TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 400 mg

Jokainen injektiopullo sisältää oritavansiinidifosfaattia, joka vastaa 400 mg:aa oritavansiinia.

Tuotteen käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 10 mg oritavansiinia.

Laimentamisen jälkeen 1 ml infuusionestettä, liuos, sisältää 1,2 mg oritavansiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Tenkasi on tarkoitettu akuuttien bakteerin aiheuttamien iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon aikuisille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Viralliset ohjeet bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on huomioitava.

Annostus

1 200 mg kerta-annoksena laskimonsisäisenä infuusiona kolmen tunnin kuluessa.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Annoksen säätäminen ≥ 65-vuotiaiden potilaiden kohdalla ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Oritavansiinin farmakokinetiikkaa vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole arvioitu. Oritavansiini ei poistu verestä hemodialyysin aikana.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pughin luokka B) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Oritavansiinin farmakokinetiikkaa vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pughin luokka C) ei ole arvioitu. Vaikea-asteisen maksan vajaatoiminnan ei farmakokineettisten parametrien perusteella kuitenkaan odoteta vaikuttavan oritavansiinille altistumiseen. Tämän vuoksi annoksen säätäminen ei ole tarpeen, mutta varovaisuutta on noudatettava määrättäessä oritavansiinia potilaille, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C).

Pediatriset potilaat
Oritavansiinin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten (< 18-vuotiaat) kohdalla ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Laskimoon.
Laskimonsisäisen infuusion kesto on kolme tuntia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Suonensisäisen fraktioimattoman hepariininatriumin käyttö on vasta-aiheista 120 tunnin (5 päivän) ajan oritavansiinin annon jälkeen, koska aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) testitulokset saattavat pysyä virheellisesti koholla jopa 120 tuntia oritavansiinin annon jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyysreaktiot

Oritavansiinin käytön yhteydessä on raportoitu vaikea-asteisia yliherkkyysreaktioita, anafylaktiset reaktiot ja anafylaktinen sokki mukaan lukien. Jos oritavansiini-infuusion aikana ilmenee akuutti yliherkkyysreaktio, oritavansiinin anto on lopetettava välittömästi ja oireenmukainen hoito aloitettava.

Oritavansiinin ja muiden glykopeptidien, kuten vankomysiinin välisistä ristireaktioista ei ole tietoja. Ennen oritavansiinin käyttöä on tärkeää selvittää huolellisesti aiemmat glykopeptidien (esim. vankomysiinin ja telavansiinin) aiheuttamat yliherkkyysreaktiot. Ristiyliherkkyyden mahdollisuuden vuoksi sellaisia potilaita, joilla on esiintynyt glykopeptidiyliherkkyyttä infuusion aikana tai tämän jälkeen, on seurattava huolellisesti.

Infuusioreaktiot

Oritavansiini annetaan suonensisäisenä infuusiona, jonka kesto on kolme tuntia. Tällä pyritään minimoimaan infuusioreaktioiden riski. Infuusiona laskimoon annettava oritavansiini voi aiheuttaa reaktioita, jotka muistuttavat ”punaisen miehen oireyhtymää”, kuten ylävartalon punoitusta, urtikariaa, kutinaa ja/tai ihottumia. Oritavansiinin käytön yhteydessä on havaittu infuusioon liittyviä reaktioita, joille on tunnusomaista rintakipu, epämiellyttävä tunne rinnassa, vilunväristykset, vapina, selkäkipu, niskakipu, hengenahdistus, hypoksia, vatsakipu ja kuume. Reaktioita on havaittu muun muassa silloin, kun yhden hoitojakson aikana on annettu useampi kuin yksi oritavansiiniannos (1200 mg). Jos reaktioita esiintyy, ne saattavat hävitä, kun infuusion anto lopetetaan tai antoa hidastetaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muiden bakteerilääkkeiden tarve

Oritavansiini tehoaa ainoastaan grampositiivisiin bakteereihin (ks. kohta Farmakodynamiikka). Sekainfektioissa, joiden aiheuttajiksi epäillään gramnegatiivisia ja/tai tiettyjä anaerobisia bakteereja, oritavansiinia on annettava yhdessä sopivien bakteerilääkkeiden kanssa.

