SCEMBLIX tabletti, kalvopäällysteinen 20 mg, 40 mg
Huomioitavaa
▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.
Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
Scemblix 20 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 21,62 mg askiminibihydrokloridia vastaten 20 mg:aa askiminibia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 43 mg laktoosimonohydraattia.
Scemblix 40 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 43,24 mg askiminibihydrokloridia vastaten 40 mg:aa askiminibia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 86 mg laktoosimonohydraattia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.
Lääkemuoto
Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).
Kliiniset tiedot
Käyttöaiheet
Scemblix on tarkoitettu kroonisessa vaiheessa olevan Philadelphia‑kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (Ph+ CP‑KML) hoitoon aikuispotilaille, joita on hoidettu aiemmin vähintään kahdella tyrosiinikinaasin estäjällä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Ehto
Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.
Annostus ja antotapa
Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.
Annostus
Suositeltu annos on 40 mg kahdesti vuorokaudessa noin 12 tunnin välein.
Väliin jäänyt annos
Jos annos on myöhässä vähemmän kuin 6 tuntia, se otetaan ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan.
Jos annos on myöhässä enemmän kuin noin 6 tuntia, se jätetään väliin ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan.
Hoidon kesto
Askiminibihoitoa jatketaan niin pitkään kuin siitä on havaittavaa kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.
Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi
Aloitusannos on 40 mg kahdesti vuorokaudessa ja pienennetty annos 20 mg kahdesti vuorokaudessa. Annosta voidaan muuttaa yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden mukaan taulukossa 1 kuvatusti. Askiminibihoito on lopettava pysyvästi, jos potilas ei siedä 20 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa.
Taulukko 1 Askiminibiannoksen muutosohjeet haittavaikutusten hoitamiseksi
Haittavaikutus | Annosmuutos |
Trombosytopenia ja/tai neutropenia | |
Absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1,0 x 109/l ja/tai trombosyyttimäärä < 50 x 109/l | Askiminibihoito tauotetaan, kunnes absoluuttinen neutrofiilimäärä on korjautunut tasolle ≥ 1 x 109/l ja/tai trombosyyttimäärä tasolle ≥ 50 x 109/l. Jos arvot korjautuvat
Toistuva vaikea trombosytopenia ja/tai neutropenia: askiminibihoito tauotetaan, kunnes absoluuttinen neutrofiilimäärä on korjautunut tasolle ≥ 1 x 109/l ja trombosyyttimäärä tasolle ≥ 50 x 109/l, ja tämän jälkeen hoito aloitetaan uudelleen pienennetyllä annoksella. |
Oireeton amylaasi‑ ja/tai lipaasiarvon suureneminen | |
Suurenema > 2,0 x ULN | Askiminibihoito tauotetaan, kunnes arvo on korjautunut tasolle < 1,5 x ULN.
|
Ei‑hematologiset haittavaikutukset | |
Vähintään asteen 31 haittavaikutukset | Askiminibihoito tauotetaan, kunnes haitta on korjautunut asteeseen ≤ 1.
|
ULN: viitealueen yläraja 1Perustuu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) ‑kriteereihin, versio 4.03. |
Erityisryhmät
Iäkkäät
Annosta ei tarvitse muuttaa 65-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille.
Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Pediatriset potilaat
Scemblix‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Scemblix otetaan suun kautta. Kalvopäällysteiset tabletit niellään kokonaisina vesilasillisen kera, eikä niitä saa pilkkoa, murskata eikä pureskella.
Tabletit otetaan suun kautta ilman ruokaa. Potilaan on oltava syömättä vähintään 2 tuntia ennen askiminibiannosta ja vähintään 1 tunti askiminibiannoksen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Luuydinsuppressio
Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa. Vaikeaa (NCI CTCAE ‑asteen 3 tai 4) trombosytopeniaa ja neutropeniaa on ilmoitettu askiminibihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Luuydinsuppressio oli yleensä korjautuvaa, ja sitä pystyttiin hoitamaan keskeyttämällä hoito tilapäisesti. Täydellinen verenkuva on tutkittava kahden viikon välein ensimmäisten 3 hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Potilaita on seurattava luuydinsuppression oireiden ja löydösten varalta.
Trombosytopenian ja/tai neutropenian vaikeusasteen perusteella hoito on keskeytettävä tilapäisesti, annosta on pienennettävä tai hoito on lopetettava pysyvästi taulukossa 1 kuvatun mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Haimatoksisuus
Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt haimatulehdusta ja oireetonta seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemista (myös vaikeita reaktioita) (ks. kohta Haittavaikutukset).
Seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuudet on arvioitava kuukausittain askiminibihoidon aikana tai kliinisen tarpeen mukaan. Potilaita on seurattava haimatoksisuuden oireiden ja löydösten varalta. Seurannan tulee olla tiheämpää, jos potilaalla on anamneesissa haimatulehdus. Jos seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemisen yhteydessä esiintyy vatsaoireita, hoito on keskeytettävä tilapäisesti ja asianmukaisia diagnostisia kokeita on harkittava haimatulehduksen poissulkemiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemisen vaikeusasteen perusteella hoito on keskeytettävä tilapäisesti, annosta on pienennettävä tai hoito on lopetettava pysyvästi taulukossa 1 kuvatun mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).
QT‑ajan pidentyminen
Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt QT‑ajan pidentymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).
On suositeltavaa tehdä EKG‑tutkimus ennen askiminibihoidon aloittamista ja seurata EKG‑tuloksia hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Hypokalemia ja hypomagnesemia on korjattava ennen askiminibin antoa, ja arvoja on seurattava hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan.
Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnetusti kääntyvien kärkien takykardian riski (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).
Hypertensio
Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt hypertensiota (myös vaikeaa hypertensiota) (ks. kohta Haittavaikutukset).
