Vertaa PF-selostetta

KISPLYX kapseli, kova 4 mg, 10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Kisplyx 4 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää 4 mg lenvatinibia (mesilaattina).

Kisplyx 10 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää 10 mg lenvatinibia (mesilaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kapseli, kova.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kisplyx-valmiste on tarkoitettu aikuispotilaiden pitkälle edenneen munuaissyövän (RCC) hoitoon:

  • yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa ensilinjan hoitona (ks. kohta Farmakodynamiikka)
  • yhdistelmänä everolimuusin kanssa yhden aikaisemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistuvan täsmähoidon (VEGF-täsmähoidon) jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus ja antotapa

Hoito pitää aloittaa ja sitä pitää valvoa terveydenhuollon ammattilainen, jolla on kokemusta syöpähoidoista.

Annostus

Kisplyx yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa ensilinjan hoitona

Suositeltu lenvatinibiannos on 20 mg (kaksi 10 mg:n kapselia) suun kautta kerran päivässä yhdistettynä 30 minuutin laskimoinfuusiona 3 viikon välein annettavan 200 mg:n pembrolitsumabiannoksen tai 6 viikon välein annettavan 400 mg:n pembrolitsumabiannoksen kanssa. Lenvatinibin vuorokausiannosta säädetään tarpeen mukaan annosten ja toksisuuksien hallintaa koskevan suunnitelman mukaisesti. Lenvatinibihoitoa jatketaan taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmenee jokin ei-hyväksyttävissä oleva toksisuus. Pembrolitsumabihoitoa jatketaan taudin etenemiseen asti, kunnes ilmenee jokin ei-hyväksyttävissä oleva toksisuus, tai pembrolitsumabihoidolle määritellyn enimmäiskeston ajan.

Katso täydelliset pembrolitsumabin annostelua koskevat tiedot pembrolitsumabivalmisteen valmisteyhteenvedosta.

Kisplyx yhdistelmänä everolimuusin kanssa toisen linjan hoitona

Lenvatinibin suositeltu vuorokausiannos on 18 mg (yksi 10 mg:n kapseli ja kaksi 4 mg:n kapselia) suun kautta kerran päivässä yhdessä kerran päivässä otettavan 5 mg:n everolimuusiannoksen kanssa. Lenvatinibin, ja tarvittaessa everolimuusin, vuorokausiannosta säädetään tarpeen mukaan annostusohjelman ja toksisuutta koskevan hoitosuunnitelman mukaisesti.

Katso täydelliset everolimuusin annostelua koskevat tiedot everolimuusivalmisteen valmisteyhteenvedosta.

Jos potilas unohtaa lenvatinibiannoksen eikä ota sitä 12 tunnin sisällä, annos jätetään väliin ja seuraava annos otetaan tavanomaisena ajankohtana.

Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin siitä on kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.

Lenvatinibiannoksen säätäminen ja hoidon lopettaminen

Haittavaikutusten hoitaminen saattaa edellyttää lenvatinibihoidon keskeyttämistä, annostuksen muuttamista tai yhdistelmähoidon lopettamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lievät tai keskivaikeat (asteen 1 tai 2) haittavaikutukset eivät yleensä vaadi lenvatinibihoidon keskeyttämistä, paitsi jos ne ovat optimaalisesta hoidosta huolimatta sietämättömiä potilaalle.

Vaikea-asteiset (asteen 3) tai sietämättömät haittavaikutukset edellyttävät lenvatinibihoidon keskeyttämistä siihen saakka, kunnes vaikutukset lieventyvät asteeseen 0–1 tai lähtötilanteen tasolle.

Pahoinvoinnin, oksentelun ja ripulin optimaalinen lääkinnällinen hoito tulee aloittaa ennen kuin lenvatinibihoito keskeytetään tai annosta pienennetään. Maha-suolikanavaan kohdistuvat toksisuudet on hoidettava aktiivisesti, jotta munuaisten toiminnan heikentymisen tai vajaatoiminnan riski vähenee (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos toksisuuden oletetaan liittyvän lenvatinibiin (ks. taulukko 2), hoitoa pitää haittavaikutusten lievennyttyä/parannuttua asteeseen 0–1 tai lähtötilanteen tasolle jatkaa pienemmällä annoksella taulukon 1 suosituksen mukaisesti.

Taulukko 1 Lenvatinibin suositellun vuorokausiannoksen muuttaminena

 

Lenvatinibiannos yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa

Lenvatinibiannos yhdistelmänä everolimuusin kanssa

Suositeltu vuorokausiannos

20 mg suun kautta kerran päivässä

(kaksi 10 mg:n kapselia)

18 mg suun kautta kerran päivässä

(yksi 10 mg:n kapseli + kaksi 4 mg:n kapselia)

Ensimmäinen annoksen pienentäminen

14 mg suun kautta kerran päivässä

(yksi 10 mg:n kapseli + yksi 4 mg:n kapseli)

14 mg suun kautta kerran päivässä

(yksi 10 mg:n kapseli + yksi 4 mg:n kapseli)

Toinen annoksen pienentäminen

10 mg suun kautta kerran päivässä

(yksi 10 mg:n kapseli)

10 mg suun kautta kerran päivässä

(yksi 10 mg:n kapseli)

Kolmas annoksen pienentäminen

8 mg suun kautta kerran päivässä

(kaksi 4 mg:n kapselia)

8 mg suun kautta kerran päivässä

(kaksi 4 mg:n kapselia)

a Alle 8 mg:n annoksista on vain rajallisesti tietoja

Jos lenvatinibia käytetään yhdessä pembrolitsumabin kanssa, jommankumman tai molempien lääkkeiden käyttö on tarvittaessa keskeytettävä. Lenvatinibin käyttö on tarpeen mukaan joko keskeytettävä, lääkkeen annosta pienennettävä tai hoito lopetettava. Pembrolitsumabin käyttö on keskeytettävä tai hoito lopetettava pembrolitsumabin valmisteyhteenvedossa annettujen ohjeiden mukaisesti. Pembrolitsumabiannoksen pienentämistä ei suositella.

Jos toksisuuden oletetaan liittyvän everolimuusiin, hoito pitää keskeyttää, annostus pienentää annettavaksi joka toinen päivä tai hoito lopettaa (ks. annoksen muuttamista koskevat suositukset tiettyjen haittavaikutusten yhteydessä everolimuusin valmisteyhteenvedosta).

Jos toksisuuden oletetaan liittyvän sekä lenvatinibiin että everolimuusiin, lenvatinibiannosta pitää pienentää (ks. taulukko 1) ennen everolimuusiannoksen pienentämistä.

Jos potilaalla on hengenvaarallisia (esim. asteen 4) haittavaikutuksia, kaikki hoidot on lopetettava. Jos poikkeavien laboratorioarvojen ei kuitenkaan katsota aiheuttavan hengenvaaraa, ne täytyy hoitaa vaikeina (esim. asteen 3) haittavaikutuksina.

Haittavaikutusten asteet perustuvat NCI:n (National Cancer Institute) CTCAE-luokitukseen (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Taulukko 2 Haittavaikutukset, jotka edellyttävät lenvatinibiannoksen muuttamista

Haittavaikutus

Vaikeusaste

Toimenpide

Annoksen pienentäminen ja lenvatinibihoidon jatkaminen

Hypertensio

Aste 3

(optimaalisesta verenpainelääkityksestä huolimatta)

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0, 1 tai 2.

Ks. yksityiskohtaiset ohjeet taulukosta 3 kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Aste 4

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Proteinuria

≥ 2 g / 24 tuntia

Keskeytys

Lieventyessä tasolle < 2 g / 24 tuntia.

Nefroottinen oireyhtymä

-------

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Munuaistoiminnan heikentyminen tai munuaisten vajaatoiminta

Aste 3

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0 tai 1 tai lähtötilanteen tasolle.

Aste 4*

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Sydämen vajaatoiminta

Aste 3

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0 tai 1 tai lähtötilanteen tasolle.

Aste 4

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatia-oireyhtymä (PRES) / reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia-oireyhtymä (RPLS)

Mikä tahansa vaikeusaste

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0 tai 1 voidaan harkita jatkamista pienennetyllä annoksella.

Maksatoksisuus

Aste 3

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0 tai 1 tai lähtötilanteen tasolle.

Aste 4*

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Valtimo-tromboemboliat

Mikä tahansa vaikeusaste

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Verenvuoto

Aste 3

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0 tai 1.

Aste 4

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Maha-suolikanavan puhkeama tai fisteli

Aste 3

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0 tai 1 tai lähtötilanteen tasolle.

Aste 4

Lopetus

Ei pidä jatkaa

Muualla kuin maha-suolikanavassa oleva fisteli

Aste 4

Lopetus

Ei pidä jatkaa

QT-ajan pidentyminen

> 500 ms

Keskeytys

Lieventyessä tasolle < 480 ms tai lähtötilanteen tasolle.

Ripuli

Aste 3

Keskeytys

Lieventyessä asteeseen 0 tai 1 tai lähtötilanteen tasolle.

Aste 4 (lääkinnällisestä hoidosta huolimatta)

Lopetus

Ei pidä jatkaa

*Jos asteen 4 poikkeavien laboratorioarvojen ei katsota aiheuttavan hengenvaaraa, ne voidaan hoitaa vaikeina (esim. asteen 3) haittavaikutuksina

Erityisryhmät

Tiedot lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoidosta kertynyeestä kliinisestä kokemuksesta löytyvät kohdasta Haittavaikutukset.

Lenvatinibin siedettävyys vaikuttaa olevan tavallista huonompi lähtötilanteessa hypertensiosta tai munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä, ≥ 65-vuotiailla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Useimmista erityisryhmistä ei ole lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmähoitoa koskevia tietoja. Seuraavat tiedot perustuvat kliiniseen kokemukseen erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille annetusta lenvatinibimonoterapiasta (erilaistunut kilpirauhaskarsinooma, ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto).

Kaikkien potilaiden, paitsi vaikeaa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (ks. jäljempänä), hoito pitää aloittaa suositusannoksella 20 mg lenvatinibia päivässä yhdessä pembrolitsumabin kanssa tai 18 mg lenvatinibia ja 5 mg everolimuusia kerran päivässä käyttöaiheen mukaan, minkä jälkeen annosta säädetään edelleen yksilöllisesti siedettävyyden perusteella.

Hypertensiopotilaat

Verenpaineen on ennen lenvatinibihoitoa oltava hyvässä hoitotasapainossa, ja sitä on seurattava säännöllisesti hoidon aikana (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Tietoja lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoidosta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on vain rajallisesti. Yhdistelmähoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa maksan toiminnan perusteella, jos potilaalla on lievä (Child-Pugh A) tai keskivaikea (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastaville potilaille suositeltu aloitusannos on 10 mg lenvatinibia kerran päivässä. Tarkista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellut pembrolitsumabiannokset pembrolitsumabin valmisteyhteenvedosta. Annosta voi tämän jälkeen olla tarpeen säätää yksilöllisesti siedettävyyden mukaan. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on syytä antaa yhdistelmähoitoa vain, jos hyödyn oletetaan olevan riskiä suurempi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavissa lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmähoitoa koskevia tietoja. Yhdistelmähoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa maksan toiminnan perusteella, jos potilaalla on lievä (Child-Pugh A) tai keskivaikea (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastaville potilaille suositeltu aloitusannos on 10 mg lenvatinibia kerran päivässä yhdistelmänä everolimuusin valmisteyhteenvedossa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellun everolimuusiannoksen kanssa. Annosta voi tämän jälkeen olla tarpeen säätää yksilöllisesti siedettävyyden mukaan. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on syytä antaa yhdistelmähoitoa vain, jos hyödyn oletetaan olevan riskiä suurempi (ks. kohta Haittavaikutukset).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa munuaisten toiminnan perusteella, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositeltu aloitusannos on 10 mg lenvatinibia kerran päivässä. Tarkista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden pembrolitsumabi- tai everolimuusiannokset pembrolitsumabin tai everolimuusin valmisteyhteenvedosta. Annosta voi tämän jälkeen olla tarpeen säätää yksilöllisesti siedettävyyden mukaan. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia potilaita ei ole tutkittu, joten lenvatinibia ei suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohta Haittavaikutukset).

Iäkkäät potilaat

Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella. Käytöstä ≥ 75-vuotiaille potilaille on vähän tietoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pediatriset potilaat

Lenvatinibia ei pidä käyttää alle 2-vuotiaille lapsille eläinkokeissa havaittujen turvallisuutta koskevien huolenaiheiden vuoksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lenvatinibin turvallisuutta ja tehoa 2 – < 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

Etninen alkuperä

Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa rodun perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdassa Haittavaikutukset.

Alle 60 kg painavat potilaat

Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa kehon painon perusteella. Lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmähoidosta alle 60 kg painavilla, pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastavilla potilailla on vain vähän tietoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Toimintakykyluokka

Potilaita, joiden ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokka oli 2 tai suurempi, ei otettu mukaan munuaissyöpää sairastaville potilaille tehtyyn tutkimukseen 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka). Potilaita, joiden KPS (Karnofskyn toimintakykyluokka) oli < 70, ei otettu mukaan tutkimukseen 307 (CLEAR). Hyöty-haitta-suhdetta ei ole arvioitu näillä potilailla.

Antotapa

Lenvatinibi otetaan suun kautta. Kapselit pitää ottaa suurin piirtein samaan aikaan joka päivä ruoan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kapselit voidaan niellä kokonaisina veden kanssa. Potilasta hoitava henkilö ei saa avata kapselia, jotta vältetään toistuva altistuminen kapselin sisällölle.

