TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 400 mg

Jokainen injektiopullo sisältää oritavansiinidifosfaattia määrän, joka vastaa 400 mg:aa oritavansiinia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 10 mg oritavansiinia.

Laimentamisen jälkeen 1 ml infuusionestettä, liuos, sisältää 1,2 mg oritavansiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Tenkasi on tarkoitettu akuuttien bakteerin aiheuttamien iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon aikuisille ja vähintään 3 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Viralliset ohjeet bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on huomioitava.

Annostus

Aikuiset
1 200 mg kerta-annoksena laskimonsisäisenä infuusiona kolmen tunnin kuluessa.

Vähintään 3 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäiset pediatriset potilaat
15 mg/kg kerta-annoksena laskimonsisäisenä infuusiona kolmen tunnin kuluessa (enintään 1 200 mg).

Katso esimerkki taulukosta 1 ja lisätietoja kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Taulukko 1: Oritavansiini 15 mg/kg: 3 tunnin infuusio (pitoisuus 1,2 mg/ml)

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Annoksen säätäminen ≥ 65-vuotiaiden potilaiden kohdalla ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoja saatavilla. Vaikka munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta oritavansiinialtistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka), on noudatettava varovaisuutta määrättäessä oritavansiinia potilaille, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta. Oritavansiini ei poistu verestä hemodialyysin aikana.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child–Pughin luokka B) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Oritavansiinin farmakokinetiikkaa vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pughin luokka C) ei ole arvioitu. Vaikea-asteisen maksan vajaatoiminnan ei farmakokineettisten parametrien perusteella kuitenkaan odoteta vaikuttavan oritavansiinialtistukseen. Tämän vuoksi annoksen säätäminen ei ole tarpeen, mutta varovaisuutta on noudatettava määrättäessä oritavansiinia potilaille, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (Child–Pughin luokka C).

Pediatriset potilaat
Oritavansiinin turvallisuutta ja tehoa < 3 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Antotapa

Laskimoon.
On huomattava, että kahden oritavansiinia sisältävän lääkevalmisteen, Tenkasi 400 mg:n ja Tenkasi 1 200 mg:n, kohdalla

• oritavansiinin annosvahvuudet ovat erilaiset
• suositellut infuusion kestot eroavat toisistaan
• valmistusohjeet eroavat toisistaan: valmisteiden välillä on eroja käyttökuntoon saattamisen, laimentamisen ja yhteensopivien laimentimien osalta.

Noudata huolellisesti Tenkasi 400 mg ‑valmisteen suositeltua annostusta (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja ohjeita sen käyttökuntoon saattamisesta ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Lääke saatetaan ensin käyttökuntoon lisäämällä kuhunkin kolmesta 400 mg:n injektiopullosta 40 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä. Käyttökuntoon saatetut liuokset vedetään injektiopulloista ja lisätään 5‑prosenttista glukoosia (D5W) sisältävään 1 000 ml:n infuusiopussiin annettavaksi laskimonsisäisenä infuusiona 3 tunnin aikana (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Laimentamisessa saa käyttää ainoastaan D5W-liuosta. Laimentamiseen ei saa käyttää natriumkloridiliuosta (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Tenkasi 1 200 mg ‑valmisteen osalta tutustu kyseistä oritavansiinilääkevalmistetta koskeviin asiaankuuluviin tietoihin.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Laskimonsisäisen fraktioimattoman hepariininatriumin käyttö on vasta-aiheista 120 tunnin (5 päivän) ajan oritavansiinin annon jälkeen, koska aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) testitulokset saattavat pysyä virheellisesti koholla jopa 120 tuntia oritavansiinin annon jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyysreaktiot

Oritavansiinin käytön yhteydessä on raportoitu vaikea-asteisia yliherkkyysreaktioita, anafylaktiset reaktiot ja anafylaktinen sokki mukaan lukien. Jos oritavansiini-infuusion aikana ilmenee akuutti yliherkkyysreaktio, oritavansiinin anto on lopetettava välittömästi ja oireenmukainen hoito aloitettava.

Oritavansiinin ja muiden glykopeptidien, kuten vankomysiinin, välisistä ristireaktioista ei ole tietoja. Ennen oritavansiinin käyttöä on tärkeää selvittää huolellisesti aiemmat glykopeptidien (esim. vankomysiinin ja telavansiinin) aiheuttamat yliherkkyysreaktiot. Ristiyliherkkyyden mahdollisuuden vuoksi sellaisia potilaita, joilla on esiintynyt glykopeptidiyliherkkyyttä infuusion aikana tai tämän jälkeen, on seurattava huolellisesti.

