BRUKINSA kapseli, kova 80 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kova kapseli sisältää 80 mg tsanubrutinibia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova

BRUKINSA monoterapiana käytettynä on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on Waldenströmin makroglobulinemia (WM) ja jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa, tai ensilinjan hoitona potilaille, joille kemoimmunoterapia ei sovellu käytettäväksi.

BRUKINSA monoterapiana käytettynä on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL) ja jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa CD20-vasta-aineisiin perustuvaa hoitoa.

BRUKINSA monoterapiana käytettynä on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia (KLL).

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Tällä lääkevalmisteella toteutettava hoito on aloitettava ja sitä on valvottava lääkärin toimesta, joka on perehtynyt syöpälääkevalmisteiden käyttöön.

Annostus

Tsanubrutinibin suositeltu vuorokausiannos on 320 mg. Vuorokausiannos voidaan ottaa joko kerran vuorokaudessa (neljä 80 mg:n kapselia) tai kahteen 160 mg:n annokseen (kaksi 80 mg:n kapselia) jaettuna. Brukinsa-hoitoa on jatkettava, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten myötä

Taulukossa 1 on esitetty suositellut tsanubrutinibin annoksen muutokset, jotka koskevat asteen 3 tai suurempia haittavaikutuksia.

Taulukko 1: Suositellut annoksen muutokset haittavaikutusten myötä

Oireetonta lymfosytoosia ei pidä katsoa haittavaikutukseksi. Näiden potilaiden on jatkettava BRUKINSA-hoitoa.

Annoksen muutokset muun samanaikaisen hoidon takia

Annoksen muutokset käytettäessä valmistetta CYP3A:n estäjien tai induktorien kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka):

Taulukko 2: Suositellut annoksen muutokset, kun valmistetta annetaan samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa

Väliin jäänyt annos:

Kaksinkertaista annosta ei pidä ottaa väliin jääneen annoksen korvaamiseksi. Jos annosta ei oteta aikataulun mukaisena aikana, seuraava annos on otettava normaalin aikataulun mukaisesti.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Erilliset annoksen muutokset eivät ole tarpeen iäkkäille (≥ 65-vuotiaille) potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (Cockcroft-Gault-yhtälöllä arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavista potilaista ja loppuvaiheen munuaistautia (ESRD, n=12) sairastavista potilaista on olemassa vain vähän tietoja. Potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ja dialyysihoitoa saavia potilaita on seurattava haittavaikutusten varalta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä (Child-Pugh-luokka A) tai kohtalainen (Child- Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta. Potilaat, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, saivat BRUKINSA-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa. Suositeltu BRUKINSA-valmisteen annos vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastaville potilaille on 80 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa. BRUKINSA-valmisteen turvallisuutta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näitä potilaita on seurattava tarkoin BRUKINSA-valmisteen aiheuttamien haittatapahtumien varalta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

BRUKINSA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

BRUKINSA-kapselit otetaan suun kautta. Kovat kapselit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa. Potilaita on neuvottava nielemään kapselit kokonaisena veden kanssa. Kapseleita ei saa avata, rikkoa eikä pureskella.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Verenvuoto

Vakavia ja kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia on esiintynyt BRUKINSA-monoterapiaa saaneilla potilailla. Potilailla on raportoitu asteen 3 tai sitä suurempia verenvuototapahtumia, kuten kallonsisäistä ja ruoansulatuskanavan verenvuotoa, hematuriaa ja veririntaa (ks. kohta Haittavaikutukset).
Kaikenasteisia verenvuototapahtumia, mukaan lukien purppura ja petekiat, esiintyi potilailla, joilla oli hematologisia maligniteetteja. Verenvuototapahtumien mekanismia ei tunneta hyvin.

BRUKINSA saattaa lisätä verenvuotoriskiä potilailla, jotka saavat verihiutaleiden muodostusta estävää hoitoa tai antikoagulanttihoitoa. Annoksen muuttaminen voi olla tarpeen asteen 3 tai sitä korkeampien haittavaikutusten takia suositellulla tavalla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Varfariinia tai muita K-vitamiinin agonisteja ei pidä antaa samanaikaisesti BRUKINSA-hoidon kanssa. Potilaita on seurattava verenvuodon merkkien varalta ja täydellisen verenkuvan osalta. Leikkauksen tyypistä ja verenvuodon riskistä riippuen on harkittava antikoagulanttihoidon ja verihiutale-estäjien riskejä ja hyötyjä silloin, kun niitä annetaan yhdessä BRUKINSA-hoidon kanssa

Infektiot

Kuolemaan johtaneita ja kuolemaan johtamattomia infektioita (mukaan lukien bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot tai sepsis) ja opportunistisia infektioita (esim. herpesvirus-, kryptokokki-, aspergillus- ja pneumocystis jiroveci -infektiot) on esiintynyt potilailla, joita on hoidettu BRUKINSA-monoterapialla. Potilailla esiintyi asteen 3 tai sitä korkeampia infektioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Yleisin asteen 3 tai korkeampi infektio oli keuhkokuume. Hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumisesta johtuvia infektioita on myös esiintynyt. Ennen BRUKINSA-hoidon aloittamista potilaan hepatiitti B-virusstatus on tutkittava.
Maksasairauksiin erikoistuneen lääkärin konsultaatio on suositeltavaa ennen hoidon aloittamista potilaille, joille on positiivinen hepatiitti B-viruksen testitulos tai joilla on positiivinen B-hepatiitin serologia. Potilasta on seurattava ja hoidettava standardihoitokäytäntöjen mukaisesti B-hepatiitin uudelleenaktivoitumisen estämiseksi. Estolääkitystä on harkittava standardihoidon mukaisesti potilailla, joilla on suurentunut infektioriski. Potilaita on tarkkailtava infektion merkkien ja oireiden varalta ja hoidettava asianmukaisesti.

Sytopeniat

Asteen 3 tai 4 sytopenioita, mukaan lukien neutropenia, trombosytopenia ja laboratoriomittausten tulosten perusteella todettu anemia, raportoitiin BRUKINSA-monoterapiaa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Täydellistä verenkuvaa on seurattava kuukausittain hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toiset primaariset maligniteetit

BRUKINSA-monoterapialla hoidetuilla potilailla, joilla on hematologisia maligniteetteja, on esiintynyt toisia primaarisia maligniteetteja, myös muita kuin ihon syöpiä. Yleisin toinen primaarinen maligniteetti oli ihosyöpä (tyvisolusyöpä ja ihon levyepiteelisyöpä). Potilaita on neuvottava käyttämään auringolta suojaavia toimenpiteitä.

Eteisvärinä ja lepatus

Eteisvärinää ja eteislepatusta on esiintynyt potilailla, joilla on hematologisia maligniteetteja ja joita on hoidettu BRUKINSA-monoterapialla, erityisesti potilailla, joilla on sydämeen liittyviä riskitekijöitä, hypertensiota ja akuutteja infektioita. Eteisvärinän ja eteislepatuksen merkkejä ja oireita on seurattava ja hoidettava tarvittavin osin.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymää on raportoitu harvoin tsanubrutinibihoidon yhteydessä, erityisesti potilailla, joita on hoidettu kroonisen lymfosyyttisen leukemian (KLL) takia. Oleelliset riskit (esim. korkea kasvainkuorma tai veren virtsahappopitoisuus) on arvioitava ja on ryhdyttävä asianmukaisiin varotoimenpiteisiin. Potilaita on seurattava tarkoin ja hoidettava asianmukaisesti.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää BRUKINSA-hoitoa käyttäessään (ks. kohta Raskaus ja imetys).

