SARCLISA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 20 mg isatuksimabia.

Yksi injektiopullo sisältää 100 mg isatuksimabia 5 ml:ssa konsentraattia (100 mg/5 ml).
Yksi injektiopullo sisältää 500 mg isatuksimabia 25 ml:ssa konsentraattia (500 mg / 25 ml).

Isatuksimabi on nisäkässolulinjassa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa, CHO) tuotettu immunoglobuliini G1 ‑luokan (IgG1) monoklonaalinen vasta-aine.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Sarclisa on tarkoitettu

• yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa sellaisten relapsoitunutta ja refraktorista multippelia myeloomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään kahta aiempaa, mukaan lukien lenalidomidia ja proteasomin estäjää sisältänyttä hoitoa, ja joilla sairaus on edennyt viimeisimmän hoidon aikana
• yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa sellaisten multippelia myeloomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saavat määrätä ja antaa vain sellaiset lääkärit ja terveydenhuollon ammattilaiset, jotka ovat perehtyneet antineoplastisten valmisteiden käyttöön. Valmistetta saa antaa vain sairaalassa, jossa on asianmukaiset elvytyslaitteet.

Sarclisa-valmisteen antaa terveydenhuollon ammattilainen hoitopaikassa, jossa on käytettävissä elvytysvälineistö.

Esilääkitys

Infuusioreaktioiden riskin ja vaikeusasteen pienentämiseksi ennen Sarclisa-infuusiota on annettava esilääkityksenä seuraavia lääkevalmisteita:

• deksametasoni 40 mg suun kautta tai laskimoon (tai 20 mg suun kautta tai laskimoon, jos potilas on ≥ 75-vuotias): kun annetaan yhdistelmänä isatuksimabin ja pomalidomidin kanssa;
  deksametasoni 20 mg (laskimoon isatuksimabi- ja/tai karfiltsomibi-infuusioiden antopäivinä ja suun kautta muina päivinä): kun annetaan yhdistelmänä isatuksimabin ja karfiltsomibin kanssa
• parasetamoli 650 – 1 000 mg suun kautta (tai vastaava lääkitys)
• difenhydramiini 25–50 mg laskimoon tai suun kautta (tai vastaava lääkitys [kuten setiritsiini, prometatsiini tai dekskloorifeniramiini]). Ainakin ensimmäiset neljä infuusiota on suositeltavaa antaa laskimoon.

Edellä mainittu suositeltu deksametasoniannos (suun kautta tai laskimoon) vastaa kokonaisannosta, joka annetaan vain kerran infuusiota edeltävänä esilääkityksen ja perushoidon osana ennen isatuksimabin ja pomalidomidin ja ennen isatuksimabin ja karfiltsomibin antamista.

Suositellut esilääkkeet on annettava 15–60 minuuttia ennen Sarclisa-infuusion aloittamista. Jos potilaalla ei Sarclisa-valmisteen ensimmäisten neljän antokerran yhteydessä ilmene infuusioreaktiota, esilääkityksen tarvetta jatkossa voidaan arvioida uudelleen.

Neutropenian hoito

Kantasoluryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden (kuten G-CSF:n) käyttöä on harkittava neutropeniariskin pienentämiseksi. Jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 4 neutropenia, Sarclisa-valmisteen antamista on lykättävä, kunnes neutrofiilimäärä on palautunut niin, että se on vähintään 1,0 x 10⁹/l (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektioiden ehkäiseminen

Hoidon aikana voidaan harkita profylaksiaa (kuten vyöruusun profylaksiaa) bakteeri- ja viruslääkkeillä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Suositeltu Sarclisa-annos on 10 mg/kg, joka annetaan infuusiona laskimoon yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Pd) tai yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Kd) taulukossa 1 esitetyn aikataulun mukaisesti:

Taulukko 1 – Yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa tai yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa käytettävän Sarclisa-valmisteen annostusohjelma

Jokainen hoitosykli koostuu 28 päivän jaksosta. Hoito toistetaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä.

Katso lisätietoja Sarclisa-valmisteen kanssa annettavista muista lääkevalmisteista kohdasta Farmakodynamiikka ja kyseisten valmisteiden voimassa olevista valmisteyhteenvedoista.