Varfariinin samanaikainen käyttö

Oritavansiinin on osoitettu keinotekoisesti pidentävän PT (protrombiiniaika)- ja INR (kansainvälinen vakioitu suhdeluku) -arvoa jopa 12 tunnin ajan, minkä vuoksi varfariinin antikoagulaatiovaikutuksen seuranta on epäluotettavaa 12 tunnin ajan oritavansiiniannoksen saannista.

Vaikutukset koagulaatiotestien tuloksiin

Oritavansiinin on osoitettu vaikuttavan tiettyihin laboratorion hyytymiskokeisiin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset). Potilaiden verestä löydettyjen Oritavansiini-pitoisuuksien on kerta-annoksen annon jälkeen osoitettu pidentävän keinotekoisesti

• aPTT-aikaa jopa 120 tuntia
• PT- ja INR-aikaa jopa 12 tuntia
• aktivoitua hyytymisaikaa (ACT) jopa 24 tuntia
• piidioksidilla käynnistettyä hyytymisaikaa (SCT, Silica Clot Time) jopa 18 tuntia ja
• lupusantikoagulanttikokeen (DRVVT, Dilute Russell’s Viper Venom Test) aikaa jopa 72 tuntia.

Nämä vaikutukset johtuvat oritavansiinin sitoutumisesta fosfolipidin reagensseihin, jotka aktivoivat hyytymistä yleisesti käytetyissä laboratorion hyytymiskokeissa, ja reagenssien toiminnan estämisestä. Niiden potilaiden kohdalla, jotka vaativat aPTT-ajan seurantaa 120 tunnin ajan oritavansiinin annosta, voidaan harkita fosfolipideistä riippumatonta hyytymiskoetta, kuten Tekijä Xa:han perustuvaa koetta (kromogeeninen) tai vaihtoehtoista antikoagulanttia, joka ei edellytä aPTT-seurantaa.

Oritavansiini ei vaikuta kromogeeniseen tekijä Xa -määritykseen, trombiiniajan (TT) määritykseen eikä hepariinin indusoiman trombosytopenian (HIT) diagnosoinnissa käytettyihin määrityksiin. In vitro, oritavansiini 46,6 μg/ml ei vaikuttanut aktivoidun proteiini C:n resistenssiin (APCR), mikä viittaa siihen, että oritavansiini ei todennäköisesti vaikuta tähän määritykseen. APCR on kuitenkin fosfolipideihin perustuva testi ja siksi ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että kliinisessä käytössä mahdollisesti ilmenevät suuremmat oritavansiinipitoisuudet saattavat vaikuttaa tähän testiin.

Ei-kliinisissä ja kliinisissä testeissä oritavansiinin ei havaittu vaikuttavan in vivo -koagulaatiojärjestelmään.

Clostridioides difficile -bakteeriin liittyvä ripuli

Oritavansiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen antibioottikoliittia ja pseudomembranoottista koliittia, joiden vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. Siksi on tärkeää ottaa tämä mahdollisuus huomioon, jos potilaalle kehittyy ripuli oritavansiinin annon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisessa tilanteessa on harkittava oireenmukaista hoitoa ja Clostridioides difficile -bakteerin erityistä hoitoa.

Superinfektio

Antibakteeristen lääkkeiden käyttö voi edistää resistenttien mikrobien liikakasvua. Jos hoidon aikana kehittyy superinfektio, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin.

Osteomyeliitti

Iho- ja pehmytkudosinfektioiden faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa raportoidut osteomyeliittitapaukset olivat yleisempiä oritavansiiniryhmässä kuin vankomysiiniryhmässä. (ks. kohta Haittavaikutukset). Oritavansiinin annon jälkeen potilaita on valvottava osteomyeliitin merkkien ja oireiden varalta. Jos potilaalla epäillään tai todetaan olevan osteomyeliitti, hänelle on aloitettava asianmukainen vaihtoehtoinen bakteerilääkitys.