Lenvatinibikapseleista voidaan vaihtoehtoisesti tehdä suspensio laittamalla kapselit rikkomatta tai murskaamatta niitä pieneen lasiin, jossa on ruokalusikallinen vettä tai omenamehua. Kapselit on jätettävä nesteeseen vähintään 10 minuutiksi ja seosta on sekoitettava vähintään 3 minuutin ajan, jotta kapselin kuoret liukenevat. Tämän jälkeen suspensio niellään. Juomisen jälkeen lasiin lisätään saman verran (yksi ruokalusikallinen) vettä tai omenamehua. Lasin sisältöä pyöräytetään muutaman kerran, minkä jälkeen lisätty neste niellään.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hypertensio

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu hypertensiota, jota on yleensä esiintynyt hoidon alkuvaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Verenpaineen on ennen lenvatinibihoitoa oltava hyvässä hoitotasapainossa. Jos potilaalla tiedetään olevan korkea verenpaine, potilasta on hoidettava vakiintuneella verenpainelääkeannoksella vähintään 1 viikon ajan ennen lenvatinibihoitoa. Vakavia huonossa hoitotasapainossa olevan hypertension aiheuttamia komplikaatioita, mukaan lukien aortan dissekaatioita, on raportoitu. Hypertension varhainen havaitseminen ja tehokas hoito ovat tärkeitä, jotta lenvatinibihoidon keskeyttämisen ja annoksen pienentämisen tarve voidaan minimoida. Verenpainelääkitys on aloitettava heti, kun kohonnut verenpaine varmistuu. Verenpaine pitää mitata 1 viikon lenvatinibihoidon jälkeen, ja sen jälkeen 2 viikon välein ensimmäisten 2 kuukauden ajan, ja tämän jälkeen kerran kuukaudessa. Verenpainelääkitys pitää valita yksilöllisesti potilaan kliinisen tilanteen ja tavanomaisen hoitokäytännön mukaan. Jos aiemmin normotensiivisellä potilaalla havaitaan kohonnut verenpaine, aloitetaan monoterapia yhden verenpainelääkeryhmän lääkkeellä. Jos potilas käyttää verenpainelääkitystä jo ennestään, nykyisen lääkevalmisteen annosta voidaan suurentaa, jos se on asianmukaista, tai hoitoon voidaan lisätä yksi tai useampi jonkin toisen verenpainelääkeryhmän valmiste. Hoida hypertensiota tarvittaessa taulukon 3 suositusten mukaisesti.

Taulukko 3 Hypertension hoitosuositus

Verenpaine

Suositellut toimenpiteet

Systolinen verenpaine ≥ 140 – < 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 – < 100 mmHg

Jatka lenvatinibihoitoa ja aloita verenpainelääkitys, jos sitä ei ole vielä aloitettu.

TAI

Jatka lenvatinibihoitoa ja suurenna nykyisen verenpainelääkkeen annosta tai lisää hoitoon uusi verenpainelääke.

Systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg optimaalisesta verenpainelääkityksestä huolimatta

1. Keskeytä lenvatinibihoito.

2. Kun systolinen verenpaine on ≤ 150 mmHg, diastolinen verenpaine ≤ 95 mmHg ja potilas on käyttänyt verenpainelääkitystä vakioannoksina vähintään 48 tunnin ajan, jatka lenvatinibihoitoa pienemmällä annoksella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hengenvaaralliset seuraukset (pahanlaatuinen hypertensio, neurologiset puutosoireet tai hypertensiivinen kriisi)

Kiireelliset hoitotoimenpiteet ovat aiheellisia. Lopeta lenvatinibihoito ja aloita asianmukainen lääketieteellinen hoito.

Aneurysmat ja valtimon dissekaatiot

VEGF-reitin estäjien käyttö potilailla, joilla on kohonnut verenpaine tai joilla ei ole kohonnutta verenpainetta, saattaa edistää aneurysmien ja/tai valtimon dissekaatioiden muodostumista. Tämä riski on arvioitava tarkoin ennen lenvatinibihoidon aloittamista potilaille, joilla on riskitekijöitä, kuten kohonnut verenpaine tai aikaisempi aneurysma.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä lenvatinibihoidon aikana sekä yhden kuukauden ajan sen päättymisestä (ks. kohta Raskaus ja imetys). Tällä hetkellä ei tiedetä, lisääkö lenvatinibi tromboembolisten tapahtumien riskiä, kun sitä käytetään yhdessä suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa.

Proteinuria

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu proteinuriaa, jota on yleensä esiintynyt hoidon alkuvaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Virtsan proteiinipitoisuutta pitää seurata säännöllisesti. Jos proteinuria on virtsan liuskatestillä mitattuna ≥ 2+, hoidon keskeyttäminen, annoksen muuttaminen tai hoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lenvatinibia käyttävillä potilailla on raportoitu nefroottista oireyhtymää. Lenvatinibihoito on lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu nefroottinen oireyhtymä.

Munuaisten vajaatoiminta ja munuaistoiminnan heikentyminen

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu munuaistoiminnan heikentymistä ja munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Ensisijainen havaittu riskitekijä oli maha-suolikanavan toksisuudesta johtuva elimistön kuivuminen ja/tai hypovolemia. Maha-suolikanavan toksisuutta on hoidettava aktiivisesti, jotta munuaistoiminnan heikentymisen tai munuaisten vajaatoiminnan riski pienenee. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, jotka saavat reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä, sillä yhdistelmähoito saattaa lisätä akuutin munuaisten vajaatoiminnan riskiä. Hoidon keskeyttäminen, annoksen muuttaminen tai hoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden lenvatinibihoidon aloitusannosta pitää muuttaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Sydämen toimintahäiriöt

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu sydämen vajaatoimintaa (< 1 %) ja vasemman kammion ejektiofraktion pienentymistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava sydämen dekompensaation kliinisten oireiden tai löydösten havaitsemiseksi, sillä hoidon keskeyttäminen, annoksen muuttaminen tai hoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) / Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS)

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu PRES:iä (tunnetaan myös lyhenteellä RPLS) (< 1 %; ks. kohta Haittavaikutukset). PRES on neurologinen sairaus, joka voi ilmetä päänsärkynä, kouristuskohtauksina, letargiana, sekavuutena, psyykkisen toiminnan muutoksina, sokeutena tai muina näköön liittyvinä tai neurologisina häiriöinä. Lievää tai keskivaikeaa hypertensiota voi esiintyä. Magneettikuvaus on välttämätön PRES-diagnoosin varmistamiseksi. Verenpaine pitää hoitaa asianmukaisin menetelmin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Hypertensio). Jos potilaalla on PRES-oireyhtymän löydöksiä tai oireita, saattaa olla tarpeen keskeyttää hoito, muuttaa annosta tai lopettaa hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksatoksisuus

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla yleisimmin raportoidut maksaan liittyvät haittavaikutukset olivat suurentuneet alaniiniaminotransferaasi-, aspartaattiaminotransferaasi- ja veren bilirubiinipitoisuudet. Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu maksan vajaatoimintaa ja akuuttia maksatulehdusta (< 1 %; ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan vajaatoimintaa raportoitiin yleensä potilailla, joilla oli eteneviä maksametastaaseja. Maksan toimintakokeet pitää tehdä ennen hoidon aloittamista, ja sen jälkeen 2 viikon välein ensimmäisten 2 kuukauden ajan ja tämän jälkeen kerran kuukaudessa. Jos potilaalla on maksatoksisuutta, saattaa olla tarpeen keskeyttää hoito, muuttaa annosta tai lopettaa hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden lenvatinibihoidon aloitusannosta tulee muuttaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Valtimotromboemboliat

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu valtimotromboembolioita (aivoverisuonitapahtumia, ohimeneviä aivoverenkiertohäiriöitä ja sydäninfarkteja, ks. kohta Haittavaikutukset). Lenvatinibia ei ole tutkittu potilailla, joilla on ollut valtimotromboembolia hoitoa edeltävän 6 kuukauden aikana, joten tämän potilasryhmän hoidossa pitää olla varovainen. Hoitopäätöksen pitää perustua potilaan hyöty-riskisuhteen yksilölliseen arviointiin. Lenvatinibihoito on lopetettava valtimotromboembolisen tapahtuman jälkeen.

Verenvuoto

Kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vakavia kasvaimeen liittyviä verenvuotoja, mukaan lukien kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia (ks. kohta Haittavaikutukset). Markkinoille tulon jälkeisen seurannan aikana vakavia ja kuolemaan johtaneita kaulavaltimon verenvuotoja esiintyi useammin niillä potilailla, joilla oli erilaistumaton kilpirauhaskarsinooma, kuin niillä potilailla, joilla oli erilaistunut kilpirauhaskarsinooma tai muita kasvaintyyppejä. Kasvaimen suuriin verisuoniin (esim. kaulavaltimoon) tunkeutumisen/infiltraation aste tulee ottaa huomioon lenvatinibihoidon aikaansaaman kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyvän vaikean verenvuodon mahdollisen riskin vuoksi. Jotkin verenvuototapaukset ovat aiheutuneet sekundaarisesti kasvaimen kutistumisesta ja fistelin muodostumisesta esim. henkitorven ja ruokatorven välille. Kuolemaan johtanutta kallonsisäistä verenvuotoa on raportoitu joillakin potilailla, joista osalla oli ja osalla ei ollut aivometastaaseja. Verenvuotoa muualla kuin aivoissa (esim. henkitorvessa, vatsaontelossa, keuhkoissa) on myös raportoitu.

Verenvuodon ilmaantuessa saattaa olla tarpeen keskeyttää hoito, muuttaa annosta tai lopettaa hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 2).

Maha-suolikanavan puhkeama ja fistelin muodostuminen

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu maha-suolikanavan puhkeamia ja fisteleitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maha-suolikanavan puhkeamia ja fisteleitä esiintyi useimmiten potilailla, joilla oli riskitekijöitä, kuten aiempi leikkaus tai aiemmin saatu sädehoito. Maha-suolikanavan puhkeaman tai fistelin ilmaantuessa saattaa olla tarpeen keskeyttää hoito, muuttaa annosta tai lopettaa hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Muualla kuin maha-suolikanavassa oleva fisteli

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla saattaa olla tavallista suurempi fistelien kehittymisen riski. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen on havaittu myös maha-suolikanavan ulkopuolisten fistelien muodostumista tai suurentumista (esim. henkitorvessa, henki- ja ruokatorven välillä, ruokatorvessa, ihossa, naisten sukupuolielimissä). Myös ilmarintaa on raportoitu, ja sen yhteydessä on saattanut joskus esiintyä selkeää näyttöä bronkopleuraalisesta fistelistä. Kasvaimen regression tai nekroosin yhteydessä on joskus raportoitu fisteleitä ja ilmarintaa. Aiempi leikkaus- ja sädehoito saattavat olla myötävaikuttavia riskitekijöitä. Myös keuhkometastaasit saattavat lisätä ilmarinnan riskiä. Pahenemisen välttämiseksi lenvatinibihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on fisteli, ja lenvatinibihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla havaitaan fisteli, joka on yhteydessä ruokatorveen, henkitorveen tai keuhkoputkiin, tai mikä tahansa asteen 4 fisteli (ks. kohta Annostus ja antotapa); lenvatinibihoidon keskeyttämisestä tai annoksen pienentämisestä muiden tapahtumien hoidon yhteydessä on rajallisesti tietoa, mutta pahentumista on joissakin tapauksissa havaittu, minkä vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa. Lenvatinibi saattaa vaikuttaa negatiivisesti haavojen paranemisprosessiin, kuten muutkin saman luokan lääkeaineet.

QT-ajan pidentyminen

QT/QTc-ajan pidentymistä raportoitiin yleisemmin lenvatinibihoitoa saavilla kuin lumelääkettä saavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Kaikkien potilaiden sydämen sähkökäyrää pitää seurata ja kiinnittää erityisesti huomiota niihin potilaisiin, joilla on synnynnäinen pitkä QT-aika, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, bradyarytmiaa tai jotka käyttävät lääkevalmisteita, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, mukaan lukien luokkien Ia ja III rytmihäiriölääkkeitä. Lenvatinibihoito pitää keskeyttää, jos potilaalle kehittyy asteen yli 500 ms:n QT-ajan pidentymä. Lenvatinibihoitoa jatketaan pienemmällä annoksella, kun QTc-ajan pidentymä on lieventynyt < 480 ms:iin tai lähtötilanteen tasolle.

Elektrolyyttihäiriöt, kuten hypokalemia, hypokalsemia tai hypomagnesemia, lisäävät QT-ajan pidentymisen riskiä, joten mahdolliset elektrolyyttihäiriöt pitää selvittää ja korjata kaikilla potilailla ennen hoidon alkamista. EKG:n ja elektrolyyttien (magnesium, kalium ja kalsium) seurantaa säännöllisin väliajoin hoidon aikana on harkittava. Veren kalsiumpitoisuutta pitää seurata vähintään kerran kuukaudessa ja puuttuva kalsium korvata tarvittaessa lenvatinibihoidon aikana. Lenvatinibihoito pitää tarvittaessa keskeyttää tai annosta pienentää riippuen vaikeusasteesta, mahdollisista EKG-muutoksista ja hypokalsemian jatkumisesta.

Tyreotropiinin suppression heikentyminen / kilpirauhasen toimintahäiriöt

Lenvatinibihoitoa saavilla potilailla on raportoitu kilpirauhasen vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Kilpirauhasen toimintaa pitää seurata ennen lenvatinibihoidon aloittamista ja säännöllisesti koko hoidon ajan. Kilpirauhasen vajaatoiminta pitää hoitaa normaalin hoitokäytännön mukaisesti eutyreoosin ylläpitämiseksi.

Lenvatinibi heikentää eksogeenista kilpirauhasen suppressiota (ks. kohta Haittavaikutukset). Tyreotropiinipitoisuutta (TSH) pitää seurata säännöllisesti, ja kilpirauhashormonin antoa on säädettävä asianmukaisen tyreotropiinipitoisuuden saavuttamiseksi potilaan hoitotavoitteen mukaisesti.

Ripuli

Ripulia on raportoitu yleisesti lenvatinibihoitoa saavilla potilailla, yleensä hoidon alkuvaiheessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Ripulin lääkinnällinen hoito pitää aloittaa nopeasti, jotta elimistön kuivuminen vältetään. Jos asteen 4 ripuli jatkuu lääkinnällisestä hoidosta huolimatta, lenvatinibihoito pitää lopettaa.

Haavojen paranemisen komplikaatiot

Tutkimuksia erityisesti lenvatinibin vaikutuksista haavojen paranemiseen ei ole tehty. Lenvatinibia saavilla potilailla on raportoitu heikentynyttä haavojen paranemista. Lenvatinibihoidon väliaikaista keskeyttämistä tulee harkita potilailla, joille tehdään suuria leikkauksia. Lenvatinibihoidon uudelleenaloittamisen ajankohdasta suuren leikkauksen jälkeen on niukasti kliinistä kokemusta. Siksi lenvatinibihoidon uudelleenaloittamispäätöksen tulisi perustua kliiniseen arvioon riittävästä haavan paranemisesta leikkauksen jälkeen.