Infuusioreaktiot

Oritavansiini annetaan laskimonsisäisenä infuusiona, jonka kesto on kolme tuntia. Tällä pyritään minimoimaan infuusioreaktioiden riski. Infuusiona laskimoon annettava oritavansiini voi aiheuttaa reaktioita, kuten ylävartalon punoitusta, urtikariaa, kutinaa ja/tai ihottumia. Oritavansiinin käytön yhteydessä on havaittu infuusioon liittyviä reaktioita, joille on tunnusomaista rintakipu, epämiellyttävä tunne rinnassa, vilunväristykset, vapina, selkäkipu, niskakipu, hengenahdistus, hypoksia, vatsakipu ja kuume. Reaktioita on havaittu muun muassa silloin, kun yhden hoitojakson aikana on annettu useampi kuin yksi oritavansiiniannos. Jos reaktioita esiintyy, ne saattavat hävitä, kun infuusion anto lopetetaan tai antoa hidastetaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muiden bakteerilääkkeiden tarve

Oritavansiini tehoaa ainoastaan grampositiivisiin bakteereihin (ks. kohta Farmakodynamiikka). Sekainfektioissa, joiden aiheuttajiksi epäillään gramnegatiivisia ja/tai tiettyjä anaerobisia bakteereja, oritavansiinia on annettava yhdessä sopivien bakteerilääkkeiden kanssa.

Varfariinin samanaikainen käyttö

Oritavansiinin on osoitettu keinotekoisesti pidentävän PT (protrombiiniaika)- ja INR (kansainvälinen vakioitu suhdeluku) -arvoja jopa 12 tunnin ajan, minkä vuoksi varfariinin antikoagulaatiovaikutuksen seuranta on epäluotettavaa 12 tunnin ajan oritavansiiniannoksen saannista.

Vaikutukset koagulaatiotestien tuloksiin

Oritavansiinin on osoitettu vaikuttavan tiettyihin laboratorion hyytymiskokeisiin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset). Potilaiden verestä todettujen oritavansiinipitoisuuksien on kerta-annoksen annon jälkeen osoitettu keinotekoisesti

• pidentävän aPTT-aikaa jopa 120 tunnin ajan
• suurentavan PT- ja INR-arvoja jopa 12 tunnin ajan
• pidentävän aktivoitua hyytymisaikaa (ACT) jopa 24 tunnin ajan
• pidentävän piidioksidilla käynnistettyä hyytymisaikaa (SCT, Silica Clot Time) jopa 18 tunnin ajan ja
• pidentävän lupusantikoagulanttikokeen (DRVVT, Dilute Russell’s Viper Venom Test) aikaa jopa 72 tunnin ajan.

Nämä vaikutukset johtuvat oritavansiinin sitoutumisesta fosfolipidireagensseihin, jotka aktivoivat hyytymistä yleisesti käytetyissä laboratorion hyytymiskokeissa, ja reagenssien toiminnan estämisestä. Niiden potilaiden kohdalla, jotka vaativat aPTT-ajan seurantaa 120 tunnin ajan oritavansiinin annosta, voidaan harkita fosfolipideistä riippumatonta hyytymiskoetta, kuten tekijä Xa:han perustuvaa koetta (kromogeeninen) tai vaihtoehtoista antikoagulanttia, joka ei edellytä aPTT-seurantaa.

Oritavansiini ei vaikuta kromogeeniseen tekijä Xa -määritykseen, trombiiniajan (TT) määritykseen eikä hepariinin indusoiman trombosytopenian (HIT) diagnosoinnissa käytettyihin määrityksiin. In vitro oritavansiini 46,6 μg/ml ei vaikuttanut aktivoidun proteiini C:n resistenssiin (APCR), mikä viittaa siihen, että oritavansiini ei todennäköisesti vaikuta tähän määritykseen. APCR on kuitenkin fosfolipideihin perustuva testi, ja siksi ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että kliinisessä käytössä mahdollisesti ilmenevät suuremmat oritavansiinipitoisuudet saattavat vaikuttaa tähän testiin.

Ei-kliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa oritavansiinin ei havaittu vaikuttavan in vivo -koagulaatiojärjestelmään.

