RYBREVANT infuusiokonsentraatti, liuosta varten 350 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia sisältää 50 mg amivantamabia.

Yksi 7 ml:n injektiopullo sisältää 350 mg amivantamabia.

Amivantamabi on täysin humaani immunoglobuliini G1 (IgG1) -pohjainen bispesifinen vasta-aine, joka kohdentuu epidermaalisen kasvutekijän (EGF) ja mesenkymaalis-epidermaalisen siirtymän (MET) reseptoreihin. Se on tuotettu nisäkässolulinjalla (kiinanhamsterin munasarja [CHO]) rekombinantti-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Rybrevant monoterapiana on tarkoitettu edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon aikuispotilailla, joilla on aktivoivia epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) eksonin 20 insertiomutaatioita, platinapohjaisen hoidon epäonnistumisen jälkeen.

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Syöpälääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin on aloitettava Rybrevant-hoito ja valvottava sitä.

Rybrevant-valmiste on annettava terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Terveydenhuollon ammattilaisella pitää olla saatavilla asianmukainen lääketieteellinen tuki mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden hoitoon.

Ennen Rybrevant-hoidon aloittamista EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatiostatus täytyy määrittää validoidulla testimenetelmällä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Esilääkitys on annettava Rybrevant-valmisteen käytön yhteydessä ilmenevien infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi (ks. jäljempänä kohdat "Annoksen muuttaminen" ja "Suositellut muut samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet").

Rybrevant-valmisteen suositeltu annos on esitetty taulukossa 1, ja annostusaikataulu on esitetty taulukossa 2 (ks. jäljempänä kohta "Infuusionopeudet”).

Hoidon kesto

On suositeltavaa, että potilaita hoidetaan Rybrevant-valmisteella, kunnes sairaus etenee tai ilmaantuu toksisuutta, mikä ei ole hyväksyttävissä.

Annoksen väliin jääminen

Jos suunniteltu annos jää väliin, annos on annettava mahdollisimman pian. Annostusaikataulua on tällöin muutettava vastaavasti, säilyttäen hoitoväli.

Annoksen muuttaminen

Annostus on keskeytettävä vaikeusasteen 3 tai 4 tasoisten haittavaikutusten ilmetessä, kunnes haittavaikutus lievittyy ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Jos keskeytys on kestoltaan enintään 7 vuorokautta, hoito aloitetaan uudelleen nykyisellä annoksella. Jos keskeytys kestää pidempään kuin 7 vuorokautta, on suositeltavaa aloittaa hoito uudelleen pienemmällä annoksella taulukon 3 mukaisesti. Katso myös annosmuutokset tiettyjen haittavaikutusten osalta alla olevasta taulukosta 3.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusio pitää keskeyttää ensimmäisen infuusioon liittyvän reaktion merkin ilmetessä. Muita tukihoitona käytettäviä lääkevalmisteita (esim. ylimääräiset glukokortikoidit, antihistamiini, antipyreetit ja antiemeetit) on annettava kliinisen tarpeen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Vaikeusaste 1–3 (lievä–vaikea): Oireiden lievityttyä infuusiota jatketaan 50 %:n nopeudella aiempaan nopeuteen nähden. Jos muita oireita ei ilmene, nopeutta voidaan lisätä suositellun infuusionopeuden mukaisesti (ks. taulukko 5). Muut samanaikaisesti annettavat lääkevalmisteet on annettava seuraavan annoksen kohdalla (ks. taulukko 4).
• Toistuva vaikeusasteen 3 tasoinen tai vaikeusasteen 4 tasoinen (hengenvaarallinen): Rybrevant-hoito lopetetaan pysyvästi.