Askiminibihoidon aikana hypertensiota ja muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä on seurattava säännöllisesti ja hoidettava tavanomaisella lääkityksellä.
Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen
Hepatiitti B ‑viruksen (HBV) kroonisilla kantajilla on esiintynyt viruksen uudelleenaktivoitumista muiden BCR::ABL1‑tyrosiinikinaasin estäjien annon jälkeen. Potilaille on tehtävä HBV‑testi ennen askiminibihoidon aloittamista. Jos HBV‑infektion kantaja tarvitsee askiminibihoitoa, häntä on seurattava tarkoin aktiivisen HBV‑infektion oireiden ja löydösten varalta koko hoidon ajan ja useiden kuukausien ajan hoidon päättymisen jälkeen.
Laktoosi
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi‑imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.
Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kalvopäällysteinen tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.
Yhteisvaikutukset
Lääkevalmisteet, joihin liittyy tunnetusti kääntyvien kärkien takykardian riski
Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnetusti kääntyvien kärkien takykardian riski (mm. bepridiili, klorokiini, klaritromysiini, halofantriini, haloperidoli, metadoni, moksifloksasiini tai pimotsidi) (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Lääkevalmisteet, jotka saattavat pienentää plasman askiminibipitoisuuksia
Vahvat CYP3A4:n indusorit
Vahvan CYP3A4:n indusorin (rifampisiinin) samanaikainen anto pienensi askiminibin AUCinf‑arvoa 15 % ja suurensi Cmax‑arvoa 9 % terveillä tutkittavilla, jotka saivat 40 mg:n kerta‑annoksen askiminibia.
Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti vahvojen CYP3A4:n indusorien kanssa (mm. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini tai mäkikuisma [Hypericum perforatum]), sillä askiminibin teho voi heikentyä.
Lääkevalmisteet, joiden plasmapitoisuuteen askiminibi voi vaikuttaa
CYP3A4:n substraatit, joiden terapeuttinen leveys on kapea
Askiminibin anto yhdessä CYP3A4:n substraatin (midatsolaamin) kanssa suurensi midatsolaamin AUCinf‑arvoa 28 % ja Cmax‑arvoa 11 % terveillä tutkittavilla, jotka saivat 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa.
Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten CYP3A4:n substraattien kanssa, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen leveys (mm. CYP3A4:n substraatit fentanyyli, alfentaniili, dihydroergotamiini ja ergotamiini) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Askiminibiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
CYP2C9:n substraatit
Askiminibin anto yhdessä CYP2C9:n substraatin (varfariinin) kanssa suurensi S‑varfariinin AUCinf‑arvoa 41 % ja Cmax‑arvoa 8 % terveillä tutkittavilla, jotka saivat 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa.
Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten CYP2C9:n substraattien kanssa, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen leveys (mm. fenytoiini ja varfariini) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Askiminibiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
OATP1B:n, BCRP:n tai molempien kuljettajaproteiinien substraatit
Fysiologiaan perustuvan farmakokinetiikan (PBPK) mallinnuksen perusteella varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti OATP1B:n, BCRP:n tai näiden molempien kuljettajaproteiinien substraattien kanssa. Näitä substraatteja ovat esimerkiksi sulfasalatsiini, metotreksaatti, pravastatiini, atorvastatiini, pitavastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini. Kliinisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.
P‑gp:n substraatit, joiden terapeuttinen leveys on kapea
PBPK-mallinnuksen perusteella varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten P‑gp:n substraattien kanssa, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen leveys. Näitä ovat esimerkiksi digoksiini, dabigatraani ja kolkisiini (ks. kohta Farmakokinetiikka). Askiminibiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Raskaus ja imetys
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy
Jos naispotilas voi tulla raskaaksi, raskausstatus on varmennettava ennen askiminibihoidon aloittamista.
Seksuaalisesti aktiivisten naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä (menetelmät, joihin liittyvä raskausprosentti on alle 1 %) askiminibihoidon aikana ja vähintään 3 vuorokauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
Raskaus
Askiminibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Askiminibin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä. Potilaalle on kerrottava, että askiminibin käyttöön raskauden aikana ja raskauden alkamiseen askiminibihoidon aikana liittyy mahdollisia sikiöön kohdistuvia riskejä.
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö askiminibi ja/tai sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Askiminibin vaikutuksesta imetettävään vauvaan tai sen vaikutuksesta maidoneritykseen ei ole tietoa. Imetettävään vauvaan kohdistuvien vakavien haittavaikutusten mahdollisuuden vuoksi imetys on keskeytettävä askiminibihoidon ajaksi ja vähintään 3 vuorokauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.
Hedelmällisyys
Askiminibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla toteutetuissa hedelmällisyystutkimuksissa askiminibi ei vaikuttanut uros‑ eikä naarasrottien lisääntymistoimintoihin. Rotilla havaittiin kuitenkin haitallisia vaikutuksia siittiöiden liikkuvuuteen ja määrään annoksilla 200 mg/kg/vrk (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ilmiön merkitystä ihmisille ei tunneta.
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Askiminibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Jos potilaalla kuitenkin esiintyy huimausta, uupumusta tai muita haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset), jotka voivat vaikuttaa kykyyn selviytyä turvallisesti ajamisesta tai koneiden käytöstä, on suositeltavaa, että potilas ei tee näitä toimia ennen kuin haittavaikutus on hävinnyt.
Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät haittavaikutukset (mikä tahansa aste; ilmaantuvuus ≥ 20 %) askiminibia saaneilla potilailla olivat tuki‑ ja liikuntaelimistön kipu (38,8 %), ylähengitystieinfektiot (29,5 %), uupumus (28,9 %), trombosytopenia (28,1 %), päänsärky (26,4 %), nivelkipu (24,4 %), haimaentsyymipitoisuuksien suureneminen (23 %), ripuli (22,5 %) vatsakipu (22,2 %), ihottuma (21,6 %), hypertensio (20,8 %) ja pahoinvointi (20,8 %).
