähintään yksi biologinen hoito oli epäonnistunut tai potilas ei ollut sietänyt sitä (aiempi biologisen hoidon epäonnistuminen) ja 42 %:lla (359/850) tutkittavista tavanomaiset hoidot, mutta ei biologiset hoidot, olivat epäonnistuneet tai potilas ei ollut sietänyt niitä (ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista). ADVANCE-tutkimuksessa 87 % (314/359) niistä tutkittavista, joilla ei ollut todettu aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista, ei ollut saanut aiemmin mitään biologisia hoitoja, ja loput 13 % oli saanut jotakin biologista hoitoa, mutta hoito ei ollut epäonnistunut eikä aiheuttanut siedettävyysongelmia. Kaikilla MOTIVATE-tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli todettu aiempi biologisen hoidon epäonnistuminen.

Molemmissa tutkimuksissa suurempi osa risankitsumabihoitoa saaneista tutkittavista saavutti rinnakkaiset ensisijaiset päätetapahtumat eli kliinisen remission viikolla 12 ja endoskooppisen vasteen viikolla 12 lumeryhmään verrattuna. Risankitsumabia saaneilla tutkittavilla parantunut kliininen SF/APS-vaste ja kliininen remissio olivat merkitseviä jo viikolla 4 ja paranivat entisestään viikolle 12 saakka (taulukko 2).

Taulukko 2. ADVANCE- ja MOTIVATE-tutkimusten tehotulokset

Viikolla 12 suurempi osa risankitsumabihoitoa saaneista tutkittavista saavutti vähintään 100 pisteen vähenemän lähtötilanteen CDAI-pistearvossa lumeryhmään verrattuna (ADVANCE, risankitsumabi = 60 %, lume = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankitsumabi = 60 %, lume = 30 %, p < 0,001).

Viikolla 12 suurempi osa risankitsumabihoitoa saaneista tutkittavista saavutti sekä parantuneen kliinisen SF/APS-vasteen että endoskooppisen vasteen lumeryhmään verrattuna (ADVANCE, risankitsumabi = 31 %, lume = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankitsumabi = 21 %, lume = 7 %, p < 0,001).

Rinnakkaisten ensisijaisten päätetapahtumien tulokset alaryhmien (ilman multiplisiteetin sallimista) tutkittavilla, joilla oli todettu aiempi biologisen hoidon epäonnistuminen tai joilla ei ollut todettu aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista, esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3. ADVANCE-tutkimuksen tehotulokset viikolla 12 alaryhmien tutkittavilla, joilla oli todettu aiempi biologisen hoidon epäonnistuminen, ja joilla ei ollut todettu aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista

ADVANCE-tutkimuksessa suurempi osa risankitsumabihoitoa saaneista tutkittavista, joilla oli todettu aiempi biologisen hoidon epäonnistuminen tai joilla ei ollut todettu aiemman biologisen hoidon epäonnistumista, saavutti CDAI-pistearvon < 150 lumeryhmään verrattuna (aiempi biologisen hoidon epäonnistuminen, risankitsumabi = 42 %, lume = 26 %; ei aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista, risankitsumabi = 49 %, lume = 23 %).

Crohnin tautiin liittyvät sairaalajaksot

Risankitsumabihoitoa saaneilla tutkittavilla esiintyi vähemmän Crohnin tautiin liittyviä sairaalajaksoja viikolle 12 asti kuin lumelääkettä saaneilla tutkittavilla (ADVANCE, risankitsumabi = 3 %, lume = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankitsumabi = 3 %, lume = 11 %, p ≤ 0,01).

FORTIFY

FORTIFY-ylläpitotutkimuksessa arvioitiin 462 tutkittavaa, jotka olivat saavuttaneet kliinisen SF/APS-vasteen ADVANCE- ja MOTIVATE-tutkimuksissa laskimoon (i.v.) annetun, 12 viikkoa kestäneen risankitsumabi-induktiohoidon jälkeen. Tutkittavat satunnaistettiin jatkamaan risankitsumabihoitoa ylläpitoannoksella 360 mg ihon alle (s.c.) (suositeltu annos) tai 180 mg ihon alle 8 viikon välein tai lopettamaan risankitsumabi-induktiohoidon ja saamaan lumelääkettä ihon alle 8 viikon välein enintään 52 viikon ajan.