Annostusohjelmaa täytyy noudattaa huolellisesti. Jos suunniteltu Sarclisa-annos jää antamatta, annos on annettava mahdollisimman pian ja hoito-ohjelmaa on säädettävä sen mukaisesti niin, että hoitojen väli säilyy ennallaan.

Annoksen muuttaminen
Sarclisa-annoksen pienentämistä ei suositella.

Annostusta on muutettava, jos potilaalla ilmenee infuusioreaktioita (ks. "Antotapa" jäljempänä).

Sarclisa-valmisteen kanssa annettavien muiden lääkevalmisteiden voimassa oleviin valmisteyhteenvetojen suositukset tulee huomioida.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella annoksen muuttamista iäkkäillä potilailla ei suositella.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Populaatiofarmakokineettisen analyysin ja kliinisten tietojen perusteella annoksen muuttamista ei suositella lievää, kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa mukaan lukien loppuvaiheen munuaissairautta, sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella annoksen muuttamista ei suositella lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vain vähän tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta ei ole näyttöä, joka viittaisi siihen, että annoksen muuttaminen tällaisilla potilailla olisi tarpeen.

Pediatriset potilaat
Hyväksyttyjen käyttöaiheiden ulkopuolella Sarclisa-valmistetta on tutkittu 28 päivän – alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla, joilla on relapsoitunut tai refraktorinen akuutti lymfoblastileukemia tai akuutti myelooinen leukemia. Hoidon tehoa ei kuitenkaan ole varmistettu. Saatavissa oleva tieto on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Antotapa
Sarclisa annetaan laskimoon. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Infuusionopeudet
Laimentamisen jälkeen Sarclisa-infuusio annetaan laskimoon infuusionopeudella, joka on esitetty seuraavassa taulukossa 2 (ks. kohta Farmakodynamiikka). Infuusionopeuden asteittaista suurentamista voidaan harkita ainoastaan siinä tapauksessa, että infuusioreaktioita ei ilmene (ks. kohta Haittavaikutukset).

Taulukko 2 – Sarclisa-valmisteen antamisen infuusionopeudet

	Laimennustilavuus	Aloitusnopeus	Ei infuusioreaktioita	Nopeuden suurentaminen	Enimmäisnopeus
Ensimmäinen infuusio	250 ml	25 ml/tunti	60 minuutin aikana	25 ml/tunti 30 minuutin välein	150 ml/tunti
Toinen infuusio	250 ml	50 ml/tunti	30 minuutin aikana	50 ml/tunti 30 minuutin ajan, sitten nopeutta suurennetaan 100 ml/tunti	200 ml/tunti
Seuraavat infuusiot	250 ml	200 ml/tunti			200 ml/tunti