Leuan luukuolio

Lenvatinibilla hoidetuilla potilailla on raportoitu leuan luukuoliotapauksia. Joitain tapauksia havaittiin potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet tai saivat samanaikaista luuston antiresorptiivista hoitoa ja/tai muita angiogeneesin estäjiä, kuten bevasitsumabia, tyrosiinikinaasin estäjiä tai mTOR-estäjiä. Käytettäessä lenvatinibia on siis noudatettava varovaisuutta, kun sitä käytetään samanaikaisesti antiresorptiivisen hoidon ja/tai muiden angiogeneesin estäjien kanssa tai niiden jälkeen.

Invasiiviset hammastoimenpiteet ovat tunnistettu riskitekijä. Ennen lenvatinibihoitoa on harkittava hammastutkimusta ja asianmukaista ennaltaehkäisevää hammashoitoa. Invasiivisia hammastoimenpiteitä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet tai saavat parhaillaan laskimonsisäisiä bisfosfonaatteja (ks. kohta Haittavaikutukset).

Erityisryhmät

Valmisteen käytöstä potilaille, jotka ovat etniseltä alkuperältään muita kuin valkoihoisia tai aasialaisia, sekä vähintään 75-vuotiaille potilaille on vähän tietoa. Lenvatinibin käytössä näille potilasryhmille pitää olla varovainen, sillä aasialaiset ja iäkkäät potilaat sietävät lenvatinibia huonommin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lenvatinibin käytöstä välittömästi sorafenibin tai muiden syöpähoitojen jälkeen ei ole tietoja. Lisääntyvän toksisuuden riski on mahdollinen, jos hoitojen välinen aika ei ole riittävä. Kliinisissä tutkimuksissa lyhyin hoitojen välinen aika oli 4 viikkoa.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus lenvatinibiin

Solunsalpaajat

Lenvatinibin, karboplatiinin ja paklitakselin samanaikaisella annolla ei ole merkittävää vaikutusta näiden kolmen aineen farmakokinetiikkaan. Lisäksi munuaissyöpää sairastavilla potilailla everolimuusin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut merkittävästi lenvatinibin farmakokinetiikkaan.

Lenvatinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP3A4:n substraatit

Syöpäpotilailla tehty, lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia selvittänyt kliininen tutkimus osoitti, että midatsolaamin (herkkä CYP3A:n ja P-gp:n substraatti) pitoisuudet plasmassa eivät muuttuneet lenvatinibin vaikutuksesta. Lisäksi munuaissyöpää sairastavilla potilailla lenvatinibin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut merkittävästi everolimuusin farmakokinetiikkaan. Lenvatinibin ja muiden CYP3A4:n/P-gp:n substraattien välillä ei siis ole odotettavissa merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Tällä hetkellä ei tiedetä, voiko lenvatinibi heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Sen vuoksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten pitää käyttää lisäehkäisynä estemenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää välttää raskaaksi tulemista ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä lenvatinibihoidon aikana sekä vähintään kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Tällä hetkellä ei tiedetä, voiko lenvatinibi heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Siksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten pitää käyttää lisäehkäisynä estemenetelmää.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja lenvatinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Lenvatinibi oli rotille ja kaniineille annettuna alkiotoksinen ja teratogeeninen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Lenvatinibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä ja ellei äidin hoitotarvetta ja sikiöön kohdistuvia riskejä ole arvioitu huolellisesti.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lenvatinibi ihmisen rintamaitoon. Lenvatinibi ja sen metaboliitit erittyvät rottaemojen maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen tai imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea, ja lenvatinibi on siksi vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Vaikutuksia ihmiselle ei tunneta. Kivesten ja munasarjojen toksisuutta on kuitenkin havaittu rotilla, koirilla ja apinoilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lenvatinibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn sen haittavaikutusten, kuten väsymyksen ja huimauksen, vuoksi. Jos potilaalla esiintyy näitä oireita, ajamisessa ja koneiden käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lenvatinibin turvallisuusprofiili perustuu yhdistettyihin tietoihin 497:stä munuaissyöpää sairastavasta potilaasta, jotka saivat lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmää muun muassa tutkimuksessa 307 (CLEAR), 62 munuaissyöpää sairastavasta potilaasta, jotka saivat lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmää tutkimuksessa 205, 458:sta erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavasta potilaasta sekä 496:sta maksasolukarsinoomaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat lenvatinibia ainoana lääkkeenä.

Lenvatinibi yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa munuaissyövän hoidossa

Lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiili perustuu 497:stä munuaissyöpää sairastavasta potilaasta saatuihin tietoihin. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (joita esiintyi ≥ 30 %:lla potilaista) olivat ripuli (61,8 %), hypertensio (51,5 %), väsymys (47,1 %), kilpirauhasen vajaatoiminta (45,1 %), ruokahalun heikentyminen (42,1 %), pahoinvointi (39,6 %), suutulehdus (36,6 %), proteinuria (33,0 %), dysfonia (32,8 %) ja nivelsärky (32,4 %).

Yleisimmät vaikea-asteiset (asteen ≥ 3) haittavaikutukset (≥ 5 %) olivat hypertensio (26,2 %), lipaasipitoisuuden suureneminen (12,9 %), ripuli (9,5 %), proteinuria (8,0 %), amylaasipitoisuuden suureneminen (7,6 %), painon lasku (7,2 %) ja väsymys (5,2 %).

Potilaista 33,4 % lopetti lenvatinibin, pembrolitsumabin tai molempien käytön haittavaikutuksen takia: 23,7 % lopetti lenvatinibin käytön ja 12,9 % molempien lääkkeiden käytön. Yleisimpiä lenvatinibin, pembrolitsumabin tai molempien käytön lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia (≥ 1 %) olivat sydäninfarkti (2,4 %), ripuli (2,0 %), proteinuria (1,8 %) ja ihottuma (1,4 %). Yleisimpiä lenvatinibin käytön lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia (≥ 1 %) olivat sydäninfarkti (2,2 %), proteinuria (1,8 %) ja ripuli (1,0 %).

Potilaista 80,1 % keskeytti lenvatinibin, pembrolitsumabin tai molempien käytön haittavaikutuksen takia: 75,3 % keskeytti lenvatinibin käytön ja 38,6 % molempien lääkkeiden käytön. Lenvatinibin annosta pienennettiin 68,4 %:lla potilaista. Yleisimpiä lenvatinibin annoksen pienentämiseen tai käytön keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia (≥ 5 %) olivat ripuli (25,6 %), hypertensio (16,1 %), proteinuria (13,7 %), väsymys (13,1 %), ruokahalun heikentyminen (10,9 %), palmoplantaarinen erytrodystesia (käsi-jalkaoireyhtymä) (10,7 %), pahoinvointi (9,7 %), voimattomuus (6,6 %), suutulehdus (6,2 %), lipaasipitoisuuden suureneminen (5,6 %) ja oksentelu (5,6 %).

Lenvatinibi yhdistelmänä everolimuusin kanssa munuaissyövän hoidossa

Lenvatinibin turvallisuusprofiili yhdistelmänä everolimuusin kanssa käytettäessä perustuu 62 potilaan tietoihin, minkä vuoksi tutkimukseen 205 osallistuneilla, munuaissyöpää sairastaneilla potilailla kuvatut haittavaikutukset käsittävät ainoastaan yleisiä haittavaikutuksia. Tässä kohdassa esitetyt haittavaikutukset perustuvat 62:n munuaissyöpää sairastavan, tutkimukseen 205 osallistuneen potilaan (ks. kohta Farmakodynamiikka) ja 458:n erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavan potilaan (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) yhdistettyihin turvallisuustietoihin.

Munuaissyöpää (tutkimus 205) ja erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla potilailla yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (esiintyivät ≥ 30 %:lla potilaista) olivat ripuli (80,6 %), hypertensio (70,1 %)*, väsymys (59,7 %), ruokahalun heikentyminen (53,7 %), painon lasku (52,6 %)*, oksentelu (48,4 %), pahoinvointi (45,2 %), proteinuria (38,9 %)*, suutulehdus (36,9 %)*, päänsärky (35,8 %)*, dysfonia (35,6 %)*, palmoplantaarinen erytrodysestesia (34,1 %)*, perifeerinen turvotus (33,9 %) ja hyperkolesterolemia (30,6 %). Hypertensiota ja proteinuriaa esiintyy yleensä lenvatinibihoidon alkuvaiheessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset) (tähdellä merkityt esiintyvyydet koskevat erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavia potilaita).

Tärkeimpiä vakavia haittavaikutuksia olivat munuaisten vajaatoiminta ja munuaistoiminnan heikentyminen (11,3 %), valtimotromboemboliat (3,9 %)*, sydämen vajaatoiminta (1,6 %), aivoverenvuoto (1,6 %), kallonsisäisen kasvaimen verenvuoto (0,7 %)*, posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) / reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS) (0,2 %)* ja maksan vajaatoiminta (0,2 %)* (tähdellä merkityt esiintyvyydet koskevat erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavia potilaita).

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) haittavaikutukset johtivat annoksen pienentämiseen 67,7 %:lla potilaista ja hoidon lopettamiseen 18 potilaalla (29,0 %). Yleisimmät (≥ 5 %) annoksen pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä olivat ripuli (21,0 %), trombosytopenia (6,5 %) ja oksentelu (6,5 %).

Munuaissyöpää, erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa ja maksasolukarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyissä tutkimuksissa esiintyneiden haittavaikutusten luettelo

Munuaissyöpää ja erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin samankaltaisia haittavaikutuksia. Haittavaikutuksia, joita esiintyy yleisemmin lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmähoidossa kuin lenvatinibimonoterapiassa, ovat kilpirauhasen vajaatoiminta (mukaan lukien veren tyreotropiinipitoisuuden suurentuminen), hyperkolesterolemia ja vaikea ripuli.

Haittavaikutuksia, jotka olivat yleisempiä lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoidon kuin lenvatinibimonoterapian yhteydessä, olivat kilpirauhasen vajaatoiminta (mukaan lukien veren tyreotropiinipitoisuuden suureneminen), hyperkolesterolemia, ripuli, lipaasipitoisuuden nousu, amylaasipitoisuuden nousu, ihottuma (mukaan lukien makulopapulaarinen ihottuma) ja veren kreatiniinipitoisuuden nousu.

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut ja lenvatinibin markkinoilletulon jälkeisessä käytössä raportoidut haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 4. Lenvatinibin tai muiden yhdistelmähoidon osana käytettävien lääkkeiden tunnettuja haittavaikutuksia voi esiintyä hoidon aikana, kun näitä lääkevalmisteita käytetään yhdistelmähoitona, vaikka kyseisiä haittavaikutuksia ei olisikaan ilmoitettu yhdistelmähoidon kliinisissä tutkimuksissa.

Lisätietoja levantinibin yhdistelmähoidon turvallisuudesta, ks. käytettävän yhdistelmähoidon toisen lääkevalmisteen valmisteyhteenveto.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti:

  • Hyvin yleinen (≥ 1/10)
  • Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
  • Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)
  • Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
  • Hyvin harvinainen (< 10 000)
  • Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4 Lenvatinibihoitoa saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset§

Elinjärjestelmä (MedDRA-luokitus)

Monoterapia / yhdistelmähoito everolimuusin kanssa

Yhdistelmähoito pembrolitsumabin kanssa

Infektiot

Hyvin yleinen

Virtsatieinfektio

 

Yleinen

 

Virtsatieinfektio

Melko harvinainen

Välilihan absessi

Välilihan absessi

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Trombosytopeniaa

Leukopeniaa

Neutropeniaa

 

Yleinen

Lymfopeniaa

Trombosytopeniaa

Leukopeniaa

Neutropeniaa

Lymfopeniaa

Melko harvinainen

Pernainfarkti

 

Umpieritys

Hyvin yleinen

Kilpirauhasen vajaatoiminta*

Veren tyreotropiinipitoisuuden suureneminen‡, *

Kilpirauhasen vajaatoiminta *

Veren tyreotropiinipitoisuuden suureneminen ‡, *

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Hypokalsemia

Hyperkolesterolemiab, *

Hypokalemia

Ruokahalun heikentyminen

Painon lasku

Ruokahalun heikentyminen

Painon lasku

Hyperkolesterolemiab, *

Yleinen

Elimistön kuivuminen

Hypomagnesemiab

Hypokalsemia

Hypokalemia

Elimistön kuivuminen

Hypomagnesemiab

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Unettomuus

Unettomuus

Hermosto

Hyvin yleinen

Huimaus

Päänsärky

Makuhäiriö

Huimaus

Päänsärky

Makuhäiriö

Yleinen

Aivoverisuonitapahtuma

 

Melko harvinainen

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä

Monopareesi

Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö

Aivoverisuonitapahtuma

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä

Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö

Sydän

Yleinen

Sydäninfarktic, †

Sydämen vajaatoiminta

QT-ajan pidentymä sydänsähkökäyrässä

Ejektiofraktion pienentyminen

Sydäninfarktic, †

QT-ajan pidentymä sydänsähkökäyrässä

Melko harvinainen

 

Sydämen vajaatoiminta

Ejektiofraktion pienentyminen

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Verenvuotod, †, ‡

Hypertensioe, ‡

Hypotensio

Verenvuotod, †, ‡

Hypertensioe, †,

Yleinen

 

Hypotensio

Tuntematon

Aneurysmat ja valtimon dissekaatiot

Aneurysmat ja valtimon dissekaatiot

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Dysfonia

Dysfonia

Yleinen

Keuhkoembolia

Keuhkoembolia

Melko harvinainen

Ilmarinta

Ilmarinta

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli, *

Vatsakipu ja maha-suolikanavan kipuf

Oksentelu

Pahoinvointi

Suutulehdusg

Suukipuh

Ummetus

Dyspepsia

Suun kuivuminen

Ripuli, *

Vatsakipu ja maha-suolikanavan kipuf

Oksentelu

Pahoinvointi

Suutulehdusg

Suukipuh

Ummetus

Dyspepsia

Suun kuivuminen

Lipaasipitoisuuden nousu*

Amylaasipitoisuuden nousu*

Yleinen

Peräaukon fisteli

Ilmavaivat

Lipaasipitoisuuden nousu

Amylaasipitoisuuden nousu

Haimatulehdusi

Ilmavaivat

Paksusuolentulehdus

Melko harvinainen

Haimatulehdusi

Paksusuolentulehdus

Peräaukon fisteli

Maksa ja sappi

  