Yleisimmät ≥ asteen 3 haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥ 5 %) askiminibia saaneilla potilailla olivat trombosytopenia (18,5 %), neutropenia (15,7 %), haimaentsyymipitoisuuksien suureneminen (12,9 %), hypertensio (11,2 %) ja anemia (5,3 %).
Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 13,2 %:lla askiminibia saaneista potilaista. Yleisimmät vakavat haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥ 1 %) olivat pleuraeffuusio (2,5 %), alahengitystieinfektiot (2,2 %), trombosytopenia (1,7 %), kuume (1,4 %), haimatulehdus (1,1 %), vatsakipu (1,1 %), ei‑sydänperäinen rintakipu (1,1 %) ja oksentelu (1,1 %).
Haittavaikutustaulukko
Askiminibin yleinen turvallisuusprofiili on arvioitu 356:lla kroonisessa vaiheessa (CP) ja akseleraatiovaiheessa (AP) olevalla Ph+ KML ‑potilaalla vaiheen III avaintutkimuksessa A2301 (ASCEMBL) ja vaiheen I tutkimuksessa X2101. ASCEMBL‑tutkimuksessa potilaat saivat askiminibia monoterapiana annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. X2101‑tutkimuksessa potilaat saivat askiminibia monoterapiana annostuksella 10–200 mg kahdesti vuorokaudessa ja 80–200 mg kerran vuorokaudessa. Yhdistetyssä aineistossa askiminibialtistuksen keston mediaani oli 167 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–439 viikkoa).
Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 2) luetellaan MedDRA‑elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset esitetään yleisyysjärjestyksessä yleisimmistä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Lisäksi kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka perustuu seuraavaan luokitukseen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).
Taulukko 2 Kliinisissä tutkimuksissa askiminibia saaneilla havaitut haittavaikutukset
Elinjärjestelmäluokka | Yleisyysluokka | Haittavaikutus |
Infektiot | Hyvin yleinen | Ylähengitystieinfektio1 |
Yleinen | Alahengitystieinfektio2, influenssa | |
Veri ja imukudos | Hyvin yleinen | Trombosytopenia3, neutropenia4, anemia5 |
Melko harvinainen | Kuumeinen neutropenia, pansytopenia | |
Immuunijärjestelmä | Melko harvinainen | Yliherkkyys |
Aineenvaihdunta ja ravitsemus | Hyvin yleinen | Dyslipidemia6 |
Yleinen | Heikentynyt ruokahalu, hyperglykemia | |
Hermosto | Hyvin yleinen | Päänsärky, huimaus |
Silmät | Yleinen | Silmien kuivuus, näön hämärtyminen |
Sydän | Yleinen | Sydämentykytys |
Verisuonisto | Hyvin yleinen | Hypertensio7 |
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina | Hyvin yleinen | Hengenahdistus, yskä |
Yleinen | Pleuraeffuusio, ei‑sydänperäinen rintakipu | |
Ruoansulatuselimistö | Hyvin yleinen | Haimaentsyymipitoisuuksien suureneminen8, oksentelu, ripuli, pahoinvointi, vatsakipu9 |
Yleinen | Haimatulehdus10 | |
Maksa ja sappi | Hyvin yleinen | Maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen11 |
Yleinen | Veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen12 | |
Iho ja ihonalainen kudos | Hyvin yleinen | Ihottuma13, kutina |
Yleinen | Nokkosihottuma | |
Luusto, lihakset ja sidekudos | Hyvin yleinen | Tuki‑ ja liikuntaelimistön kipu14, nivelkipu |
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat | Hyvin yleinen | Uupumus15, turvotus16, kuume17 |
Tutkimukset | Yleinen | QT-ajan pidentyminen EKG‑tutkimuksessa, veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen |
1 Ylähengitystieinfektio sisältää termit ylähengitystieinfektio, nenänielutulehdus, nielutulehdus ja nuha. 2 Alahengitystieinfektio sisältää termit keuhkokuume, keuhkoputkentulehdus ja henkitorvi‑keuhkoputkentulehdus. 3 Trombosytopenia sisältää termit trombosytopenia ja verihiutalemäärän pieneneminen. 4 Neutropenia sisältää termit neutropenia ja neutrofiilimäärän pieneneminen. 5 Anemia sisältää termit anemia, hemoglobiiniarvon pieneneminen ja normosyyttinen anemia. 6 Dyslipidemia sisältää termit hypertriglyseridemia, veren kolesterolipitoisuuden suureneminen, hyperkolesterolemia, veren triglyseridipitoisuuksien suureneminen, hyperlipidemia ja dyslipidemia. 7 Hypertensio sisältää termit hypertensio ja verenpaineen kohoaminen. 8 Haimaentsyymipitoisuuksien suureneminen sisältää termit lipaasipitoisuuden suureneminen, amylaasipitoisuuden suureneminen ja hyperlipasemia. 9 Vatsakipu sisältää termit vatsakipu ja ylävatsakipu. 10 Haimatulehdus sisältää termit haimatulehdus ja akuutti haimatulehdus. 11 Maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen sisältää termit ALAT‑arvon suureneminen, ASAT‑arvon suureneminen, GGT‑arvon suureneminen, transaminaasipitoisuuksien suureneminen ja hypertransaminasemia. 12 Veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen sisältää termit veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen, konjugoituneen bilirubiinin pitoisuuden suureneminen ja hyperbilirubinemia. 13 Ihottuma sisältää termit ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma ja pruritusihottuma. 14 Tuki‑ ja liikuntaelimistön kipu sisältää termit raajakipu, selkäkipu, lihaskipu, luustokipu, tuki‑ ja liikuntaelimistön kipu, niskakipu, tuki‑ ja liikuntaelinperäinen rintakipu ja tuki‑ ja liikuntaelimistön epämukavuus. 15 Uupumus sisältää termit uupumus ja astenia. 16 Turvotus sisältää termit turvotus ja ääreisosien turvotus. 17 Kuume sisältää termit kuume ja ruumiinlämmön nousu. |
Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Luuydinsuppressio
Trombosytopeniaa esiintyi 28,1 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa ilmoitettiin 6,7 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 11,8 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 trombosytopenia, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 6,14 viikkoa (vaihteluväli: 0,14–64,14 viikkoa). Trombosytopenian (mikä tahansa aste) keston mediaani oli 2 viikkoa (95 % lv, vaihteluväli: 1,43–2 viikkoa). Askiminibia saaneista potilaista 2,5 % lopetti hoidon pysyvästi trombosytopenian vuoksi ja 12,4 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.