Annostelua on muutettava, jos potilaalla ilmenee infuusioreaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Jos potilaan tila edellyttää hoitotoimenpiteitä (vaikeusasteen 2 eli kohtalainen infuusioreaktio), infuusion tilapäistä keskeyttämistä on harkittava ja potilaalle voidaan antaa lisäksi oireita lievittäviä lääkevalmisteita. Kun oireet ovat lievittyneet vaikeusasteeseen ≤ 1 (lievä), Sarclisa-infuusiota voidaan jatkaa niin, että infuusionopeus on puolet aloitusnopeudesta ja potilasta tarkkaillaan huolellisesti ja hän saa tukihoitoa tarpeen mukaan. Jos oireet eivät ole uusiutuneet 30 minuutin kuluttua, infuusionopeus voidaan suurentaa takaisin aloitusnopeuteen ja sen jälkeen sitä voidaan asteittain suurentaa taulukossa 2 esitetyllä tavalla.
• Jos oireet eivät häviä nopeasti tai lievity vaikeusasteeseen ≤ 1 Sarclisa-infuusion keskeyttämisen jälkeen tai jos ne pitkittyvät tai pahenevat, vaikka niitä on hoidettu asianmukaisilla lääkevalmisteilla, tai jos ne edellyttävät sairaalahoitoa tai ovat hengenvaarallisia, Sarclisa-hoito on lopetettava pysyvästi ja potilaalle on annettava muuta tukihoitoa tarpeen mukaan.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioreaktiot
Infuusioreaktioita, jotka ovat olleet enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia, on todettu 38,2 %:lla Sarclisa-valmistetta saaneista potilaista ICARIA‑MM-tutkimuksessa ja 45,8 %:lla Isa‑Kd-hoitoa saaneista potilaista IKEMA-tutkimuksessa (ks. kohta Haittavaikutukset). ICARIA‑MM-tutkimuksessa kaikki infuusioreaktiot alkoivat ensimmäisen Sarclisa-infuusion aikana ja 98 %:ssa infuusioista ne hävisivät samana päivänä. Yleisimpiä infuusioreaktion oireita olivat hengenahdistus, yskä, vilunväristykset ja pahoinvointi. Yleisimpiä vaikea-asteisia oireita olivat kohonnut verenpaine, hengenahdistus ja bronkospasmi. IKEMA-tutkimuksessa 99,2 % infuusioreaktioista ilmeni infuusiopäivänä. Niistä Isa‑Kd-hoitoa saaneista potilaista, joilla ilmeni infuusioreaktio, 94,4 %:lle se kehittyi ensimmäisen hoitosyklin aikana. Kaikki infuusioreaktiot hävisivät. Yleisimpiä infuusioreaktion oireita olivat yskä, hengenahdistus, nenän tukkoisuus, oksentelu ja pahoinvointi. Yleisimpiä vaikea-asteisia oireita olivat kohonnut verenpaine ja hengenahdistus (ks. kohta Haittavaikutukset). Myös vakavia infuusioreaktioita, mukaan lukien vaikeat anafylaktiset reaktiot, on kuitenkin havaittu SARCLISA-valmisteen antamisen jälkeen.

Infuusioreaktioiden riskin ja vaikeusasteen pienentämiseksi potilaille tulee antaa ennen Sarclisa-infuusiota esilääkityksenä parasetamolia, difenhydramiinia tai vastaavaa lääkettä. Deksametasonia käytetään sekä esilääkityksenä että myeloomahoitona (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vitaalitoiminnot on tarkistettava säännöllisesti koko Sarclisa-infuusion ajan. Tarvittaessa Sarclisa-infuusio on keskeytettävä ja on ryhdyttävä asianmukaisiin hoito- ja tukitoimiin (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos oireet eivät lievity vaikeusasteeseen ≤ 1 Sarclisa-infuusion keskeyttämisen jälkeen, pitkittyvät tai pahenevat, vaikka niitä on hoidettu asianmukaisilla lääkevalmisteilla, edellyttävät sairaalahoitoa tai ovat hengenvaarallisia, Sarclisa-hoito on lopetettava pysyvästi ja on aloitettava asianmukainen hoito.

Neutropenia
Isa‑Pd-hoitoa saaneista potilaista 96,1 %:lla ilmeni neutropeniaa laboratorioarvojen poikkeavuutena ja 46,7 %:lla haittavaikutuksena⁽¹⁾, ja vaikeusasteen 3–4 neutropeniaa ilmoitettiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 84,9 %:lla potilaista ja haittavaikutuksena 45,4 %:lla potilaista. Neutropeenisia komplikaatioita on todettu 30,3 %:lla potilaista; 11,8 %:lla todettiin kuumeinen neutropenia ja 25,0 %:lla neutropeenisia infektioita. Isa‑Kd-hoitoa saaneista potilaista 54,8 %:lla ilmeni neutropeniaa laboratorioarvojen poikkeavuutena ja 4,5 %:lla haittavaikutuksena⁽¹⁾, ja vaikeusasteen 3–4 neutropeniaa ilmoitettiin laboratorioarvojen poikkeavuutena 19,2 %:lla potilaista (17,5 %:lla neutropenia oli vaikeusastetta 3 ja 1,7 %:lla vaikeusastetta 4) ja haittavaikutuksena 4,0 %:lla potilaista. Neutropeenisia komplikaatioita on todettu 2,8 %:lla potilaista; 1,1 %:lla todettiin kuumeinen neutropenia ja 1,7 %:lla neutropeenisia infektioita (ks. kohta Haittavaikutukset).
Täydellinen verenkuva on tutkittava säännöllisesti hoidon aikana. Neutropeniapotilaita on tarkkailtava infektio-oireiden varalta. Sarclisa-annoksen pienentämistä ei suositella. Sarclisa-annostelun lykkäämistä ja kantasoluryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden (kuten G-CSF:n) käyttöä on harkittava neutropeniariskin pienentämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

(1) Hematologiset laboratoriotulokset kirjattiin haittavaikutuksiksi vain, jos ne johtivat hoidon keskeytykseen ja/tai annosmuutokseen ja/tai täyttivät vakavan haitan kriteerit.