Ihon ja kynsien reaktiot

Jos potilaalle kehittyy vaikeusasteen 2 tasoinen ihon tai kynsien reaktio, tukihoito on aloitettava. Jos reaktio ei lievity 2 viikossa, annoksen pienentämistä on harkittava (ks. taulukko 3). Jos potilaalle kehittyy vaikeusasteen 3 tasoinen ihon tai kynsien reaktio, tukihoito on aloitettava ja Rybrevant-hoidon keskeyttämistä on harkittava haittavaikutuksen lievittymiseen saakka. Kun ihon tai kynsien reaktio on lievittynyt ≤ vaikeusasteen 2 tasoiseksi, Rybrevant-hoitoa on jatkettava pienemmällä annoksella. Jos potilaalle kehittyy vaikeusasteen 4 tasoisia ihoreaktioita, Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Interstitiaalista keuhkosairautta tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia haittavaikutuksia (pneumoniittia) epäiltäessä Rybrevant-hoito pitää keskeyttää. Jos potilaalla varmistuu interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltainen haittavaikutus (esim. pneumoniitti), Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Suositellut muut samanaikaisesti käytettävät lääkevalmisteet

Ennen infuusiota (viikko 1, päivät 1 ja 2) on annettava antihistamiineja, antipyreettejä ja glukokortikoideja infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi (ks. taulukko 4). Myöhempiä annoksia varten on tarpeen antaa antihistamiineja ja antipyreettejä. Antiemeettejä on annettava tarpeen mukaan.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää amivantamabia pediatrisille potilaille ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Haittavaikutukset, kohta Farmakodynamiikka ja kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Amivantamabin käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty muodollisia tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava potilaiden kohdalla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska amivantamabia ei ole tutkittu tässä potilasjoukossa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos hoito aloitetaan, potilaita on seurattava haittavaikutusten varalta muuttaen annosta edellä esitettyjen suositusten mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta

Amivantamabilla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, koska amivantamabia ei ole tutkittu tässä potilasjoukossa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos hoito aloitetaan, potilasta on seurattava haittavaikutusten varalta muuttaen annosta edellä esitettyjen suositusten mukaisesti.

Antotapa

Rybrevant annetaan laskimoon. Se annetaan laskimoinfuusiona sen jälkeen, kun sitä on laimennettu steriilillä 5 % glukoosiliuoksella tai 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella injektiota varten. Rybrevant on annettava in-line-suodatuksen kanssa.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Infuusionopeudet

Laimentamisen jälkeen infuusio on annettava laskimoon alla olevassa taulukossa 5 esitetyillä infuusionopeuksilla. Ensimmäisen annoksen kohdalla ilmenevien infuusioon liittyvien reaktioiden yleisyyden takia amivantamabi on infusoitava perifeerisen laskimon kautta viikolla 1 ja viikolla 2. Infuusio voidaan antaa keskuslaskimokatetrin kautta, kun infuusioon liittyvien reaktioiden riski on pienempi (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). On suositeltavaa, että ensimmäinen annos valmistetaan mahdollisimman lähellä infuusion antoa sen loppuun suorittamisen todennäköisyyden maksimoimiseksi siinä tapauksessa, että ilmenisi infuusioon liittyä reaktio.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyviät reaktioita on ilmennyt usein amivantamabihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ennen ensimmäistä infuusiota (viikko 1) on annettava antihistamiineja, antipyreettejä ja glukokortikoideja infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi. Myöhempiä annoksia varten on annettava antihistamiineja ja antipyreettejä. Viikolla 1 ensimmäinen infuusio on jaettava kahdelle antokerralle, jotka annetaan päivinä 1 ja 2.

Potilasta on hoidettava ympäristössä, jossa on asianmukainen lääketieteellinen tuki infuusioon liittyvien reaktioiden hoitamiseksi. Infuusiot on keskeytettävä ensimmäisen minkä tahansa asteisen infuusioon liittyvän reaktion merkin ilmetessä. Infuusion jälkeen annettavia lääkevalmisteita on annettava kliinisen tarpeen mukaisesti. Oireiden lievityttyä infuusiota tulee jatkaa 50 %:n nopeudella aiempaan nopeuteen nähden. Toistuvien vaikeusasteen 3 tasoisten tai vaikeusasteen 4 tasoisten infuusioon liittyvien reaktioiden ilmetessä Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Interstitiaalista keuhkosairautta tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia haittavaikutuksia (esim. pneumoniitti) on raportoitu amivantamabihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilasta on seurattava interstitiaaliseen keuhkosairauteen / pneumoniittiin viittaavien oireiden varalta (esim. hengenahdistus, yskä, kuume). Jos oireita kehittyy, Rybrevant-hoito on keskeytettävä näiden oireiden tutkimisen ajaksi. Epäilty interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltainen haittavaikutus on arvioitava ja asianmukainen hoito aloitettava tarpeen mukaan. Rybrevant-hoito on lopetettava pysyvästi potilailla, joilla on vahvistettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltainen haittavaikutus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ihon ja kynsien reaktiot