Rinnakkaiset ensisijaiset päätetapahtumat olivat kliininen remissio viikolla 52 ja endoskooppinen vaste viikolla 52. Rinnakkaiset ensisijaiset päätetapahtumat mitattiin myös tutkittavilta, joilla oli todettu aiempi biologisen hoidon epäonnistuminen, ja tutkittavilta, joilla ei ollut todettu aiempaa biologisen hoidon epäonnistumista (ks. taulukko 4).

Taulukko 4. FORTIFY-tutkimuksen tehotulokset viikolla 52 (64 viikkoa induktiohoidon aloittamisesta)

Syvä remissio (kliininen remissio ja endoskooppinen remissio) todettiin viikolla 52 useammin risankitsumabia laskimoon / risankitsumabia ihon alle saaneilla tutkittavilla kuin tutkittavilla, jotka olivat saaneet risankitsumabia laskimoon / lumelääkettä ihon alle (28 % vs. 10 %, nimellinen p-arvo < 0,001).

Viikolla 52 suurempi osa risankitsumabia laskimoon / risankitsumabia ihon alle saaneista tutkittavista saavutti CDAI-pistearvon < 150 verrattuna tutkittaviin, jotka olivat saaneet risankitsumabia laskimoon / lumelääkettä ihon alle (52 % vs. 41 %, nimellinen p-arvo ≤ 0,01). Suurempi osa risankitsumabia laskimoon / risankitsumabia ihon alle saaneista tutkittavista saavutti vähintään 100 pisteen vähenemän CDAI-pistearvossa verrattuna tutkittaviin, jotka olivat saaneet risankitsumabia laskimoon / lumelääkettä ihon alle (62 % vs. 48 %, nimellinen p-arvo ≤ 0,01).

91 tutkittavaa, joilla ei todettu kliinistä SF/APS-vastetta ADVANCE- ja MOTIVATE-tutkimuksissa 12 viikkoa risankitsumabi-induktiohoidon jälkeen, sai ihon alle 360 mg:n annoksen risankitsumabia viikolla 12 ja viikolla 20. Näistä tutkittavista 64 % (58/91) saavutti kliinisen SF/APS-vasteen viikolla 24. Kliinisen SF/APS-vasteen saavuttaneista tutkittavista 33 osallistui FORTIFY-tutkimukseen ja jatkoi ihon alle annettavaa risankitsumabihoitoa annoksella 360 mg 8 viikon välein enintään 52 viikon ajan. Näistä tutkittavista 55 % (18/33) saavutti kliinisen remission ja 45 % (15/33) endoskooppisen vasteen viikolla 52.

FORTIFY-tutkimuksessa 30 tutkittavaa menetti vasteensa risankitsumabihoidolle ihon alle annettavalla 360 mg:n annoksella ja sai pelastushoitona risankitsumabia (1 200 mg kerta-annoksena laskimoon, minkä jälkeen 360 mg ihon alle 8 viikon välein). Näistä tutkittavista 57 % (17/30) saavutti kliinisen SF/APS-vasteen viikolla 52. Lisäksi 20 % (6/30) tutkittavista saavutti kliinisen remission ja 34 % (10/29) endoskooppisen vasteen viikolla 52.

Terveyteen ja elämänlaatuun liittyvät tulokset

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin tulehduksellisia suolistosairauksia koskevalla kyselyllä (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja lyhyellä 36-kohtaisella terveyskyselyllä (36-Item Short Form Health Survey, SF‑36). Väsymyksen lievittymistä arvioitiin kroonisen sairauden hoidon toiminnallisen arvioinnin väsymysasteikolla (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‑Fatigue, FACIT‑Fatigue). Työn tuottavuutta arvioitiin Work Productivity and Activity Impairment CD (WPAI-CD) -kyselyllä.