Infektiot
Sarclisa-valmistetta saaneilla potilailla infektioiden, mukaan lukien vähintään vaikeusasteen 3 infektiot, ilmaantuvuus oli suurentunut, ja suurin osa niistä oli keuhkokuumeita, ylähengitystieinfektioita ja keuhkoputkitulehduksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Sarclisa-valmistetta saavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti infektio-oireiden varalta ja tarvittaessa on aloitettava asianmukainen hoito.
Hoidon aikana voidaan harkita profylaksiaa (kuten vyöruusun profylaksiaa) bakteeri- ja viruslääkkeillä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Sekundaarimaligniteetit
ICARIA-MM-tutkimuksessa ilmoitettiin sekundaarimaligniteetteja kymmenellä (6,6 %) Isa‑Pd-hoitoa saaneella potilaalla ja kolmella (2 %) Pd‑hoitoa saaneella potilaalla, kun seuranta-ajan mediaani oli 52,44 kuukautta. Sekundaarimaligniteettina oli ihosyöpä kuudella Isa‑Pd-hoitoa saaneella potilaalla ja kolmella Pd‑hoitoa saaneella potilaalla, muu kiinteä kasvain kuin ihosyöpä kolmella Isa‑Pd-hoitoa saaneella potilaalla (yhdellä näistä potilaista oli myös ihosyöpä) sekä hematologinen maligniteetti (myelodysplastinen oireyhtymä) yhdellä Isa‑Pd-hoitoa saaneella potilaalla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaat jatkoivat hoitoa uuden maligniteetin poistoleikkauksen jälkeen lukuun ottamatta kahta potilasta, jotka saivat Isa‑Pd-hoitoa. Toiselle näistä potilaista kehittyi metastaattinen melanooma ja toiselle myelodysplastinen oireyhtymä. IKEMA-tutkimuksessa ilmoitettiin sekundaarimaligniteetteja 18:lla (10,2 %) Isa‑Kd-hoitoa saaneella potilaalla ja 10:llä (8,2 %) Kd‑hoitoa saaneella potilaalla, kun seuranta-ajan mediaani oli 56,61 kuukautta. Sekundaarimaligniteettina oli ihosyöpä 13:lla (7,3 %) Isa‑Kd-hoitoa saaneella potilaalla ja neljällä (3,3 %) Kd‑hoitoa saaneella potilaalla, muu kiinteä kasvain kuin ihosyöpä seitsemällä (4,0 %) Isa-Kd-hoitoa saaneella potilaalla ja kuudella (4,9 %) Kd-hoitoa saaneella potilaalla ja pahanlaatuinen veritauti (akuutti myelooinen leukemia) yhdellä (0,8 %) Kd-hoitoa saaneella potilaalla. Yhdellä (0,6 %) Isa‑Kd-ryhmän potilaalla sekundaarimaligniteetin etiologia oli tuntematon. Kahdella (1,1 %) Isa-Kd-ryhmän potilaalla ja yhdellä (0,8 %) Kd‑ryhmän potilaalla oli sekä ihosyöpä että muu kiinteä kasvain kuin ihosyöpä (ks. kohta Haittavaikutukset). Ihosyöpäpotilaat jatkoivat hoitoa ihosyövän poistoleikkauksen jälkeen. Muita kiinteitä kasvaimia kuin ihosyöpää todettiin 3 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta kolmella (1,7 %) Isa‑Kd-hoitoa saaneella potilaalla ja kahdella (1,6 %) Kd‑hoitoa saaneella potilaalla. Sekundaarimaligniteettien kokonaisilmaantuvuus Sarclisa-valmistetta saaneilla potilailla oli 4,3 %. Lääkäreiden on arvioitava potilaita sekundaarimaligniteettien kehittymisen varalta IMWG-työryhmän (International Myeloma Working Group) antamien suositusten mukaan ennen hoitoa ja hoidon aikana ja aloitettava tarpeenmukainen hoito.

