SCEMBLIX tabletti, kalvopäällysteinen 20 mg, 40 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Scemblix 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 21,62 mg askiminibihydrokloridia vastaten 20 mg:aa askiminibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 43 mg laktoosimonohydraattia.

Scemblix 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 43,24 mg askiminibihydrokloridia vastaten 40 mg:aa askiminibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 86 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Scemblix on tarkoitettu kroonisessa vaiheessa olevan Philadelphia‑kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (Ph+ CP‑KML) hoitoon aikuispotilaille, joita on hoidettu aiemmin vähintään kahdella tyrosiinikinaasin estäjällä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Suositeltu annos on 40 mg kahdesti vuorokaudessa noin 12 tunnin välein.

Väliin jäänyt annos

Jos annos on myöhässä vähemmän kuin 6 tuntia, se otetaan ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan.

Jos annos on myöhässä enemmän kuin noin 6 tuntia, se jätetään väliin ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan.

Hoidon kesto

Askiminibihoitoa jatketaan niin pitkään kuin siitä on havaittavaa kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Aloitusannos on 40 mg kahdesti vuorokaudessa ja pienennetty annos 20 mg kahdesti vuorokaudessa. Annosta voidaan muuttaa yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden mukaan taulukossa 1 kuvatusti. Askiminibihoito on lopettava pysyvästi, jos potilas ei siedä 20 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 1 Askiminibiannoksen muutosohjeet haittavaikutusten hoitamiseksi

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa 65-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Scemblix‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Scemblix otetaan suun kautta. Kalvopäällysteiset tabletit niellään kokonaisina vesilasillisen kera, eikä niitä saa pilkkoa, murskata eikä pureskella.

Tabletit otetaan suun kautta ilman ruokaa. Potilaan on oltava syömättä vähintään 2 tuntia ennen askiminibiannosta ja vähintään 1 tunti askiminibiannoksen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Luuydinsuppressio

Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa. Vaikeaa (NCI CTCAE ‑asteen 3 tai 4) trombosytopeniaa ja neutropeniaa on ilmoitettu askiminibihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Luuydinsuppressio oli yleensä korjautuvaa, ja sitä pystyttiin hoitamaan keskeyttämällä hoito tilapäisesti. Täydellinen verenkuva on tutkittava kahden viikon välein ensimmäisten 3 hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Potilaita on seurattava luuydinsuppression oireiden ja löydösten varalta.

Trombosytopenian ja/tai neutropenian vaikeusasteen perusteella hoito on keskeytettävä tilapäisesti, annosta on pienennettävä tai hoito on lopetettava pysyvästi taulukossa 1 kuvatun mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Haimatoksisuus

Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt haimatulehdusta ja oireetonta seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemista (myös vaikeita reaktioita) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuudet on arvioitava kuukausittain askiminibihoidon aikana tai kliinisen tarpeen mukaan. Potilaita on seurattava haimatoksisuuden oireiden ja löydösten varalta. Seurannan tulee olla tiheämpää, jos potilaalla on anamneesissa haimatulehdus. Jos seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemisen yhteydessä esiintyy vatsaoireita, hoito on keskeytettävä tilapäisesti ja asianmukaisia diagnostisia kokeita on harkittava haimatulehduksen poissulkemiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemisen vaikeusasteen perusteella hoito on keskeytettävä tilapäisesti, annosta on pienennettävä tai hoito on lopetettava pysyvästi taulukossa 1 kuvatun mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

QT‑ajan pidentyminen

Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt QT‑ajan pidentymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

On suositeltavaa tehdä EKG‑tutkimus ennen askiminibihoidon aloittamista ja seurata EKG‑tuloksia hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Hypokalemia ja hypomagnesemia on korjattava ennen askiminibin antoa, ja arvoja on seurattava hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan.

Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnetusti kääntyvien kärkien takykardian riski (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Hypertensio

Askiminibia saaneilla potilailla on esiintynyt hypertensiota (myös vaikeaa hypertensiota) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Askiminibihoidon aikana hypertensiota ja muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä on seurattava säännöllisesti ja hoidettava tavanomaisella lääkityksellä.