Viikolla 12 ADVANCE- ja MOTIVATE-tutkimuksissa risankitsumabihoitoa saaneet tutkittavat saavuttivat kliinisesti merkitsevästi suuremman paraneman lähtötasosta IBDQ-kokonaispisteissä, kaikkien IBDQ-kyselyn osioiden pisteissä (suolisto-oireet, systeeminen toimintakyky, emotionaalinen toimintakyky ja sosiaalinen toimintakyky), SF‑36-kyselyn fyysisen ja psyykkisen osion yhteenvetopistemäärässä, FACIT-Fatigue-pisteissä ja WPAI-CD-pisteissä lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin verrattuna. WPAI-CD-kyselyllä arvioituna työkyvyn heikkenemisessä, työkyvyn yleisessä heikkenemisessä ja aktiivisuuden heikkenemisessä osoitettiin suurempia vähenemiä ADVANCE-tutkimuksessa ja aktiivisuuden heikkenemisessä osoitettiin suurempi vähenemä MOTIVATE-tutkimuksessa. Nämä paranemat säilyivät FORTIFY-tutkimuksessa risankitsumabia laskimoon / risankitsumabia ihon alle saaneilla tutkittavilla viikolle 52 asti.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset risankitsumabin käytöstä Crohnin taudin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Risankitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarinen ja altistus suureni suhteessa annokseen, kun ihon alle annettu annos oli 18–300 mg ja 0,25–1 mg/kg ja laskimoon annettu annos oli 200–1 200 mg ja 0,01–5 mg/kg.

Kun risankitsumabia annettiin ihon alle, huippupitoisuudet plasmassa saavutettiin 3–14 päivän kuluttua annostelusta ja arvioitu absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 74–89 %. Kun valmistetta annettiin 150 mg:n annoksina viikolla 0, viikolla 4 ja tämän jälkeen 12 viikon välein, arvioidut vakaan tilan huippu- ja jäännöspitoisuudet olivat 12 µg/ml ja 2 µg/ml.

Crohnin tautia sairastavilla tutkittavilla, jotka saavat induktioannoksena 600 mg laskimoon (i.v.) viikoilla 0, 4 ja 8 ja sitten ylläpitoannoksena 360 mg ihon alle (s.c.) viikolla 12 ja tämän jälkeen 8 viikon välein, suurimpien huippu- ja jäännöspitoisuuksien mediaanit ovat induktiovaiheessa (viikoilla 8–12) arviolta 156 µg/ml ja 38,8 µg/ml ja vakaan tilan huippu- ja jäännöspitoisuuksien mediaanit ylläpitovaiheessa (viikoilla 40–48) arviolta 28,0 µg/ml ja 8,13 µg/ml.

Jakautuminen

Risankitsumabin vakaan tilan jakautumistilavuuden (V_ss) keskiarvo (± keskihajonta) oli 11,4 (± 2,7) l vaiheen 3 tutkimuksissa psoriaasipotilailla. Tämä viittaa siihen, että risankitsumabin jakautuminen rajoittuu lähinnä vaskulaari- ja interstitiaalitiloihin. Tyypillisen Crohnin tautia sairastavan, 70 kg painavan tutkittavan V_ss oli 7,68 l.

Biotransformaatio

Monoklonaaliset IgG-vasta-ainelääkkeet pilkkoutuvat tyypillisesti pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi kataboliareittien välityksellä samaan tapaan kuin endogeeniset IgG-molekyylit. Risankitsumabi ei oletettavasti metaboloidu sytokromi P450 -entsyymivälitteisesti.

Eliminaatio

Risankitsumabin systeemisen puhdistuman (CL) keskiarvo (± keskihajonta) oli 0,3 (± 0,1) l/vrk vaiheen 3 tutkimuksissa psoriaasipotilailla. Risankitsumabin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo vaihteli 28 vuorokaudesta 29 vuorokauteen vaiheen 3 tutkimuksissa psoriaasipotilailla. Tyypillisen Crohnin tautia sairastavan, 70 kg painavan tutkittavan puhdistuma oli 0,30 l/vrk ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika 21 vuorokautta.