Tuumorilyysioireyhtymä
Isatuksimabia saaneilla potilailla on ilmoitettu tuumorilyysioireyhtymää. Potilaita on seurattava tarkasti, ja asianmukaisiin varotoimiin on ryhdyttävä.

Häiriövaikutukset serologisissa tutkimuksissa (epäsuora antiglobuliinikoe)
Isatuksimabi sitoutuu punasolujen CD38:aan, mikä saattaa johtaa virheelliseen positiiviseen tulokseen epäsuorassa antiglobuliinikokeessa (epäsuorassa Coombsin kokeessa). Tämä epäsuoraan Coombsin kokeeseen kohdistuva häiriövaikutus voi kestää ainakin 6 kuukautta viimeisen Sarclisa-infuusion jälkeen. Punasolujen siirtoon liittyvien mahdollisten ongelmien välttämiseksi Sarclisa-hoitoa saavilta potilailta on määritettävä veriryhmä ja heille on tehtävä seulontatestit ennen ensimmäistä infuusiota. Ennen Sarclisa-hoidon aloittamista voidaan harkita fenotyypitystä paikallisen käytännön mukaisesti. Jos Sarclisa-hoito on jo aloitettu, tästä on ilmoitettava verikeskukselle. Potilaita on tarkkailtava hemolyysin teoreettisen riskin vuoksi. Jos kiireellinen verensiirto on tarpeen, voidaan antaa ABO ja RhD -ryhmien mukaisia punasoluja ilman sopivuustutkimusta paikallisen verikeskuksen käytännön mukaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Häiriövaikutukset täydellisen vasteen arvioinnissa
Isatuksimabi on monoklonaalinen IgG-kappa-vasta-aine, joka saatetaan todeta sekä seerumin proteiinielektroforeesimäärityksissä (SPE) että immunofiksaatiomäärityksissä (IFE), joita käytetään endogeenisen M-proteiinin kliiniseen seurantaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Nämä häiriövaikutukset voivat muuttaa täydellisen vasteen arviointitarkkuutta joillakin potilailla, joilla on IgG-kappa-myeloomaproteiinia. Häiriövaikutukset tutkittiin Isa‑Pd-haaran 22 potilaalta, jotka täyttivät erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) kriteerit ja joilla todettiin vain residuaalisia positiivisia tuloksia immunofiksaatiomäärityksessä. Näiltä potilailta saadut plasmanäytteet tutkittiin massaspektrometrialla isatuksimabisignaalin erottamiseksi myelooma-M‑proteiinisignaalista. Isa‑Kd-haarassa 27 potilaalla todettiin mahdollinen häiriövaikutus ja heiltä saadut näytteet tutkittiin massaspektrometrialla käyttäen immunofiksaatiomäärityksen herkkyystasoa (25 mg/dl). Heistä 15 potilaalla, joilla riippumattoman vasteita arvioivan komitean (Independent Response Committee, IRC) mukaan ei ollut täydellistä vastetta, ei todettu havaittavaa residuaalista myelooma-M‑proteiinia. Näistä 15 potilaasta 11 potilaalla oli luuytimessä < 5 % plasmasoluja. Tämä viittaa siihen, että 179:stä Isa‑Kd-hoitoa saaneesta potilaasta vielä 11 potilaalla (6,1 %) voisi olla parhaana vasteena täydellinen vaste, jolloin täydellisten vasteiden mahdollinen osuus olisi 45,8 % (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät potilaat
Iäkkäistä, ≥ 85-vuotiaista potilaista on vain vähän tietoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Isatuksimabi ei vaikuta pomalidomidin eikä karfiltsomibin farmakokinetiikkaan eikä päinvastoin.