Clostridioides difficile -bakteeriin liittyvä ripuli

Oritavansiinihoidon yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen antibioottikoliittia ja pseudomembranoottista koliittia, joissa ripulin vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. Siksi on tärkeää ottaa tämä mahdollisuus huomioon, jos potilaalle kehittyy ripuli oritavansiinin annon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisessa tilanteessa on harkittava tukitoimia ja Clostridioides difficile -infektion erityistä hoitoa.

Superinfektio

Antibakteeristen lääkkeiden käyttö voi edistää resistenttien mikrobien liikakasvua. Jos hoidon aikana kehittyy superinfektio, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin.

Osteomyeliitti

Iho- ja pehmytkudosinfektioiden faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa raportoidut osteomyeliittitapaukset olivat yleisempiä oritavansiiniryhmässä kuin vankomysiiniryhmässä (ks. kohta Haittavaikutukset). Oritavansiinin annon jälkeen potilaita on valvottava osteomyeliitin merkkien ja oireiden varalta. Jos potilaalla epäillään tai todetaan olevan osteomyeliitti, hänelle on aloitettava asianmukainen vaihtoehtoinen bakteerilääkitys.

Absessi

Faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa uusia absessitapauksia esiintyi hiukan useammin oritavansiiniryhmässä (4,6 %) kuin vankomysiiniryhmässä (3,4 %) (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaille muodostuu uusia absesseja, niitä on hoidettava asianmukaisilla toimenpiteillä.

Kliinisten tietojen rajoitukset
Kahdessa keskeisessä iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevässä tutkimuksessa hoidetut infektiot rajoittuivat ihonalaisen sidekudoksen bakteeritulehdukseen, absessiin ja haavainfektioon. Muita infektioita ei tutkittu. Kliinisten tutkimusten pohjalta on olemassa vain rajallista tietoa potilaista, joilla on bakteremia, ääreisverenkiertosairaus tai neutropenia, immuunipuutteisista potilaista, yli 65-vuotiaista potilaista, vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ja Streptococcus pyogenes -bakteerin aiheuttamista infektioista.

Sytokromi P450:n kautta metaboloituvat aineet

Lääke-lääkeyhteisvaikutusten seulontatutkimuksessa, joka tehtiin terveillä vapaaehtoisilla (n = 16), arvioitiin oritavansiinin 1 200 mg:n kerta-annoksen ja koetinsubstraattien samanaikaista käyttöä useiden CYP450-entsyymien suhteen. Oritavansiini oli useiden CYP-isoformien epäspesifi heikko estäjä (CYP2C9 ja CYP2C19) tai heikko indusoija (CYP3A4 ja CYP2D6).

Varovaisuutta on noudatettava, kun oritavansiinia annetaan samanaikaisesti sellaisten kapean hoitoikkunan omaavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa yhden asianomaisen CYP450:n entsyymin välityksellä (esim. varfariini), sillä samanaikainen käyttö voi lisätä (esim. CYP2C9:n substraatit) tai vähentää (esim. CYP2D6:n substraatit) kapean hoitoikkunan omaavan lääkevalmisteen pitoisuutta. Potilaita on seurattava tarkkaan toksisuuden merkkien tai lääkevalmisteen tehon puuttumisen varalta, jos heille on annettu oritavansiinia samanaikaisesti mahdollisesti tällaisen yhdisteen kanssa (potilaita on esimerkiksi seurattava verenvuodon varalta, jos he ovat saaneet samanaikaisesti oritavansiinia ja varfariinia) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääke-lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, joka tehtiin 36:lla terveellä tutkittavalla, arvioitiin oritavansiinin 1 200 mg:n kerta-annoksen vaikutusta S-varfariinin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan. S-varfariinin farmakokinetiikkaa arvioitiin yksin annetun varfariinin 25 mg:n kerta-annoksen jälkeen tai annettuna oritavansiinin 1 200 mg:n kerta-annoksen annon alussa tai 24 tai 72 tuntia annon jälkeen. Tulokset eivät osoittaneet oritavansiinilla olevan mitään vaikutusta S-varfariinin AUC:hen tai C_max:iin.

Lääkkeen ja laboratoriotestien yhteisvaikutukset (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Oritavansiini sitoutuu fosfolipidejä sisältäviin reagensseihin, jotka aktivoivat hyytymistä yleisesti käytetyissä laboratorion hyytymiskokeissa, ja estää reagenssien toiminnan. 1 200 mg:n annosten jälkeen veressä saavutetut oritavansiinipitoisuudet voivat aiheuttaa virheellisesti kohonneita tuloksia tietyissä laboratoriokokeissa (ks. taulukko 2).