Hepatiitti B:n uudelleenaktivoituminen

Hepatiitti B ‑viruksen (HBV) kroonisilla kantajilla on esiintynyt viruksen uudelleenaktivoitumista muiden BCR::ABL1‑tyrosiinikinaasin estäjien annon jälkeen. Potilaille on tehtävä HBV‑testi ennen askiminibihoidon aloittamista. Jos HBV‑infektion kantaja tarvitsee askiminibihoitoa, häntä on seurattava tarkoin aktiivisen HBV‑infektion oireiden ja löydösten varalta koko hoidon ajan ja useiden kuukausien ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi‑intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi‑imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kalvopäällysteinen tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Lääkevalmisteet, joihin liittyy tunnetusti kääntyvien kärkien takykardian riski

Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnetusti kääntyvien kärkien takykardian riski (mm. bepridiili, klorokiini, klaritromysiini, halofantriini, haloperidoli, metadoni, moksifloksasiini tai pimotsidi) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lääkevalmisteet, jotka saattavat pienentää plasman askiminibipitoisuuksia

Vahvat CYP3A4:n indusorit

Vahvan CYP3A4:n indusorin (rifampisiinin) samanaikainen anto pienensi askiminibin AUC_inf‑arvoa 15 % ja suurensi C_max‑arvoa 9 % terveillä tutkittavilla, jotka saivat 40 mg:n kerta‑annoksen askiminibia.

Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti vahvojen CYP3A4:n indusorien kanssa (mm. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini tai mäkikuisma [Hypericum perforatum]), sillä askiminibin teho voi heikentyä.

Lääkevalmisteet, joiden plasmapitoisuuteen askiminibi voi vaikuttaa

CYP3A4:n substraatit, joiden terapeuttinen leveys on kapea

Askiminibin anto yhdessä CYP3A4:n substraatin (midatsolaamin) kanssa suurensi midatsolaamin AUC_inf‑arvoa 28 % ja C_max‑arvoa 11 % terveillä tutkittavilla, jotka saivat 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa.

Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten CYP3A4:n substraattien kanssa, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen leveys (mm. CYP3A4:n substraatit fentanyyli, alfentaniili, dihydroergotamiini ja ergotamiini) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Askiminibiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

CYP2C9:n substraatit

Askiminibin anto yhdessä CYP2C9:n substraatin (varfariinin) kanssa suurensi S‑varfariinin AUC_inf‑arvoa 41 % ja C_max‑arvoa 8 % terveillä tutkittavilla, jotka saivat 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa.

Varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti sellaisten CYP2C9:n substraattien kanssa, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen leveys (mm. fenytoiini ja varfariini) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Askiminibiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

OATP1B:n, BCRP:n tai molempien kuljettajaproteiinien substraatit

Fysiologiaan perustuvan farmakokineetiikan mallinnuksen perusteella varovaisuutta on noudatettava, jos askiminibia annetaan samanaikaisesti OATP1B:n, BCRP:n tai näiden molempien kuljettajaproteiinien substraattien kanssa. Näitä substraatteja ovat esimerkiksi sulfasalatsiini, metotreksaatti, pravastatiini, atorvastatiini, pitavastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini. Kliinisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy

Jos naispotilas voi tulla raskaaksi, raskausstatus on varmennettava ennen askiminibihoidon aloittamista.

Seksuaalisesti aktiivisten naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä (menetelmät, joihin liittyvä raskausprosentti on alle 1 %) askiminibihoidon aikana ja vähintään 3 vuorokauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Askiminibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Askiminibin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä. Potilaalle on kerrottava, että askiminibin käyttöön raskauden aikana ja raskauden alkamiseen askiminibihoidon aikana liittyy mahdollisia sikiöön kohdistuvia riskejä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö askiminibi ja/tai sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Askiminibin vaikutuksesta imetettävään vauvaan tai sen vaikutuksesta maidoneritykseen ei ole tietoa. Imetettävään vauvaan kohdistuvien vakavien haittavaikutusten mahdollisuuden vuoksi imetys on keskeytettävä askiminibihoidon ajaksi ja vähintään 3 vuorokauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Askiminibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla toteutetuissa hedelmällisyystutkimuksissa askiminibi ei vaikuttanut uros‑ eikä naarasrottien lisääntymistoimintoihin. Rotilla havaittiin kuitenkin haitallisia vaikutuksia siittiöiden liikkuvuuteen ja määrään annoksilla 200 mg/kg/vrk (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ilmiön merkitystä ihmisille ei tunneta.

Askiminibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Jos potilaalla kuitenkin esiintyy huimausta, uupumusta tai muita haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset), jotka voivat vaikuttaa kykyyn selviytyä turvallisesti ajamisesta tai koneiden käytöstä, on suositeltavaa, että potilas ei tee näitä toimia ennen kuin haittavaikutus on hävinnyt.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset (mikä tahansa aste; ilmaantuvuus ≥ 20 %) askiminibia saaneilla potilailla olivat tuki‑ ja liikuntaelimistön kipu (37,1 %), ylähengitystieinfektiot (28,1 %), trombosytopenia (27,5 %), uupumus (27,2 %), päänsärky (24,2 %), nivelkipu (21,6 %), haimaentsyymipitoisuuksien suureneminen (21,3 %), vatsakipu (21,3 %), ripuli (20,5 %) ja pahoinvointi (20,2 %).