Hyvin yleinen

Veren bilirubiinipitoisuuden nousu j,

Hypoalbuminemia

Aspartaattiaminotransferaasipitoisuuden nousu

Alaniiniaminotransferaasipitoisuuden nousu

Aspartaattiaminotransferaasipitoisuuden nousu

Alaniiniaminotransferaasipitoisuuden nousu

Yleinen

Maksan vajaatoimintak, †,

Hepaattinen enkefalopatial, †, ‡

Kolekystiitti

Veren alkalisen fosfataasin pitoisuuden nousu

Maksan toiminnan poikkeavuudet

Gammaglutamyylitransferaasi-pitoisuuden nousu

Kolekystiitti

Maksan toiminnan poikkeavuudet

Hypoalbuminemia

Veren bilirubiinipitoisuuden nousu j,

Veren alkalisen fosfataasin pitoisuuden nousu

Gammaglutamyylitransferaasipitoisuuden nousu

Melko harvinainen

Maksasoluvauriot/maksatulehdusm

Maksan vajaatoimintak, †, ‡

Hepaattinen enkefalopatial,

Maksasoluvauriot ja maksatulehdusm

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Palmoplantaarinen erytrodysestesiaoireyhtymä

Kämmenten punoitus

Ihottuma

Hiustenlähtö

Palmoplantaarinen erytrodysestesiaoireyhtymä

Ihottuma*

Yleinen

Hyperkeratoosi

Hiustenlähtö

Hyperkeratoosi

Melko harvinainen

 

Kämmenten punoitus

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Selkäkipu

Nivelsärky

Lihassärky

Raajakipu

Luusto- ja lihaskipu

Selkäkipu

Nivelsärky

Lihassärky

Raajakipu

Luusto- ja lihaskipu

Melko harvinainen

Leuan luukuolio

 

Munuaiset ja virtsatiet

Hyvin yleinen

Proteinuria

Proteinuria

Veren kreatiniinipitoisuuden nousu*, †

Yleinen

Munuaisten vajaatoiminta n, †,

Munuaistoiminnan heikentyminen

Veren kreatiniinipitoisuuden nousu

Veren ureapitoisuuden nousu

Munuaisten vajaatoiminta n

Veren ureapitoisuuden suureneminen

Melko harvinainen

Nefroottinen oireyhtymä

Munuaistoiminnan heikentyminen

Nefroottinen oireyhtymä

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Väsymys

Voimattomuus

Perifeerinen turvotus

Väsymys

Voimattomuus

Perifeerinen turvotus

Yleinen

Huonovointisuus

Huonovointisuus

Melko harvinainen

Heikentynyt paraneminen**

Muualla kuin maha-suolikanavassa oleva fistelio

Heikentynyt paraneminen **

Tuntematon

Muualla kuin maha-suolikanavassa oleva fistelio

 

§: Taulukossa 4 esitetyt haittavaikutusten esiintymistiheydet eivät välttämättä koske pelkästään lenvatinibia, ja niihin voivat osaltaan vaikuttaa myös potilaan perussairaus tai muut samanaikaisesti käytetyt lääkevalmisteet.
*: Näitä haittavaikutuksia esiintyy yleisemmin yhdistelmähoidossa kuin lenvatinibimonoterapiassa.
**: Tunnistettu lenvatinibin markkinoilletulon jälkeisessä käytössä.
: Käsittää myös kuolemaan johtaneita tapauksia.
‡: Ks. lisätietoja kohdasta Haittavaikutukset Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

Seuraavat termit on yhdistetty:
a: Trombosytopenia käsittää trombosytopenian ja trombosyyttimäärän pienentymisen. Neutropenia käsittää neutropenian ja neutrofiilimäärän pienentymisen. Leukopenia käsittää leukopenian ja valkosolumäärän pienentymisen. Lymfopenia käsittää lymfopenian ja lymfosyyttimäärän pienentymisen.
b: Hypomagnesemia käsittää hypomagnesemian ja veren magnesiumpitoisuuden pienenemisen. Hyperkolesterolemia käsittää hyperkolesterolemian ja veren kolesterolipitoisuuden suurentumisen.
c: Sydäninfarkti käsittää sydäninfarktin ja akuutin sydäninfarktin.
d: Verenvuoto käsittää kaikki seuraavat:
Verenvuodot, joita esiintyi vähintään viidellä lenvatinibi- ja pembrolitsumabihoitoa saaneella munuaissyöpäpotilaalla: nenäverenvuoto, hematuria, ruhjevamma, ienverenvuoto, peräsuolen verenvuoto, veriyskä, ekkymoosi ja ulosteen verisyys.
e: Hypertensio käsittää seuraavat: hypertensio, hypertensiivinen kriisi, diastolisen verenpaineen nousu, ortostaattinen hypertensio ja verenpaineen nousu.
f: Maha-suolikanavan kipu ja vatsakipu käsittävät seuraavat: vatsavaivat, vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu, vatsan arkuus, keskiylävatsavaivat ja maha-suolikanavan kipu.
g: Suutulehdus käsittää seuraavat: aftainen suutulehdus, aftahaavauma, ikenien eroosio, ikenien haavaumat, suun limakalvojen rakkulat, suutulehdus, kielitulehdus, suun haavaumat ja limakalvotulehdus.
h: Suukipu käsittää seuraavat: suukipu, kielikipu, ienkipu, epämiellyttävä tunne suunielussa, suunielun kipu ja epämiellyttävä tunne kielessä.
i: Haimatulehdus käsittää seuraavat: haimatulehdus ja akuutti haimatulehdus.
j: Veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen kattaa seuraavat: hyperbilirubinemia, veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen, keltaisuus ja konjugoidun bilirubiinin pitoisuuden suureneminen. Hypoalbuminemia käsittää seuraavat: hypoalbuminemia ja veren albumiinipitoisuuden pieneneminen.
k: Maksan vajaatoiminta käsittää seuraavat: maksan vajaatoiminta, akuutti maksan vajaatoiminta ja krooninen maksan vajaatoiminta.
l: Hepaattinen enkefalopatia käsittää seuraavat: hepaattinen enkefalopatia, maksakooma, metabolinen enkefalopatia ja enkefalopatia.
m: Maksasoluvauriot ja maksatulehdus käsittävät seuraavat: lääkeaineperäinen maksavaurio, maksan rasvoittuminen ja kolestaattinen maksavaurio.
n: Munuaisten vajaatoiminta käsittää seuraavat: akuutti prerenaalinen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta, akuutti munuaisvaurio ja munuaistiehyiden kuolio.
o: Muualla kuin maha-suolikanavassa oleva fisteli käsittää tapaukset, joissa fisteli sijaitsi mahalaukun ja suoliston ulkopuolella, kuten henkitorvessa, henki- ja ruokatorven välillä, ruokatorvessa, ihossa tai naisten sukupuolielimissä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hypertensio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

CLEAR-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) hypertensiota raportoitiin 56,3 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista ja 42,6 %:lla sunitinibihoitoa saaneen ryhmän potilaista. Altistuksen mukaan mukautettu hypertension esiintyvyys oli lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 0,65 tapausta potilasvuotta kohti ja sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä 0,73 tapausta potilasvuotta kohti. Mediaaniaika haittavaikutuksen alkuun lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä oli 0,7 kuukautta. Vähintään asteen 3 haittavaikutus ilmeni 28,7 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja 19,4 %:lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista. Lenvatinibiannosta muutettiin 16,8 %:lla potilaista, joilla ilmeni hypertensiota (9,1 %:lla hoito keskeytettiin ja 11,9 %:lla annosta pienennettiin). Hypertensio johti pysyvään hoidon lopettamiseen 0,9 %:lla potilaista.

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) hypertensiota raportoitiin 41,9 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista (asteen 3 tai 4 hypertension ilmaantuvuus oli 12,9 %) ja 10,0 %:lla everolimuusihoitoa saaneen ryhmän potilaista (asteen 3 tai 4 hypertension ilmaantuvuus oli 2,0 %). Hypertension alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli 4,9 viikkoa (mikä tahansa vaikeusaste) ja 6,9 viikkoa (aste ≥ 3).

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 303 (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) hypertensiota (mukaan lukien hypertensio, hypertensiivinen kriisi, diastolisen verenpaineen nousu ja verenpaineen nousu) raportoitiin 72,8 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 16,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibihoitoa saaneilla potilailla oli 16 päivää. Vähintään asteen 3 haittavaikutuksia (yksi asteen 4 haittavaikutus raportoitiin) ilmeni 44,4 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 3,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Suurin osa tapauksista parani tai lieventyi sen jälkeen, kun hoito keskeytettiin (13,0 % potilaista) tai annosta pienennettiin (13,4 % potilaista). Hypertensio johti pysyvään hoidon lopettamiseen 1,1 %:lla potilaista.

Proteinuria (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) proteinuriaa raportoitiin 30,6 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista (8,1 %:lla oli asteen ≥ 3 proteinuria) ja 14,0 %:lla everolimuusihoitoa saaneen ryhmän potilaista (2,0 %:lla oli asteen ≥ 3 proteinuria). Proteinurian alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli 6,1 viikkoa (mikä tahansa vaikeusaste) ja 20,1 viikkoa (aste ≥ 3). Proteinuria johti hoidon pysyvään lopettamiseen 4,8 %:lla potilaista.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) proteinuriaa raportoitiin 33,7 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 3,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Alkamista edeltävän ajan mediaani oli 6,7 viikkoa. Asteen 3 haittavaikutuksia ilmeni 10,7 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista eikä yhdelläkään lumelääkettä saaneista potilaista. Suurin osa tapahtumista parani tai lieventyi sen jälkeen, kun hoito keskeytettiin (16,9 % potilaista) tai annosta pienennettiin (10,7 % potilaista). Proteinuria johti pysyvään hoidon lopettamiseen 0,8 %:lla potilaista.

Munuaisten vajaatoiminta ja munuaistoiminnan heikentyminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä munuaisten vajaatoimintaa kehittyi 8,1 %:lle potilaista ja munuaisten toiminta heikentyi 3,2 %:lla potilaista (asteen 3 munuaisten vajaatoimintaa tai munuaistoiminnan heikentymistä havaittiin 9,7 %:lla potilaista). Everolimuusimonoterapiaa saaneessa ryhmässä munuaisten vajaatoimintaa kehittyi 2,0 %:lle (2,0 %:lla aste 3) potilaista.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto), 5,0 %:lle potilaista kehittyi munuaisten vajaatoiminta ja 1,9 %:lla munuaisten toiminta heikentyi (munuaisten vajaatoiminnan tai munuaistoiminnan heikentymisen vaikeusaste oli 3,1 %:lla potilaista ≥ 3). Lumelääkettä saaneista potilaista 0,8 %:lla havaittiin munuaisten vajaatoimintaa tai munaistoiminnan heikentymistä (0,8 %:lla aste ≥ 3).

Sydämen toimintahäiriöt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) ejektiofraktion pienentymistä / sydämen vajaatoimintaa raportoitiin 4,8 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista (3,2 %:lla aste ≥ 3) ja 4,0 %:lla everolimuusihoitoa saaneen ryhmän potilaista (2,0 %:lla aste ≥ 3). Ejektiofraktion pienentymisen ja sydämen vajaatoiminnan alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli 15,7 viikkoa (mikä tahansa vaikeusaste) ja 32,8 viikkoa (aste ≥ 3).

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) ejektiofraktion pienentymistä / sydämen vajaatoimintaa raportoitiin 6,5 %:lla lenvatinibihoitoa saaneen ryhmän potilaista (1,5 %:lla aste ≥ 3) ja 2,3 %:lla lumelääkettä saaneen ryhmän potilaista (ei asteen ≥ 3 tapahtumia).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) / Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) havaittiin yksi PRES-tapahtuma (aste 3) lenvatinibihoitoa saaneessa ryhmässä. Tapahtuma havaittiin, kun hoitoa oli kestänyt 18,4 viikkoa. Lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa tai everolimuusimonoterapiaa saavissa ryhmissä ei raportoitu tapahtumia.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) lenvatinibihoitoa saaneen ryhmän potilailla raportoitiin yksi PRES-tapahtuma (aste 2) ja lumelääkettä saaneen ryhmän potilailla ei yhtäkään.

Lenvatinibihoitoa saaneiden 1 166 potilaan joukossa oli neljä PRES-tapausta (0,3 %) (0,3 %:lla aste 3 tai 4), joista kaikki paranivat hoidon ja/tai lenvatinibihoidon keskeyttämisen tai lenvatinibihoidon pysyvän lopettamisen jälkeen.

Maksatoksisuus (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

CLEAR-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) yleisimmin raportoidut maksaan liittyneet haittavaikutukset lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä olivat maksaentsyymipitoisuuksien nousu, mukaan lukien suurentuneet alaniiniaminotransferaasipitoisuudet (11,9 %), aspartaattiaminotransferaasipitoisuudet (11,1 %) ja veren bilirubiinipitoisuudet (4,0 %). Samankaltaisia tapahtumia ilmeni sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä: vastaavat esiintyvyydet olivat 10,3 %, 10,9 % ja 4,4 %. Mediaaniaika maksatapahtumien alkamiseen oli 3,0 kuukautta lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (mikä tahansa vaikeusaste) ja 0,7 kuukautta sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä. Altistuksen mukaan korjattu maksatoksisuustapahtumien esiintyvyys lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä oli 0,39 tapausta potilasvuotta kohti. Sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä vastaava esiintyvyys oli 0,46 tapausta potilasvuotta kohti. Maksaan liittyneitä asteen 3 haittavaikutuksia esiintyi 9,9 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja 5,3 %:lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista. Maksaan liittyneet haittavaikutukset johtivat lenvatinibihoidon keskeyttämiseen 8,5 %:lla, lenvatinibiannoksen pienentämiseen 4,3 %:lla ja lenvatinibihoidon pysyvään lopettamiseen 1,1 %:lla potilaista.