Ihottumaa (mukaan lukien aknea muistuttava ihottuma), kutinaa ja ihon kuivumista on ilmennyt amivantamabihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilasta on ohjeistettava välttämään altistumista auringolle Rybrevant-hoidon aikana ja 2 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Suojavaatetus ja laajakirjoisen UVA/UVB-aurinkovoiteen käyttö on suositeltavaa. Alkoholittoman pehmentävän voiteen käyttöä suositellaan kuivien alueiden hoitoon. Jos ihoreaktioita kehittyy, hoitona on annettava paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja ja paikallisesti käytettäviä ja/tai suun kautta otettavia antibiootteja. Vaikeusasteen 3 tasoisten tai heikosti siedettyjen vaikeusasteen 2 tasoisten tapahtumien osalta hoitona on annettava myös systeemisiä antibiootteja ja suun kautta otettavia steroideja. Jos potilaalla ilmenee vaikea-asteinen ihottuma, jossa on epätyypillinen ilmiasu tai jakautuminen tai joka ei kohennu 2 viikon sisällä, hänet on lähetettävä viipymättä ihotautilääkärin arvioon. Rybrevant-valmisteen annosta on pienennettävä, hoito on keskeytettävä tai lopetettava pysyvästi vaikeusasteen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toksista epidermaalista nekrolyysia on raportoitu. Tällä lääkevalmisteella toteutettava hoito on lopetettava, jos toksisen epidermaalisen nekrolyysin esiintyminen vahvistetaan.

Silmien häiriöt

Silmien häiriöitä, mukaan lukien keratiitti, on ilmennyt amivantamabihoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilas, jolla ilmenee pahenevia silmäoireita, on lähetettävä viipymättä silmälääkärin arvioon. Hänen on keskeytettävä piilolinssien käyttö siihen saakka, kunnes oireet on arvioitu. Katso kohdasta Annostus ja antotapa annosmuutokset asteen 3 tai 4 tasoisten silmien häiriöiden kohdalla.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”. Tämä lääkevalmiste voidaan laimentaa 9 mg:n/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella infuusiota varten. Tämä täytyy huomioida potilailla, joilla on ruokavalion natriumrajoitus (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. IgG1:n monoklonaalisena vasta-aineena muuttumattoman amivantamabin erittyminen munuaisten kautta ja maksaentsyymivälitteinen metabolia eivät todennäköisesti ole merkittäviä eliminaatioreittejä. Näin ollen lääkettä metaboloivien entsyymien variaatioiden ei odoteta vaikuttavan amivantamabin eliminaatioon. Amivantabilla on korkea affiniteetti EGFR:n ja MET:n spesifisiin epitooppeihin, eikä sen siten odoteta muuttavan lääkkeitä metaboloivien entsyymien toimintaa.

Rokotukset

Rokotusten tehosta ja turvallisuudesta amivantamabia saavilla potilailla ei ole kliinistä tietoa. Vältä eläviä tai eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden käyttöä potilaan saadessa amivantamabia.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi /ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä amivantamabihoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja ihmisistä, jotta voitaisiin arvioida amivantamabin raskauden aikaiseen käyttöön liittyviä riskejä. Eläimillä ei ole tehty lisääntymistä koskevia tutkimuksia tietojen keräämiseksi lääkkeeseen liittyvistä riskeistä. EGFR:n ja MET:n estäjämolekyylien anto tiineenä oleville eläimille sai aikaan heikentynyttä alkion/sikiön kehitystä, alkioiden kuolleisuutta ja raskauden keskeytymisten lisääntymistä. Näin ollen vaikutusmekanisminsa ja eläinmallien löydösten perusteella amivantamabi voi olla vahingollista sikiölle, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Amivantamabia ei pidä antaa raskauden aikana, ellei naisen hoidosta saaman hyödyn katsota olevan merkittävämpi kuin mahdolliset sikiöön kohdistuvat riskit. Jos potilas tulee raskaaksi käyttäessään tätä lääkevalmistetta, potilaalle on ilmoitettava mahdollisista sikiölle koituvista riskeistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö amivantamabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG-vasta-aineiden tiedetään erittyvän rintamaitoon muutaman ensimmäisen päivän ajan synnytyksestä, ja pitoisuudet laskevat pieniksi nopeasti. Rintaruokittuun lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea tällä lyhyellä jaksolla heti synnytyksen jälkeen, vaikka IgG-vasta-aineet todennäköisesti hajoavat imeytymättä rintaruokitun lapsen ruoansulatuskanavassa. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko amivantamabihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Amivantamabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole arvioitu eläinkokeissa.