Absessi

Faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa uusia absessitapauksia esiintyi hiukan useammin oritavansiiniryhmässä (4,6 %) kuin vankomysiiniryhmässä (3,4 %) (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaille muodostuu uusia absesseja, niitä on hoidettava asianmukaisilla toimenpiteillä.

Kliinisten tietojen rajoitukset
Kahdessa keskeisessä iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevässä tutkimuksessa hoidetut infektiot rajoittuivat ihonalaisen sidekudoksen bakteeritulehdukseen, absessiin ja haavainfektioihin. Muita infektioita ei tutkittu. Kliinisten tutkimusten pohjalta on olemassa vain rajallista tietoa potilaista, joilla on bakteremia, ääreisverenkiertosairaus tai neutropenia, immuunipuutteisista potilaista, yli 65-vuotiaista potilaista ja S. pyogenes -bakteerin aiheuttamista infektioista.

Sytokromi P450:n kautta metaboloituvat aineet

Lääke-lääke-yhteisvaikutusten seulontatutkimuksessa, joka tehtiin terveille vapaaehtoisille (n=16), arvioitiin 1 200 mg:n Oritavansiinin kerta-annoksen ja koetinsubstraattien samanaikaista käyttöä useiden CYP450-entsyymien kohdalla. Oritavansiini oli useiden CYP-isoformien epäspesifi heikko estäjä (CYP2C9 ja CYP2C19) tai heikko indusoija (CYP3A4 ja CYP2D6).

Varovaisuutta on noudatettava, kun oritavansiinia annetaan samanaikaisesti kapean hoitoikkunan omaavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa yhden vaikutuksen alaisen CYP450:n entsyymin välityksellä (esim. varfariini), sillä samanaikainen käyttö voi lisätä (esim. CYP2C9:n substraatit) tai vähentää (esim. CYP2D6:n substraatit) kapean hoitoikkunan omaavan lääkevalmisteen pitoisuutta. Potilaita on seurattava tarkkaan toksisuuden merkkien tai lääkevalmisteen tehon puuttumisen varalta, jos heille on annettu oritavansiinia samanaikaisesti mahdollisesti tähän vaikuttavan yhdisteen kanssa (potilaita on esimerkiksi seurattava vuodon varalta, jos he ovat saaneet samanaikaisesti oritavansiinia ja varfariinia) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääke-lääke-yhteisvaikutustutkimuksessa, joka tehtiin 36:lle terveelle vapaaehtoiselle, arvioitiin 1 200 mg:n oritavansiinin kerta-annoksen vaikutusta S-varfariinin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan. S-varfariinin farmakokinetiikkaa arvioitiin yksin annetun 25 mg:n varfariinin kerta-annoksen jälkeen tai annettuna 1 200 mg:n oritavansiinin kerta-annoksen annon alussa, 24 tai 72 tuntia annon jälkeen. Tulokset eivät osoittaneet oritavansiinilla olevan mitään vaikutusta S-varfariinin AUC:hen tai C_max:iin.

Lääkkeen ja laboratoriotestien yhteisvaikutukset (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Oritavansiini sitoutuu fosfolipidejä sisältäviin reagensseihin, jotka aktivoivat hyytymistä yleisesti käytetyissä laboratorion hyytymiskokeissa, ja estää reagenssien toiminnan. Verestä 1 200 mg:n annosten jälkeen saadut Oritavansiini-pitoisuudet voivat antaa virheellisesti kohonneita tuloksia tietyissä laboratoriokokeissa (ks. taulukko 1).

Taulukko 1: Hyytymiskokeet, joihin oritavansiini vaikuttaa

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja oritavansiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi oritavansiinin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana, ellei mahdollinen hyöty ole suurempi kuin mahdollinen sikiöön kohdistuva riski.