Yleisimmät ≥ asteen 3 haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥ 5 %) askiminibia saaneilla potilailla olivat trombosytopenia (18,5 %), neutropenia (15,7 %), haimaentsyymipitoisuuksien suureneminen (12,4 %), hypertensio (8,7 %) ja anemia (5,3 %).

Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 12,4 %:lla askiminibia saaneista potilaista. Yleisimmät vakavat haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥ 1 %) olivat pleuraeffuusio (2,5 %), alahengitystieinfektiot (2,2 %), trombosytopenia (1,7 %), kuume (1,4 %), haimatulehdus (1,1 %), ei‑sydänperäinen rintakipu (1,1 %) ja oksentelu (1,1 %).

Haittavaikutustaulukko

Askiminibin yleinen turvallisuusprofiili on arvioitu 356:lla kroonisessa vaiheessa (CP) ja akseleraatiovaiheessa (AP) olevalla Ph+ KML ‑potilaalla vaiheen III avaintutkimuksessa A2301 (ASCEMBL) ja vaiheen I tutkimuksessa X2101. ASCEMBL‑tutkimuksessa potilaat saivat askiminibia monoterapiana annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. X2101‑tutkimuksessa potilaat saivat askiminibia monoterapiana annostuksella 10–200 mg kahdesti vuorokaudessa ja 80–200 mg kerran vuorokaudessa. Yhdistetyssä aineistossa askiminibialtistuksen keston mediaani oli 116 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–342 viikkoa).

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 2) luetellaan MedDRA‑elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset esitetään yleisyysjärjestyksessä yleisimmistä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Lisäksi kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka perustuu seuraavaan luokitukseen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 2 Kliinisissä tutkimuksissa askiminibia saaneilla havaitut haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Luuydinsuppressio

Trombosytopeniaa esiintyi 27,5 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa ilmoitettiin 6,7 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 11,8 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 trombosytopenia, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 6 viikkoa (vaihteluväli: 0,14–64 viikkoa). Trombosytopenian (mikä tahansa aste) keston mediaani oli 1,71 viikkoa (95 % lv, vaihteluväli: 1,43–2 viikkoa). Askiminibia saaneista potilaista 2 % lopetti hoidon pysyvästi trombosytopenian vuoksi ja 12,6 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.

Neutropeniaa esiintyi 19,4 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa ilmoitettiin 7,3 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 8,4 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 neutropenia, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 6 viikkoa (vaihteluväli: 0,14–180 viikkoa). Neutropenian (mikä tahansa aste) keston mediaani oli 1,79 viikkoa (95 % lv, vaihteluväli: 1,29–2 viikkoa). Askiminibia saaneista potilaista 1,1 % lopetti hoidon pysyvästi neutropenian vuoksi ja 9,6 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.

Anemiaa esiintyi 12,9 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa esiintyi 5,3 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 anemia, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 30 viikkoa (vaihteluväli: 0,4–207 viikkoa). Anemian (mikä tahansa aste) keston mediaani oli 0,9 viikkoa (95 % lv, vaihteluväli: 0,43–2,14 viikkoa). Askiminibia saaneista potilaista 0,6 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.

Haimatoksisuus

Haimatulehdusta esiintyi 2,5 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa esiintyi 1,1 %:lla potilaista. Kaikki haimatulehdukset ilmaantuivat vaiheen I tutkimuksessa (X2101). Askiminibia saaneista potilaista 0,6 % lopetti hoidon pysyvästi haimatulehduksen vuoksi ja 1,1 % keskeytti hoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia. Oireetonta seerumin lipaasi‑ ja amylaasipitoisuuksien suurenemista esiintyi 21,3 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa esiintyi 10,1 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 2,2 %:lla potilaista. Potilaista, joilla esiintyi haimaentsyymipitoisuuksien suurenemista, 2,2 % lopetti askiminibihoidon pysyvästi kyseisen haitan takia.