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) yleisimmin raportoidut maksaan liittyneet haittavaikutukset lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä olivat maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen, mukaan lukien suurentuneet alaniiniaminotransferaasipitoisuudet (9,7 %), aspartaattiaminotransferaasipitoisuudet (4,8 %), alkalisen fosfataasin pitoisuudet (4,8 %) ja veren bilirubiinipitoisuudet (3,2 %). Maksatapahtumien alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli 6,7 viikkoa (mikä tahansa vaikeusaste) ja 14,2 viikkoa (aste ≥ 3). Maksaan liittyneitä asteen 3 haittavaikutuksia esiintyi 3,2 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneista potilaista. Maksaan liittyneet haittavaikutukset johtivat hoidon keskeyttämiseen 1,6 %:lla, annoksen pienentämiseen 1,6 %:lla ja hoidon pysyvään lopettamiseen 3,2 %:lla potilaista.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) yleisimmin raportoidut maksaan liittyvät haittavaikutukset olivat hypoalbuminemia (9,6 %:lla lenvatinibia saaneista ja 1,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista), maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen, mukaan lukien alaniiniaminotransferaasipitoisuuden suureneminen (7,7 %:lla lenvatinibia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista), aspartaattiaminotransferaasipitoisuuden suureneminen (6,9 %:lla lenvatinibia saaneista ja 1,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista) ja veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen (1,9 %:lla lenvatinibia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista). Maksaan liittyvien haittavaikutusten alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibihoitoa saaneilla potilailla oli 12,1 viikkoa. Maksaan liittyviä asteen ≥ 3 haittavaikutuksia (yksi asteen 5 maksan vajaatoimintatapaus raportoitiin) ilmeni 5,4 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Maksaan liittyvät haittavaikutukset johtivat hoidon keskeytykseen 4,6 %:lla potilaista, annoksen pienentämiseen 2,7 %:lla potilaista ja hoidon pysyvään lopettamiseen 0,4 %:lla potilaista.

Yhteensä 1 166:sta lenvatinibihoitoa saaneesta potilaasta maksan toiminta petti kolmella henkilöllä (0,3 %), mikä johti kaikissa kolmessa tapauksessa potilaan kuolemaan. Yksi tapauksista oli potilaalla, jolla ei ollut maksametastaaseja. Myös yksi akuutti maksatulehdustapaus raportoitiin potilaalla, jolla ei ollut maksametastaaseja.

Valtimotromboemboliat (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

CLEAR-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) valtimotromboemboliatapahtumia (joista 3,7 % oli ≥ 3. asteen tapahtumia) raportoitiin 5,4 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista ja 2,1 %:lla sunitinibihoitoa saaneen ryhmän potilaista (näistä 0,6 % oli ≥ 3. asteen tapahtumia). Yksikään näistä tapahtumista ei johtanut kuolemaan. Altistuksen mukaan mukautettu valtimotromboemboliatapahtumien esiintyvyys oli lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 0,04 tapausta potilasvuotta kohti ja sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä 0,02 tapausta potilasvuotta kohti. Yleisimmin raportoitu valtimotromboemboliatapahtuma lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä oli sydäninfarkti (3,4 %), sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä ilmeni yksi sydäninfarkti (0,3 %). Mediaaniaika valtimotromboemboliatapahtumien alkamiseen lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä oli 10,4 kuukautta.

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) valtimotromboemboliatapahtumia raportoitiin 1,6 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista. Alkamista edeltävä aika oli 69,6 viikkoa. Everolimuusihoitoa saaneessa ryhmässä valtimotromboembolia raportoitiin 6,0 %:lla potilaista (4,0 %:lla aste ≥ 3). Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) valtimotromboemboliatapahtumia raportoitiin 5,4 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 2,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Lenvatinibihoitoa saaneiden 1 166 potilaan joukossa oli viisi kuolemaan johtanutta valtimotromboemboliatapausta (0,4 %) (kolme sydäninfarkti- ja kaksi aivoverisuonitapahtumaa).

Verenvuoto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) verenvuotoa raportoitiin 38,7 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista (8,1 %:lla aste ≥ 3). Haittavaikutuksia, joiden ilmaantuvuus oli ≥ 2,0 %, olivat seuraavat: nenäverenvuoto (22,6 %), hematuria (4,8 %), hematooma (3,2 %) ja mahalaukun verenvuoto (3,2 %). Ensimmäisen verenvuotoepisodin alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli 10,2 viikkoa (mikä tahansa vaikeusaste) ja 7,6 viikkoa (aste ≥ 3). Vakavan verenvuodon (aivoverenvuoto, mahalaukun verenvuoto tai verinivel) ilmaantuvuus oli 4,8 %. Lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä hoito lopetettiin 3,2 %:lla potilaista verenvuototapahtumien takia. Lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli yksi kuolemaan johtanut aivoverenvuototapaus, ja lenvatinibihoitoa saaneessa ryhmässä oli yksi kuolemaan johtanut kallonsisäisen verenvuodon tapaus.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) verenvuotoa raportoitiin 34,9 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista (1,9 %:lla aste ≥ 3) ja 18,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (3,1 %:lla aste ≥ 3). Haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus oli ≥ 0,75 % suurempi lenvatinibihoitoa saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, olivat: nenäverenvuoto (11,9 %), hematuria (6.5%), ruhjevamma (4,6 %), ienverenvuoto (2,3 %), ulosteen verisyys (2,3 %), peräsuolen verenvuoto (1,5 %), hematooma (1,1 %), peräpukamien verenvuoto (1,1 %), kurkunpään verenvuoto (1,1 %), petekiat (1,1 %) ja kallonsisäisen kasvaimen verenvuoto (0,8 %). Niistä tässä tutkimuksessa lenvatinibia saaneesta 16 potilaasta, joilla oli lähtötilanteessa keskushermostometastaaseja, yksi sai kuolemaan johtaneen kallonsisäisen verenvuodon.

Ensimmäisen episodin alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibihoitoa saaneilla potilailla oli 10,1 viikkoa. Lenvatinibihoitoa saaneiden ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä ei havaittu eroa vakavien haittavaikutusten (3,4 % vs. 3,8 %), hoidon ennenaikaiseen lopettamiseen johtaneiden haittavaikutusten (1,1 % vs. 1,5 %), hoidon keskeyttämiseen johtaneiden haittavaikutusten (3,4 % vs. 3,8 %) tai annoksen pienentämiseen johtaneiden haittavaikutusten (0,4 % vs. 0 %) ilmaantuvuudessa.

Yhteensä 1 166:stä lenvatinibihoitoa saaneesta potilaasta 2 %:lla raportoitiin vähintään asteen 3 verenvuotoa, kolmella potilaalla (0,3 %) esiintyi asteen 4 verenvuotoa ja viidellä potilaalla (0,4 %) asteen 5 verenvuotoa, mukaan lukien valtimoverenvuotoa, hemorraginen aivohalvaus, kallonsisäisen kasvaimen verenvuotoa, veriyskää ja kasvaimen verenvuotoa.

Hypokalsemia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, QT-ajan pidentyminen)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) hypokalsemiaa raportoitiin 8,1 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista (3,2 %:lla aste ≥ 3) ja 4,0 %:lla everolimuusihoitoa saaneen ryhmän potilaista (ei asteen ≥ 3 hypokalsemiaa). Hypokalsemian alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli 28,3 viikkoa (mikä tahansa vaikeusaste) ja 45,9 viikkoa (aste ≥ 3). Yksi hoidon aikana ilmaantunut asteen 4 haittatapahtuma raportoitiin. Hypokalsemiatapahtumat eivät edellyttäneet annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä eikä yhdenkään potilaan hoitoa lopetettu hypokalsemian vuoksi.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) hypokalsemiaa raportoitiin 12,6 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista eikä yhdelläkään lumelääkettä saaneista potilaista. Ensimmäisen episodin alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibihoitoa saaneilla potilailla oli 11,1 viikkoa. Asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia ilmeni 5,0 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Useimmat haittavaikutuksista paranivat oireenmukaisella hoidolla ilman lenvatinibihoidon keskeyttämistä (joka tehtiin 1,5 % potilaista) tai annoksen pienentämistä (joka tehtiin 1,1 % potilaista). Hoito lopetettiin pysyvästi yhdellä potilaalla, jolla oli asteen 4 hypokalsemia.

Maha-suolikanavan puhkeama ja fistelin muodostuminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) 1,6 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista raportoitiin tulehtuneen umpisuolen puhkeama (aste 3); lenvatinibi- tai everolimuusiryhmissä ei raportoitu tapahtumia.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) maha-suolikanavan puhkeama tai fisteli raportoitiin 1,9 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Muualla kuin maha-suolikanavassa olevat fistelit (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Lenvatinibin käyttöön on yhdistetty fistelitapauksia, joista osa on johtanut kuolemaan. Mahan ja suoliston ulkopuolella sijaitsevia fisteleitä on raportoitu useassa eri käyttöaiheessa. Niiden ilmaantuminen on ajoittunut kahdesta viikosta yli yhteen vuoteen lenvatinibihoidon aloittamisen jälkeen; ilmaantumista edeltävän ajan mediaani on noin 3 kuukautta.

QT-ajan pidentyminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyn tutkimuksen 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä raportoitiin 60 ms ylittäviä QTc-ajan pidentymiä 11 %:lla potilaista ja 500 ms ylittäviä QTc-aikoja 6 %:lla potilaista. 500 ms ylittäviä QTc-aikoja tai 60 ms ylittäviä QTc-ajan pidentymiä ei raportoitu everolimuusihoitoa saaneessa ryhmässä.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) QT/QTc-ajan pidentymistä raportoitiin 8,8 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 1,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Yli 500 ms:n QT-aikojen ilmaantuvuus oli 2 % lenvatinibihoitoa saaneilla potilailla ja 0 % lumelääkettä saaneilla potilailla.

Veren tyreotropiinipitoisuuden suureneminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

CLEAR-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka) kilpirauhasen vajaatoimintaa esiintyi 47,2 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista ja 26,5 %:lla sunitinibihoitoa saaneen ryhmän potilaista. Altistuksen mukaan mukautettu kilpirauhasen vajaatoiminnan esiintyvyys oli lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 0,39 tapausta potilasvuotta kohti ja sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä 0,33 tapausta potilasvuotta kohti. Yleisesti ottaen suurin osa lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä esiintyneistä kilpirauhasen vajaatoimintatapauksista oli asteen 1 tai 2 tapahtumia. Asteen 3 kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin 1,4 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista, ja sunitinibihoitoa saaneiden ryhmässä sitä ei esiintynyt lainkaan. Lähtötilanteessa TSH-arvot olivat enintään normaalialueen ylärajalla 90 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista ja 93,1 %:lla sunitinibihoitoa saaneen ryhmän potilaista. TSH-arvojen kohoamista yli normaalialueen ylärajan havaittiin lähtötilanteen jälkeen 85,0 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista ja 65,6 %:lla sunitinibihoitoa saaneen ryhmän potilaista. Kilpirauhasen vajaatoimintatapahtumat johtivat lenvatinibiannoksen muuttamiseen (annoksen pienentämiseen tai hoidon keskeyttämiseen) 2,6 %:lla lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista, ja yksi potilas lopetti lenvatinibihoidon pysyvästi.

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) kilpirauhasen vajaatoimintaa esiintyi 24 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista ja 2 %:lla everolimuusihoitoa saaneen ryhmän potilaista. Kaikkien lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän kilpirauhasen vajaatoimintatapahtumien vaikeusaste oli 1 tai 2. Potilaista, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa normaali, TSH-arvo kohosi lähtötilanteen jälkeen 60,5 %:lla potilaista lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä, mutta ei yhdelläkään pelkkää everolimuusia saaneen ryhmän potilaista.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) lähtötilanteen TSH-arvo oli 0,5 milliyksikköä/l tai pienempi 88 %:lla kaikista potilaista. Potilaista, joiden TSH-arvo oli lähtötilanteessa normaali, TSH-arvo ylitti 0,5 milliyksikköä/l lähtötilanteen jälkeen 57 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista ja 14 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Ripuli (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Munuaissyöpää sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa 205 (ks. kohta Farmakodynamiikka) ripulia raportoitiin 80,6 %:lla lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän potilaista (21,0 %:lla aste ≥ 3) ja 34,0 %:lla everolimuusihoitoa saaneen ryhmän potilaista (2,0 %:lla aste ≥ 3). Alkamista edeltävän ajan mediaani lenvatinibi-everolimuusi-yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä oli 4,1 viikkoa (mikä tahansa vaikeusaste) ja 8,1 viikkoa (aste ≥ 3). Ripuli oli yleisin syy hoidon keskeytykseen / annoksen pienentämiseen, ja se uusiutui annoksen pienentämisestä huolimatta. Ripuli johti hoidon lopettamiseen yhdellä potilaalla.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastaville potilaille tehdyssä tutkimuksessa (ks. Lenvima-valmisteen valmisteyhteenveto) ripulia raportoitiin 67,4 %:lla lenvatinibihoitoa saaneista potilaista (9,2 %:lla aste ≥ 3) ja 16,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (ei asteen ≥ 3 tapahtumia).

Pediatriset potilaat

Ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Muut erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

CLEAR-tutkimuksessa ≥ 75-vuotiailla potilailla esiintyi yleisemmin (≥ 10 %:n ero) proteinuriaa kuin < 65-vuotiailla potilailla.

Munuaissyöpää sairastavista ≥ 75-vuotiaista potilaista on vain vähän tietoja. Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla ≥ 75-vuotiailla potilailla esiintyi kuitenkin nuorempia potilaita todennäköisemmin asteen 3 tai 4 hypertensiota, proteinuriaa, ruokahalun heikentymistä ja elimistön kuivumista.

Sukupuoli

CLEAR-tutkimuksessa miehillä esiintyi yleisemmin (≥ 10 %:n ero) ripulia kuin naisilla.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla naisilla esiintyi miehiä yleisemmin hypertensiota (mukaan lukien asteen 3 tai 4 hypertensiota), proteinuriaa ja palmoplantaarista erytrodysestesiaa (käsi-jalkaoireyhtymää), kun taas miehillä esiintyi naisia yleisemmin ejektiofraktion pienentymistä, maha-suolikanavan puhkeamia ja fisteleitä.