Taulukko 2: Hyytymiskokeet, joihin oritavansiini vaikuttaa

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) oritavansiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Tenkasi-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa oritavansiinilla.

Imetys

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet oritavansiinin erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, erittyvätkö oritavansiini/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Tenkasi-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa korkeimpina pitoisuuksina annetun oritavansiinin ei ole havaittu heikentävän hedelmällisyyttä, mutta oritavansiinin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja.

Tenkasi-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Huimausta voi esiintyä ja tällä voi olla vaikutusta ajamiseen ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin (≥ 5 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, yliherkkyysreaktiot, infuusiokohdan reaktiot ja päänsärky. Yleisimmin raportoitu vakava haittavaikutus oli ihonalaisen sidekudoksen bakteeritulehdus (1,1 %). Yleisimmin raportoituja syitä hoidon lopettamiseen olivat ihonalaisen sidekudoksen bakteeritulehdus (0,4 %) ja osteomyeliitti (0,3 %). Naispotilailla esiintyneistä haittavaikutuksista tuli enemmän ilmoituksia kuin miespotilailla esiintyneistä haittavaikutuksista.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa esitetään elinjärjestelmän mukaan luokiteltuina oritavansiinin kerta-annoksen haittavaikutukset yhdistettyjen iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevien faasin 3 kliinisten tutkimusten perusteella.

Esiintyvyydet luokitellaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Kussakin esiintyvyysryhmässä haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä alkaen vakavimmista haittavaikutuksista.

Taulukko 3: Haittavaikutusten esiintyvyys elinjärjestelmän mukaan

*Nämä reaktiot voivat olla infuusioon liittyviä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
**Infuusiokohdan reaktioita ovat infuusiokohdan flebiitti, infuusiokohdan eryteema, ekstravasaatio, kovettuma, kutina, ihottuma ja perifeerinen edeema.

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla tehty turvallisuusarviointi perustuu turvallisuustietoihin yhdestä tutkimuksesta, jossa Tenkasi-valmistetta annettiin 38:lle vähintään 3 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäiselle potilaalle, joilla epäiltiin tai oli vahvistettu olevan grampositiivisen bakteerin aiheuttama infektio. Näillä 38 potilaalla havaittu turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen vastaavanlainen kuin aikuispotilailla. Seuraavia haittavaikutuksia, joita ei ilmoitettu aikuispotilaita koskevassa taulukossa 3, havaittiin enintään yhdellä pediatrisella potilaalla: ärtyneisyys, elektrokardiogrammissa todettu QT‑ajan pidentyminen (ohimenevä ja oireeton eikä liittynyt muihin elektrokardiogrammissa havaittuihin poikkeavuuksiin) ja Clostridioides difficile ‑bakteerin aiheuttama koliitti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisessä ohjelmassa, johon osallistui 3 017 oritavansiinilla hoidettua potilasta, ei tavattu oritavansiinin tahattomia yliannostustapauksia.

Oritavansiini ei poistu verestä hemodialyysin aikana. Yliannostustapauksissa on annettava elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, peptidoglykaanibakteerilääkkeet, ATC-koodi: J01XA05

Vaikutusmekanismi

Oritavansiinilla on kolme vaikutusmekanismia: (i) soluseinämän biosynteesin transglykosylaatiovaiheen (polymerisaation) estäminen sitoutumalla peptidoglykaanin prekursorien kantapeptideihin; (ii) soluseinämän biosynteesin transpeptidaatiovaiheen (ristisidosten muodostumisen) estäminen sitoutumalla soluseinämän peptidejä sitoviin segmentteihin; ja (iii) bakteerin solukalvon rikkominen, mikä johtaa depolarisoitumiseen, läpäisevyyteen ja solujen nopeaan kuolemaan.

Resistenssi

Gramnegatiiviset organismit ovat luontaisesti resistenttejä kaikille glykopeptideille, oritavansiini mukaan lukien.

Vankomysiinille resistenttien Staphylococcusaureus -bakteerien isolaateissa todettiin resistenssiä oritavansiinille in vitro. Oritavansiinilla ei ole tunnettua ristiresistenssiä ei-glykopeptidisten antibioottiluokkien kanssa.