Risankitsumabi on IgG1-luokan monoklonaalinen vasta-aine, joten se ei oletettavasti suodatu munuaisissa glomerulussuodatuksen kautta eikä erity pilkkoutumattomana virtsaan.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Risankitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarinen ja systeeminen altistus (C_max ja AUC) suureni suunnilleen suhteessa annokseen arvioiduilla annosalueilla eli 18–360 mg:n annoksilla ja 0,25–1 mg/kg:n annoksilla ihon alle ja 200–1 800 mg:n annoksilla ja 0,01–5 mg/kg:n annoksilla laskimoon terveillä henkilöillä ja psoriaasipotilailla tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla.

Interaktiot

Läiskäpsoriaasia sairastaneilla tutkittavilla toteutetussa interaktiotutkimuksessa arvioitiin toistuvien risankitsumabiannosten vaikutusta sytokromi P450 (CYP) -toiminnan herkkien testisubstraattien farmakokinetiikkaan. Altistus kofeiinille (CYP1A2-substraatti), varfariinille (CYP2C9-substraatti), omepratsolille (CYP2C19-substraatti), metoprololille (CYP2D6-substraatti) ja midatsolaamille (CYP3A-substraatti) oli risankitsumabihoidon jälkeen verrattavissa tutkittavien altistukseen näille aineille ennen risankitsumabihoitoa. Tämä viittaa siihen, että näiden entsyymien kautta välittyviä kliinisesti merkittäviä interaktioita ei ole.

Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittasivat siihen, että joidenkin kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden läiskäpsoriaasipotilaiden samanaikaisesti käyttämät lääkevalmisteet eivät vaikuttaneet risankitsumabialtistukseen. Samanaikaisten lääkitysten vaikutuksettomuus todettiin myös Crohnin tautia koskeneissa populaatiofarmakokineettisissä analyyseissa.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Risankitsumabin farmakokinetiikkaa alle 16 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla ei ole selvitetty. Risankitsumabille altistuneista Crohnin tautia sairastavasta 1 574 tutkittavasta 12 oli 16–17-vuotiaita. Crohnin tautia sairastavien 16–17-vuotiaiden tutkittavien risankitsumabialtistus oli samankaltainen kuin aikuisten. Iän ei havaittu vaikuttavan merkittävästi risankitsumabialtistukseen populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella.

Iäkkäät

Risankitsumabille altistuneista 2 234:stä läiskäpsoriaasia sairastavasta tutkittavasta 243 oli täyttänyt 65 vuotta ja 24 oli täyttänyt 75 vuotta. Risankitsumabille altistuneista 1 574:stä Crohnin tautia sairastavasta tutkittavasta 72 oli täyttänyt 65 vuotta ja 5 oli täyttänyt 75 vuotta. Risankitsumabialtistuksessa ei todettu yleisesti eroja risankitsumabia saaneiden iäkkäiden tutkittavien ja nuorempien tutkittavien välillä.

Potilaat, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutusta risankitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu spesifisissä tutkimuksissa. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella seerumin kreatiniinipitoisuus, kreatiniinipuhdistuma ja maksan toiminnan merkkiaineet (ALAT/ASAT/bilirubiini) eivät vaikuttaneet merkittävästi risankitsumabin puhdistumaan psoriaasia tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla.

Risankitsumabi on IgG1-luokan monoklonaalinen vasta-aine, joten se eliminoituu lähinnä solunsisäisen katabolian kautta eikä todennäköisesti metaboloidu maksan sytokromi P450 -entsyymien kautta eikä eliminoidu munuaisteitse.

Paino

Risankitsumabin puhdistuma ja jakautumistilavuus suurenevat painon myötä, mikä voi johtaa tehon heikkenemiseen potilailla, joilla on merkittävä ylipaino (> 130 kg). Tämä havainto perustuu kuitenkin rajalliseen määrään läiskäpsoriaasipotilaita. Tämänhetkisen suosituksen mukaan annosta ei tarvitse muuttaa painon perusteella.