QT‑ajan pidentyminen

QT‑ajan pidentymistä EKG‑tutkimuksessa esiintyi 0,8 %:lla askiminibia saaneista potilaista. Kliinisessä ASCEMBL‑tutkimuksessa yhdellä potilaalla pidentynyt QTcF‑aika oli yli 500 millisekuntia (ms) ja QTcF‑ajan pitenemä lähtötilanteesta yli 60 ms ja yhdellä potilaalla oli pidentynyt QTcF‑aika, jonka QTcF‑ajan pitenemä lähtötilanteesta oli yli 60 ms.

Hypertensio

Hypertensiota esiintyi 18,5 %:lla askiminibia saaneista potilaista; asteen 3 haittaa ilmoitettiin 8,4 %:lla potilaista ja asteen 4 haittaa 0,3 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi ≥ asteen 3 hypertensio, mediaaniaika ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 14 viikkoa (vaihteluväli 0,1–156 viikkoa). Potilaista 0,8 % keskeytti askiminibihoidon tilapäisesti kyseisen haitan takia.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Fosfaattipitoisuuksien pienenemistä laboratorioarvon poikkeavuutena esiintyi 17,9 %:lla (kaikki asteet) ja 6,4 %:lla (aste 3/4) 156:sta askiminibia 40 mg kahdesti vuorokaudessa saaneesta potilaasta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa askiminibia on annettu enimmillään annostuksella 280 mg kahdesti vuorokaudessa ilman näyttöä toksisuuden lisääntymisestä.

Yliannostusta epäiltäessä on aloitettava yleiset tukitoimet ja oireenmukainen hoito.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01EA06

Vaikutusmekanismi

Askiminibi on vahva ABL/BCR::ABL1‑tyrosiinikinaasin estäjä. Askiminibi estää BCR::ABL1‑fuusioproteiinin ABL1‑kinaasin toimintaa kohdentumalla spesifisesti ABL‑myristoyylitaskuun.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Askiminibi estää ABL1:n tyrosiinikinaasitoimintaa in vitro IC₅₀‑keskiarvon ollessa alle 3 nmol/l. Potilaista peräisin olevissa syöpäsoluissa askiminibi estää spesifisesti BCR::ABL1‑fuusioproteiinisolujen proliferaatiota IC₅₀‑arvojen ollessa 1–25 nmol/l. Soluissa, jotka on muunnettu ilmentämään joko BCR::ABL1:n villityyppiä tai T315I‑mutanttimuotoa, askiminibi estää solujen kasvua IC₅₀‑keskiarvojen ollessa 0,61 ± 0,21 nmol/l (villityyppi) ja 7,64 ± 3,22 nmol/l (mutantti).

Hiiren KML‑ksenograftimalleissa askiminibi esti annosriippuvaisesti sellaisten kasvainten kasvua, jotka ilmensivät joko BCR::ABL1:n villityyppiä tai T315I‑mutanttimuotoa. Kasvainten pienemistä havaittiin annosten ollessa yli 7,5 mg/kg (villityyppi) tai 30 mg/kg (mutantti) kahdesti vuorokaudessa.

Sydämen elektrofysiologia

Askiminibihoitoon liittyy altistukseen liittyvä QT‑ajan pidentyminen.

Askiminibipitoisuuden ja Friderician menetelmällä korjatun lähtötilanteeseen verratun arvioidun QT‑ajan keskimuutoksen (ΔQTcF) korrelaatiota arvioitiin 239 potilaalla, joilla oli Ph+ KML tai Ph+ akuutti lymfaattinen leukemia (ALL) ja jotka saivat askiminibia 10–280 mg kahdesti vuorokaudessa tai 80–200 mg kerran vuorokaudessa. Arvioitu ΔQTcF‑keskiarvo oli 3,35 ms (90 % luottamusvälin yläraja: 4,43 ms) annostuksella 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ph+ CP‑KML

Satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa ja avoimessa vaiheen III monikeskustutkimuksessa ASCEMBL arvioitiin askiminibin kliinistä tehoa ja turvallisuutta kroonisessa vaiheessa olevan Philadelphia‑kromosomipositiivisen myelooisen leukemian (Ph+ CP‑KML) hoidossa potilailla, joilla hoito vähintään kahdella tyrosiinikinaasin estäjällä (TKI) oli epäonnistunut tai huonosti siedetty. Resistenssiksi edelliselle TKI‑hoidolle katsottiin mikä tahansa seuraavista: hematologisen tai sytogeneettisen vasteen saavuttamattomuus 3 kuukauden kohdalla; BCR::ABL1 (kansainvälisellä asteikolla [IS]) > 10 % 6 kuukauden kohdalla tai myöhemmin; > 65 % Ph+ metafaaseja 6 kuukauden kohdalla tai > 35 % 12 kuukauden kohdalla tai myöhemmin; täydellisen hematologisen vasteen (CHR), osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR), täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) tai huomattavan molekulaarisen vasteen (MMR) menetys milloin tahansa; uudet BCR::ABL1‑mutaatiot, jotka mahdollisesti aiheuttavat resistenssin tutkimuslääkkeelle tai klonaalisen evoluution Ph+ metafaaseissa milloin tahansa. Intoleranssiksi edelliselle TKI‑hoidolle katsottiin ei‑hematologiset haitat, jotka eivät vastanneet optimaaliseen hoitoon, tai hematologiset haitat, jotka uusiutuivat sen jälkeen, kun annos oli pienennetty pienimpään suositeltuun annokseen.