Neutropeniaa esiintyi 19,7 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa ilmoitettiin 7,3 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 8,4 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 neutropenia, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 6,14 viikkoa (vaihteluväli: 0,14–180,1 viikkoa). Neutropenian (mikä tahansa aste) keston mediaani oli 2 viikkoa (95 % lv, vaihteluväli: 1,43–2,14 viikkoa). Askiminibia saaneista potilaista 1,7 % lopetti hoidon pysyvästi neutropenian vuoksi ja 9,3 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.
Anemiaa esiintyi 13,2 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa esiintyi 5,3 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 anemia, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 30,43 viikkoa (vaihteluväli: 0,43–207 viikkoa). Anemian (mikä tahansa aste) keston mediaani oli 0,86 viikkoa (95 % lv, vaihteluväli: 0,29–1,71 viikkoa). Askiminibia saaneista potilaista 0,6 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.
Haimatoksisuus
Haimatulehdusta esiintyi 2,5 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa esiintyi 1,1 %:lla potilaista. Kaikki haimatulehdukset ilmaantuivat vaiheen I tutkimuksessa (X2101). Askiminibia saaneista potilaista 0,6 % lopetti hoidon pysyvästi haimatulehduksen vuoksi ja 1,4 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia. Oireetonta seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemista esiintyi 23 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa esiintyi 10,4 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 2,5 %:lla potilaista. Potilaista, joilla esiintyi haimaentsyymipitoisuuksien suurenemista, 2,2 % lopetti askiminibihoidon pysyvästi kyseisen haitan takia.
QT‑ajan pidentyminen
QT‑ajan pidentymistä EKG‑tutkimuksessa esiintyi 1,1 %:lla askiminibia saaneista potilaista. Kliinisessä ASCEMBL‑tutkimuksessa yhdellä potilaalla pidentynyt QTcF‑aika oli yli 500 millisekuntia (ms) ja QTcF‑ajan pitenemä lähtötilanteesta yli 60 ms ja yhdellä potilaalla oli pidentynyt QTcF‑aika, jonka QTcF‑ajan pitenemä lähtötilanteesta oli yli 60 ms.
Hypertensio
Hypertensiota esiintyi 20,8 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa ilmoitettiin 11 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 0,3 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 hypertensio, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 29,21 viikkoa (vaihteluväli 0,14–365 viikkoa). Potilaista 0,8 % keskeytti askiminibihoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.
Laboratorioarvojen poikkeavuudet
Fosfaattipitoisuuksien pienenemistä laboratorioarvon poikkeavuutena esiintyi 17,9 %:lla (kaikki asteet) ja 7,1 %:lla (aste 3/4) 156:sta askiminibia 40 mg kahdesti vuorokaudessa saaneesta potilaasta.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
Yliannostus
Kliinisissä tutkimuksissa askiminibia on annettu enimmillään annostuksella 280 mg kahdesti vuorokaudessa ilman näyttöä toksisuuden lisääntymisestä.
Yliannostusta epäiltäessä on aloitettava yleiset tukitoimet ja oireenmukainen hoito.
Farmakologiset ominaisuudet
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01EA06
Vaikutusmekanismi
Askiminibi on vahva ABL/BCR::ABL1‑tyrosiinikinaasin estäjä. Askiminibi estää BCR::ABL1‑fuusioproteiinin ABL1‑kinaasin toimintaa kohdentumalla spesifisesti ABL‑myristoyylitaskuun.
Farmakodynaamiset vaikutukset
Askiminibi estää ABL1:n tyrosiinikinaasitoimintaa in vitro IC50‑keskiarvon ollessa alle 3 nmol/l. Potilaista peräisin olevissa syöpäsoluissa askiminibi estää spesifisesti BCR::ABL1‑fuusioproteiinisolujen proliferaatiota IC50‑arvojen ollessa 1–25 nmol/l. Soluissa, jotka on muunnettu ilmentämään joko BCR::ABL1:n villityyppiä tai T315I‑mutanttimuotoa, askiminibi estää solujen kasvua IC50‑keskiarvojen ollessa 0,61 ± 0,21 nmol/l (villityyppi) ja 7,64 ± 3,22 nmol/l (mutantti).
Hiiren KML‑ksenograftimalleissa askiminibi esti annosriippuvaisesti sellaisten kasvainten kasvua, jotka ilmensivät joko BCR::ABL1:n villityyppiä tai T315I‑mutanttimuotoa. Kasvainten pienemistä havaittiin annosten ollessa yli 7,5 mg/kg (villityyppi) tai 30 mg/kg (mutantti) kahdesti vuorokaudessa.