BRUKINSA sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tsanubrutinibi metaboloituu pääasiassa sytokromi P450-entsyymin 3A (CYP3A) välityksellä.

Lääkkeet, jotka voivat suurentaa tsanubrutinibin pitoisuutta plasmassa

BRUKINSA-hoidon ja voimakkaasti tai kohtalaisesti CYP3A:ta estävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö voi lisätä tsanubrutinibialtistusta.

Voimakkaat CYP3A:n estäjät

Useiden itrakonatsolin (voimakas CYP3A:n estäjä) annosten samanaikainen anto nosti Cmax- pitoisuuden 2,6-kertaiseksi ja AUC-arvon 3,8-kertaiseksi terveillä tutkittavilla.

Jos voimakasta CYP3A:n estäjää on käytettävä (esim. posakonatsoli, vorikonatsoli, ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, indinaviiri, lopinaviiri, ritonaviiri, telapreviiri), BRUKINSA-hoidon annosta on pienennettävä 80 mg:aan (yksi kapseli) estäjän käytön ajaksi. Potilasta on seurattava tarkoin toksisuuden varalta ja annoksen muuttamista koskevia ohjeita on noudatettava tarpeen mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kohtalaiset CYP3A:n estäjät

Fysiologiaan perustuvan farmakokinetiikan (PBPK) simulaatiot osoittavat, että kohtalaisen CYP3A:n estäjän samanaikainen anto saattaa nostaa _^max-pitoisuutta ja AUC-arvoa noin kaksinkertaiseksi. Jos kohtalaista CYP3A:n estäjää on käytettävä (esim. erytromysiini, siprafloksasiini, diltiatseemi, dronedaroni, flukonatsoli, verapamiili, aprepitantti, imatinibi, greippimehu, Sevillan appelsiinit eli pomeranssi), BRUKINSA-hoidon annosta on pienennettävä 160 mg:aan (kaksi kapselia) estäjän käytön ajaksi. Potilasta on seurattava tarkoin toksisuuden varalta ja annoksen muuttamista koskevia ohjeita on noudatettava tarpeen mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Heikot CYP3A:n estäjät

Paasto-olosuhteissa tehdyt simulaatiot viittaavat siihen, että heikot CYP3A:n estäjät (esim. siklosporiini ja fluvoksamiini) voivat lisätä tsanubrutinibin AUC-arvoa 1,5-kertaiseksi. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen yhdistettäessä hoitoon heikkoja estäjiä. Potilasta on seurattava tarkoin toksisuuden varalta ja annoksen muuttamista koskevia ohjeita on noudatettava tarpeen mukaisesti.

Greippimehua ja Sevillan appelsiineja (pomeranssi) on käytettävä varoen BRUKINSA-hoidon aikana, koska ne sisältävät kohtalaisia CYP3A:n estäjiä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lääkkeet, jotka voivat pienentää tsanubrutinibin pitoisuutta plasmassa

Tsanubrutinibin ja voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n induktorien samanaikainen käyttö voi pienentää tsanubrutinibin pitoisuutta plasmassa.

CYP3A:n induktorit

Useiden rifampisiinin (voimakas CYP3A:n induktori) annosten samanaikainen anto vähensi tsanubrutinibin C_max-pitoisuutta 92 % ja AUC-arvoa 93 % terveillä tutkittavilla. Samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n induktorien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma) ja kohtalaisten CYP3A:n induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili, nafsilliini) kanssa on vältettävä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Samanaikainen useiden rifabutiinin (kohtalainen CYP3A:n induktori) annosten anto vähensi tsanubrutinibin C_max-pitoisuutta 48 % ja AUC-arvoa 44 % terveillä tutkittavilla. Heikkoja CYP3A:n induktoreja voidaan käyttää varoen BRUKINSA-hoidon aikana.

Mahahappoa vähentävät lääkkeet

Tsanubrutinibin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja, kun sitä annettiin samanaikaisesti mahahappoa vähentävien lääkkeiden (protonipumpun estäjät, H2- reseptorin antagonistit) kanssa.

Lääkkeet, joiden pitoisuuksiin plasmassa tsanubrutinibi voi vaikuttaa

Tsanubrutinibi on heikko CYP3A:n ja CYP2C19:n induktori. Samanaikainen tsanubrutinibin käyttö voi pienentää näiden substraattilääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa.

CYP3A:n substraatit

Useiden tsanubrutinibiannosten samanaikainen anto pienensi midatsolaamin (CYP3A:n substraatti) C_max-pitoisuutta 30 % ja AUC-arvoa 47 %. Kapean terapeuttisen indeksin omaavia lääkevalmisteita, joita CYP3A metaboloi (esim. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli,
pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi ja takrolimuusi), on käytettävä varoen, koska tsanubrutinibi voi pienentää näiden lääkevalmisteiden plasma-altistusta.

CYP2C19:n substraatit

Useiden tsanubrutinibiannosten samanaikainen anto pienensi omepratsolin (CYP2C19:n substraatti) C_max-pitoisuutta 20 % ja AUC-arvoa 36 %. Kapean terapeuttisen indeksin omaavia lääkevalmisteita, joita CYP2C19 metaboloi (esim. S-mefenytoiini), on käytettävä varoen, koska tsanubrutinibi voi pienentää näiden lääkkeiden plasma-altistusta.

Muut CYP:n substraatit

S-varfariinin (CYP2C9:n substraatti) farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja, kun sitä annettiin samanaikaisesti tsanubrutinibin kanssa.

Samanaikainen anto kuljetussubstraattien/-estäjien kanssa

Useiden tsanubrutinibiannosten samanaikainen anto suurensi digoksiinin (P-gp:n substraatti) C_max- pitoisuutta 34 % ja AUC-arvoa 11 %. Rosuvastatiinin (BCRP:n substraatti) farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja, kun sitä annettiin samanaikaisesti tsanubrutinibin kanssa.

Suun kautta otettavien P-gp:n substraattien samanaikainen anto kapean terapeuttisen indeksin omaavien lääkkeiden (esim. digoksiini) on toteutettava varoen, koska tsanubrutinibi voi lisätä niiden pitoisuuksia.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskaudenehkäisy naisilla

Eläinkokeiden perusteella BRUKINSA voi aiheuttaa haittaa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Naisten on vältettävä raskaaksi tulemista BRUKINSA-hoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä BRUKINSA-hoidon aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Toistaiseksi ei tiedetä, heikentääkö tsanubrutinibi hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Näin ollen hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten on käytettävä lisäksi jotakin estemenetelmää. Raskaustestiä suositellaan ennen hoidon aloittamista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi.