Oritavansiinin aktiivisuus in vitro on heikentynyt sellaisia Lactobacillus-, Leuconostoc- ja Pediococcus-sukujen grampositiivisia organismeja vastaan, jotka ovat luontaisesti resistenttejä glykopeptideille.

Herkkyystestauksen raja-arvot

EUCASTin (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) määrittämät pienimmän bakteerin kasvua estävän lääkepitoisuuden (MIC) raja-arvot ovat seuraavat:

Taulukko 4: Herkkyyden tulkinnalliset kriteerit oritavansiinille

S = herkkä R = resistentti

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Tehon kanssa parhaiten korreloiva parametri on oritavansiinin AUC (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala)- ja MIC (pienin bakteerin kasvua estävä lääkepitoisuus) -arvojen suhde taudinaiheuttajabakteerin kohdalla.

Kliininen teho tiettyjä patogeenejä vastaan

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu teho seuraavia patogeenejä vastaan, jotka olivat herkkiä oritavansiinille in vitro.

Grampositiiviset mikro-organismit:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus anginosus -ryhmä (mukaan lukien S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Antibakteerinen aktiivisuus muita olennaisia patogeenejä vastaan

Kliinistä tehoa seuraavia patogeenejä vastaan ei ole varmistettu, mutta in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ne olisivat herkkiä oritavansiinille, jos niillä ei ole muita hankittuja resistenssimekanismeja:

• G-ryhmän beetahemolyyttiset streptokokit
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus-lajit.

Pediatriset potilaat

Tenkasi-valmistetta on arvioitu pediatrisilla potilailla akuuttien bakteerin aiheuttamien iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoidossa yhdessä vaiheen 1 avoimessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistuneille 38:lle vähintään 3 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäiselle potilaalle on annettu oritavansiinia. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida laskimoon annettavan oritavansiini-infuusion farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla epäillään tai on vahvistettu olevan grampositiivisen bakteerin aiheuttama infektio, jota hoidettiin tavanomaisella antibioottihoidolla, sekä perioperatiivista profylaktista antibioottihoitoa saavilla potilailla. Ensisijainen päätemuuttuja oli plasman lääkepitoisuus-aika-käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC); toissijaisia päätemuuttujia ovat turvallisuusarvioinnit ja muut farmakokinetiikan parametrit.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Tenkasi-valmisteen käytöstä akuuttien bakteerin aiheuttamien iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoidossa 0 – < 3 kuukauden ikäisillä pediatrisilla potilailla (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Oritavansiinin farmakokinetiikka on lineaarista annokseen 1 200 mg saakka. Iho- ja pehmytkudosinfektioista kärsivillä potilailla, jotka ovat saaneet 1 200 mg:n kerta-annoksen, keskimääräinen (± keskihajonta) maksimaalinen oritavansiinipitoisuus (C_max) on 112 (± 34,5) μg/ml ja AUC_0-72 1 470 (± 582) μg•h/ml.

Jakautuminen

Oritavansiini sitoutuu ihmisillä plasman proteiineihin noin 85-prosenttisesti. Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuen kokonaisjakautumistilavuuden populaatiokeskiarvo on noin 87,6 litraa, mikä viittaa siihen, että oritavansiini jakautuu laajasti kudoksiin.

Terveillä tutkittavilla oritavansiinialtistukset (AUC_0–24) ihorakkulanesteessä olivat 20 % plasman altistuksesta 800 mg:n kerta-annoksen annon jälkeen.

Biotransformaatio

Oritavansiinilla hoidetuilla koirilla ei todettu metaboliitteja plasmassa eikä niitä todettu myöskään rottien sappinesteessä. Lisäksi ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro ‑tutkimukset osoittivat, että oritavansiini ei metaboloidu.

Eliminaatio

Ihmisillä ei ole tehty massatasapainotutkimuksia. Ihmisillä alle 1–5 % annoksesta todettiin kanta-aineena ulosteesta ja virtsasta kahden viikon keräyksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että oritavansiini erittyy hitaasti muuttumattomana.

Oritavansiinin keskimääräinen terminaalisen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 245 tuntia (14,9 % CV) perustuen iho- ja pehmytkudosinfektioista kärsivien potilaiden populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, kun he saivat 1 200 mg:n kerta-annoksen oritavansiinia. Kokonaispuhdistuman populaatiokeskiarvon arvioidaan olevan 0,445 l/h (27,2 % CV).