Sydämen elektrofysiologia
Askiminibihoitoon liittyy altistukseen liittyvä QT‑ajan pidentyminen.
Askiminibipitoisuuden ja Friderician menetelmällä korjatun lähtötilanteeseen verratun arvioidun QT‑ajan keskimuutoksen (ΔQTcF) korrelaatiota arvioitiin 239 potilaalla, joilla oli Ph+ KML tai Ph+ akuutti lymfaattinen leukemia (ALL) ja jotka saivat askiminibia 10–280 mg kahdesti vuorokaudessa tai 80–200 mg kerran vuorokaudessa. Arvioitu ΔQTcF‑keskiarvo oli 3,35 ms (90 % luottamusvälin yläraja: 4,43 ms) annostuksella 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Kliininen teho ja turvallisuus
Ph+ CP‑KML
Satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa ja avoimessa vaiheen III monikeskustutkimuksessa ASCEMBL arvioitiin askiminibin kliinistä tehoa ja turvallisuutta kroonisessa vaiheessa olevan Philadelphia‑kromosomipositiivisen myelooisen leukemian (Ph+ CP‑KML) hoidossa potilailla, joilla hoito vähintään kahdella tyrosiinikinaasin estäjällä (TKI) oli epäonnistunut tai huonosti siedetty. Resistenssiksi edelliselle TKI‑hoidolle katsottiin mikä tahansa seuraavista: hematologisen tai sytogeneettisen vasteen saavuttamattomuus 3 kuukauden kohdalla; BCR::ABL1 (kansainvälisellä asteikolla [IS]) > 10 % 6 kuukauden kohdalla tai myöhemmin; > 65 % Ph+ metafaaseja 6 kuukauden kohdalla tai > 35 % 12 kuukauden kohdalla tai myöhemmin; täydellisen hematologisen vasteen (CHR), osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR), täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) tai huomattavan molekulaarisen vasteen (MMR) menetys milloin tahansa; uudet BCR::ABL1‑mutaatiot, jotka mahdollisesti aiheuttavat resistenssin tutkimuslääkkeelle tai klonaalisen evoluution Ph+ metafaaseissa milloin tahansa. Intoleranssiksi edelliselle TKI‑hoidolle katsottiin ei‑hematologiset haitat, jotka eivät vastanneet optimaaliseen hoitoon, tai hematologiset haitat, jotka uusiutuivat sen jälkeen, kun annos oli pienennetty pienimpään suositeltuun annokseen.
Kyseisessä tutkimuksessa yhteensä 233 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 ja stratifioitiin lähtötilanteen huomattavan sytogeneettisen vasteen (MCyR) statuksen mukaan saamaan joko 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa (N = 157) tai 500 mg bosutinibia kerran vuorokaudessa (N = 76). ASCEMBL‑tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla tiedettiin olleen T315I‑ ja/tai V299L‑mutaatio milloin tahansa ennen tutkimusta. Potilaat jatkoivat hoitoa, kunnes ilmeni toksisuutta, mikä ei ollut hyväksyttävissä tai hoito epäonnistui.
Ph+ CP‑KML ‑potilaista 51,5 % oli naisia ja 48,5 % miehiä, ja iän mediaani oli 52 vuotta (vaihteluväli: 19–83 vuotta). Tutkimuksen 233 potilaasta 18,9 % oli vähintään 65‑vuotiaita ja 2,6 % vähintään 75‑vuotiaita. Potilaat olivat valkoihoisia (74,7 %), aasialaisia (14,2 %) ja mustia (4,3 %). Tutkimuksen 233 potilaasta 80,7 %:lla ECOG‑toimintakykyluokka oli 0 ja 18 %:lla 1. Kahta aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita oli 48,1 %, kolmea aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita 31,3 %, neljää aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita 14,6 % ja vähintään viittä aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita 6 %.
Satunnaistetun hoidon keston mediaani oli 156 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–256,3 viikkoa) askiminibia saavilla potilailla ja 30,5 viikkoa (vaihteluväli: 1–239,3 viikkoa) bosutinibia saavilla potilailla.
Tulokset
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli MMR‑prosenttiosuus 24 viikon kohdalla ja tärkein toissijainen päätetapahtuma oli MMR‑prosenttiosuus viikon 96 kohdalla. MMR‑vasteeksi määritellään BCR::ABL1 IS‑suhde ≤ 0,1 %. Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat CCyR‑prosenttiosuudet 24 ja 96 viikon kohdalla. CCyR‑vaste katsottiin saavutetuksi, jos luuytimessä ei ollut Philadelphia‑positiivisia metafaaseja vähintään 20 metafaasin tutkimisen jälkeen.
ASCEMBL‑tutkimuksen tärkeimmät tehotulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 3.
Taulukko 3 Tehotulokset potilailla, joita oli hoidettu vähintään kahdella tyrosiinikinaasin estäjällä (ASCEMBL)
Askiminibi 40 mg kahdesti vuorokaudessa | Bosutinibi 500 mg kerran vuorokaudessa | Ero (95 % lv)1 | p‑arvo | |
MMR‑osuus, % (95 % lv) 24 viikon kohdalla | N = 157 25,48 (18,87; 33,04) | N = 76 13,16 (6,49; 22,87) | 12,24 (2,19; 22,30) | 0,0292 |
MMR‑osuus, % (95 % lv) 96 viikon kohdalla | 37,58 (29,99; 45,65) | 15,79 (8,43; 25,96) | 21,74 (10,53; 32,95) | 0,0012 |
CCyR‑osuus, % (95 % lv) 24 viikon kohdalla | N = 1033 40,78 (31,20; 50,90) | N = 623 24,19 (14,22; 36,74) | 17,30 (3,62; 30,99) | Ei ole testattu muodollisesti |
CCyR‑osuus, % (95 % lv) 96 viikon kohdalla | 39,81 (30,29; 49,92) | 16,13 (8,02; 27,67) | 23,87 (10,3; 37,43) | Ei ole testattu muodollisesti |
1 Korjattu lähtötilanteen huomattavan sytogeneettisen vasteen statuksen suhteen. 2 Cochran–Mantel–Haenszelin kaksitahoinen testi, stratifioitu lähtötilanteen huomattavan sytogeneettisen vasteen statuksen mukaan. 3 CCyR‑analyysi perustuu potilaisiin, joilla ei ollut CCyR‑vastetta lähtötilanteessa. |
Tutkimussuunnitelman mukaisesti vain ensisijaisen päätetapahtuman ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tilastollinen merkitsevyys testattiin muodollisesti.