Kyseisessä tutkimuksessa yhteensä 233 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 ja stratifioitiin lähtötilanteen huomattavan sytogeneettisen vasteen (MCyR) statuksen mukaan saamaan joko 40 mg askiminibia kahdesti vuorokaudessa (N = 157) tai 500 mg bosutinibia kerran vuorokaudessa (N = 76). ASCEMBL‑tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla tiedettiin olleen T315I‑ ja/tai V299L‑mutaatio milloin tahansa ennen tutkimusta. Potilaat jatkoivat hoitoa, kunnes ilmeni toksisuutta, mikä ei ollut hyväksyttävissä tai hoito epäonnistui.

Ph+ CP‑KML ‑potilaista 51,5 % oli naisia ja 48,5 % miehiä, ja iän mediaani oli 52 vuotta (vaihteluväli: 19–83 vuotta). Tutkimuksen 233 potilaasta 18,9 % oli vähintään 65‑vuotiaita ja 2,6 % vähintään 75‑vuotiaita. Potilaat olivat valkoihoisia (74,7 %), aasialaisia (14,2 %) ja mustia (4,3 %). Tutkimuksen 233 potilaasta 80,7 %:lla ECOG‑toimintakykyluokka oli 0 ja 18 %:lla 1. Kahta aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita oli 48,1 %, kolmea aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita 31,3 %, neljää aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita 14,6 % ja vähintään viittä aiempaa TKI‑hoitolinjaa saaneita 6 %.

Satunnaistetun hoidon keston mediaani oli 103 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–201 viikkoa) askiminibia saavilla potilailla ja 31 viikkoa (vaihteluväli: 1–188 viikkoa) bosutinibia saavilla potilailla.

Tulokset

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli MMR‑prosenttiosuus 24 viikon kohdalla ja tärkein toissijainen päätetapahtuma oli MMR‑prosenttiosuus viikon 96 kohdalla. MMR‑vasteeksi määritellään BCR::ABL1 IS‑suhde ≤ 0,1 %. Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat CCyR‑prosenttiosuudet 24 ja 96 viikon kohdalla. CCyR‑vaste katsottiin saavutetuksi, jos luuytimessä ei ollut Philadelphia‑positiivisia metafaaseja vähintään 20 metafaasin tutkimisen jälkeen.

ASCEMBL‑tutkimuksen tärkeimmät tehotulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 3.

Taulukko 3 Tehotulokset potilailla, joita oli hoidettu vähintään kahdella tyrosiinikinaasin estäjällä (ASCEMBL)

Tutkimussuunnitelman mukaisesti vain ensisijaisen päätetapahtuman ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tilastollinen merkitsevyys testattiin muodollisesti.

ASCEMBL‑tutkimuksessa 12,7 %:lla askiminibia saaneista potilaista ja 13,2 %:lla bosutinibia saaneista potilaista oli vähintään yksi lähtötilanteessa havaittu BCR::ABL1‑mutaatio. MMR‑vaste havaittiin 24 viikon kohdalla 35,3 %:lla askiminibia saaneista potilaista, joilla todettiin lähtötilanteessa BCR::ABL1‑mutaatio, ja 24,8 %:lla askiminibia saaneista potilaista, joilla ei todettu lähtötilanteessa BCR::ABL1‑mutaatiota. MMR‑vaste havaittiin 24 viikon kohdalla 25 %:lla bosutinibia saaneista potilaista, joilla todettiin lähtötilanteessa mutaatio, ja 11,1 %:lla bosutinibia saaneista potilaista, joilla ei todettu lähtötilanteessa mutaatiota. Satunnaistettua askiminibihoitoa kolmannen linjan TKI‑hoitona saaneilla potilailla MMR‑osuus 24 viikon kohdalla oli 29,3 %, satunnaistettua askiminibihoitoa neljännen linjan TKI‑hoitona saaneilla 25 % ja satunnaistettua askiminibihoitoa viidennen tai myöhemmän linjan TKI‑hoitona saaneilla 16,1 %. Satunnaistettua bosutinibihoitoa saaneilla osuudet olivat vastaavasti 20 %, 13,8 % ja 0 %.