Raskaus

BRUKINSA-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana. Ei ole olemassa tietoja BRUKINSA-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö tsanubrutinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Ei-kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava BRUKINSA-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu vaikutusta urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen, mutta annoksella 300 mg/kg/vrk havaittiin morfologisia poikkeavuuksia spermassa ja implantaation jälkeisten keskenmenojen lisääntymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

BRUKINSA-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Joillakin BRUKINSA-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu uupumusta, heitehuimausta ja asteniaa. Tämä on otettava huomioon potilaan ajokykyä ja koneiden käyttökykyä arvioitaessa.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin esiintyneitä haittavaikutuksia (≥ 20 %) olivat ylähengitystieinfektio^§ (33 %), mustelmat^§ (30 %), neutropenia^§ (28 %), hemorragia/hematooma^§ (27 %), ihottuma^§ (23 %), ja tuki- ja liikuntaelimistön kipu^§ (23 %) (taulukko 3).

Yleisimmät asteen 3 tai sitä vakavammat haittavaikutukset (> 5 %) olivat neutropenia^§ (19 %), keuhkokuume^§ (9 %), korkea verenpaine (7 %), ja trombosytopenia^§ (6 %).

1 550 potilaasta, joita hoidettiin tsanubrutinibilla, 2,9 % keskeytti hoidon haittavaikutuksista johtuen. Yleisimmin esiintynyt hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli keuhkokuume (1,4 %). Annoksen pienentämiseen johtavia haittavaikutuksia esiintyi 5,7 %:lla potilaista.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Turvallisuusprofiili perustuu yhdistettyihin tietoihin 1 550:stä kliinisissä tutkimuksissa BRUKINSA-hoitoa saaneesta potilaasta, joilla oli B-solumaligniteetteja, mukaan lukien potilaat, joilla oli krooninen lymfosyyttinen leukemia (N = 938), Waldenströmin makroglobulinemia (N = 249), manttelisolulymfooma (N = 140), marginaalivyöhykkeen lymfooma (N = 93), follikulaarinen lymfooma (N = 59) ja muun tyyppisiä B-solumaligniteetteja (N = 71). Potilaiden altistusajan mediaani oli 22,95 kuukautta.

BRUKINSA-hoitoa B-solumaligniteettien hoitoon saaneilla potilailla esiintyneet haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden perusteella ryhmiteltyinä. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset potilailla, joilla oli B- solumaligniteetteja

* Asteet arvioitiin National Cancer Instituten haittavaikutusten Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)-terminologiakriteerien version 4.03 perusteella.
^† Laboratoriomittausten perusteella
^± Prosenttiosuudet perustuvat niiden potilaiden määrään, joilta on saatavilla arvio lähtötasolla sekä vähintään yksi arvio lähtötason jälkeen.
^§ Sisältää useita haittavaikutuksia koskevat termit
# Sisältää kuolemaan johtaneet tapahtumat.

Muut erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

BRUKINSA-hoitoa saaneista 1 550:stä potilaasta 61,3 % oli vähintään 65-vuotiaita. Asteen 3 tai sitä vakavampien haittavaikutusten esiintymistiheys oli hieman suurempi iäkkäillä potilailla, jotka saivat tsanubrutinibihoitoa (60,3 %:lla ≥ 65-vuotiaista potilaista ja 54,0 %:lla alle 65-vuotiaista potilaista). ≥ 65- vuotiaiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja turvallisuudessa.

Pediatriset potilaat

BRUKINSA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

BRUKINSA-valmisteelle ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Jos potilas saa yliannoksen, hänen vointiaan on seurattava tarkoin ja hänelle on annettava asianmukaista tukihoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet, Brutonin tyrosiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EL03.

Vaikutusmekanismi

Tsanubrutinibi on Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä. Tsanubrutinibi muodostaa kovalenttisen sidoksen kysteiinijäännöksen kanssa BTK:n aktiivisessa kohdassa, mikä johtaa BTK:n aktiivisuuden estämiseen. BTK on B-soluantigeenireseptori (BCR)- ja sytokiinireseptorireittien signalointimolekyyli. B-soluissa BTK-signalointi johtaa B-solujen proliferaatioon, liikenteeseen, kemotaksikseen ja adheesioon tarvittavien reittien aktivoitumiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

BTK-sitoutumisaste perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ja imusolmukebiopsioissa

Vakaan tilan BTK-sitoutumisasteen mediaani perifeerisen veren mononukleaarisoluissa säilyi 100 %:n tasolla 24 tunnin aikana 320 mg:n kokonaisvuorokausiannoksella potilailla, joilla oli B- solumaligniteetteja. Vakaan tilan BTK-sitoutumisasteen mediaani imusolmukkeissa oli 94–100 % suositellun annoksen jälkeen.

Vaikutus QT/QTc-aikaan ja sydämen elektrofysiologiaan

Suositelluilla annoksilla (320 mg kerran vuorokaudessa tai 160 mg kahdesti vuorokaudessa) ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia QTc-aikaan. Kerta-annoksella, joka oli 1,5 kertaa suositeltu enimmäisannos (480 mg), tsanubrutinibi ei pidentänyt QT-aikaa kliinisesti merkittävässä määrin (≥ 10 ms).

Kliininen teho ja turvallisuus

Potilaat, joilla on Waldenströmin makroglobulinemia (WM)
BRUKINSA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa Waldenströmin makroglobulinemiassa arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa verrattiin tsanubrutinibia ja ibrutinibia (ASPEN-tutkimus) potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saanut BTK:n estäjähoitoa. Tutkimukseen mukaan soveltuvat potilaat olivat vähintään 18-vuotiaita ja heillä oli kliininen ja varma relapsoineen/refraktorisen Waldenströmin makroglobulinemian diagnoosi, tai he eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa siinä kohtaa, kun heidän hoitava lääkärinsä katsoi, ettei tavanomaisen kemoimmunoterapian käyttö sovellu potilaalle. Potilaiden oli täytettävä vähintään yksi Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) -konsensuspaneelin hoitokriteeri, ja heillä oli mitattavissa oleva sairaus, jonka määritelmänä oli seerumin IgM- pitoisuus > 0,5 g/dl. Potilaat, joilla oli MYD88-mutaatio (MYD88^MUT) määritettiin kohorttiin 1 (N= 201), ja heidät satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko tsanubrutinibia 160 mg kahdesti vuorokaudessa (haara A) tai ibrutinibia 420 mg kerran vuorokaudessa (haara B) taudin etenemiseen tai kohtuuttomaan toksisuuteen asti. Tutkittavat, joilla todettiin olevan MYD88-villityyppi (MYD88^WT) geenisekvenssoinnin perusteella (sen arvioitiin esiintyvän noin 10 %:lla tutkimukseen osallistuneista tutkittavista potilaista), otettiin mukaan kohorttiin 2 (N = 28), ja he saivat tsanubrutinibia 160 mg kahdesti vuorokaudessa kolmannessa, ei- satunnaistetussa tutkimushaarassa (haara C).