Etninen alkuperä

CLEAR-tutkimuksessa aasialaisilla potilailla esiintyi yleisemmin (≥ 10 %:n ero) palmoplantaarista erytrodysestesiaa, proteinuriaa ja kilpirauhasen vajaatoimintaa (mukaan lukien veren tyreotropiinin nousua) ja valkoihoisilla potilailla esiintyi yleisemmin väsymystä, pahoinvointia, nivelsärkyä, oksentelua ja voimattomuutta.

Aasialaisista munuaissyöpää sairastavista potilaista on vain vähän tietoja tutkimuksesta 205. Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla aasialaisilla potilailla esiintyi kuitenkin valkoihoisia potilaita yleisemmin perifeeristä turvotusta, hypertensiota, väsymystä, palmoplantaarista erytrodysestesiaa (käsi-jalkaoireyhtymää), proteinuriaa, suutulehdusta, trombosytopeniaa ja lihassärkyä. Valkoihoisilla potilailla esiintyi vastaavasti enemmän ripulia, painon laskua, pahoinvointia, oksentelua, ummetusta, voimattomuutta, vatsakipua, kipua raajoissa ja suun kuivumista.

Hypertensio lähtötilanteessa

CLEAR-tutkimuksessa potilailla, joilla oli lähtötilanteessa hypertensio, esiintyi yleisemmin proteinuriaa kuin potilailla, joilla ei ollut lähtötilanteessa hypertensiota.

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa hypertensio, esiintyi yleisemmin asteen 3 tai 4 hypertensiota, proteinuriaa, ripulia ja elimistön kuivumista sekä seuraavia vakavia haittavaikutuksia: elimistön kuivuminen, hypotensio, keuhkoembolia, pahanlaatuinen pleuraeffuusio, eteisvärinä ja maha-suolikanavan oireet (vatsakipu, ripuli, oksentelu). Tutkimuksessa 205 munuaissyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa hypertensio, esiintyi yleisemmin asteen 3 tai 4 elimistön kuivumista, väsymystä ja hypertensiota.

Diabetes lähtötilanteessa

Tutkimuksessa 205 munuaissyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa diabetes, esiintyi yleisemmin asteen 3 tai 4 hypertensiota, hypertriglyseridemiaa ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa.

Maksan vajaatoiminta

Munuaissyöpää sairastavista potilaista, joilla on maksan vajaatoimintaa, on vain vähän tietoja. Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa maksan vajaatoimintaa, esiintyi kuitenkin yleisemmin hypertensiota, palmoplantaarista erytrodysestesiaa (käsi-jalkaoireyhtymää) sekä asteen 3 tai 4 hypertensiota, voimattomuutta, väsymystä ja hypokalsemiaa kuin potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali.

Munuaisten vajaatoiminta

Erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoimintaa, esiintyi yleisemmin asteen 3 tai 4 hypertensiota, proteinuriaa, väsymystä, suutulehduksia, perifeeristä turvotusta, trombosytopeniaa, elimistön kuivumista, QT-ajan pidentymistä sydänsähkökäyrässä, kilpirauhasen vajaatoimintaa, hyponatremiaa, veren tyreotropiinipitoisuuden suurenemista ja keuhkokuumetta kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Näillä potilailla esiintyi myös yleisemmin munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia sekä suuntaus suurempaan maksaan liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuuteen. Tutkimuksessa 205 munuaissyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoimintaa, esiintyi yleisemmin asteen 3 väsymystä.

Potilaat, joiden paino on < 60 kg

Munuaissyöpää sairastavista potilaista, joiden paino on < 60 kg, on vain vähän tietoja. Alle 60 kg painavilla erilaistunutta kilpirauhaskarsinoomaa sairastavilla potilailla esiintyi kuitenkin yleisemmin palmoplantaarista erytrodysestesiaa (käsi-jalkaoireyhtymää), proteinuriaa, asteen 3 tai 4 hypokalsemiaa ja hyponatremiaa sekä suuntaus suurempaan asteen 3 tai 4 ruokahalun heikentymisen ilmaantuvuuteen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Suurimmat kliinisesti tutkitut lenvatinibiannokset olivat 32 mg ja 40 mg päivässä. Kliinisissä tutkimuksissa on vahingossa tapahtuneiden annostusvirheiden takia otettu myös 40–48 mg:n kerta-annoksia. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset näillä annoksilla olivat hypertensio, pahoinvointi, ripuli, väsymys, suutulehdus, proteinuria, päänsärky ja palmoplantaarisen erytrodysestesian (käsi-jalkaoireyhtymän) paheneminen. Myös sellaisia yliannostustapauksia on raportoitu, joissa lenvatinibia on otettu 6–10 kertaa suositeltua vuorokausiannosta suurempana kerta-annoksena. Näissä tapauksissa haittavaikutukset (munuaisten ja sydämen vajaatoiminta) olivat yhdenmukaisia lenvatinibin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa tai haittavaikutuksia ei esiintynyt ollenkaan.

Lenvatinibin yliannostukseen ei ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Jos yliannostusta epäillään, lenvatinibihoito pitää keskeyttää ja potilaalle pitää tarvittaessa antaa sopivaa elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EX08

Vaikutusmekanismi

Lenvatinibi on reseptorityrosiinikinaasin (RTK) estäjä, joka estää valikoivasti endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptoreiden VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) ja VEGFR3 (FLT4) kinaasin aktiivisuutta ja lisäksi muita angiogeneesiä edistäviin ja onkogeenisiin reitteihin liittyviä reseptorityrosiinikinaaseja, mukaan lukien fibroblastikasvutekijän (FGF) reseptorit FGFR1, 2, 3 ja 4 sekä verihiutalekasvutekijän (PDGF) reseptorit PDGFRα, KIT ja RET. Syngeenisten hiirten kasvainmalleissa lenvatinibi vähensi kasvaimeen liittyvien makrofagien määrää, lisäsi aktivoituneiden sytotoksisten T-solujen määrää ja esti kasvaimen kasvua paremmin yhdistelmänä monoklonaalisen PD‑1-vasta-aineen kanssa kuin kumpikaan hoito yksinään.

Lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmän angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua estävä vaikutus oli voimakkaampi kuin kummankaan aineen yksinään käytettynä, minkä osoitti ihmisen endoteelisolujen proliferaation, verisuonimuodostuksen ja endoteelikasvutekijöiden signaloinnin väheneminen in vitro sekä hiiriin siirretyn ihmisen munuaissyövän kasvaintilavuuden pieneneminen.

Vaikka lenvatinibin hypertensiota aiheuttavan vaikutuksen mekanismia ei ole tutkittu suoranaisesti, sen oletetaan liittyvän VEGFR2:n estoon verisuonten endoteelisoluissa. Samalla tavalla ilman suoranaisia tutkimuksia oletetaan myös proteinuriaa aiheuttavan vaikutusmekanismin liittyvän VEGFR1:n ja VEGFR2:n suppressioon glomerulusten podosyyteissä.

Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttavaa mekanismia ei ole täysin selvitetty.

Lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmähoidon hyperkolesterolemiaa pahentavan vaikutuksen mekanismia ei ole tutkittu suoranaisesti, eikä sitä ole täysin selvitetty.

Vaikka lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmähoidon ripulia pahentavan vaikutuksen mekanismia ei ole tutkittu suoranaisesti, sen uskotaan liittyvän yksittäisten lääkeaineiden vaikutusmekanismin – lenvatinibin VEGF/VEGF- ja c‑KIT-eston ja everolimuusin mTOR/NHE3-eston – aiheuttamaan suoliston toiminnan heikentymiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ensilinjan hoito munuaissyöpää sairastavilla potilailla (yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa)

Lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmän tehoa ensilinjan hoitona selvitettiin tutkimuksessa 307 (CLEAR). Kyseessä oli avoin, satunnaistettu monikeskustutkimus, johon osallistuneilla 1 069 potilaalla oli pitkälle edennyt munuaissyöpä (RCC), jossa oli kirkassolukomponentti ja muita histologisia piirteitä (kuten sarkomatoidisia ja papillaarisia piirteitä). Tutkimukseen otettiin potilaita riippumatta siitä, ilmensivätkö heidän kasvaimensa PD-L1:tä vai eivät. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus tai jokin immunosuppressiohoitoa vaativa sairaus. Satunnaistaminen ositettiin maantieteellisen alueen perusteella (Pohjois-Amerikka ja Länsi-Eurooppa vs. ”muu maailma”) ja Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) -ennustepisteiden (hyvä, kohtalainen ja huono ennuste) perusteella.

Potilaat satunnaistettiin saamaan lenvatinibia 20 mg suun kautta kerran päivässä ja pembrolitsumabia 200 mg laskimoon 3 viikon välein (n = 355) tai lenvatinibia 18 mg suun kautta kerran päivässä ja everolimuusia 5 mg suun kautta kerran päivässä (n = 357) tai sunitinibia 50 mg suun kautta kerran päivässä 4 viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin 2 viikon hoitotauko (n = 357). Kaikki lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmää saaneet potilaat saivat aluksi lenvatinibia 20 mg suun kautta kerran päivässä. Mediaaniaika lenvatinibiannoksen ensimmäiseen pienentämiseen oli 1,9 kuukautta. Lenvatinibin keskimääräisen vuorokausiannoksen mediaani oli 14 mg. Hoitoa jatkettiin sietämättömään toksisuuteen tai tutkijan määrittämään ja riippumattoman radiologisen arviointilautakunnan (IRC) vahvistamaan, RECIST 1.1. -kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1) mukaiseen taudin etenemiseen asti. Lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmän anto sallittiin myös RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisen jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja jos hoidosta oli tutkijan arvion mukaan edelleen kliinistä hyötyä. Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin enintään 24 kuukauden ajan, mutta lenvatinibihoitoa oli mahdollista jatkaa pidempään kuin 24 kuukautta. Kasvaimen arviointi tehtiin lähtötilanteessa ja sen jälkeen 8 viikon välein.

Tutkimuspopulaation (355 potilasta lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 357 potilasta sunitinibia saaneessa ryhmässä) ominaisuudet olivat: mediaani-ikä 62 vuotta (vaihteluväli: 29–88 vuotta); 41 % oli vähintään 65‑vuotiaita; 74 % oli miehiä; 75 % oli valkoihoisia, 21 % aasialaisia, 1 % tummaihoisia ja 2 % muiden rotujen edustajia; 17 %:lla potilaista lähtötilanteen KPS oli 70–80 ja 83 %:lla 90–100; International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) ‑riskiluokituksen perusteella 33 %:n ennuste oli hyvä, 56 %:n kohtalainen ja 10 %:n huono, ja MSKCC-ennustepisteiden perusteella 27 %:n ennuste oli hyvä, 64 %:n kohtalainen ja 9 %:n huono. 99 %:lla potilaista oli metastasoitunut tauti ja 1 %:lla paikallisesti edennyt tauti. Yleisiä etäpesäkkeiden sijaintipaikkoja olivat keuhkot (69 %), imusolmukkeet (46 %) ja luusto (26 %).

Ensisijainen tehoa koskeva mittari oli RECIST 1.1 -kriteereihin perustuva, IRC:n arvioima elossaoloaika ilman taudin etenemistä (PFS). Toissijaisia tehoa koskevia mittareita olivat kokonaiselossaoloaika (OS) ja objektiivisten vasteiden osuus (ORR). Lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoidon mediaanikesto oli 17,0 kuukautta. Lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistemä paransi PFS-, OS- ja ORR-tuloksia tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin sunitinibi. Taulukossa 5 ja kuvassa 1 on yhteenveto tehoa koskevista tuloksista CLEAR-tutkimuksessa, kun kokonaiselossaolon seuranta-ajan mediaani oli 26,5 kuukautta. PFS-tulokset olivat yhdenmukaiset ennalta määritellyissä alaryhmissä sekä MSKCC-ennustepisteiden ja kasvainten PD‑L1-ilmentymisen mukaan jaetuissa ryhmissä. Taulukossa 6 on yhteenveto tehotuloksista MSKCC-ennustepisteiden perusteella jaettujen ryhmien mukaan.

Taulukko 5 Riippumattoman arviointilautakunnan (IRC) vahvistamat tehotulokset munuaissyövän osalta CLEAR-tutkimuksessa

 

Lenvatinibi 20 mg ja pembrolitsumabi 200 mg

N = 355

Sunitinibi 50 mg

N = 357

Elossaoloaika ilman taudin etenemistä (PFS)*

Tapahtumien lukumäärä, n (%)

160 (45 %)

205 (57 %)

PFS:n mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)a

23,9 (20,8; 27,7)

9,2 (6,0; 11,0)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)b, c

0,39 (0,32; 0,49)

p-arvoc

< 0,0001

Kokonaiselossaoloaika (OS)

Kuolemien lukumäärä, n (%)

80 (23 %)

101 (28 %)

OS:n mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)

ES (33,6; EA)

ES (EA, EA)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)b, c

0,66 (0,49; 0,88)

p-arvoc

0,0049

Objektiivisten vasteiden lukumäärä (vahvistettu)

Objektiivisten vasteiden lukumäärä, n (%)

252 (71 %)

129 (36 %)

(95 %:n luottamusväli)

(66, 76)

(31, 41)

Täydellisten vasteiden (CR) lukumäärä, n (%)

57 (16 %)

15 (4 %)

Osittaisten vasteiden (PR) lukumäärä, n (%)

195 (55 %)

114 (32 %)

p-arvod

< 0,0001

Vasteen kestoa

Mediaani kuukausina (vaihteluväli)

26 (1,6+; 36,8+)

15 (1,6+; 33,2+)

Kasvaimet arvioitiin RECIST 1.1. -kriteerien mukaisesti; ORR-tuloksissa ovat mukana vain vahvistetut vasteet.

Tiedonkeruun katkaisupiste = 28.8.2020

EA = ei arvioitavissa; ES = ei saavutettu

* Ensisijainen PFS-analyysi käsitti uusien syöpähoitojen sensuroinnin. PFS-tulokset olivat johdonmukaiset riippumatta siitä, sensuroitiinko uudet syöpähoidot vai ei.

a. Kvartiilit on arvioitu Kaplan-Meierin menetelmällä.

b. Riskisuhde perustuu Coxin suhteellisten riskitiheyksien malliin, jossa hoitoryhmää käytetään tekijänä; tasatulosten kohdalla käytetään Efronin approksimaatiomallia.

c. Ositus on tehty maantieteellisen alueen perusteella (alue 1: Länsi-Eurooppa ja Pohjois-Amerikka, alue 2: muu maailma) ja MSKCC-ennustepisteiden (hyvä, kohtalainen ja huono ennuste) perusteella IxRS:ssä. Kaksipuolinen p-arvo perustuu ositettuun log-rank-testiin.

d. Nimellinen kaksipuolinen p-arvo perustuu ositettuun Cochran-Mantel-Haenszelin (CMH) testiin. Aiemmassa etukäteen määritellyssä lopullisessa ORR-analyysissa (seuranta-ajan mediaani 17,3 kuukautta) lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmällä saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi parempi ORR kuin sunitinibilla, (kerroinsuhde: 3,84 (95 %:n luottamusväli: 2,81; 5,26), p-arvo < 0,0001).