Kaplan–Meier‑menetelmällä arvioitu osuus askiminibia saaneista potilaista, joilla MMR‑vaste säilyi vähintään 72 viikkoa, oli 96,7 % (95 % lv: 87,4; 99,2).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Scemblix‑valmisteen käytöstä KML:n hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Askiminibi imeytyy nopeasti: plasman maksimipitoisuuden (T_max) mediaani saavutettiin 2–3 tunnin kuluessa suun kautta tapahtuneesta annosta annoksesta riippumatta. Vakaan tilan C_max‑pitoisuuden geometrinen keskiarvo (geoCV%) on 793 ng/ml (49 %) ja AUC_tau‑arvon geoCV% on 5 262 ng*h/ml (48 %), kun askiminibiannostus on 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Fysiologiaan perustuvat farmakokinetiikan mallit ennustavat, että askiminibin imeytyminen on noin 100 % ja biologinen hyötyosuus noin 73 %.

Askiminibin biologista hyötyosuutta voi pienentää apuaine hydroksipropyyli‑β‑syklodekstriiniä sisältävien peroraalisten lääkevalmisteiden samanaikainen anto. Kun useita annoksia itrakonatsolioraaliliuosta, joka sisältää hydroksipropyyli‑β‑syklodekstriiniä (yhteensä 8 g per annos), annettiin samanaikaisesti 40 mg:n askiminibiannoksen kanssa, askiminibin AUC_inf‑arvo pieneni 40,2 % terveillä tutkittavilla.

Ruoan vaikutus

Ruoka pienentää askiminibin biologista hyötyosuutta. Runsasrasvaisella aterialla on suurempi vaikutus askiminibin farmakokinetiikkaan kuin vähärasvaisella aterialla. Askiminibin AUC‑arvo pienenee 62,3 % runsasrasvaisen aterian yhteydessä ja 30 % vähärasvaisen aterian yhteydessä verrattuna ottoon tyhjään mahaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella askiminibin vakaan tilan näennäinen jakautumistilavuus on 111 litraa. Askiminibi jakautuu valtaosin plasmaan ja veri–plasma‑suhde on keskimäärin 0,58 annoksesta riippumatta in vitro ‑tietojen perusteella. Askiminibi sitoutuu ihmisellä 97,3‑prosenttisesti plasman proteiineihin annoksesta riippumatta.

Biotransformaatio

Askiminibi metaboloituu valtaosin CYP3A4‑välitteisen oksidaation kautta sekä UGT2B7‑välitteisen ja UGT2B17‑välitteisen glukuronidaation kautta. Askiminibi on tärkein kiertävä komponentti plasmassa (92,7 % annetusta annoksesta).

Eliminaatio

Askiminibi eliminoituu pääasiassa erittymällä ulosteeseen, ja pieni osa erittyy munuaisten kautta. Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta 80 mg:n kerta‑annos [¹⁴C]‑leimattua askiminibia, 80 % askiminibiannoksesta erittyi ulosteeseen ja 11 % virtsaan. Muuttumattomana askiminibina eliminoitui ulosteen kautta 56,7 % annetusta annoksesta.

Askiminibi eliminoituu erittymällä sappeen rintasyövän resistenssiproteiinin (breast cancer‑resistant protein [BCRP]) välityksellä.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella askiminibin peroraalinen kokonaispuhdistuma (CL/F) on 6,31 l/tunti annoksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Askiminibin eliminaation puoliintumisaika on 7–15 tuntia annoksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

Askiminibin vakaan tilan altistus (AUC ja C_max) suurenee hieman enemmän kuin suhteessa annokseen annosalueella 10–200 mg annettuna kerran tai kahdesti vuorokaudessa.

Kumuloitumissuhteen geometrinen keskiarvo on noin 2‑kertainen. Vakaa tila saavutetaan 3 vuorokauden kuluessa annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.

Lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuuden arviointi in vitro

Askiminibi metaboloituu useiden reittien kautta, mm. CYP3A4‑, UGT2B7‑ ja UGT2B17‑entsyymien välityksellä, ja erittyy sapen kautta BCRP‑kuljettajaproteiinin välityksellä. CYP3A4‑, UGT‑ ja/tai BCRP‑reittejä estävät tai indusoivat lääkevalmisteet voivat muuttaa askiminibialtistusta.