Rybrevant-valmisteella saattaa olla kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ks. kohta Haittavaikutukset (esim. huimaus, väsymys/uupumus, näön heikentyminen). Jos potilaalle tulee hoitoon liittyviä oireita, mukaan lukien näkökykyyn liittyvät haitavaikutukset, jotka vaikuttavat hänen keskittymis- ja reaktiokykyynsä, on suositeltavaa, ettei potilas aja autoa tai käytä koneita ennen kuin tämä vaikutus loppuu.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, mukaan lukien kaikki vaikeusasteet, olivat ihottuma (76 %), infuusioon liittyvät reaktiot (67 %), kynsitoksisuus (47 %), hypoalbuminemia (31 %), edeema (26 %), väsymys/uupumus (26 %), stomatiitti (24 %), pahoinvointi (23 %) ja ummetus (23 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat interstitiaalinen keuhkosairaus (1,3 %), infuusioon liittyvä reaktio (1,1 %) ja ihottuma (1,1 %). Kolme prosenttia potilaista lopetti Rybrevant-hoidon haittavaikutusten takia. Yleisimpiä hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvä reaktio (1,1 %), interstitiaalinen keuhkosairaus (0,5 %) ja kynsitoksisuus (0,5 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 6 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista, joita on ilmennyt amivantamabia saaneilla potilailla.

Tiedot edustavat amivantamabialtistusta 380 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, platinapohjaisen solunsalpaajahoidon epäonnistumisen jälkeen. Potilaat saivat 1 050 mg (alle 80 kg:n painoiset potilaat) tai 1 400 mg (vähintään 80 kg:n painoiset potilaat) amivantamabia. Amivantamabialtistuksen mediaani oli 4,1 kuukautta (vaihteluväli: 0,0–39,7 kuukautta).

Kliinisten tutkimusten aikana havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla esiintymistiheysluokan mukaisesti. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyviä reaktioita ilmeni 67 %:lla amivantamabihoitoa saaneista potilaista. Infuusioon liittyvistä reaktioista 98 % oli vaikeusasteen 1–2 tasoisia. Infuusioon liittyvistä reaktioista 99 % ilmeni ensimmäisen infuusion kohdalla; mediaaniaika niiden alkamiseen oli 60 minuuttia, ja suurin osa ilmeni 2 tunnin kuluessa infuusion alkamisesta. Yleisimmin esiintyviä merkkejä ja oireita olivat vilunväristykset, hengenahdistus, pahoinvointi, punoitus, epämukava tunne rintakehässä ja oksentelu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Interstitiaalista keuhkosairautta tai interstitiaalisen keuhkosairauden kaltaisia reaktioita on raportoitu amivantamabin ja muiden EGFR:n estäjien käytön yhteydessä. Interstitiaalista keuhkosairausta tai pneumoniittia raportoitiin 2,6 %:lla potilaista. Kliinisestä tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joilla oli sairaushistoriassa interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeen aikaansaama interstitiaalinen keuhkosairaus, säteilyn aiheuttama pneumoniitti, joka on edellyttänyt steroidihoitoa, tai merkkejä kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihon ja kynsien reaktiot