Sukupuoli tai etninen tausta

Sukupuoli ja etninen tausta eivät vaikuttaneet merkitsevästi risankitsumabin puhdistumaan aikuisilla läiskäpsoriaasia tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla. Risankitsumabialtistuksessa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun kiinalaisia ja japanilaisia tutkittavia verrattiin valkoihoisiin tutkittaviin terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä kliinisissä farmakokinetiikan tutkimuksissa.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Mukana on farmakologisen turvallisuuden arviointeja sekä tehostettu pre- ja postnataalista kehitystoksisuutta selvittänyt tutkimus, jossa jaavanmakakiapinoille annetut annokset olivat enintään 50 mg/kg/viikko (jolloin altistus on noin 10-kertainen verrattuna induktiohoidon aikana saavutettavaan kliiniseen altistukseen annostuksella 600 mg laskimoon 4 viikon välein ja 39-kertainen verrattuna ylläpitohoidon aikana saavutettavaan kliiniseen altistukseen annostuksella 360 mg ihon alle 8 viikon välein).

Risankitsumabilla ei ole tehty mutageenisuus- eikä karsinogeenisuustutkimuksia. Jaavanmakakiapinoilla toteutetussa 26 viikon pituisessa pitkäaikaistoksisuuden tutkimuksessa, jossa annokset olivat enintään 50 mg/kg/viikko (jolloin altistus on 7-kertainen verrattuna induktiohoidon aikana saavutettavaan kliiniseen altistukseen annostuksella 600 mg laskimoon 4 viikon välein ja 28-kertainen verrattuna ylläpitohoidon aikana saavutettavaan kliiniseen altistukseen annostuksella 360 mg ihon alle 8 viikon välein), ei todettu preneoplastisia tai neoplastisia muutoksia eikä immunotoksisia tai kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia.

Natriumasetaattitrihydraatti

Etikkahappo

Trehaloosidihydraatti

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

24 kuukautta

Laimennettu infuusioneste laskimoinfuusioon

Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 20 tunnin ajan 2–8 °C:n lämpötilassa tai enintään 8 tunnin ajan huoneenlämmössä (valmistelun jälkeiseen kokonaisaikaan lasketaan myös säilytys- ja infuusioaika), mikäli laimennettu liuos suojataan suoralta ja epäsuoralta auringonvalolta.

Mikrobiologiselta kannalta käyttövalmis infuusioneste tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eikä säilytysaika saa ylittää 20 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa.

Ei saa jäätyä.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

10,0 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, lasisessa injektiopullossa, jossa on pinnoitettu kumitulppa.

Skyrizi on saatavana 1 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on väritön tai hieman kellertävä ja kirkas tai hieman opalisoiva.

Injektiopullossa olevaa liuosta ja laimennoksia ei saa ravistaa. Liuokset on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen potilaalle antoa. Liuoksen tulisi olla väritöntä tai hieman kellertävää ja kirkasta tai hieman opalisoivaa. Nesteessä voi olla pienen pieniä valkoisia tai kirkkaita hiukkasia. Lääkevalmistetta ja sen laimennoksia ei saa käyttää, jos liuos on sameaa tai siinä on värimuutoksia tai vierashiukkasia.

Laimennusohjeet

Terveydenhuollon ammattilaisen on valmisteltava liuos aseptisella tekniikalla. Liuos on laimennettava ennen potilaalle antoa.

Infuusioneste valmistellaan laimentamalla konsentraatti infuusiopussiin tai lasipulloon, joka sisältää 5 % glukoosia vedessä (D5W) (600 mg/10 ml 100 ml:ssa, 250 ml:ssa tai 500 ml:ssa). Lopullinen pitoisuus on noin 1,2–6 mg/ml.

Infuusiopussin tai lasipullon sisällön on oltava huoneenlämpöistä ennen laskimoinfuusion aloittamista.

Anna laimennettu liuos vähintään yhden tunnin kestoisena infuusiona. Laimentamisen jälkeen infuusio on annettava kokonaan 8 tunnin kuluessa infuusiopussin sisällön laimentamisesta.

Kukin injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

L04AC18

10.01.2023