CYP450‑ ja UGT‑entsyymit

Askiminibi estää palautuvasti CYP3A4/5‑, CYP2C9‑ ja UGT1A1‑entsyymejä in vitro plasman pitoisuuksilla, jotka saavutetaan annoksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Askiminibi saattaa suurentaa sellaisten lääkevalmisteiden altistusta, jotka ovat CYP3A4/5:n ja CYP2C9:n substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kuljettajaproteiinit

Askiminibi on BCRP:n ja P‑gp:n substraatti.

Askiminibi estää BCRP:tä Ki‑arvon ollessa 24 µmol/l, P‑gp:tä Ki‑arvon ollessa 22 µmol/l ja OATP1B:tä Ki-arvon ollessa 2 µmol/l. Fysiologiaan perustuvien farmakokinetiikan mallien perusteella askiminibi saattaa suurentaa sellaisten lääkeaineiden altistusta, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja.

Erityisryhmät

Sukupuoli, etninen tausta ja paino

Sukupuoli, etninen tausta tai paino ei vaikuta systeemiseen askiminibialtistukseen kliinisesti merkittävästi.

Munuaisten vajaatoiminta

Spesifiseen munuaisten vajaatoimintaa koskevaan tutkimukseen osallistui 6 tutkittavaa, joiden munuaistoiminta oli normaalia (absoluuttinen glomerulusten suodatusnopeus [aGFR] ≥ 90 ml/min), ja 8 tutkittavaa, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (aGFR 15 – < 30 ml/min), joka ei vaatinut dialyysia. Askiminibin AUC_inf‑arvo suureni 56 % ja C_max‑arvo 8 % vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä verrattuna normaaliin munuaistoimintaan, kun askiminibia annettiin suun kautta 40 mg:n kerta‑annos (ks. kohta Annostus ja antotapa). Populaatiofarmakokineettisten mallien perusteella askiminibin vakaan tilan AUC_0‑24h‑mediaaniarvo suurenee lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä 11,5 % verrattuna normaaliin munuaistoimintaan.

Maksan vajaatoiminta

Spesifiseen maksan vajaatoimintaa koskevaan tutkimukseen osallistui 8 tutkittavaa, joilla oli normaali maksatoiminta, 8 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh‑luokka A, pistemäärä 5–6), 8 keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh‑luokka B, pistemäärä 7–9) ja 8 vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh‑luokka C, pistemäärä 10–15). Askiminibin AUC_inf‑arvo suureni 22 % lievän maksan vajaatoiminnan yhteydessä, 3 % keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja 66 % vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä verrattuna normaaliin maksatoimintaan, kun tutkittaville annettiin suun kautta 40 mg:n kerta‑annos askiminibia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologinen turvallisuus

In vivo ‑sydänturvallisuustutkimuksissa koirilla havaittiin keskivaikeita kardiovaskulaarisia vaikutuksia (sykkeen nopeutuminen, systolisen paineen aleneminen, keskivaltimopaineen aleneminen ja valtimon pulssipaineen aleneminen). AUC‑altistus oli tällöin todennäköisesti 12 kertaa suurempi kuin altistus potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.

Toistuvaisannosten toksisuus

Koirilla esiintyi vaikutuksia haimaan (seerumin amylaasi- ja lipaasipitoisuuksien suurenemista, asinussolujen muutoksia), kun AUC‑altistus oli pienempi kuin altistus potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Tutkimuksessa havaittiin näiden haittojen korjautumiseen viittaava trendi.

Rotilla, koirilla ja apinoilla havaittiin maksaentsyymi- ja/tai bilirubiiniarvojen nousua. Rotilla ja apinoilla havaittiin histopatologisia maksamuutoksia (sentrilobulaarinen maksasoluhypertrofia, lievä sappitiehyperplasia, yksittäisten maksasolujen nekroosin lisääntyminen ja diffuusi maksasoluhypertrofia). Muutoksia esiintyi, kun AUC‑altistus oli joko vastaava (rotta), 12–kertainen (koira) tai 18‑kertainen (apina) verrattuna altistukseen potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutokset olivat täysin palautuvia.

Vaikutukset hematopoieesiin (veren punasolumassan pieneneminen, pernan tai luuytimen pigmentin lisääntyminen ja retikulosyyttimäärän suureneminen) vastasivat lievän ja regeneratiivisen ekstravaskulaarisen hemolyyttisen anemian vaikutuksia kaikilla lajeilla. Muutoksia esiintyi, kun AUC‑altistus oli joko vastaava (rotta), 12-kertainen (koira) tai 14‑kertainen (apina) verrattuna altistukseen potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutokset olivat täysin palautuvia.