Ihottumaa (mukaan lukien akneiforminen dermatiitti), kutinaa ja ihon kuivumista ilmeni 76 %:lla amivantamabihoitoa saaneista potilaista. Useimmat tapaukset olivat vaikeusasteen 1 tai 2 tasoisia. Vaikeusasteen 3 tasoisia ihottumatapahtumia ilmeni 3 %:lla potilaista. Amivantamabihoidon keskeyttämiseen johtanutta ihottumaa ilmeni 0,3 %:lla potilaista. Ihottuma kehittyi yleensä ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana, ja sen alkamiseen kuluvan ajan mediaani oli 14 vuorokautta. Kynsitoksisuutta on ilmennyt amivantamabihoitoa saaneilla potilailla. Tapahtumista useimmat olivat vaikeusasteen 1 tai 2 tasoisia. Vaikeusasteen 3 tasoista kynsitoksisuutta ilmeni 1,8 %:lla potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Silmien häiriöt

Silmien häiriöitä, mukaan lukien keratiitti (0,5 %), ilmeni 9 %:lla amivantamabihoitoa saaneista potilaista. Muita raportoituja haittavaikutuksia olivat silmäripsien kasvaminen, näön heikentyminen ja muut silmien häiriöt. Kaikki tapahtumat olivat vaikeusasteen 1–2 tasoisia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut erityisryhmät

Iäkkäät

Amivantamabin käytöstä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla on vähän kliinisiä tietoja (ks. kohta Farmakodynamiikka). Turvallisuudessa ei yleisesti havaittu eroja ≥ 65-vuotiaiden ja < 65-vuotiaiden potilaiden välillä.

Immunogeenisuus

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien, myös tämän valmisteen, käytön yhteydessä on olemassa immunogeenisuuden mahdollisuus. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli mukana potilaita, joilla oli paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ja jossa heitä hoidettiin amivantamabilla, kolme (0,9 %) 347:stä arvioitavissa olevasta potilaasta sai positiivisen tuloksen amivantamabivasta-aineiden osalta. Ei ole olemassa näyttöä siitä, että amivantamabivasta-aineet aiheuttaisivat farmakokineettisen profiilin, tehoprofiilin tai turvallisuusprofiilin muutoksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Siedettyä enimmäisannosta ei määritelty kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaat saivat enintään 1 750 mg laskimoon. Amivantamabin yliannostukseen ei ole olemassa tunnettua spesifistä vastalääkettä. Yliannostuksen sattuessa Rybrevant-hoito on lopetettava, potilasta on seurattava haittatapahtumien merkkien tai oireiden varalta ja asianmukaiset tukitoimenpiteet on otettava käyttöön välittömästi siihen saakka, kunnes kliininen toksisuus on lievittynyt tai hävinnyt.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta‑aineen ja lääkeaineen konjugaatit, ATC-koodi: L01FX18.

Vaikutusmekanismi

Amivantamabi on vähän fukoosia sisältävä, täysin humaani IgG1-pohjainen EGFR-MET-bispesifinen vasta-aine. Sillä on immuunisoluihin kohdentuvaa aktiivisuutta, joka kohdentuu kasvaimiin, joissa on aktivoivia EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatioita. Amivantamabi sitoutuu EGFR:n ja MET:n ekstrasellulaarisiin domeeneihin.

Amivantamabi häiritsee EGFR:n ja MET:n signalointitoimintoja estämällä ligandin sitoutumisen ja tehostamalla EGFR:n ja MET:n hajoamista, estäen näin kasvaimen kasvun ja etenemisen. EGFR:n ja MET:n esiintyminen kasvainsolujen pinnalla mahdollistavat myös hoidon kohdentamisen näihin soluihin immuuniefektorisoluvälitteisesti, jolloin luonnolliset tappajasolut ja makrofagit voivat tuhota kasvainsoluja vasta-aineriippuvaisen solutoksisuuden (ADCC) ja trogosytoosin kautta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Albumiini

Amivantamabi pienensi seerumin albumiinipitoisuutta tyypillisesti ensimmäisten 8 viikon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset); kyseessä on MET:n eston farmakodynaaminen vaikutus. Tämän jälkeen albumiinipitoisuus vakautui amivantamabihoidon loppuajaksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