ASCEMBL‑tutkimuksessa 12,7 %:lla askiminibia saaneista potilaista ja 13,2 %:lla bosutinibia saaneista potilaista oli vähintään yksi lähtötilanteessa havaittu BCR::ABL1‑mutaatio. MMR‑vaste havaittiin 24 viikon kohdalla 35,3 %:lla askiminibia saaneista potilaista, joilla todettiin lähtötilanteessa BCR::ABL1‑mutaatio, ja 24,8 %:lla askiminibia saaneista potilaista, joilla ei todettu lähtötilanteessa BCR::ABL1‑mutaatiota. MMR‑vaste havaittiin 24 viikon kohdalla 25 %:lla bosutinibia saaneista potilaista, joilla todettiin lähtötilanteessa mutaatio, ja 11,1 %:lla bosutinibia saaneista potilaista, joilla ei todettu lähtötilanteessa mutaatiota. Satunnaistettua askiminibihoitoa kolmannen linjan TKI‑hoitona saaneilla potilailla MMR‑osuus 24 viikon kohdalla oli 29,3 %, satunnaistettua askiminibihoitoa neljännen linjan TKI‑hoitona saaneilla 25 % ja satunnaistettua askiminibihoitoa viidennen tai myöhemmän linjan TKI‑hoitona saaneilla 16,1 %. Satunnaistettua bosutinibihoitoa saaneilla osuudet olivat vastaavasti 20 %, 13,8 % ja 0 %.
Kaplan–Meier‑menetelmällä arvioitu osuus askiminibia saaneista potilaista, joilla MMR‑vaste säilyi vähintään 120 viikkoa, oli 97 % (95 % lv: 88,6; 99,2).
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Scemblix‑valmisteen käytöstä KML:n hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Askiminibi imeytyy nopeasti: plasman maksimipitoisuuden (Tmax) mediaani saavutettiin 2–3 tunnin kuluessa suun kautta tapahtuneesta annosta annoksesta riippumatta. Vakaan tilan Cmax‑pitoisuuden geometrinen keskiarvo (geoCV%) on 793 ng/ml (49 %) ja AUCtau‑arvon geoCV% on 5 262 ng*h/ml (48 %), kun askiminibiannostus on 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Fysiologiaan perustuvat farmakokinetiikan mallit ennustavat, että askiminibin imeytyminen on noin 100 % ja biologinen hyötyosuus noin 73 %.
Askiminibin biologista hyötyosuutta voi pienentää apuaine hydroksipropyyli‑β‑syklodekstriiniä sisältävien peroraalisten lääkevalmisteiden samanaikainen anto. Kun useita annoksia itrakonatsolioraaliliuosta, joka sisältää hydroksipropyyli‑β‑syklodekstriiniä (yhteensä 8 g per annos), annettiin samanaikaisesti 40 mg:n askiminibiannoksen kanssa, askiminibin AUCinf‑arvo pieneni 40,2 % terveillä tutkittavilla.
Ruoan vaikutus
Ruoka pienentää askiminibin biologista hyötyosuutta. Runsasrasvaisella aterialla on suurempi vaikutus askiminibin farmakokinetiikkaan kuin vähärasvaisella aterialla. Askiminibin AUC‑arvo pienenee 62,3 % runsasrasvaisen aterian yhteydessä ja 30 % vähärasvaisen aterian yhteydessä verrattuna ottoon tyhjään mahaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Jakautuminen
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella askiminibin vakaan tilan näennäinen jakautumistilavuus on 111 litraa. Askiminibi jakautuu valtaosin plasmaan ja veri–plasma‑suhde on keskimäärin 0,58 annoksesta riippumatta in vitro ‑tietojen perusteella. Askiminibi sitoutuu ihmisellä 97,3‑prosenttisesti plasman proteiineihin annoksesta riippumatta.
Biotransformaatio
Askiminibi metaboloituu valtaosin CYP3A4‑välitteisen oksidaation kautta sekä UGT2B7‑välitteisen ja UGT2B17‑välitteisen glukuronidaation kautta. Askiminibi on tärkein kiertävä komponentti plasmassa (92,7 % annetusta annoksesta).
Eliminaatio
Askiminibi eliminoituu pääasiassa erittymällä ulosteeseen, ja pieni osa erittyy munuaisten kautta. Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta 80 mg:n kerta‑annos [14C]‑leimattua askiminibia, 80 % askiminibiannoksesta erittyi ulosteeseen ja 11 % virtsaan. Muuttumattomana askiminibina eliminoitui ulosteen kautta 56,7 % annetusta annoksesta.
Askiminibi eliminoituu erittymällä sappeen rintasyövän resistenssiproteiinin (breast cancer‑resistant protein [BCRP]) välityksellä.
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella askiminibin peroraalinen kokonaispuhdistuma (CL/F) on 6,31 l/tunti annoksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Askiminibin eliminaation puoliintumisaika on 7–15 tuntia annoksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.
Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus
Askiminibin vakaan tilan altistus (AUC ja Cmax) suurenee hieman enemmän kuin suhteessa annokseen annosalueella 10–200 mg annettuna kerran tai kahdesti vuorokaudessa.
Kumuloitumissuhteen geometrinen keskiarvo on noin 2‑kertainen. Vakaa tila saavutetaan 3 vuorokauden kuluessa annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.
Lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuuden arviointi in vitro
Askiminibi metaboloituu useiden reittien kautta, mm. CYP3A4‑, UGT2B7‑ ja UGT2B17‑entsyymien välityksellä, ja erittyy sapen kautta BCRP‑kuljettajaproteiinin välityksellä. CYP3A4‑, UGT‑ ja/tai BCRP‑reittejä estävät tai indusoivat lääkevalmisteet voivat muuttaa askiminibialtistusta.
CYP450‑ ja UGT‑entsyymit
Askiminibi estää palautuvasti CYP3A4/5‑, CYP2C9‑ ja UGT1A1‑entsyymejä in vitro plasman pitoisuuksilla, jotka saavutetaan annoksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Askiminibi saattaa suurentaa sellaisten lääkevalmisteiden altistusta, jotka ovat CYP3A4/5:n ja CYP2C9:n substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Kuljettajaproteiinit
Askiminibi on BCRP:n ja P‑gp:n substraatti.
Askiminibi estää BCRP:tä Ki‑arvon ollessa 24 µmol/l, P‑gp:tä Ki‑arvon ollessa 22 µmol/l ja OATP1B:tä Ki-arvon ollessa 2 µmol/l. Fysiologiaan perustuvien farmakokinetiikan mallien perusteella askiminibi saattaa suurentaa sellaisten lääkeaineiden altistusta, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja.
Erityisryhmät
Sukupuoli, etninen tausta ja paino
Sukupuoli, etninen tausta tai paino ei vaikuta systeemiseen askiminibialtistukseen kliinisesti merkittävästi.
Munuaisten vajaatoiminta
Spesifiseen munuaisten vajaatoimintaa koskevaan tutkimukseen osallistui 6 tutkittavaa, joiden munuaistoiminta oli normaalia (absoluuttinen glomerulusten suodatusnopeus [aGFR] ≥ 90 ml/min), ja 8 tutkittavaa, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (aGFR 15 – < 30 ml/min), joka ei vaatinut dialyysia. Askiminibin AUCinf‑arvo suureni 56 % ja Cmax‑arvo 8 % vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä verrattuna normaaliin munuaistoimintaan, kun askiminibia annettiin suun kautta 40 mg:n kerta‑annos (ks. kohta Annostus ja antotapa). Populaatiofarmakokineettisten mallien perusteella askiminibin vakaan tilan AUC0‑24h‑mediaaniarvo suurenee lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä 11,5 % verrattuna normaaliin munuaistoimintaan.
Maksan vajaatoiminta
Spesifiseen maksan vajaatoimintaa koskevaan tutkimukseen osallistui 8 tutkittavaa, joilla oli normaali maksatoiminta, 8 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh‑luokka A, pistemäärä 5–6), 8 keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh‑luokka B, pistemäärä 7–9) ja 8 vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh‑luokka C, pistemäärä 10–15). Askiminibin AUCinf‑arvo suureni 22 % lievän maksan vajaatoiminnan yhteydessä, 3 % keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 66 % vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä verrattuna normaaliin maksatoimintaan, kun tutkittaville annettiin suun kautta 40 mg:n kerta‑annos askiminibia (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Farmakologinen turvallisuus
In vivo ‑sydänturvallisuustutkimuksissa koirilla havaittiin keskivaikeita kardiovaskulaarisia vaikutuksia (sykkeen nopeutuminen, systolisen paineen aleneminen, keskivaltimopaineen aleneminen ja valtimon pulssipaineen aleneminen). AUC‑altistus oli tällöin todennäköisesti 12 kertaa suurempi kuin altistus potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.
Toistuvaisannosten toksisuus
Koirilla esiintyi vaikutuksia haimaan (seerumin amylaasi- ja lipaasipitoisuuksien suurenemista, asinussolujen muutoksia), kun AUC‑altistus oli pienempi kuin altistus potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Tutkimuksessa havaittiin näiden haittojen korjautumiseen viittaava trendi.
Rotilla, koirilla ja apinoilla havaittiin maksaentsyymi- ja/tai bilirubiiniarvojen nousua. Rotilla ja apinoilla havaittiin histopatologisia maksamuutoksia (sentrilobulaarinen maksasoluhypertrofia, lievä sappitiehyperplasia, yksittäisten maksasolujen nekroosin lisääntyminen ja diffuusi maksasoluhypertrofia). Muutoksia esiintyi, kun AUC‑altistus oli joko vastaava (rotta), 12–kertainen (koira) tai 18‑kertainen (apina) verrattuna altistukseen potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutokset olivat täysin palautuvia.
Vaikutukset hematopoieesiin (veren punasolumassan pieneneminen, pernan tai luuytimen pigmentin lisääntyminen ja retikulosyyttimäärän suureneminen) vastasivat lievän ja regeneratiivisen ekstravaskulaarisen hemolyyttisen anemian vaikutuksia kaikilla lajeilla. Muutoksia esiintyi, kun AUC‑altistus oli joko vastaava (rotta), 12-kertainen (koira) tai 14‑kertainen (apina) verrattuna altistukseen potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutokset olivat täysin palautuvia.
Minimaalista limakalvon hypertrofiaa/hyperplasiaa (limakalvon paksuuntuminen ja toistuva nukkalisäkkeen pidentyminen) esiintyi rotan ohutsuolessa, kun AUC‑altistus oli 30 kertaa suurempi kuin altistus potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutos oli täysin palautuva.