Kohortissa 1 (MYD88^MUT) mediaani-ikä oli 70 vuotta (vaihteluväli 38–90 vuotta). 71 % ibrutinibilla hoidetuista potilaista ja 60 % tsanubrutinibilla hoidetuista potilaista oli yli 65-vuotiaita. 33 % tsanubrutinibihaarassa olleista potilaista ja 22 % ibrutinibihaarassa olleista potilaista oli yli 75-vuotiaita. 67 % oli miehiä ja 91 % valkoihoisia. Tutkimuksen alussa 44 %:lla ibrutinibihaarassa olleista potilaista ja 46 %:lla tsanubrutinibihaarassa olleista potilailla oli korkeita International Prognostic Scoring System (IPSS)-pistemääriä. 164 potilaalla oli relapsoinut tai refraktorinen tauti; aiempien hoitojen mediaanimäärä oli 1 (vaihteluväli 1–8).

Ensisijainen tulosmittari oli täydellisen vasteen (CR) tai erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) määrä, jonka riippumaton arviointitoimikunta (IRC) arvioi mukautetuilla kuudennessa IWWM - konsensuspaneelissa päivitetyillä vastekriteereillä. Kohortin 1 toissijaisia päätetapahtumia ovat merkittävä vaste (MRR), vasteen kesto, tutkijan määrittämä täydellinen vaste tai erittäin hyvä osittainen vaste ja etenemisvapaa elossaolo (PFS).

Erittäin hyvän osittaisen vasteen tai täydellisen vasteen määrän ensisijaisen päätetapahtuman osalta paremmuuden testaaminen edellytti relapsoituneen/refraktorisen taudin analyysijoukon testaamista ennen hoitoaikeen mukaisen (ITT) analyysijoukon testaamista. Seurannan mediaaniaika oli 19,4 kuukautta. Relapsoituneen/refraktorisen taudin potilaista 19,8 % saavutti erittäin hyvän osittaisen vasteen tai täydellisen vasteen ibrutinibihaarassa ja tsanubrutinibihaarassa 28,9 %.
Ensisijaisen tehoa mittaavan päätetapahtuman tulos ei ollut merkitsevä relapsoituneen/refraktorisen taudin analyysijoukossa (kaksipuolinen p-arvo = 0,1160). Taulukossa 4 on esitetty yhteenveto riippumattoman arviointitoimikunnan arvioimista vasteista relapsoituneen/refraktorisen taudin analyysijoukon ja hoitoaikeen mukaisen analyysijoukon osalta. Vasteita havaittiin kaikissa tsanubrutinibia käyttäneissä alaryhmissä, myös MYD88^WT -potilailla (kohortti 2), joilla erittäin hyvän osittaisen vasteen tai täydellisen vasteen määrä oli 26,9 % ja merkittävän vasteen määrä 50 %.

Taulukko 4: Ensisijainen analyysi riippumattoman arviointitoimikunnan määrittämästä taudin vasteesta (ASPEN-tutkimus)

Prosenttiosuudet perustuvat N:ään.
^a 2-puolinen Clopper-Pearsonin 95 %:n luottamusväli.
^b Mantel-Haenszelin yleinen riskiero ja 95 %:n luottamusväli laskettiin käyttäen normaaliapproksimaatiota ja Saton keskivirhettä, joka on ositettu ositetekijöiden osalta IRT:n (ositteet CXCR4 WT ja UNK on yhdistetty) ja ikäryhmän (≤ 65 ja > 65) mukaisesti. Ibrutinibi on vertailuryhmä.
^c Perustuu CMH-testiin, joka on ositettu ositetekijöiden osalta IRT:n (ositteet CXCR4 WT ja UNK on yhdistetty) ja ikäryhmän (≤ 65 ja > 65) mukaisesti.
^d Tapahtumavapaat osuudet on arvioitu Kaplan-Meierin menetelmällä siten, että 95 %:n luottamusvälit on arvioitu Greenwoodin kaavan avulla.

Päivitettyjen tietojen katkaisuajankohtaan mennessä kertyneiden tietojen pohjalta tutkijan arvioinnin mukaisesti määritetty etenemisvapaan elossaolon tapahtumavapaa osuus oli 30 kuukauden kohdalla 77,6 % ibrutinibia saaneilla ja 84,9 % tsanubrutinibia saaneilla. Arvioitu yleinen riskitiheyksien suhde oli 0,734 (95 %:n luottamusväli: 0,380; 1,415).

Potilaat, joilla on marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL)

Tsanubrutinibin tehoa arvioitiin vaiheen 2 avoimessa yhden haaran monikeskustutkimuksessa, jossa oli 68 MZL-potilasta, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa CD20-vasta-aineisiin perustuvaa hoitoa. 26 potilaalla (38,2 %) oli ekstranodaalinen MZL, 26:lla (38,2 %) nodaalinen MZL, 12:lla (17,6 %) pernaan liittyvä MZL ja 4 potilaalla (6 %) alatyyppi oli tuntematon. Tsanubrutinibia annettiin 160 mg kahdesti vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai ilmaantui ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta. Potilaiden mediaani-ikä oli 70 vuotta (vaihteluväli 37–95) ja heistä 53 % oli miehiä. Alkuperäisestä diagnoosista kulunut mediaaniaika oli 61,5 kuukautta (vaihteluväli 2,0–353,6). Aiempien hoitojen mediaanimäärä oli 2 (vaihteluväli 1–6). 27,9 %:lla potilaista oli 3 tai useampi systeeminen hoitolinja; 98,5 % (n=67) potilaista oli saanut aikaisemmin rituksimabipohjaista solunsalpaajahoitoa ja 85,3 % (n=58) oli saanut aikaisemmin hoitoa alkyloivilla aineilla; 5,9 % potilaista (n=4) oli saanut aikaisemmin kantasolusiirron. Kuudellakymmennelläkolmella (92,6 %) potilaalla lähtötilanteen ECOG-status oli 0 tai 1. Kahdellakymmenelläkahdella (32,4 %) potilaalla oli refraktorinen tauti tutkimuksen alussa.

Hoitovaste oli vuoden 2014 Lugano-kriteerien mukainen, ja ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaisvasteosuus, jonka riippumaton arviointitoimikunta (IRC) arvioi.

Taulukko 5: Riippumattoman arviointitoimikunnan määrittämät tehokkuustulokset potilailla, joilla on MZL

a Tehoa ei voitu arvioida kahdella potilaalla tutkimuksessa BGB-3111-214 johtuen MZL:n muuntumisesta diffuusiksi suurisoluisesti B-solulymfoomaksi, mikä varmistui näytteiden keskitetyssä arvioinnissa.
b Tapahtumavapaat osuudet arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä, 95 % luottamusvälit arvioitiin käyttämällä Greenwoodin kaavaa.
ORR: kokonaisvasteosuus, CR: täydellinen vaste, PR: osittainen vaste, DoR: vasteen kesto, CI: luottamusväli, NE: ei arvioitavissa
Tutkimuksessa BGB-3111-214 mediaaniaika vasteen saavuttamiseen oli 2,79 kuukautta (vaihteluväli 1,7–11,1 kuukautta). Kun tutkimuksen seuranta-ajan mediaani oli 28,04 kuukautta (vaihteluväli 1,64–32,89 kuukautta), vasteen keston (DOR) mediaania IRC:n arvioimana ei ollut saavutettu (95 % CI 25,0 kuukautta – NE) ja yhteensä 72,9 %:n (95 % CI 54,4–84,9) vasteen saaneista arvioitiin olevan tapahtumavapaa 24 kuukauden kohdalla ensimmäisen vasteen jälkeen.