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä tunnistettiin pituuden ja puhdistuman välinen suhde, jossa puhdistuma kasvoi pituuden kasvaessa. Annosta ei kuitenkaan ole tarpeen muuttaa pituuden perusteella.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Oritavansiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin faasin 3 iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevissä tutkimuksissa, joissa potilaille annettiin kerta-annos oritavansiinia. Heillä oli joko normaali munuaisten toiminta (CrCL ≥ 90 ml/min, n = 213), lievä munuaisten vajaatoiminta (CrCL 60–89 ml/min, n = 59), kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CrCL 30–59 ml/min, n = 22) tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (CrCL < 30 ml/min, n = 3). Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittasi siihen, että munuaisten vajaatoiminnalla ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta oritavansiinialtistukseen. Tutkimuksia dialyysipotilailla ei ole tehty.
Oritavansiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Vaikea-asteisesta munuaisten vajaatoiminnasta ei ole riittävästi tietoja annoksen muuttamista koskevien suositusten antamiseen.

Maksan vajaatoiminta
Oritavansiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita (Child–Pughin luokka B, n = 20), ja heitä verrattiin sukupuoleltaan, iältään ja painoltaan vastaaviin terveisiin tutkittaviin (n = 20). Oritavansiinin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä muutoksia tutkittavilla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta.

Oritavansiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Oritavansiinin farmakokinetiikkaa vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Iän, painon, sukupuolen ja rodun vaikutukset
Kun potilaille annettiin kerta-annos oritavansiinia faasin 3 iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevissä tutkimuksissa, populaatiofarmakokineettinen analyysi viittasi siihen, että sukupuolella, iällä, painolla tai rodulla ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta oritavansiinialtistukseen. Annoksen muuttaminen näissä alapopulaatioissa ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat
Tilamalliin perustuvassa farmakokineettisessä analyysissä 15 mg/kg:n annoksen tuottama laskentamallin avulla saatu AUC_0–72-keskiarvo asettui aikuisten tavoitearvojen vaihteluvälille (965 – 2 095 mikrog•h/ml) kaikilla simuloiduilla vähintään 3 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilasryhmillä (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: Laskentamallin avulla saadut oritavansiinin farmakokineettiset parametrit [keskiarvo (keskihajonta)] pediatrisilla potilailla ja aikuisilla käyttäen populaatiofarmakokineettistä analyysia

Rotille ja koirille annetun oritavansiinin ensisijainen haittavaikutus oli annosriippuvainen eosinofiilisten granuloiden kertyminen kudosten makrofageihin, mukaan lukien hepatosyytit, munuaisten kuorikerroksen epiteelisolut, lisämunuaissolut ja retikuloendoteliaalijärjestelmän makrofagit. Eosinofiilisiä granuloita ei ilmestynyt kerta-annoksen annon jälkeen, eikä niiden muodostumisella ollut merkitsevää vaikutusta luontaiseen makrofagien toimintaan in vitro solunsisäisillä tasoilla, jotka olisivat odotettavissa 1 200 mg:n kerta-annoksen jälkeen.

Rotilla ja koirilla havaittiin kohtalaista, annosriippuvaista maksaentsyymiarvojen (alaniinitransaminaasi ja aspartaattitransaminaasi) kohoamista, ja tämän osoitettiin palautuvan, kun hoito lopetettiin. Sekä rotilla että koirilla havaittiin kahden hoitoviikon jälkeen munuaistoimintaan liittyviä biokemiallisia muutoksia, mukaan lukien virtsan ominaispainon ja pH:n laskeminen, veren ureatypen hienoinen nousu ja yksittäiset kreatiniiniarvon kohoamiset. Rotilla havaittiin pernan ekstramedullaarista hematopoieesia. Tämä histopatologinen löydös korreloi pernan suurenemisen ja pernan painon nousun kanssa. Rottien altistus suurimmalla annoksella, joka ei aiheuta havaittavia haittavaikutuksia (NOAEL), oli pienempi tai vain hieman suurempi kuin ihmisen altistus AUC-arvoon perustuen.

Histamiinin aiheuttamien reaktioiden kaltaisia infuusioreaktioita esiintyi sekä rotilla että koirilla välittömästi tai pian oritavansiiniannoksen annon jälkeen. Näihin reaktioihin liittyi urosrottien kuolleisuutta matalammilla annoksilla kuin naarasrottien kohdalla kerta-annostutkimuksissa. Muiden lajien kohdalla ei kuitenkaan havaittu samankaltaisia sukupuoleen liittyviä eroja. 30 päivän tutkimukset vastasyntyneillä rotilla ja koirilla osoittivat samoja kudosvaikutuksia kuin täysi-ikäisillä eläimillä havaitut, mukaan lukien herkkyys saada oritavansiinin aiheuttamia infuusioreaktioita, jotka olivat histamiinin aiheuttamien reaktioiden kaltaisia. Kuolleisuutta havaittiin vastasyntyneillä rotilla hieman alemmilla annoksilla kuin aikuisilla.