Imetys

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet oritavansiinin erittyvän rintamaitoon (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, erittyvätkö oritavansiini/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko oritavansiinihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa korkeimpina pitoisuuksina annetun oritavansiinin ei ole havaittu heikentävän hedelmällisyyttä, mutta oritavansiinin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja.

Oritavansiinilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Huimausta voi esiintyä ja tällä voi olla vaikutusta ajamiseen ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat (≥ 5 %) pahoinvointi, yliherkkyysreaktiot, pistokohdan reaktiot ja päänsärky. Yleisimmin raportoitu vaikea-asteinen haittavaikutus oli ihonalaisen sidekudoksen bakteeritulehdus (1,1 %). Yleisimmin raportoitu syy hoidon lopettamiseen oli ihonalaisen sidekudoksen bakteeritulehdus (0,4 %) ja osteomyeliitti (0,3 %). Naispotilailla esiintyneistä haittavaikutuksista tuli enemmän ilmoituksia kuin miespotilailla esiintyneistä haittavaikutuksista.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa esitetään elinjärjestelmän mukaan luokiteltuina oritavansiinin kerta-annoksen haittavaikutukset yhdistettyjen iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevien faasin 3 kliinisten tutkimusten perusteella.

Haittavaikutukset luokitellaan seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kussakin ryhmässä haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä alkaen vakavimmista haittavaikutuksista.

Taulukko 2: Haittavaikutusten esiintyvyys elinjärjestelmän mukaan

*Nämä reaktiot voivat olla infuusioon liittyviä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisessä ohjelmassa, johon osallistui 3 017 oritavansiinilla hoidettua potilasta, ei tavattu oritavansiinin tahattomia yliannostustapauksia.

Oritavansiini ei poistu verestä hemodialyysin aikana. Yliannostustapauksissa on annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, glykopeptidibakteerilääkkeet, ATC-koodi: J01XA05

Vaikutusmekanismi

Oritavansiinilla on kolme vaikutusmekanismia: (i) soluseinämän biosynteesin transglykosylaatiovaiheen (polymerisaation) estäminen sitoutumalla peptidoglykaanin prekursorien kantapeptideihin; (ii) soluseinämän biosynteesin transpeptidaatiovaiheen (ristilinkityksen) estäminen sitoutumalla soluseinämän peptidejä sitoviin segmentteihin; ja (iii) bakteerikalvon yhtenäisyyden häiritseminen, mikä johtaa depolarisoitumiseen, läpäisevyyteen ja solujen nopeaan kuolemaan.

Resistenssi

Gramnegatiiviset organismit ovat luontaisesti resistenttejä kaikille glykopeptideille, oritavansiini mukaan lukien.

Vankomysiinille resistenttien Staphylococcusaureus -bakteerien isolaateissa todettiin resistenssiä oritavansiinille in vitro. Oritavansiinilla ei ole tunnettua ristiresistenssiä ei-glykopeptidisten antibioottiluokkien kanssa.

Oritavansiinin aktiivisuus in vitro on heikentynyt sellaisia Lactobacillus-, Leuconostoc- ja Pediococcus-lajien grampositiivisia organismeja vastaan, jotka ovat luontaisesti resistenttejä glykopeptideille.

Herkkyystestauksen raja-arvot

EUCASTin (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) määrittämät pienimmän bakteerin kasvua estävän lääkepitoisuuden (MIC) raja-arvot ovat seuraavat:

Taulukko 3: Herkkyyden tulkinnalliset kriteerit oritavansiinille

S = herkkä R = resistentti

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Tehon kanssa parhaiten korreloiva parametri on oritavansiinin AUC (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala)- ja MIC (pienin bakteerin kasvua estävä lääkepitoisuus) -arvojen suhde taudinaiheuttajabakteerin kohdalla.

Kliininen teho tiettyjä patogeenejä vastaan

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu teho seuraavia patogeenejä vastaan, jotka olivat herkkiä oritavansiinille in vitro.