Kokonaisvasteosuudet olivat samanlaiset eri MZL-alatyyppien kohdalla (ekstranodaalinen, nodaalinen, pernaan liittyvä).

Potilaat, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia (KLL)

BRUKINSA-valmisteen tehoa KLL-potilailla arvioitiin kahdessa satunnaistetussa ja kontrolloidussa tutkimuksessa.

BGB-3111-304: Kansainvälinen vaiheen 3 avoin, satunnaistettu tutkimus tsanubrutinibista verrattuna bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmään verrattuna potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton KLL

BGB-3111-304 on avoin, satunnaistettu, aktiivikontrolloitu vaiheen 3 monikeskustutkimus tsanubrutinibimonoterapiasta verrattuna bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmään 479 potilaalla, joilla on aiemmin hoitamaton KLL ilman 17p-deleetiota (del(17p)) (haarat A ja B; kohortti 1). BGB-3111-304-tutkimuksen haara C (kohortti 2) on yhden hoitohaaran monikeskustutkimus tsanubrutinibimonoterapiasta 110 potilaalla, joilla on aiemmin hoitamaton KLL ja keskitetysti vahvistettu del(17p).

Molempiin kohortteihin otettiin vähintään 65-vuotiaita potilaita sekä 18–65-vuotiaita potilaita, joille fludarabiinilla, syklofosfamidilla ja rituksimabilla (FCR) toteutettava kemoimmunoterapia ei ollut soveltunut.

Demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat yleisesti ottaen tasapainossa kohortin 1 haaran A (tsanubrutinibi) ja haaran B (bendamustiini ja rituksimabi) välillä. Molemmissa haaroissa mediaani-ikä oli 70,0 vuotta. Vähintään 75-vuotiaita oli hieman suurempi osuus haarassa A (26,1 %) kuin haarassa B (22,3 %) ja 65–75-vuotiaita oli hieman suurempi osuus haarassa A (55,2 %) kuin haarassa B (58,4 %). Kohortissa 1 92,7 %:lla potilaista lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1 (93,7 %:lla haarassa A ja 91,6 %:lla haarassa B). Kohortissa 2 (haaran C tsanubrutinibi) 87,3 %:lla potilaista lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1.

Demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat myös yleisesti ottaen samanlaisia kohortin 1 haarassa A (tsanubrutinibi) ja kohortin 2 haarassa C (tsanubrutini).

Kohortissa 1 satunnaistaminen ositettiin iän (alle 65 vuotta tai vähintään 65 vuotta), Binet’n vaiheen (C, A tai B), immunoglobuliinin vaihtelevan osan raskasketjun (IGHV) mutaatiostatuksen (mutatoitunut tai ei-mutatoitunut) ja maantieteellisen alueen (Pohjois-Amerikka, Eurooppa tai Aasia-Tyynimeri) suhteen. Yhteensä 479 potilasta satunnaistettiin (hoitoaikeen mukainen [ITT] analyysijoukko), 241 saamaan tsanubrutinibia jatkuvana monoterapiana ja 238 saamaan kuuden hoitojakson verran bendamustiinia ja rituksimabia (BR-hoitoa).

Kohortissa 1 tsanubrutinibihaarassa A olevat potilaat saivat 160 mg kahdesti vuorokaudessa, kunnes tauti eteneni tai ilmaantui ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta. Haarassa B olevat potilaat saivat bendamustiinia annoksella 90 mg/m²/vrk kunkin hoitojakson ensimmäisten kahden vuorokauden ajan ja rituksimabia annoksella 375 mg/m² hoitojakson 1 ajan sekä annoksella 500 mg/m² hoitojaksojen 2–6 ajan. Kukin hoitojakso oli noin 28 vuorokauden pituinen. Kohortissa 2 (haara C) potilaat saivat tsanubrutinibia 160 mg kahdesti vuorokaudessa kunnes tauti eteni tai ilmaantui ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta.

Kohortissa 1 ensisijaisena päätetapahtumana oli etenemisvapaa elinaika (PFS), jonka arvioi riippumaton keskitetty arviointitoimikunta (IRC). Toissijaisiin päätetapahtumiin sisältyi mm. IRC-toimikunnan arvioinnin perusteella määritetty kokonaisvasteen osuus.

Kohortissa 1 etenemisvapaan elinajan seurannan mediaanikesto oli 25,0 kuukautta (vaihteluväli 0,0–41,4). Etenemisvapaan elinajan suhteellinen osuus (PFS osuus) 24 kuukauden kohdalla oli 85,5 % (95 %:n luottamusväli: 80,1; 89,6) tsanubrutinibia saaneilla ja 69,5 % (95 %:n luottamusväli: 62,4; 75,5) BR-hoitoa saaneilla. Kohortissa 2 etenemisvapaan elinajan seurannan mediaanikesto oli 27,9 kuukautta (vaihteluväli: 1,0–38,8) ja etenemisvapaan elinajan suhteellinen osuus määrä 24 kuukauden kohdalla oli 88,9 % (95 %:n luottamusväli: 81,3; 93,6). IRC-toimikunnan arvioima kokonaisvasteosuus (ORR) kohortissa 2 oli 90,0 % (95 %:n luottamusväli: 82,8; 94,9). IRC-toimikunnan arvioon perustuva mediaaniaika vähintään osittaiseen vasteeseen oli 2,89 kuukautta (vaihteluväli 1,8; 14,2) kohortin 1 tsanubrutinibihaarassa ja 2,86 kuukautta (vaihteluväli: 1,9; 13,9) kohortin 2 tsanubrutinibihaarassa.

Kohortin 1 tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 6. Kohortin 1 molempien haarojen etenemisvapaan elinajan Kaplan-Meier-kuvaajat on esitetty kuvassa 1.

Taulukko 6: Tehoa koskevat tuloksest tutkimuksesta BGB-3111-304

Vasteen saaneiden kokonaisosuus: CR+CRi+nPR+PR+ PR-L, CR: täydellinen vaste, CRi: täydellinen vaste ja vaillinainen hematopoieettinen toipuminen, nPR: nodulaarinen osittainen vaste, PR: osittainen vaste, PR-L: osittainen vaste lymfosytoomaan, CI: luottamusväli, NE: ei arvioitavissa, etenemisvapaan elinajan seurannan mediaanikesto oli 25,0 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 24,6; 25,2).
* ITT-analyysijoukko
^† Riippumattoman keskitetyn arviointitoimikunnan arvioimana.
a Perustuu Kaplan-Meier-estimointiin.
b Perustuu ositettuun Coxin regressiomalliin, jossa bendamustiini + rituksimabi oli vertailuryhmänä.
c Perustuu ositettuun log-rank-testiin.