CHRYSALIS on avoin, useassa kohortissa tehty monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Rybrevant-valmisteen turvallisuutta ja tehoa paikallisesti edennyttä tai etäpesäkkeistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. Tehoa on arvioitu 114 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatioita, ja joiden tauti oli edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen. Tutkittavien seurannan mediaanikesto oli 12,5 kuukautta. EGFR:n eksonin 20 insertiomutaatioiden määrittäminen kasvainkudoksesta (93 %) ja/tai plasmanäytteistä (10 %) toteutettiin paikallisesti uuden sukupolven sekvensoinnilla (NGS) 46 %:lla potilaista ja/tai polymeraasiketjureaktiomäärityksellä (PCR) 41 %:lla potilaista; 4 %:lla tapaa ei ilmoitettu. Potilaat, joilla oli hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä tai joilla oli aiemmin ollut pitkäaikaishoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla lääkeaineilla vaatinut interstitiaalinen keuhkosairaus kahden edellisen vuoden aikana, eivät soveltuneet mukaan tutkimukseen. Rybrevant-valmistetta annettiin laskimoon 1 050 mg alle 80 kg:n painoisille potilaille ja 1 400 mg vähintään 80 kg:n painoisille potilaille kerran viikossa 4 viikon ajan ja sen jälkeen 2 viikon välein viikosta 5 alkaen kliinisen hyödyn häviämiseen saakka tai kunnes ilmaantui toksisuutta, mikä ei ollut hyväksyttävissä. Ensisijaisena tehon päätetapahtumana oli tutkijan arvioima kokonaisvaste (ORR), jonka määritelmänä oli täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) RECIST v1.1 -kriteerien perusteella. Tämän lisäksi ensisijainen päätetapahtuma arvioitiin sokkoutetulla riippumattomalla keskitetyllä arvioinnilla (BICR). Toissijaisiin tehon päätetapahtumiin sisältyi vasteen kesto (DOR).

Mediaani-ikä oli 62 vuotta (vaihteluväli: 36–84). 41 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita. 61 % oli naisia, 52 % aasialaisia ja 37 % valkoihoisia. Aiempien hoitojen mediaanilukumäärä oli 2 (vaihteluväli: 1–7 hoitoa). Lähtötilanteessa 29 %:lla tutkittavista oli Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ‑toimintakykyluokka 0 ja 70 %:lla oli ECOG-toimintakykyluokka 1. 57 % ei ollut tupakoinut koskaan, 100 %:lla oli vaiheen IV syöpä ja 25 % oli saanut aiempaa hoitoa aivoetäpesäkkeisiin. Eksonissa 20 olevia insertioita havaittiin kahdeksassa eri aminohappotähteessä. Yleisimpiä tähteitä olivat A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) ja N771 (11 %).

Tehoa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 7.

^a Vahvistettu vaste
^b Tutkijan arvioima kokonaisvaste ja vasteen kesto vastasivat sokkoutettua riippumatonta keskitettyä arviointia; kokonaisvaste oli sokkoutetussa riippumattomassa keskitetyssä arvioinnissa 43 % (34 %, 53 %), joista 3 %:lla oli täydellinen vaste ja 40 %:lla osittainen vaste. Vasteen keston mediaani oli sokkoutetussa riippumattomassa keskitetyssä arvioinnissa 10,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 6,9; 15,0) ja potilaita, joilla vasteen kesto oli ≥ 6 kuukautta, oli sokkoutetussa riippumattomassa keskitetyssä arvioinnissa 55 %.
^c Kaplan-Meierin estimaatin perusteella.

Kasvaimia vastaan kohdistuvaa aktiivisuutta havaittiin tutkituissa mutaatioiden alatyypeissä.

Iäkkäät

Tehossa ei yleisesti havaittu eroja ≥ 65-vuotiaiden ja < 65-vuotiaiden potilaiden välillä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Rybrevant-valmisteen käytöstä ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Amivantamabin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC_{1 viikko}) lisääntyy suhteellisesti annosalueella 350–1 750 mg.

Kun Rybrevant-valmistetta annettiin suositellulla annoksella ja annostusaikataululla, keskimääräinen seerumin AUC_{1 viikko}-arvo oli noin 2,9 kertaa suurempi viikottaisen annostelun jälkeisen viidennen annoksen jälkeen verrattuna ensimmäiseen annokseen.