Grampositiiviset mikro-organismit:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus anginosus -ryhmä (sisältää S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Antibakteerinen aktiivisuus muita olennaisia patogeenejä vastaan

Kliinistä tehoa seuraavia patogeenejä vastaan ei ole varmistettu, mutta in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ne olisivat herkkiä oritavansiinille, jos niillä ei ole muita hankittuja resistenssimekanismeja:

• G-ryhmän beetahemolyyttiset streptokokit
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus-lajit.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset oritavansiinin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa akuuteissa bakteerin aiheuttamissa iho- ja pehmytkudosinfektioissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Oritavansiinin farmakokinetiikka on lineaarista annokseen 1 200 mg saakka. Iho- ja pehmytkudosinfektioista kärsivillä potilailla keskimääräinen (CV %) maksimaalinen oritavansiinipitoisuus (C_max) on 138 (23) μg/ml ja AUC_0-∞ 2 800 (28,6) μg•h/ml potilailla, jotka saivat 1 200 mg:n kerta-annoksen.

Jakautuminen

Oritavansiini sitoutuu ihmisillä plasman proteiineihin noin 85-prosenttisesti. Väestön farmakokineettiseen analyysiin perustuen jakautumisen keskimääräinen kokonaisvolyymi väestössä on noin 87,6 litraa, mikä viittaa siihen, että oritavansiini jakautuu laajasti kudoksiin.

Terveillä koehenkilöillä oritavansiinin altistukset (AUC_0-24) ihorakkulanesteessä olivat 20 % plasman altistuksesta 800 mg:n kerta-annoksen annon jälkeen.

Biotransformaatio

Oritavansiinilla hoidetuilla koirilla ei todettu metaboliitteja plasmassa eikä niitä todettu myöskään rottien sappinesteessä. Lisäksi ihmisille tehdyt maksan mikrosomikokeet in vitro osoittivat, että oritavansiini ei metaboloidu.

Eliminaatio

Ihmisille ei ole tehty massabalanssitutkimuksia. Ihmisillä alle 1–5 % annoksesta löytyi emolääkkeenä ulosteesta ja virtsasta kahden viikon keräyksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että oritavansiini erittyy hitaasti muuttumattomana.

Oritavansiinin keskimääräinen terminaalisen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 245 tuntia (14,9 % CV) perustuen iho- ja pehmytkudosinfektioista kärsivien potilaiden farmakokineettiseen analyysiin, kun he saivat 1 200 mg:n kerta-annoksen oritavansiinia. Väestön keskimääräisen kokonaispuhdistuman arvioidaan olevan 0,445 l/h (27,2 % CV).

Väestön farmakokineettisessä analyysissä tunnistettiin pituuden ja puhdistuman välinen suhde, jossa puhdistuma kasvoi pituuden kasvaessa. Annosta ei kuitenkaan ole tarpeen muuttaa pituuden perusteella.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Oritavansiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin faasin 3 iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevissä tutkimuksissa, joissa potilaille annettiin kerta-annos oritavansiinia. Heillä oli joko normaali munuaisten toiminta (CrCL ≥90 ml/min, n=213), lievä munuaisten vajaatoiminta (CrCL 60–89 ml/min, n=59), kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CrCL 30–59 ml/min, n=22) tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (CrCL <30 ml/min, n=3). Väestön farmakokineettinen analyysi viittasi siihen, että munuaisten vajaatoiminnalla ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta oritavansiinialtistukseen. Tutkimuksia dialyysipotilailla ei ole tehty.
Oritavansiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Oritavansiinin farmakokinetiikkaa vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole arvioitu.

Maksan vajaatoiminta
Oritavansiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita (Child-Pughin luokka B, n=20), ja heitä verrattiin sukupuoleltaan, iältään ja painoltaan vastaaviin terveisiin koehenkilöihin (n=20). Oritavansiinin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä muutoksia koehenkilöillä, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta.

Oritavansiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Oritavansiinin farmakokinetiikkaa vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Iän, painon, sukupuolen ja rodun vaikutukset
Kun potilaille annettiin kerta-annos oritavansiinia faasin 3 iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevissä tutkimuksissa, väestön farmakokineettinen analyysi viittasi siihen, että sukupuolella, iällä, painolla tai rodulla ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta oritavansiinialtistukseen. Annoksen muuttaminen näissä väestöryhmissä ei ole tarpeen.

Rotille ja koirille annetun oritavansiinin ensisijainen haittavaikutus oli annosriippuvainen eosinofiilisten granuloiden kertyminen kudosten magrofageihin, mukaan lukien hepatosyytit, munuaisten kuorikerroksen epiteelisolut, lisämunuaissolut ja retikuloendoteliaalijärjestelmän makrofagit. Eosinofiilisiä granuloita ei ilmestynyt yhden kerta-annoksen annon jälkeen eikä se merkitsevästi vaikuttanut luontaiseen makrofagien toimintaan in vitro solunsisäisillä tasoilla 1 200 mg:n kerta-annoksen jälkeen.

Rotilla ja koirilla havaittiin kohtalaista, annosriippuvaista maksaentsyymien kohoamista (alaniinitransaminaasit ja aspartaattitransaminaasit) ja tämän osoitettiin palautuvan, kun hoito lopetettiin. Sekä rotilla että koirilla havaittiin kahden hoitoviikon jälkeen munuaistoimintaan liittyviä biokemiallisia muutoksia, mukaan lukien virtsan ominaispainon ja pH:n laskeminen, veren ureatypen hienoinen nousu ja yksittäiset kreatiniiniarvon kohoamiset. Rotilla havaittiin pernan ekstramedullaarista hematopoieesia. Tämä histopatologinen löydös korreloi pernan suurenemisen ja painon nousun kanssa. Rottien altistuminen tasolla, joka ei aiheuta koe-eläimessä haitallista muutosta (NOAEL), oli pienempi tai vain hieman suurempi kuin ihmisen altistuminen AUC-arvoon perustuen.

Histamiinin kaltaisia infuusioreaktioita esiintyi sekä rotilla että koirilla välittömästi tai pian oritavansiiniannoksen annon jälkeen. Näihin reaktioihin liittyi urosrottien kuolleisuutta matalammilla annoksilla kuin naarasrottien kohdalla kerta-annostutkimuksissa. Muiden lajien kohdalla ei kuitenkaan havaittu samankaltaisia sukupuoleen liittyviä eroja. 30 päivän tutkimukset vastasyntyneillä rotilla ja koirilla osoittivat samoja kudosvaikutuksia kuin täysi-ikäisillä eläimillä havaitut, mukaan lukien herkkyys saada oritavansiinin aiheuttamia histamiinin kaltaisia infuusioreaktioita. Kuolleisuutta havaittiin vastasyntyneillä rotilla hieman alemmilla annoksilla kuin aikuisilla.

In vitro- ja in vivo -perustutkimuksissa, joissa selvitettiin genotoksista potentiaalia, ei paljastunut kliinisesti merkitseviä löydöksiä. Elinikätutkimuksia ei ole tehty koe-eläimille, jotta voitaisiin arvioida oritavansiinin karsinogeenistä potentiaalia.

Kun oritavansiinia annettiin suonensisäisesti korkeintaan 30 mg/kg, se ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen tai lisääntymiskäyttäytymiseen. Tiineille rotille ja kaneille tehdyt tutkimukset eivät viittaa suoriin tai epäsuoriin haitallisiin vaikutuksiin raskautta, alkion/sikiön kehitystä, synnytystä tai syntymän jälkeistä kehitystä ajatellen. Tiineillä rotilla tehdyissä tutkimuksissa ei löydetty todisteita siitä, että oritavansiini läpäisisi istukan. Rottien altistuminen NOAEL-tasolla oli pienempi tai vain hieman suurempi kuin ihmisen altistuminen AUC-arvoon perustuen.