Päivitetyssä ad hoc -analyysissä, jossa etenemisvapaan elinajan (PFS) seuranta-ajan mediaanikesto oli 33,5 kuukautta, tutkijan arvioima PFS pysyi samana kuin ensisijaisessa analyysissä, jossa HR (riskisuhde) oli 0,33 (95 %:n luottamusväli: 0,22–0,48, kuvaileva P<0,0001) tsanubrutinibihaarassa bendamustiini + rituksimabi -haaraan nähden. PFS:n mediaania ei saavutettu tsanubrutinibihaarassa, ja bendamustiini + rituksimabi -haarassa se oli 39,2 kuukautta. 36 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta 83,6 % tsanubrutinibihoitoa saaneista potilaista ja 55,1 % bendamustiini + rituksimabi -hoitoa saaneista potilaista arvioitiin olevan etenemisvapaita ja elossa. Seuranta-ajan mediaanikeston ollessa 35,8 kuukautta kokonaiselossaolon (OS) mediaania ei saavutettu kummassakaan haarassa. 36 kuukauden kokonaiselossaolon arvio oli tsanubrutinibihaarassa 90,9 % (95 %:n luottamusväli: 86,3–94,0) ja bendamustiini + rituksimabi -haarassa 89,5 % (95 %:n luottamusväli: 84,2–93,1).

BGB-3111-305: Vaiheen 3 satunnaistettu tutkimus tsanubrutinibista verrattuna ibrutinibiin potilailla, joilla on uusiutunut/hoitoon reagoimaton (R/R) KLL

BGB-3111-305 on avoin, satunnaistettu, vaiheen 3 aktiivikontrolloitu monikeskustutkimus. Siihen otettiin mukaan 652 potilasta, joilla oli uusiutunut tai hoitoon reagoimaton KLL vähintään yhden aiemman systeemisen hoidon jälkeen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko tsanubrutinibia 160 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa tai ibrutinibia 420 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Hoitoa jatkettiin kunnes tauti eteni tai ilmaantui ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta.

Satunnaistaminen ositettiin iän (alle 65-vuotiaat ja vähintään 65-vuotiaat), maantieteellisen alueen (Kiina tai muu kuin Kiina), hoitoon reagoimattomuuden statuksen (kyllä tai ei) ja del(17 p)/TP53-mutaatiostatuksen (esiintyy tai ei esiinny) suhteen.

Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuudet olivat yleisesti ottaen tasapainossatettuja hoitohaarojen välillä ITT-analyysijoukossa ja ensimmäisten 415 satunnaisten potilaan osalta.

ITT-analyysijoukossa mediaani-ikä oli 67,0 vuotta tsanubrutinibihaarassa ja 68,0 vuotta ibrutinibihaarassa. Suurimmalla osalla molempien haarojen potilaista lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1 (97,9 %:lla tsanubrutibihaarassa; 96,0 %:lla ibrutinibihaarassa). Ensimmäisillä 415 potilaalla havaittiin samanlaiset demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet. Aiempien systeemisen hoidon hoitolinjojen mediaanimäärä oli 1,0 sekä tsanubrutinibihaarassa (vaihteluväli 1–6) että ibrutinibihaarassa (vaihteluväli 1–8), sekä ITT-analyysijoukossa että ensimmäisillä 415 satunnaistetulla potilaalla.

Aiemmin BTK:n estäjällä hoidetut potilaat suljettiin pois tutkimuksesta 305, ja tsanubrutinibin käytöstä aiemman BCL 2:n estäjähoidon jälkeen on saatavilla vain vähän tietoja.

652 potilaan kokonaismäärästä 327 määritettiin saamaan tsanubrutinibimonoterapiaa ja 325 ibrutinibimonoterapiaa. Tehon arviointi perustuu ennalta määritettyyn ITT-joukon 415 ensimmäisen potilaan tiedoilla tehtyyn välianalyysiin. Näistä potilaista 207 oli satunnaistettu saamaan tsanubrutinibimonoterapiaa ja 208 ibrutinibimonoterapiaa. Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 76.

Ensisijaisena päätetapahtumana oli kokonaisvasteosuus (ORR, määritelmänä vähintään osittainen vaste).

Ennalta määriteltynä ORR-välianalyysin ajankohtana, joka tehtiin ensimmäisten 415 satunnaistetun potilaan tiedoilla, tsabrutinibi osoittautui yhdenveroiseksi ibrutinibin kanssa (yksipuolinen p < 0,0001) ja paremmaksi kuin ibrutinibi (kaksipuolinen p = 0,0006) tutkimussuunnitelmassa ennalta määritellyssä ensisijaisessa päätetapahtumassa eli tutkijan arvioimassa kokonaisvasteosuudessa. Myös IRC-toimikunnan määrittämän vasteen perusteella todettiin myös tsanubrutinibin yhdenveroisuus ibrutinibin kanssa (yksipuolinen p < 0,0001). ORR-loppuanalyysissä tutkijan arvioima ORR oli edelleen suurempi tsabrutinibihaarassa (79,5 %) kuin ibrutinibihaarassa (71,1 %, deskriptiivinen p = 0,0133). Myös IRC-toimikunnan määrittämä ORR oli merkittävästi suurempi tsabrutinibihaarassa kuin ibrutinibihaarassa, ja tsabrutinibin (80,4 %) todettiin olevan parempi kuin ibrutinibi (72,9 %, kaksipuolinen p = 0,0264).

Taulukko 7: hoa koskevat tulokset tutkimuksessa BGB-3111-305 (ennalta määritetty ensimmäisten 415 satunnaistetun potilaan välianalyysi) tutkijan (tutkimussuunnitelmassa määritetty ensisijainen päätetapahtuma) sekäja IRC-toimikunnan arvioimina

Kokonaisvasteosuus (ORR): CR+CRi+nPR+PR, CR: täydellinen vaste, CRi: täydellinen vaste ja vaillinainen hemapoieettinen toipuminen, nPR: nodulaarinen osittainen vaste, PR: osittainen vaste

Tutkijan arvioima vasteen mediaanikesto ei ollut vielä mitattavissa tsanubrutinibihaarassa välianalyysin kohdalla, tutkimuksen seuranta-ajan mediaanikesto oli 15,31 kuukautta (vaihteluväli: 0,1; 23,1) tsanubrutinibihaarassa ja 15,43 kuukautta (vaihteluväli: 0,1; 26,0) ibrutinibihaarassa.
^§ Hypoteesin testaus ORR:n yhdenvertaisuudelle ensimmäisillä 415 satunnaistetulla potilaalla välianalyysin ajankohtana ainoastaan yksipuolisella merkitsevyystasolla 0,005.
^a Vasteiden suhteellinen määrä: arvioitu suhde, joka muodostuu kokonaisvasteesta tsanubrutinibihaarassa jaettuna ibrutinibihaaran kokonaisvasteella.
^b Ositettu testi, jossa vertailtiin nollahypoteesin suhteelliseen vasteiden määrään 0,8558.
^c Ositettu Cochran-Mantel-Haenszelin testi.
^d Kaplan-Meierin estimaatti.

Vasteen saamiseen kuluva mediaaniaika tutkijan arvioimana ORR-välianalyysin ajankohtana, ensimmäisillä 415 satunnaistetulla potilaalla oli 5,59 kuukautta (vaihteluväli: 2,7; 14,1) tsanubrutinibihaarassa ja 5,65 kuukautta (vaihteluväli: 2,8; 16,7) ibrutinibihaarassa. IRC-toimikunnan arvioimat tulokset olivat samansuuntaisia (5,55 kuukautta tsanubrutinibihaarassa ja 5,63 kuukautta ibrutinibihaarassa). ORR-loppuanalyysissa, joka tehtiin kaikkien 652 satunnaistetun potilaan tiedoilla, vasteen saamiseen kuluva mediaaniaika oli ennallaan (5,59 kuukautta tsanubrutinibihaarassa vs. 5,65 kuukautta ibrutinibihaarassa tutkijan arvioimana ja 5,52 kuukautta tsanubrutinibihaarassa vs. 5,62 kuukautta ibrutinibihaarassa IRC-toimikunnan arvioimana.)