Ensisijaista OS:n analyysia ei mukautettu huomioimaan myöhempiä hoitoja.

Kuva 1Kaplan-Meier-kuvaajat elossaoloajasta ilman taudin etenemistä CLEAR-tutkimuksessa

L+P = lenvatinibi + pembrolitsumabi; S = sunitinibi.
Tiedonkeruun katkaisupiste: 28.8.2020

Päivitetty OS:n analyysi suoritettiin, kun lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmää tai sunitinibia saaneiden potilaiden seurannan mediaanikesto oli 33,4 kuukautta. Riskisuhde oli 0,72 (95 %:n luottamusväli 0,55; 0,93), ja yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä todettiin 105/355 (30 %) kuolemaa ja sunitinibiryhmässä 122/357 (34 %) kuolemaa (ks. kuva 2). Tätä päivitettyä OS:n analyysia ei mukautettu huomioimaan myöhempiä hoitoja.

Kuva 2 Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselossaoloajasta CLEAR-tutkimuksessa

L+P = lenvatinibi + pembrolitsumabi; S = sunitinibi ; EA = ei arvioitavissa.
Tiedonkeruun katkaisupiste: 31.3.2021

CLEAR-tutkimusta ei ollut suunniteltu tehon arviointiin yksittäisissä alaryhmissä. Taulukossa 6 esitetään yhteenveto etukäteen määritellyn primaarianalyysin ja päivitetyn kokonaiselinaikaa koskevan analyysin tehon mittareista MSKCC:n kriteereillä määritellyn ennusteryhmän mukaan.

Taulukko 6 CLEAR-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset MSKCC:n kriteereillä määritellyn ennusteryhmän mukaan

 

Lenvatinibi + pembrolitsumabi (N = 355)

Sunitinibi (N = 357)

Lenvatinibi + pembrolitsumabi vs. sunitinibi

 

Potilaiden lukumäärä

Tapahtumien lukumäärä

Potilaiden lukumäärä

Tapahtumien lukumäärä

 

Elossaoloaika ilman taudin etenemistä (PFS) IRC:n mukaana

PFS-riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

Hyvä

 96

39

 97

60

0,36 (0,23; 0,54)

Kohtalainen

 227

101

 228

126

0,44 (0,34; 0,58)

Huono

 32

20

32

19

0,18 (0,08; 0,42)

Kokonaiselossaoloaika (OS)a

OS-riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

Hyväb

 96

11

97

13

0,86 (0,38; 1,92)

Kohtalainen

 227

57

228

73

0,66 (0,47; 0,94)

Huono

 32

12

32

15

0,50 (0,23; 1,08)

Päivitetty OSc

OS-riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

Hyväb

96

17

97

17

1,00 (0,51; 1,96)

Kohtalainen

227

74

228

87

0,71 (0,52; 0,97)

Huono

32

14

32

18

0,50 (0,25; 1,02)

a Seurannan mediaanikesto 26,5 kuukautta (Tiedonkeruun katkaisupiste – 28.8.2020)
b Riskisuhteen tulkintaa rajoittaa tapahtumien pieni määrä (24/193 ja 34/193)
c Seurannan mediaanikesto 33,4 kuukautta (Tiedonkeruun katkaisupiste – 31.3.2021)

Toisen linjan hoito munuaissyöpää sairastavilla potilailla (yhdistelmänä everolimuusin kanssa)

Lenvatinibin turvallisuutta ja tehoa yksinään tai yhdistelmänä everolimuusin kanssa annettuna arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa, eli tutkimuksessa 205, johon osallistuneilla potilailla oli pitkälle edennyt tai metastaattinen munuaissyöpä (RCC), joka ei ollut poistettavissa. Tutkimus koostui vaiheesta 1b, joka oli annoshakuvaihe, ja vaiheesta 2. Vaiheeseen 1b osallistui 11 potilasta, jotka saivat 18 mg lenvatinibia ja 5 mg everolimuusia yhdistelmänä. Vaiheeseen 2 osallistui yhteensä 153 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt tai metastaattinen munuaissyöpä, joka ei ollut poistettavissa. Nämä potilaat olivat saaneet yhtä aiempaa VEGF-täsmähoitoa. Yhteensä 62 potilasta sai lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmää suositeltuina annoksina. Potilaiden oli täytettävä muun muassa seuraavat kriteerit: histologisesti varmistettu pääasiallisesti kirkassoluinen munuaissyöpä, RECIST 1.1. -kriteerien mukainen radiologinen näyttö taudin etenemisestä, yksi aiempi VEGF-täsmähoito sekä Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ‑toimintakykyluokka 0 tai 1.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 johonkin kolmesta hoitoryhmästä: 18 mg lenvatinibia + 5 mg everolimuusia, 24 mg lenvatinibia tai 10 mg everolimuusia. Potilaat ositettiin hemoglobiinipitoisuuden (miehillä ≤ 130 g/l tai > 130 g/l ja naisilla ≤ 115 g/l tai > 115 g/l) ja korjatun seerumin kalsiumpitoisuuden (≥ 10 mg/dl tai < 10 mg/dl) perusteella. Keskimääräisen päiväannoksen mediaani potilasta kohden yhdistelmähoitoryhmässä oli 13,5 mg lenvatinibia (75,0 % 18 mg:n aiotusta annoksesta) ja 4,7 mg everolimuusia (93,6 % 5 mg:n aiotusta annoksesta). Lopullinen annostaso yhdistelmähoitoryhmässä oli 18 mg 29 %:lle potilaista, 14 mg 31 %:lle potilaista, 10 mg 23 %:lle potilaista, 8 mg 16 %:lle potilaista ja 4 mg 2 %:lle potilaista.

Satunnaistetuista 153 potilaasta 73 % oli miehiä. Potilaiden iän mediaani oli 61 vuotta, ja 37 % potilaista oli vähintään 65-vuotiaita, 7 % vähintään 75-vuotiaita ja 97 % oli valkoihoisia. Metastaaseja oli 95 %:lla potilaista, ja 5 %:lla potilaista sairaus oli pitkälle edennyt eikä kasvain ollut poistettavissa. Kaikkien potilaiden lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka oli joko 0 (55 %) tai 1 (45 %), ja toimintakykyluokkien osuudet olivat samankaltaiset kaikissa kolmessa hoitoryhmässä. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) -ennustepisteiden perusteella huono ennuste todettiin 39 %:lla lenvatinibi + everolimuusi -ryhmän potilaista, 44 %:lla lenvatinibiryhmän potilaista ja 38 %:lla everolimuusiryhmän potilaista. International mRCC Database Consortium (IMDC) ‑ennustepisteiden perusteella huono ennuste todettiin 20 %:lla lenvatinibi + everolimuusi -ryhmän potilaista, 23 %:lla lenvatinibiryhmän potilaista ja 24 %:lla everolimuusiryhmän potilaista. Diagnoosin ja ensimmäisen annoksen välisen ajan mediaani oli lenvatinibi + everolimuusi -potilasryhmässä 32 kuukautta, lenvatinibiryhmässä 33 kuukautta ja everolimuusiryhmässä 26 kuukautta. Kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet hoitoa yhdellä VEGF-estäjällä: 65 % sunitinibilla, 23 % patsopanibilla, 4 % tivotsanibilla, 3 % bevasitsumabilla, 2 % sorafenibilla ja 2 % aksitinibilla.

Ensisijainen tehoa koskevan lopputuloksen mittari oli tutkijoiden arvioimaan tuumorivasteeseen perustuva elossaoloaika ilman taudin etenemistä lenvatinibin ja everolimuusin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna everolimuusiryhmään ja lenvatinibiryhmässä verrattuna everolimuusiryhmään. Muut tehoa koskevan lopputuloksen mittarit olivat kokonaiselossaolo ja tutkijoiden arvioima objektiivisten vasteiden lukumäärä. Kasvaimet arvioitiin RECIST 1.1. -kriteerien mukaisesti.

Lenvatinibi + everolimuusi -potilasryhmässä elossaoloaika ilman taudin etenemistä piteni tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkittävästi suhteessa everolimuusiryhmään (ks. taulukko 7 ja kuva 3). Pienellä potilasmäärällä alaryhmää kohden tehdyn eksploratiivisen post-hoc-analyysin perusteella myönteinen vaikutus elossaoloaikaan ilman taudin etenemistä oli riippumaton siitä, oliko aiemmassa VEGF-täsmähoitona käytetty sunitinibia (riskisuhde = 0,356 [95 %:n luottamusväli: 0,188, 0,674] vai muuta hoitoa (riskisuhde = 0,350 [95 %:n luottamusväli: 0,148, 0,828]). Myös lenvatinibiryhmässä elossaoloaika ilman taudin etenemistä parani everolimuusiryhmään verrattuna. Kokonaiselossaolo oli pisin lenvatinibi + everolimuusi -potilasryhmässä (taulukko 7 ja kuva 4). Tutkimusta ei ollut suunniteltu kokonaiselossaolon analysointia varten.

Yhdistelmähoidon vaikutusta elossaoloaikaan ilman taudin etenemistä ja objektiivisten vasteiden lukumäärään tuki myös retrospektiivinen, riippumaton, sokkoutettu kuvantamistutkimusten post-hoc-arvio. Lenvatinibi + everolimuusi -potilasryhmässä elossaoloaika ilman taudin etenemistä piteni tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkittävästi verrattuna everolimuusiryhmään. Objektiivisten vasteiden lukumäärää koskevat tulokset olivat yhdenmukaisia tutkijoiden arvion kanssa: 35,3 % lenvatinibi + everolimuusi -potilasryhmässä, mikä käsitti yhden täydellisen vasteen ja 17 osittaista vastetta; yhdelläkään everolimuusiryhmän potilaista ei todettu objektiivista vastetta (P < 0,0001), mikä osoitti lenvatinibi + everolimuusi -ryhmän edun.

Taulukko 7 Tehoa koskevat tulokset yhden aiemman VEGF-täsmähoidon jälkeen munuaissyöpää koskeneessa tutkimuksessa 205

 

lenvatinibi 18 mg + everolimuusi 5 mg

(N = 51)

lenvatinibi 24 mg

(N = 52)

everolimuusi 10 mg (N = 50)

Elossaoloaika ilman taudin etenemistä (PFS)a, tutkijoiden arvio

PFS:n mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)

14,6 (5,9, 20,1)

7,4 (5,6, 10,2)

5,5 (3,5, 7,1)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)b

lenvatinibi + everolimuusi vs. everolimuusi

0,40 (0,24, 0,67)

-

-

P-arvo

lenvatinibi + everolimuusi vs. everolimuusi

0,0005

-

-

Elossaoloaika ilman taudin etenemistä (PFS)a, retrospektiivinen, riippumaton post-hoc-arvio

PFS:n mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)

12,8 (7,4, 17,5)

9,0 (5,6, 10,2)

5,6 (3,6, 9,3)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)b

lenvatinibi + everolimuusi vs. everolimuusi

0,45 (0,26, 0,79)

-

-

P-arvo

lenvatinibi + everolimuusi vs. everolimuusi

0,003

-

-

Kokonaiselossaoloc

Kuolemien lukumäärä, n (%)

32 (63)

34 (65)

37 (74)

Kokonaiselossaolon mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)

25,5 (16,4, 32,1)

19,1 (13,6, 26,2)

15,4 (11,8, 20,6)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)b

lenvatinibi + everolimuusi vs. everolimuusi

0,59 (0,36, 0,97)

-

-

Objektiivisten vasteiden lukumäärä, n (%), tutkijoiden arvio

Täydelliset vasteet

1 (2)

0

0

Osittaiset vasteet

21 (41)

14 (27)

3 (6)

Objektiivisten vasteiden lukumäärä

22 (43)

14 (27)

3 (6)

Vakaa sairaus

21 (41)

27 (52)

31 (62)

Vasteen keston mediaani kuukausina (95 %:n luottamusväli)

13,0 (3,7, EA)

7,5 (3,8, EA)

8,5 (7,5, 9,4)

Kasvaimet arvioitiin RECIST 1.1. -kriteerien mukaisesti. Tiedonkeruun katkaisupiste: 13.6.2014

Prosenttiosuudet perustuvat koko analyysijoukon potilaiden kokonaismäärään kyseisessä hoitoryhmässä.

EA = ei arvioitavissa

aPiste-estimaatit perustuvat Kaplan‑Meierin menetelmään ja 95 %:n luottamusvälit Greenwoodin
kaavan mukaiseen log‑log-muunnokseen.

bOsitettu riskisuhde perustuu ositettuun Coxin regressiomalliin, jossa hoitoa käytettiin kovariaattina ja hemoglobiinia ja korjattua seerumin kalsiumpitoisuutta ositteina. Tasatulosten korjaukseen käytettiin Efronin menetelmää.

cTiedonkeruun katkaisupiste = 31.7.2015

Kuva 3: Kaplan‑Meier-kuvaaja elossaoloajasta ilman taudin etenemistä
(tutkijoiden arvio)

Kuva 4: Kaplan‑Meier-kuvaaja kokonaiselossaoloajasta

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset lenvatinibin käytöstä munuaissyövän hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Lenvatinibin farmakokineettisiä parametreja on tutkittu terveillä aikuisilla koehenkilöillä sekä aikuisilla koehenkilöillä, joilla on maksan vajaatoimintaa, munuaisten vajaatoimintaa ja kiinteitä kasvaimia.

Imeytyminen

Lenvatinibi imeytyy nopeasti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen; tmax havaittiin tyypillisesti 1–4 tuntia annoksen jälkeen. Ruoka ei vaikuta imeytymisen määrään, mutta hidastaa imeytymistä. Terveille koehenkilöille ruoan kanssa annettaessa huippupitoisuus plasmassa viivästyy 2 tunnilla. Absoluuttista biologista hyötyosuutta ihmisellä ei ole määritetty, mutta tiedot massatasetutkimuksesta viittaavat noin 85 %:iin.