In vitro- ja in vivo -perustutkimuksissa, joissa selvitettiin genotoksista potentiaalia, ei paljastunut kliinisesti merkitseviä löydöksiä. Koe-eläimillä ei ole tehty koko eliniän pituisia tutkimuksia oritavansiinin karsinogeenisen potentiaalin arvioimiseksi.

Kun oritavansiinia annettiin laskimonsisäisesti korkeintaan 30 mg/kg, se ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn. Tiineillä rotilla ja kaneilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymän jälkeiseen kehitykseen. Tiineillä rotilla tehdyissä tutkimuksissa ei löydetty todisteita siitä, että oritavansiini läpäisisi istukan. Rottien altistus NOAEL-tasolla oli pienempi tai vain hieman suurempi kuin ihmisen altistus AUC-arvoon perustuen.

Kun imettäville rotille annettiin kerta-annos laskimonsisäisenä infuusiona, radioaktiivisesti merkittyä ^[14C]oritavansiinia erittyi maitoon ja imeytyi imetettyjen poikasten elimistöön.

Mannitoli, fosforihappo (pH:n säätämiseen)

Laimentamiseen ei saa käyttää natriumkloridiliuosta, sillä se ei ole yhteensopivaa oritavansiinin 400 mg:n annosvahvuuden kanssa ja voi aiheuttaa lääkevalmisteen saostumista. Siksi kertakäyttöisiin oritavansiini-injektiopulloihin ei saa lisätä muita laskimonsisäisesti käytettäviä aineita, lisäaineita tai muita lääkevalmisteita natriumkloridiliuokseen sekoitettuina eikä niitä saa antaa samanaikaisesti infuusiona samasta iv-letkusta tai samasta portista. Lisäksi lääkevalmisteet, joilla on emäksinen tai neutraali pH, eivät välttämättä ole yhteensopivia oritavansiinin kanssa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

4 vuotta

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatettu liuos on edelleen laimennettava glukoosiin 50 mg/ml (5 %) infuusionestepussissa välittömästi.

Laimentamisen jälkeen

Laimennettu liuos on käytettävä välittömästi.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, mutta yleensä aika on enintään 12 tuntia 25 °C:ssa ja enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa, jos valmiste on laimennettu 5-prosenttiseen glukoosiin ja sitä säilytetään infuusionestepussissa.

Säilytä alle 25 °C.
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
400 mg 3 x 400 mg (2710,31 €)

PF-selosteen tieto

Kertakäyttöinen 50 ml:n tyypin 1 lasista valmistettu injektiopullo, jossa on kumitulppa ja alumiininen taittokorkki.

Pakkaus sisältää kolme yksittäistä injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe.

Vain kertakäyttöön. Tenkasi on valmistettava noudattaen aseptista tekniikkaa.

On huomattava, että kahden oritavansiinia sisältävän lääkevalmisteen, Tenkasi 400 mg:n ja Tenkasi 1 200 mg:n, kohdalla

• oritavansiinin annosvahvuudet ovat erilaiset
• suositellut infuusion kestot eroavat toisistaan
• valmistusohjeet eroavat toisistaan: valmisteiden välillä on eroja käyttökuntoon saattamisen, laimentamisen ja yhteensopivien laimentimien osalta.

Noudata huolellisesti kummastakin lääkevalmisteesta annettuja suosituksia ja ohjeita.
Laskimonsisäisen 1 200 mg:n kerta-annoksen saattamiseen käyttökuntoon ja laimentamiseen tarvitaan kolme Tenkasi 400 mg ‑injektiopulloa.
Jauhe on saatettava käyttökuntoon lisäämällä siihen steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja saatu välikonsentraatti on edelleen laimennettava 5-prosenttisella glukoosilla infuusionestepussissa ennen käyttöä. Sekä käyttökuntoon saatetun liuoksen että laimennetun infuusioliuoksen on oltava kirkasta ja väriltään väritöntä tai vaaleankeltaista liuosta. Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten varalta käyttökuntoon saattamisen jälkeen.