Potilailla, joilla oli del(17p)-mutaatio ensimmäisten 415 satunnaistetun potilaan joukossa, tutkijan arvioiman ORR oli 83,3 % (95 %:n luottamusväli 62,5; 95,3; 20/24 potilaalla) tsanubrutinibihaarassa ja 53,8 % (95 %:n luottamusväli 33,3; 73,4; 14/26 potilaalla) ibrutinibihaarassa. IRC-toimikunnan arvion perusteella ORR oli 79,2 % (95 %:n luottamusväli 57,8; 92,9; 19/24 potilaalla) tsanubrutinibihaarassa ja 61,5 % (95 %:n luottamusväli 40,6; 79,8; 16/26 potilaalla) ibrutinibihaarassa. ORR-loppuanalyysissä, joka tehtiin kaikkien 652 satunnaistetun potilaan tiedoilla, tutkijan arvioima ORR oli 86,7 % (95 %:n luottamusväli 73,2; 94,9; 39/45 potilaalla, joilla oli del(17p)-mutaatio) tsanubrutinibihaarassa ja 64,0 % (95 %:n luottamusväli 49,2; 77,1; 32/50 potilaalla, joilla oli del(17p)-mutaatio) ibrutinibihaarassa.

ORR-välianalyysin kohdalla kaikkien 652 tutkimukseen mukaan otettujen potilaiden, 12 kuukauden tapahtumavapaat osuudet olivat tutkijan arvioimana 93,3 % (95 %:n luottamusväli 75,8; 86,4) tsanubrutinibihaarassa ja 83,1 % (95 %:n luottamusväli 77,3; 87,6) ibrutinibihaarassa. IRC-toimikunnan arvioimat 12 kuukauden tapahtumavapaat osuudet olivat 90,4 % (95 %:n luottamusväli 85,7; 93,6) tsanubrutinibihaarassa ja 81,7 % (95 %:n luottamusväli 75,8; 86,4) ibrutinibihaarassa. Tutkimuksen seurannan keston mediaani oli 24,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,1; 34,1) tsanubrutinibihaarassa ja 23,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,1; 37,0) ibrutinibihaarassa ORR-loppuanalyysin kohdalla. 24 kuukauden tapahtumavapaat osuudet olivat tutkijan arvioimana 78,4 % (95 %:n luottamusväli 72,3; 83,4) tsanubrutinibihaarassa ja 63,6 % (95 %:n luottamusväli 56,5; 69,8) ibrutinibihaarassa. IRC-toimikunnan arvioimat 24 kuukauden tapahtumavapaat osuudet olivat 77,4 % (95 %:n luottamusväli 71,2; 82,4) tsanubrutinibihaarassa ja 65,8 % (95 %:n luottamusväli 58,9; 71,9) ibrutinibihaarassa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset BRUKINSA-valmisteen käytöstä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä lymfoplasmasyyttisen lymfooman hoidossa ja kypsien B-solukasvainten hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tsanubrutinibin maksimipitoisuus plasmassa (C_max) ja plasman lääkepitoisuuden aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) lisääntyvät suhteessa annokseen annosalueella 40–320 mg (0,13–1 kertaa suositeltu kokonaisvuorokausiannos). Toistuvan yhden viikon aikaisen annon jälkeen havaittiin vähäistä tsanubrutinibin systeemistä kertymistä.

Tsanubrutinibin vakaan tilan päivittäisen AUC-arvon geometrinen keskiarvo (%CV) on 2,099 (42 %) ng·h/ml 160 mg:n kahdesti vuorokaudessa annon jälkeen ja 1,917 (59 %) 320 mg:n kerran vuorokaudessa annon jälkeen. Tsanubrutinibin vakaan tilan C_max-pitoisuuden geometrinen keskiarvo (%CV) on 299 (56 %) ng/ml 160 mg:n kahdesti vuorokaudessa annon jälkeen ja 533 (55 %) 320 mg:n kerran vuorokaudessa annon jälkeen.

Imeytyminen

Tsanubrutinibin t_max-ajan mediaani on 2 tuntia. Tsanubrutinibin AUC-arvossa tai C_max-pitoisuudessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja rasvapitoisen aterian
(noin 1 000 kilokaloria, 50 % kokonaiskaloripitoisuudesta peräisin rasvasta) annon jälkeen terveillä tutkittavilla.

Jakautuminen

Tsanubrutinibin ilmeisen vakaan tilan jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (%CV) terminaalivaiheen aikana (Vz/F) oli 522 l (71 %). Tsanubrutinibin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 94-prosenttista ja veren ja plasman välinen suhde oli 0,7–0,8.

Metabolia

Tsanubrutinibi metaboloituu pääasiassa sytokromi P450(CYP)3A:n välityksellä.

Eliminaatio

Tsanubrutinibin keskimääräinen puoliintumisaika (t_½) on noin 2–4 tuntia 160 mg:n tai 320 mg:n kerta- annoksen suun kautta annon jälkeen. Tsanubrutinibin ilmeisen oraalisen puhdistuman geometrinen keskiarvo (%CV) terminaalivaiheen aikana oli 128 (61 %) L/h. Terveille tutkittaville annetun 320 mg:n radioleimatun tsanubrutinibin kerta-annoksen jälkeen noin 87 % annoksesta erittyi ulosteeseen (38 % muuttumattomana) ja 8 % virtsaan (alle 1 % muuttumattomana).

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Iällä (19–90 vuotta; keskimääräinen ikä 65±12,5 vuotta) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta tsanubrutinibin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin (N=1 291) perusteella.

Pediatriset potilaat

Tsanubrutinibilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia alle 18-vuotiailla potilailla.

Sukupuoli

Sukupuolella (872 miestä ja 419 naista) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta tsanubrutinibin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Rotu

Rodulla (964 valkoihoista, 237 aasialaista, 30 tummaihoista ja 25 muuksi luokiteltua) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta tsanubrutinibin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Kehonpaino

Kehonpainolla (36–149 kg, keskimääräinen paino 76,5±16,9 kg) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta tsanubrutinibin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin (N=1 291) perusteella.

Munuaisten vajaatoiminta

Tsanubrutinibi eliminoituu vain vähän munuaisten kautta. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lievällä tai kohtalaisella munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä arvioituna) ei ollut vaikutusta tsanubrutinibialtistukseen. Analyysi perustui 362 potilaaseen, joilla munuaisten toiminta oli normaalia, 523 lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavaan potilaaseen, 303 kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavaan potilaaseen, 11 vaikeaa munuaisten vajaatoimintaan sairastavaan potilaaseen ja yhteen loppuvaiheen munuaistautia (ESRD) sairastavaan potilaaseen. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ja dialyysin vaikutuksia tsanubrutibin farmakinetiikkaan ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta

Tsanubrutinibin kokonais-AUC-arvo suureni 11 % lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastavilla tutkittavilla, 21 % kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastavilla tutkittavilla ja 60 % vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla tutkittavilla verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaalia. Tsanubrutinibin sitomaton AUC-arvo suureni 23 % lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastavilla tutkittavilla, 43 % kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastavilla tutkittavilla ja 194 % vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla tutkittavilla verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaalia. Child-Pugh-luokan pistemäärän, lähtötason seerumin albumiinin, lähtötason seerumin bilirubiinin ja lähtötason protrombiiniajan ja sitomattoman tsanubrutinibin AUC-arvon välillä havaittiin merkittävä korrelaatio.