Kun imettäville rotille annettiin kerta-annos suonensisäisenä infuusiona, radiomerkittyä ^[14C]oritavansiinia erittyi rintamaitoon ja sitä kautta imeviin poikasiin.

Mannitoli, fosforihappo (pH:n säätämiseen)

Laimentamiseen ei saa käyttää natriumkloridiliuosta, sillä se ei ole yhteensopivaa oritavansiinin kanssa ja voi aiheuttaa lääkevalmisteen saostumista. Siksi kertakäyttöisiin Oritavansiini-injektiopulloihin ei saa lisätä muita suonensisäisesti käytettäviä aineita, lisäaineita tai muita lääkevalmisteita natriumkloridiin sekoitettuina eikä niitä saa antaa samanaikaisesti samasta iv-letkusta tai samasta portista. Lisäksi lääkevalmisteet, joilla on emäksinen tai neutraali pH, eivät välttämättä ole yhteensopivia oritavansiinin kanssa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

4 vuotta

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatettu liuos on edelleen laimennettava glukoosiin 50 mg/ml (5 %) infuusiopussissa välittömästi.

Laimentamisen jälkeen

Laimennettu liuos on käytettävä välittömästi.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, mutta yleensä aika on enintään 12 tuntia 25 °C:ssa ja enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa, jos valmiste on laimennettu 5-prosenttiseen glukoosiin ja sitä säilytetään infuusiopussissa, ellei liuosta ole saatettu käyttövalmiiksi ja laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä alle 25 °C.
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
400 mg 3 x 400 mg (2710,31 €)

PF-selosteen tieto

Kertakäyttöinen 50 ml:n Tyypin 1 lasinen injektiopullo, jossa on kumitulpat ja alumiininen taittokorkki.

Pakkaus sisältää kolme yksittäistä injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai vaalea jauhe.

Vain kertakäyttöön. Tenkasi-valmiste on valmistettava apteekissa noudatettaen aseptista tekniikkaa.

Jauhe on saatettava käyttökuntoon lisäämällä siihen injektioihin käytettävää vettä ja liuos on edelleen laimennettava 5-prosenttisella glukoosilla infuusiopussissa ennen käyttöä. Sekä käyttövalmiiksi saatetun liuoksen että laimennetun liuoksen on oltava kirkasta ja väriltään väritöntä tai vaalean keltaista liuosta. Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten varalta käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Käyttökuntoon saattaminen:

• Kukin injektiopullo saatetaan käyttövalmiiksi lisäämällä siihen steriilillä ruiskulla 40 ml injektioihin käytettävää vettä, jolloin saadaan 10 mg/ml:n liuos kuhunkin injektiopulloon.
• Injektioihin käytettävä vesi on lisättävä varoen injektiopullon reunoja pitkin, jotta liialliselta vaahtoamiselta vältytään.
• Kutakin injektiopulloa on käännettävä varovasti, jotta vaahtoamiselta vältytään ja varmistutaan siitä, että kaikki jauhe on kokonaan liuennut liuokseen.

Laimentaminen: 1 200 mg:n suonensisäiseen infuusioon tarvitaan kolme laimennettavaa, käyttökuntoon saatettua injektiopulloa. Laimentamisessa saa käyttää ainoastaan 5-prosenttista glukoosia sisältävää infuusiopussia (D5W). Laimentamiseen ei saa käyttää natriumkloridiliuosta (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Laimentaminen:

• Vedä pois 1 000 ml:n D5W-pussista 120 ml ja hävitä pois vedetty liuos.
• Vedä ruiskuun 40 ml kustakin kolmesta käyttökuntoon saatetusta injektiopullosta ja lisää ne D5W-pussiin, jolloin pussin volyymiksi tulee 1 000 ml. Näin oritavansiinipitoisuudeksi saadaan 1,2 mg/ml. PP (polypropyleeni)- tai PVC (polyvinyylikloridi) -pusseja on käytettävä annon valmisteluun.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
400 mg 3 x 400 mg

• Ei korvausta.

J01XA05

01.07.2021