Aikuiset

Käyttökuntoon saattaminen:

• Kukin injektiopullo saatetaan käyttökuntoon lisäämällä siihen steriilillä ruiskulla 40 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 10 mg/ml:n liuos kuhunkin injektiopulloon.
• Steriili injektionesteisiin käytettävä vesi on lisättävä varoen injektiopullon reunoja pitkin, jotta liialliselta vaahtoamiselta vältytään.
• Kutakin injektiopulloa on pyöriteltävä varovasti, jotta vaahtoamiselta vältytään ja varmistutaan siitä, että kaikki jauhe on kokonaan liuennut liuokseen.

Laimentaminen: 1 200 mg:n laskimonsisäistä infuusiota varten on laimennettava kolmen käyttökuntoon saatetun injektiopullon sisältö. Laimentamisessa saa käyttää ainoastaan 5-prosenttista glukoosia sisältävää infuusionestepussia (D5W). Laimentamiseen ei saa käyttää natriumkloridiliuosta (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Laimentaminen:

• Vedä pois 1 000 ml:n D5W-pussista 120 ml ja hävitä pois vedetty liuos.
• Vedä ruiskuun 40 ml kustakin kolmesta käyttökuntoon saatetusta injektiopullosta ja lisää ne D5W-pussiin, jolloin pussin volyymiksi tulee 1 000 ml. Näin oritavansiinipitoisuudeksi saadaan 1,2 mg/ml. PP (polypropeeni)- tai PVC (polyvinyylikloridi) -pusseja on käytettävä annon valmisteluun.

Käyttö pediatrisille potilaille (vähintään 3 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisille)

Laske tarvittava oritavansiiniannos potilaan painon perusteella (15 mg/kg kertainfuusiona, joka annetaan laskimoon kolmen tunnin aikana).
Määritä potilaalle tarvittavien oritavansiini-injektiopullojen määrä (yksi injektiopullo sisältää oritavansiinidifosfaattia määrän, joka vastaa 400 mg:aa oritavansiinia).

Käyttökuntoon saattaminen:

• Kukin injektiopullo saatetaan käyttökuntoon lisäämällä siihen steriilillä ruiskulla 40 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 10 mg/ml:n liuos kuhunkin injektiopulloon.
• Injektionesteisiin käytettävä vesi on lisättävä varoen injektiopullon reunoja pitkin, jotta liialliselta vaahtoamiselta vältytään.
• Kutakin injektiopulloa on pyöriteltävä varovasti, jotta vaahtoamiselta vältytään ja varmistutaan siitä, että kaikki jauhe on kokonaan liuennut liuokseen.

Laimentaminen: Laimentamisessa saa käyttää ainoastaan 5‑prosenttista glukoosia sisältävää infuusionestepussia (D5W). Laimentamiseen ei saa käyttää natriumkloridiliuosta (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Laimentaminen:

Vedä tarvittava määrä oritavansiiniliuosta steriiliin ruiskuun ja lisää se steriiliä 5‑prosenttista glukoosia sisältävään infuusionestepussiin (D5W) (katso esimerkit taulukosta 6). Infuusionestepussin koko perustuu annettavaan kokonaismäärään. Pienille määrille voidaan käyttää ruiskupumppua.

Taulukko 6: Oritavansiini 15 mg/kg: 3 tunnin infuusio (pitoisuus 1,2 mg/ml)

Laskelmat

1) Käytä potilaan todellista painoa – PYÖRISTÄ AINOASTAAN LÄHIMPÄÄN KOKONAISLUKUUN
2) Annos: paino (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (enimmäisannos 1 200 mg)
3) Infuusionesteen kokonaismäärä: annos (mg) ÷ 1,2 mg/ml = _______ ml
4) Käyttökuntoon saatetun oritavansiiniliuoksen määrä: annos (mg) ÷ 10 = _______ ml
5) Infuusionestepussiin lisättävän 5‑prosenttisen glukoosiliuoksen (D5W) määrä: infuusionesteen kokonaismäärä (C) – käyttökuntoon saatetun oritavansiiniliuoksen määrä (D) = _______ ml

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Tenkasi 1 200 mg ‑valmisteen osalta tutustu kyseistä oritavansiinilääkevalmistetta koskeviin asiaankuuluviin tietoihin.

TENKASI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
400 mg 3 x 400 mg

• Ei korvausta.

J01XA05

15.09.2023