Häiriövaikutukset serologisissa tutkimuksissa
CD38-proteiinia ilmentyy punasolujen pinnalla, joten isatuksimabi voi CD38-vasta-aineena aiheuttaa häiriöitä verikeskuksen serologisissa tutkimuksissa tuottamalla mahdollisia virheellisiä positiivisia reaktioita epäsuorissa antiglobuliinikokeissa (epäsuorissa Coombsin kokeissa), (seulonta)kokeissa, joilla todetaan vasta-aineet, vasta-aineiden tunnistuspaneeleissa ja antihumaaniglobuliinin (AHG) sopivuuskokeissa isatuksimabia saaneilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Menetelmiä, joilla häiriövaikutuksia voidaan vähentää, ovat reagenssipunasolujen käsittely ditiotreitolilla (DTT) isatuksimabin sidosten katkaisemiseksi tai muut paikallisesti validoidut menetelmät. Kell-veriryhmäjärjestelmä on myös herkkä DTT-käsittelylle, joten kun allovasta-aineet on suljettu pois tai tunnistettu käyttämällä DTT-käsiteltyjä punasoluja, potilaalle on annettava K-negatiivisia yksiköitä.

Häiriövaikutukset seerumin proteiinielektroforeesi- ja immunofiksaatiomäärityksissä
Isatuksimabi voidaan todeta seerumin proteiinielektroforeesimäärityksissä (SPE) ja immunofiksaatiomäärityksissä (IFE), joita käytetään tautiin liittyvien monoklonaalisten immunoglobuliinien (M-proteiinin) seurantaan, ja se saattaa aiheuttaa häiriöitä International Myeloma Working Group (IMWG) ‑kriteerien mukaisessa vasteen tarkassa luokittelussa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilailla, joilla todetaan jatkuvasti erittäin hyvä osittainen vaste ja epäillään isatuksimabin häiriövaikutusta, täydellisen vasteen arvioinnin helpottamiseksi kannattaa harkita validoidun isatuksimabi-spesifisen IFE-määrityksen käyttöä isatuksimabin erottamiseksi mahdollisesti jäljellä olevasta endogeenisesta M-proteiinista potilaan plasmassa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisyä isatuksimabihoidon aikana ja 5 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja isatuksimabin käytöstä raskaana oleville naisille. Isatuksimabilla ei ole tehty lisääntymistoksisuutta koskevia eläinkokeita. Immunoglobuliini G1 ‑luokan monoklonaalisten vasta-aineiden tiedetään läpäisevän istukan ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen. Isatuksimabin käyttöä ei suositella raskaana oleville naisille.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö isatuksimabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG-vasta-aineiden tiedetään erittyvän rintamaitoon muutamien vuorokausien ajan synnytyksen jälkeen, minkä jälkeen niiden erittynyt määrä pienenee pian pieniksi pitoisuuksiksi, mutta imetettävään lapseen tällä lyhyellä ajanjaksolla heti syntymän jälkeen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Tällä nimenomaisella ajanjaksolla on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko isatuksimabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Myöhemmin isatuksimabia voidaan käyttää rintaruokinnan aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.

Hedelmällisyys
Ihmisistä tai eläimistä ei ole saatavilla tietoja isatuksimabin hedelmällisyyteen kohdistuvien mahdollisten vaikutusten määrittämiseksi miehillä ja naisilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Isatuksimabin kanssa annettavien muiden lääkevalmisteiden voimassa oleviin valmisteyhteenvetoihin on tutustuttava.

Sarclisa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
ICARIA‑MM-tutkimuksessa yleisimpiä (> 20 %) haittavaikutuksia ovat neutropenia (46,7 %), infuusioreaktiot (38,2 %), keuhkokuume (30,9 %), ylähengitystieinfektio (28,3 %), ripuli (25,7 %) ja keuhkoputkentulehdus (23,7 %). Vakavia haittavaikutuksia ilmeni 61,8 %:lla Isa‑Pd-hoitoa saaneista potilaista. Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia ovat keuhkokuume (25,7 %) ja kuumeinen neutropenia (6,6 %). Hoidon lopettamisesta pysyvästi haittavaikutusten vuoksi ilmoitettiin 7,2 %:lla Isa‑Pd-hoitoa saaneista potilaista. Hoidon aikana kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia ilmoitettiin 7,9 %:lla Isa‑Pd-hoitoa saaneista potilaista (yli 1 %:lla potilaista todettuja tällaisia haittavaikutuksia olivat keuhkokuume, jota ilmeni 1,3 %:lla potilaista, ja muut infektiot, joita ilmeni 2,0 %:lla potilaista).