Minimaalista limakalvon hypertrofiaa/hyperplasiaa (limakalvon paksuuntuminen ja toistuva nukkalisäkkeen pidentyminen) esiintyi rotan ohutsuolessa, kun AUC‑altistus oli 30 kertaa suurempi kuin altistus potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutos oli täysin palautuva.

Minimaalista tai lievää lisämunuaisten hypertrofiaa ja zona fasciculatan vakuolisaation lievää tai keskivaikeaa vähenemistä esiintyi, kun AUC‑altistus oli joko vastaava (apina) tai 19‑kertainen (rotta) verrattuna altistukseen potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Muutokset olivat täysin palautuvia.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Askiminibin ei todettu olevan mutageeninen, klastogeeninen eikä aneugeeninen in vitro tai in vivo. Askiminibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Lisääntymistoksisuus

Eläinten lisääntymistutkimuksissa tiineillä rotilla ja kaniineilla on todettu, että askiminibin anto suun kautta organogeneesin aikana aiheuttaa alkiotoksisuutta, sikiötoksisuutta ja teratogeenisuutta.

Alkion‑ ja sikiönkehitystutkimuksissa rotilla havaittiin lievää sikiön epämuodostumien (anasarka ja sydämen epämuodostumat) lisääntymistä ja viskeraali‑ ja luustovariaatioiden lisääntymistä. Kaniineilla havaittiin alkio‑ sikiökuolleisuuteen viittaavaa resorptioiden ilmaantuvuuden lisääntymistä ja teratogeenisuuteen viittaavaa sydämen epämuodostumien vähäistä ilmaantuvuutta. Rotilla sikiön NOAEL‑annoksella (annos, jonka yhteydessä ei todettu mitään haitallista vaikutusta) 25 mg/kg/vrk, AUC‑altistukset olivat vastaavat kuin potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Kaniineilla sikiön NOAEL‑annoksella 15 mg/kg/vrk, AUC‑altistukset olivat vastaavat kuin potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.

Rotilla toteutetussa hedelmällisyystutkimuksessa askiminibi ei vaikuttanut uros‑ eikä naarasrottien lisääntymistoimintoihin. Urosten siittiöiden liikkuvuuteen ja määrään havaittiin kohdistuvan lievä vaikutus annostuksella 200 mg/kg/vrk, mikä vastaa todennäköisesti 19 kertaa suurempaa AUC‑altistusta kuin mikä saavutetaan potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.

Pre- ja postnataalista kehitystoksisuutta koskevaa tutkimusta ei tehty.

Valotoksisuus

Askiminibin todettiin olevan annosriippuvaisesti valotoksinen hiirillä alkaen annostuksesta 200 mg/kg/vrk. NOAEL-annostuksella 60 mg/kg/vrk plasman C_max‑pitoisuuteen perustuva altistus oli 15 kertaa suurempi kuin potilailla suositellulla annostuksella 40 mg kahdesti vuorokaudessa.

Scemblix 20 mg ja 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa (E460i)

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Magnesiumstearaatti

Talkki (E553b)

Kolloidinen piidioksidi

Lesitiini (E322)

Ksantaanikumi (E415)

Punainen rautaoksidi (E172)

Vain Scemblix 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen rautaoksidi (E172)

Vain Scemblix 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Musta rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SCEMBLIX tabletti, kalvopäällysteinen
20 mg 60 fol (5290,01 €)
40 mg 60 fol (5290,01 €)

PF-selosteen tieto

Scemblix toimitetaan PCTFE/PVC/Alu‑läpipainolevyissä, jotka sisältävät 10 kalvopäällysteistä tablettia.

Saatavilla on seuraavat pakkauskoot:

20 tai 60 kalvopäällysteisen tabletin pakkaus.

Scemblix 40 mg kalvopäällysteisiä tabletteja on saatavilla myös monipakkauksissa, joissa on 180 (3 x 60) kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Scemblix 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleankeltainen, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja toiselle puolelle ”20”. Läpimitta noin 6 mm.

Scemblix 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Violetinvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu yrityksen logo ja toiselle puolelle ”40”. Läpimitta noin 8 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SCEMBLIX tabletti, kalvopäällysteinen
20 mg 60 fol
40 mg 60 fol

• Ei korvausta.

L01EA06

14.12.2023