Jakautuminen

Lenvatinibin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on runsasta in vitro: 98–99 % (0,3–30 μg/ml, mesilaatti). Lenvatinibi sitoutui pääasiassa albumiiniin sekä vähäisemmässä määrin happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja γ‑globuliiniin. Plasman proteiineihin sitoutumisen todettiin olevan samaa luokkaa (97–99 %) maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä ja vastaavilla terveillä henkilöillä, eikä sitoutuminen ollut riippuvaista lenvatinibin pitoisuuksista (0,2–1,2 μg/ml).

Veren ja plasman lenvatinibipitoisuuksien suhde in vitro vaihteli välillä 0,589–0,608 (0,1–10 μg/ml, mesilaatti).

In vitro -tutkimukset osoittavat lenvatinibin olevan P-gp:n ja BCRP:n substraatti. Lenvatinibin P-gp- ja BCRP-välitteistä kuljettajaproteiinitoimintaa estävä vaikutus oli minimaalinen tai olematon. Myöskään P-gp mRNA:n ekspressiota indusoivaa vaikutusta ei havaittu. Lenvatinibi ei ole OAT1:n, OAT3:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OCT1:n, OCT2:n tai BSEP:n substraatti. Lenvatinibi ei estänyt aldehydioksidaasitoimintaa ihmisen maksasolujen sytosolissa.

Potilailla ensimmäisen annoksen näennäisen jakautumistilavuuden mediaani (Vz/F) vaihteli välillä 50,5–92 l, ja se oli yleisesti ottaen yhdenmukainen annosryhmien (3,2–32 mg) välillä. Vastaava vakaan tilan näennäisen jakautumistilavuuden (Vz/Fss) mediaani vaihteli välillä 43,2–121 l, ja se oli myös yleisesti ottaen yhdenmukainen annosryhmien välillä.

Biotransformaatio

Sytokromi P450 3A4:n osoitettiin in vitro olevan pääasiallinen (> 80 %) lenvatinibin P450-välitteiseen metaboliaan osallistuva isoformi. In vivo -tiedot kuitenkin osoittivat ei-P450-välitteisten reittien osallistuvan merkittävässä määrin lenvatinibin kokonaismetaboliaan. Näin ollen CYP3A4:n indusoijilla ja estäjillä oli minimaalinen vaikutus lenvatinibialtistukseen in vivo (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lenvatinibin demetyloituneen muodon (M2) havaittiin olevan pääasiallinen metaboliitti ihmisen maksan mikrosomeissa. Pääasialliset metaboliitit ihmisen ulosteessa, M2’ ja M3’, muodostuivat M2-metaboliitista ja lenvatinibista aldehydioksidaasin avulla.

Plasmanäytteissä, jotka kerättiin 24 tunnin kuluessa annon jälkeen, lenvatinibin osuus radioaktiivisuudesta plasman radiokromatogrammeissa oli 97 %, kun taas M2-metaboliitin osuus oli 2,5 %. AUC(0–inf)-arvon perusteella lenvatinibin osuus kokonaisradioaktiivisuudesta plasmassa oli 60 % ja osuus kokonaisradioaktiivisuudesta veressä 64 %.

Ihmisillä tehdyn massatase-eritystutkimuksen tiedot osoittavat lenvatinibin metaboloituvan ihmisillä voimakkaasti. Pääasiallisten metaboliareittien havaittiin ihmisellä olevan hapettuminen aldehydioksidaasin avulla, demetylaatio CYP3A4:n avulla, glutationin konjugaatio, jossa O-aryyliryhmä (kloorifenyyliosa) eliminoituu, sekä näiden reittien yhdistelmät ja niitä seuraavat biotransformaatiot (esim. glukuronidaatio, glutationiosan hydrolyysi, kysteiiniosan pilkkoutuminen sekä kysteinyyliglysiinin ja kysteiinin konjugaattien molekyylinsisäinen uudelleen ryhmittyminen ja sitä seuraava dimerisaatio). Nämä metaboliset reitit in vivo ovat yhdenmukaisia ihmisen biomateriaaleilla tehtyjen in vitro -kokeiden tulosten kanssa.

Kuljettajaproteiineilla tehdyt in vitro -kokeet

Ks. jakautumista koskeva kohta.

Eliminaatio

Pitoisuus plasmassa laskee bieksponentiaalisesti huippupitoisuuden (Cmax) jälkeen. Lenvatinibin keskimääräinen terminaalinen eksponentiaalinen puoliintumisaika on noin 28 tuntia.

Kun radioaktiivisesti merkittyä lenvatinibia annettiin 6 potilaalle, joilla oli kiinteitä kasvaimia, noin kaksi kolmannesta radioaktiivisesta merkkiaineesta poistui ulosteen mukana ja yksi neljännes virtsan mukana. M3-metaboliitti oli tärkein analyytti ulosteessa (noin 17 % annoksesta) ja sen jälkeen M2’ (noin 11 % annoksesta) ja M2 (noin 4,4 % annoksesta).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Annosten suhteellisuus ja kumuloituminen

Potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja joille annettiin yksittäisiä tai useita lenvatinibiannoksia kerran päivässä, lenvatinibille altistus (Cmax ja AUC) kasvoi suorassa suhteessa annettuun annokseen annosvälillä 3,2–32 mg kerran päivässä.

Lenvatinibin kumuloituminen vakaassa tilassa on minimaalista. Tällä alueella kumuloitumisindeksi (Rac) vaihteli välillä 0,96 (20 mg) – 1,54 (6,4 mg).

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Lenvatinibin farmakokinetiikkaa 10 mg:n kerta-annoksen jälkeen arvioitiin 6 koehenkilöllä, joilla oli lievä (Child-Pugh A) tai keskivaikea (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta. Lisäksi arvioitiin 5 mg:n annosta 6 koehenkilöllä, joilla oli vaikea (Child-Pugh C) maksan vajaatoiminta. Verrokkeina käytettiin kahdeksaa tervettä, demografisesti kaltaistettua henkilöä, jotka saivat 10 mg:n annoksen. Puoliintumisajan mediaani oli verrannollinen koehenkilöillä, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ja koehenkilöillä, joilla oli normaali maksan toiminta, ja se vaihteli välillä 26–31 tuntia. Lenvatinibiannoksen virtsaan erittyvä prosenttiosuus oli pieni kaikissa kohorteissa (< 2,16 % hoitokohortista riippumatta).

Lenvatinibille altistuminen oli annoskorjattujen AUC(0‑t)- ja AUC(0‑inf)-arvojen perusteella lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 119 %, keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 107 % ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 180 % niiden koehenkilöiden arvosta, joiden maksan toiminta oli normaali. On todettu, että plasman proteiineihin sitoutuminen maksan vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden plasmassa oli samanlaista kuin kaltaistetuilla terveillä henkilöillä, eikä pitoisuudella havaittu olevan riippuvuussuhdetta. Annostussuositukset, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Munuaisten vajaatoiminta

Lenvatinibin farmakokinetiikkaa 24 mg:n kerta-annoksen jälkeen arvioitiin 6 koehenkilöllä, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, sekä 8 terveellä, demografisesti kaltaistetulla verrokilla. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia potilaita ei tutkittu.

Lenvatinibille altistuminen oli AUC(0‑inf)-tietojen perusteella lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 101 %, keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 90 % ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 122 % niiden koehenkilöiden arvosta, joiden munuaisten toiminta oli normaali. On todettu, että plasman proteiineihin sitoutuminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden plasmassa oli samanlaista kuin kaltaistetuilla terveillä henkilöillä, eikä pitoisuudella havaittu olevan riippuvuussuhdetta. Annostussuositukset, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Ikä, sukupuoli, paino, etninen alkuperä

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa, joka käsitti enintään 24 mg lenvatinibia kerran päivässä saavia potilaita, iällä, sukupuolella, painolla ja rodulla (japanilainen vs. muu, valkoihoinen vs. muu) ei ollut merkittävää vaikutusta puhdistumaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Pediatrisia potilaita ei ole tutkittu.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuutta arvioivissa tutkimuksissa (kesto enintään 39 viikkoa) lenvatinibi aiheutti toksikologisia muutoksia eri elimissä ja kudoksissa. Muutokset liittyivät lenvatinibin odotettuihin farmakologisiin vaikutuksiin, ja niitä olivat glomerulopatia, kivesten solukato, munasarjojen follikulaarinen atresia, maha-suolikanavan muutokset, luuston muutokset, lisämunuaisten muutokset (rotilla ja koirilla) ja valtimoleesiot (arteriaalinen fibrinoidi nekroosi, mediaalinen rappeuma tai verenvuoto) rotilla, koirilla ja cynomolgus-apinoilla. Maksatoksisuuteen liittyvää transaminaasipitoisuuksien kohoamista havaittiin myös rotilla, koirilla ja apinoilla. Toksikologisten muutosten havaittiin hävinneen 4 viikkoa kestäneen palautumisjakson lopussa kaikilla tutkituilla eläinlajeilla.

Geenitoksisuus

Lenvatinibi ei ollut geenitoksinen.

Lenvatinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Lenvatinibin vaikutusta hedelmällisyyteen arvioivia erityisiä eläintutkimuksia ei ole tehty. Toistuvien annosten toksisuutta arvioivissa eläintutkimuksissa havaittiin kuitenkin muutoksia kiveksissä (siementiehyiden epiteelin solukatoa) ja munasarjoissa (follikulaarista atresiaa) altistuksilla, jotka vastasivat 11–15-kertaista (rotta) tai 0,6–7-kertaista (apina) odotettua kliinistä altistusta (perustuu AUC-arvoon) ihmisen suurimmalla siedetyllä annoksella. Näiden löydösten havaittiin korjautuneen 4 viikon pituisen palautumisjakson lopussa.

Lenvatinibin anto organogeneesin aikana johti rotilla alkiokuolemiin ja teratogeenisuuteen (sikiöiden ulkoisiin ja luuston poikkeavuuksiin) altistuksilla, jotka olivat pienempiä kuin kliininen altistus (perustuu AUC-arvoon) ihmisen suurimmalla siedetyllä annoksella, ja kaniineilla alkiokuolemiin ja teratogeenisuuteen (sikiöiden ulkoisiin, sisäelinten ja luuston poikkeavuuksiin) kehon pinta-alan (mg/m2) perusteella ihmisen suurinta siedettyä annosta vastaavalla altistuksella. Nämä löydökset viittaavat mahdolliseen teratogeenisuuteen, joka todennäköisesti liittyy lenvatinibin farmakologiseen aktiivisuuteen verisuonien kasvua estävänä aineena.

Lenvatinibi ja sen metaboliitit erittyvät rottaemojen maitoon.

Toksisuustutkimukset nuorilla eläimillä

Kuolleisuus oli annosta rajoittava toksisuus nuorilla rotilla, joille anto aloitettiin 7. tai 21. postnataalisena päivänä, ja se havaittiin altistuksilla, jotka olivat 125 tai 12 kertaa pienempiä kuin altistustasot, joilla aikuisilla rotilla havaittiin kuolleisuutta, mikä viittaa siihen, että herkkyys toksisuudelle sitä suurempaa, mitä nuorempi eläin on. Kuolleisuus voidaan siten yhdistää pohjukaissuolen primaarileesioihin liittyviin komplikaatioihin, ja kehittymättömiin elimiin kohdistunut toksisuus mahdollisesti lisää kuolleisuutta.

Lenvatinibin toksisuus oli voimakkaampaa nuoremmilla rotilla, joille anto aloitettiin 7. postnataalisena päivänä, kuin rotilla, joille anto aloitettiin 21. postnataalisena päivänä. Kuolleisuutta ja tietyntyyppistä toksisuutta havaittiin lisäksi aikaisemmin nuorilla rotilla, joiden annos oli 10 mg/kg, kuin aikuisilla rotilla, jotka saivat samansuuruisen annoksen. Nuorilla rotilla havaittiin lisäksi kasvun hidastumista, fyysisen kehityksen sekundaarista viivästymistä ja farmakologisiin vaikutuksiin yhdistettyjä leesioita (etuhampaissa, reisiluussa [kasvurustossa], munuaisissa, lisämunuaisissa ja pohjukaissuolessa).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Kalsiumkarbonaatti
Mannitoli
Mikrokiteinen selluloosa
Hydroksipropyyliselluloosa
Matalasubstituutioasteinen hydroksipropyyliselluloosa
Talkki

Kapselin kuori

Hypromelloosi
Titaanidioksidi (E 171)
Keltainen rautaoksidi (E 172)
Punainen rautaoksidi (E 172)

Painomuste

Shellakka
Musta rautaoksidi (E 172)
Kaliumhydroksidi
Propyleeniglykoli

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KISPLYX kapseli, kova
4 mg 30 fol (2070,01 €)
10 mg 30 fol (2070,01 €)

PF-selosteen tieto

Polyamidi/alumiini/PVC/alumiiniläpipainopakkaukset, jotka sisältävät 10 kapselia. Yksi pakkaus sisältää 30, 60 tai 90 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kisplyx 4 mg kovat kapselit

Kellertävän punainen runko ja kellertävän punainen kansi. Pituus on noin 14,3 mm. Kanteen on merkitty mustalla musteella ”Є” ja runkoon ”LENV 4 mg”.

Kisplyx 10 mg kovat kapselit

Keltainen runko ja kellertävän punainen kansi. Pituus on noin 14,3 mm. Kanteen on merkitty mustalla musteella ”Є” ja runkoon ”LENV 10 mg”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Potilasta hoitava henkilö ei saa avata kapselia, jotta vältetään toistuva altistus kapselin sisällölle. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KISPLYX kapseli, kova
4 mg 30 fol
10 mg 30 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Lenvatinibi: Kilpirauhassyövän, maksasolukarsinooman, munuaissyövän ja kohdunrungon syövän hoito erityisin edellytyksin (3019).

ATC-koodi

L01EX08

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

Yhteystiedot

EISAI AB
Svärdvägen 15
18233 Danderyd
Ruotsi

+46 8 501 01 60
www.eisai.eu
nordic_medinfo@eisai.net
Edustaja Suomessa: EISAI AB