Minimaalista tai lievää lisämunuaisten hypertrofiaa ja zona fasciculatan vakuolisaation lievää tai keskivaikeaa vähenemistä esiintyi, kun AUC‑altistus oli joko vastaava (apina) tai 19‑kertainen (rotta) verrattuna altistukseen potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutokset olivat täysin palautuvia.
Karsinogeenisuus ja mutageenisuus
Askiminibin ei todettu olevan mutageeninen, klastogeeninen eikä aneugeeninen in vitro tai in vivo.
Kaksi vuotta kestäneessä rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa havaittiin naaraseläimillä ei-neoplastisia proliferatiivisia muutoksia, jotka koostuivat munasarjojen sertolisolujen liikakasvusta, kun annos oli 30 mg/kg/vrk tai suurempi. Naarasrotilla havaittiin hyvänlaatuisia sertolisolukasvaimia munasarjoissa suurimmalla annoksella 66 mg/kg/vrk. Naarasrotilla AUC-altistus askiminibille annoksella 66 mg/kg/vrk oli yleensä 8 kertaa suurempi kuin potilailla, joiden annos oli 40 mg kahdesti vuorokaudessa.
Näiden löydösten kliininen merkitys on tällä hetkellä tuntematon.
Lisääntymistoksisuus
Eläinten lisääntymistutkimuksissa tiineillä rotilla ja kaniineilla on todettu, että askiminibin anto suun kautta organogeneesin aikana aiheuttaa alkiotoksisuutta, sikiötoksisuutta ja teratogeenisuutta.
Alkion‑ ja sikiönkehitystutkimuksissa rotilla havaittiin lievää sikiön epämuodostumien (anasarka ja sydämen epämuodostumat) lisääntymistä ja viskeraali‑ ja luustovariaatioiden lisääntymistä. Kaniineilla havaittiin alkio‑ sikiökuolleisuuteen viittaavaa resorptioiden ilmaantuvuuden lisääntymistä ja teratogeenisuuteen viittaavaa sydämen epämuodostumien vähäistä ilmaantuvuutta. Rotilla sikiön NOAEL‑annoksella (annos, jonka yhteydessä ei todettu mitään haitallista vaikutusta) 25 mg/kg/vrk, AUC‑altistukset olivat vastaavat kuin potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Kaniineilla sikiön NOAEL‑annoksella 15 mg/kg/vrk, AUC‑altistukset olivat vastaavat kuin potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.
Rotilla toteutetussa hedelmällisyystutkimuksessa askiminibi ei vaikuttanut uros‑ eikä naarasrottien lisääntymistoimintoihin. Urosten siittiöiden liikkuvuuteen ja määrään havaittiin kohdistuvan lievä vaikutus annostuksella 200 mg/kg/vrk, mikä vastaa todennäköisesti 19 kertaa suurempaa AUC‑altistusta kuin mikä saavutetaan potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.
Pre- ja postnataalista kehitystoksisuutta koskevaa tutkimusta ei tehty.
Valotoksisuus
Askiminibin todettiin olevan annosriippuvaisesti valotoksinen hiirillä alkaen annostuksesta 200 mg/kg/vrk. NOAEL-annostuksella 60 mg/kg/vrk plasman Cmax‑pitoisuuteen perustuva altistus oli 15 kertaa suurempi kuin potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.
Farmaseuttiset tiedot
Apuaineet
Scemblix 20 mg ja 40 mg kalvopäällysteiset tabletit
Laktoosimonohydraatti
Mikrokiteinen selluloosa (E460i)
Hydroksipropyyliselluloosa (E463)
Kroskarmelloosinatrium (E468)
Polyvinyylialkoholi (E1203)
Titaanidioksidi (E171)
Magnesiumstearaatti
Talkki (E553b)
Kolloidinen piidioksidi
Lesitiini (E322)
Ksantaanikumi (E415)
Punainen rautaoksidi (E172)
Vain Scemblix 20 mg kalvopäällysteiset tabletit
Keltainen rautaoksidi (E172)
Vain Scemblix 40 mg kalvopäällysteiset tabletit
Musta rautaoksidi (E172)
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
Kestoaika
3 vuotta
Säilytys
Säilytä alle 25 °C.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.
Pakkaukset ja valmisteen kuvaus
Markkinoilla olevat pakkaukset
Resepti
SCEMBLIX tabletti, kalvopäällysteinen
20 mg (L:kyllä) 60 fol (5290,01 €)
40 mg (L:kyllä) 60 fol (5290,01 €)
PF-selosteen tieto
Scemblix toimitetaan PCTFE/PVC/Alu‑läpipainolevyissä, jotka sisältävät 10 kalvopäällysteistä tablettia.
Saatavilla on seuraavat pakkauskoot:
20 tai 60 kalvopäällysteisen tabletin pakkaus.
Scemblix 40 mg kalvopäällysteisiä tabletteja on saatavilla myös monipakkauksissa, joissa on 180 (3 x 60) kalvopäällysteistä tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Valmisteen kuvaus:
Scemblix 20 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vaaleankeltainen, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja toiselle puolelle ”20”. Läpimitta noin 6 mm.
Scemblix 40 mg kalvopäällysteiset tabletit
Violetinvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja toiselle puolelle ”40”. Läpimitta noin 8 mm.
Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Korvattavuus
SCEMBLIX tabletti, kalvopäällysteinen
20 mg 60 fol
40 mg 60 fol
- Ei korvausta.
ATC-koodi
L01EA06
Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä
04.12.2024
Yhteystiedot
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo
010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210,
medinfo.nordics@novartis.com