Vakaa tila saavutettiin, kun 1 050 mg:n annosta oli käytetty 2 viikon välein noin 2 kuukauden ajan (yhdeksänteen infuusioon mennessä), ja seerumin keskimääräinen AUC_{1 viikko}-arvo oli vakaassa tilassa noin 2,4 kertaa suurempi ensimmäiseen annokseen verrattuna.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisten parametrien estimaatteihin perustuva amivantamabin kokonaisjakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (vaihtelukerroin, %) oli 5,37 l (21 %) Rybrevant-valmisteen suositellun annoksen annon jälkeen.

Eliminaatio

Amivantamabin puhdistuma on suurempi pienillä annoksilla (< 350 mg) mutta lineaarinen kliinisellä annosalueella. Lineaarisen puhdistuman geometrisen keskiarvon (vaihtelukerroin, %) arvioitiin populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella olevan 225 ml/vrk (25 %). Populaatiofarmakokineettisten parametrien estimaattien perusteella saatu lineaariseen puhdistumaan liittyvä terminaalisen puoliintumisajan geometrinen keskiarvo (vaihtelukerroin, %) oli 15,7 vuorokautta (26 %) suositellun Rybrevant-annoksen jälkeen monoterapiana annettuna.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Iän perusteella (32–87 vuotta) ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja amivantamabin farmakokinetiikassa.

Munuaisten vajaatoiminta

Amivantamabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta potilailla, joilla oli lievä (60 ≤ kreatiniinipuhdistuma [CrCl] < 90 ml/min) tai kohtalainen (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) vaikutusta amivantamabin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta

Maksan toiminnan muutoksilla ei todennäköisesti ole mitään vaikutusta amivantamabin eliminaatioon, koska IgG1-pohjaiset molekyylit kuten amivantamabi eivät metaboloidu maksareittien kautta.

Amivantamabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta lievän maksan vajaatoiminnan seurauksena [(kokonaisbilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN) tai (ULN < kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN)]. Kohtalaisen maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiini 1,5–3 kertaa ULN) ja vaikean maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiini > 3 kertaa ULN) vaikutusta amivantamabin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Pediatriset potilaat

Rybrevant-valmisteen farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole tutkittu.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten non-kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Eläinkokeita ei ole tehty amivantamabin karsinogeenisuuden selvittämiseksi. Rutiininomaiset genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset eivät yleensä sovellu käytettäväksi biologisten lääkkeiden kohdalla, koska suuret proteiinit eivät voi diffundoitua soluihin eivätkä voi olla vuorovaikutuksessa DNA:n tai kromosomaalisen materiaalin kanssa.

Lisääntymistoksisuus

Eläinkokeita ei ole tehty lisääntymiseen ja sikiön kehitykseen kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi. Vaikutusmekanisminsa perusteella amivantamabi voi kuitenkin aiheuttaa sikiölle vaurioita tai kehityksellisiä poikkeavuuksia. Kuten kirjallisuudessa on raportoitu, alkion/sikiön tai emon EGFR-signaloinnin vähentyminen, puuttuminen tai häiriintyminen voi estää implantaation, aiheuttaa alkion/sikiön keskenmenon raskauden eri vaiheissa (istukan kehitykseen kohdistuvien vaikutusten kautta), aiheuttaa kehityksellisiä poikkeavuuksia eri elimissä tai aiheuttaa eloonjääneen sikiön ennenaikaisen kuoleman. Vastaavasti MET:n tai sen ligandin hepatosyyttikasvutekijän poistogeenisuus oli letaali alkiolle istukan vaikeiden kehityspuutosten seurauksena. Sikiöillä esiintyi myös vikoja useiden elinten lihasten kehittymisessä. Ihmisen IgG1:n tiedetään pääsevän istukan läpi. Näin ollen amivantamabi voi mahdollisesti siirtyä äidiltä kehittyvään sikiöön.