In vitro -tutkimukset

CYP-entsyymit
Tsanubrutinibi on heikko CYP2B6:n ja CYP2C8:n induktori. Tsanubrutinibi ei ole CYP1A2:n induktori.

Samanaikainen anto kuljetussubstraattien/estäjien kanssa

Tsanubrutinibi on todennäköisesti P-gp:n substraatti. Tsanubrutinibi ei ole OAT1:n, OAT3:n, OCT2:n, OATP1B1:n eikä OATP1B3:n substraatti tai estäjä.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

In vitro -tutkimus osoitti, että tsanubrutinibin ja rituksimabin välisen farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen mahdollisuus on pieni ja tsanubrutinibi ei todennäköisesti häiritse CD20-vasta- aineiden aikaansaamaan ADCC-vaikutusta.
In vitro-, ex vivo- ja eläinkokeet osoittivat, että tsanubrutinibilla ei ollut vaikutuksia tai oli vain vähäisiä vaikutuksia verihiutaleiden aktivoitumiseen, glykoproteiiniekspressioon ja veritulppien muodostumiseen.

Yleinen toksisuus

Tsanubrutinibin yleiset toksikologiset profiilit määriteltiin suun kautta Sprague-Dawley-rotilla enintään 6 kuukauden pituisen hoidon osalta ja beaglekoirilla enintään 9 kuukauden pituisen hoidon osalta.

Rotilla toistetun annoksen tutkimuksissa, joissa hoito kesti enintään 6 kuukautta, testituotteeseen liittyvä kuolleisuus havaittiin annoksella 1000 mg/kg/vrk (81x kliininen AUC) histopathologisin löydöksin ruoansulatuskanavassa. Muut löydökset liittyivät pääasiassa haimaan (atrofia, fibroplasia, hemorragia ja/tai tulehduksellinen soluinfiltraatio) annoksilla ≥ 30 mg/kg/vrk (3x kliininen AUC), nenää/suuta/silmiä ympäröivään ihoon (tulehduksellinen soluinfiltraatio, eroosio/haavauma) annoksesta 300 mg/kg/vrk (16x kliininen AUC) ja keuhkoihin (makrofageja keuhkorakkuloissa) annoksella 300 mg/kg/vrk . Kaikki nämä löydökset katosivat täysin tai osittain 6 viikon toipumisen jälkeen, paitsi haimalöydökset, joita ei pidetty kliinisesti relevantteina.

Koirilla toistetun annoksen tutkimuksissa, joissa hoito kesti enintään 9 kuukautta, testituotteeseen liittyvät löydökset havaittiin lähinnä ruoansulatuskanavassa (pehmeät/vetiset/limaiset ulosteet) ja ihossa (ihottuma, punainen värimuutos ja paksuuntuminen/hilseily) mesentrisissä, mandibulaarisissa ja suoliston imusolmukkeissa ja pernassa (lymfoidi depleetio tai erytrofagosytoosi) annoksilla alkaen 10 mg/kg/vrk (kolminkertainen kliiniseen AUC-arvoon nähden) annokseen 100 mg/kg/vrk saakka (18x kliininen AUC). Kaikki nämä löydökset katosivat täysin tai osittain 6 viikon toipumisen jälkeen

Karsinogeenisuus/genotoksisuus

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty tsanubrutinibilla.
Tsanubrutinibi ei ollut mutageeninen bakteerien mutageenisuusanalyysissä eikä klastogeeninen kromosomien aberraatioanalyysissä nisäkkäiden (CHO) soluissa eikä klastogeeninen in vivo luuytimen mikrotuma-analyysissä rotilla.

Kehitys- ja lisääntymistoksisuus

Yhdistetty urosten ja naarasten hedelmällisyyttä ja varhaisvaiheen alkion kehitystä selvittävä tutkimus tehdiin rotilla suun kautta annettavan tsanubrutinibin annoksilla 30, 100 ja 300 mg/kg/vrk. Urosten tai naarasten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu, mutta suurimmalla testatulla annoksella havaittiin morfologisia poikkeavuuksia siemennesteessä ja implantaation jälkeisten keskenmenojen lisääntymistä. Annos 100 mg/kg/vrk on noin 13-kertaa suurempi kuin ihmisen terapeuttinen altistus.

Alkion ja sikiön kehitystä koskevia toksisuustutkimuksia on tehty sekä rotilla että kaniineilla.
Tsanubrutinibia annettiin suun kautta tiineille rotille organogeneesin aikana annoksilla 30, 75 ja 150 mg/kg/vrk. Sydämen epämuodostumia (2- tai 3-kammioisia sydämiä, joiden esiintymistiheys oli 0,3–1,5 %) havaittiin kaikilla annostasoilla ilman emoon kohdistuvaa toksisuutta. Annos 30 mg/kg/vrk on noin viisi kertaa suurempi kuin ihmisen terapeuttinen altistus.

Tsanubrutinibin anto tiineille kaniineille organogeneesin aikana annoksilla 30, 70 ja 150 mg/kg/vrk aiheutti implantaation jälkeisen keskenmenon suurimmalla annoksella. Annos 70 mg/kg on noin 25 kertaa suurempi kuin ihmisen terapeuttinen altistus, ja siihen liittyi emotoksisuutta.

Ennen syntymää ja syntymän jälkeen tehdyssä kehitystoksisuustutkimuksessa tsanubrutinibia annettiin rotille suun kautta annoksilla 30, 75 ja 150 mg/kg/vrk implantaatiosta alkaen vieroitukseen saakka. Keskisuuren ja suuren annoksen saaneiden ryhmien jälkeläisillä ilmeni ruumiinpainon vähentymistä vierottamista edeltävänä aikana, ja kaikissa annosryhmissä ilmeni haitallisia silmälöydöksiä (esim. kaihi, ulkoneva silmä). 30 mg/kg/vrk:n annos on noin viisi kertaa suurempi kuin ihmisen terapeuttinen altistus.

Kapselin sisältö
Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, natriumlauryylisulfaatti (E487), vedetön, kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti

Kapselin kuori
Liivate, titaanidioksidi (E171)

Painomuste
Sellakkalasite (E904), musta rautaoksidi (E172), propyleeniglykoli (E1520)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRUKINSA kapseli, kova
80 mg 120 kpl (6022,37 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenisuljin. Yksi purkki sisältää 120 kovaa kapselia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen läpinäkymätön kova kapseli, jonka pituus on 22 mm ja jossa on mustalla musteella merkintä ”ZANU 80”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BRUKINSA kapseli, kova
80 mg 120 kpl

• Ei korvausta.

L01EL03

09.02.2023