Etyleenidiamiinitetraetikkahappo (EDTA) dinatriumsuoladihydraatti
L-histidiini
L-histidiinihydrokloridimonohydraatti
L-metioniini
Polysorbaatti 80 (E433)
Sakkaroosi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Laimentamisen jälkeen

Kemiallinen ja fysikaalinen käytön aikainen säilyvyys on osoitettu 10 tunnin ajalta 15–25 °C:n lämpötilassa huoneenvalossa. Mikrobiologian kannalta valmiste on käytettävä välittömästi, ellei laimennusmenetelmä poista mikrobikontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käyttökuntoon saattamisen jälkeiset säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RYBREVANT infuusiokonsentraatti, liuosta varten
350 mg 1 kpl (7 ml) (1583,82 €)

PF-selosteen tieto

7 ml konsentraattia tyypin 1 lasisessa injektiopullossa, jossa on elastomeerinen suljin, alumiinisinetti ja repäisykorkki, ja joka sisältää 350 mg amivantamabia. Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on väritön tai vaaleankeltainen, ja sen pH-arvo on 5,7 ja osmolaliteetti noin 310 mOsm/kg.

Valmista liuos laskimoinfuusiota varten aseptisella tekniikalla seuraavasti:

Valmistus

• Määrittele tarvittava annos (joko 1 050 mg potilaille, jotka painavat < 80 kg tai 1 400 mg potilaille, jotka painavat ≥ 80 kg) ja tarvittava Rybrevant-injektiopullojen määrä potilaan lähtötilanteen painon perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa). Yksi injektiopullo sisältää 350 mg amivantamabia.
• Tarkista, että Rybrevant-liuos on väritöntä tai vaaleankeltaista. Älä käytä liuosta, jos siinä on värimuutoksia tai näkyviä hiukkasia.
• Poista 250 ml:n infuusiopussista (joko 5 % glukoosiliuosta tai 9 mg/ml [0,9 %] natriumkloridiliuosta injektiota varten) tilavuus, joka vastaa tarvittavaa lisättävän Rybrevant-liuoksen tilavuutta, ja hävitä se (hävitä 7 ml laimenninta infuusiopussista kutakin injektiopulloa kohden). Infuusiopussien on oltava valmistettu polyvinyylikloridista (PVC), polypropeenista (PP), polyeteenistä (PE) tai polyolefiiniseoksesta (PP+PE).
• Vedä 7 ml Rybrevant-valmistetta kustakin injektiopullosta ja lisää se sen jälkeen infuusiopussiin. Yksi injektiopullo sisältää 0,5 ml:n ylitäytön riittävän ulosvedettävän tilavuuden varmistamiseksi. Lopullisen infuusiopussissa olevan tilavuuden on oltava 250 ml. Hävitä mahdollisesti injektiopulloon jäänyt käyttämätön osa.
• Käännä pussi varovasti ylösalaisin liuoksen sekoittamiseksi. Älä ravista.
• Tutki liuos silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Älä käytä liuosta, jos siinä näkyy värimuutoksia tai näkyviä hiukkasia.

Anto

• Anna laimennettu liuos laskimoinfuusiona infuusiovälineillä, jossa on virtauksensäädin ja in-line-tyyppinen, steriili, ei-pyrogeeninen, vähän proteiinia sitova polyeetterisulfoni(PES)suodatin (huokoskoko 0,22 tai 0,2 mikrometriä). Antovälineiden on oltava valmistettu polyuretaanista (PU), polybutadieenistä (PBD), PVC:stä, PP:stä tai PE:stä.
• Älä infusoi Rybrevant-valmistetta samanaikaisesti samalla laskimoletkulla muiden lääkeaineiden kanssa.
• Laimennettu liuos on annettava 10 tunnin sisällä (mukaan lukien infuusioaika) huoneenlämmössä (15–25 °C) ja huoneenvalossa.
• Ensimmäisen annoksen kohdalla ilmenevien infuusioon liittyvien reaktioiden yleisyyden takia amivantamabi on infusoitava perifeerisen laskimon kautta viikolla 1 ja viikolla 2. Seuraavilla viikoilla infuusioon liittyvien reaktioiden riski on pienempi, joten infuusio voidaan antaa keskuslaskimokatetrin kautta. Ks. infuusionopeudet kohdasta Annostus ja antotapa.

Hävittäminen

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste, jota ei ole annettu 10 tunnin sisällä, on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RYBREVANT infuusiokonsentraatti, liuosta varten
350 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX18

20.09.2023