IKEMA-tutkimuksessa yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 20 %) ovat infuusioreaktiot (45,8 %), kohonnut verenpaine (36,7 %), ripuli (36,2 %), ylähengitystieinfektio (36,2 %), keuhkokuume (28,8 %), uupumus (28,2 %), hengenahdistus (27,7 %), unettomuus (23,7 %), keuhkoputkitulehdus (22,6 %) ja selkäkipu (22,0 %). Vakavia haittavaikutuksia ilmeni 59,3 %:lla Isa‑Kd-hoitoa saaneista potilaista. Yleisin vakava haittavaikutus on keuhkokuume (21,5 %). Hoidon lopettamisesta pysyvästi haittavaikutusten vuoksi ilmoitettiin 8,5 %:lla Isa‑Kd-hoitoa saaneista potilaista. Hoidon aikana kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia ilmoitettiin 3,4 %:lla Isa‑Kd-hoitoa saaneista potilaista (yli 1 %:lla potilaista todettuja tällaisia haittavaikutuksia olivat keuhkokuume ja sydämen vajaatoiminta, joita molempia ilmeni 1,1 %:lla potilaista).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on kuvattu käyttämällä NCI:n (National Cancer Institute) yleisiä toksisuuskriteerejä ja COSTART- ja MedDRA-termejä. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutuksia ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka) ja lääkkeen markkinoilletulon jälkeen.

Taulukko 3 – Isatuksimabia yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa saaneilla, multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset

^aTermi "keuhkokuume" käsittää seuraavat termit: atyyppinen keuhkokuume, bronkopulmonaalinen aspergilloosi, keuhkokuume, Haemophilus-keuhkokuume, influenssaan liittyvä keuhkokuume, pneumokokin aiheuttama keuhkokuume, streptokokin aiheuttama keuhkokuume, viruskeuhkokuume, bakteerikeuhkokuume, hemofilusinfektio, keuhkoinfektio, sienen aiheuttama keuhkokuume ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume.
^b Ks. kohta ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”.
^c Perustuu sekundaarimaligniteetteihin, jotka ilmoitettiin tutkimushoitojakson aikana ja hoidon jälkeisenä ajanjaksona.
^d Perustuu lääkkeen markkinoilletulon jälkeen havaittuihin haittavaikutuksiin.

Taulukko 4: Isatuksimabia yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa saaneilla, multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset^a

^a Tiedonkeruun päättymispäivä 7.2.2020. Seuranta-ajan mediaani = 20,73 kuukautta.
^b Termi ”keuhkokuume” käsittää seuraavat termit: atyyppinen keuhkokuume, Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume, keuhkokuume, influenssaan liittyvä keuhkokuume, legionellan aiheuttama keuhkokuume, streptokokin aiheuttama keuhkokuume, viruskeuhkokuume ja keuhkojen sepsis.
^c Ks. kohta ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”.
^d Tiedonkeruun päättymispäivä 7.2.2023. Seuranta-ajan mediaani = 56,61 kuukautta. Perustuu sekundaarimaligniteetteihin, joita ilmoitettiin tutkimushoitojakson aikana ja hoidon jälkeisenä ajanjaksona.
^e Perustuu lääkkeen markkinoilletulon jälkeen havaittuihin haittavaikutuksiin.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioreaktiot
ICARIA-MM-tutkimuksessa ilmoitettiin infuusioreaktioita 58 potilaalla (38,2 %), jotka olivat saaneet Sarclisa-valmistetta. Kaikilla potilailla, joilla infuusioreaktioita ilmeni, ne ilmenivät ensimmäisen Sarclisa-infuusion aikana, ja kolmella potilaalla (2,0 %) ilmeni infuusioreaktioita myös toisen infuusion aikana ja kahdella potilaalla (1,3 %) neljännen infuusion yhteydessä. Vaikeusasteen 1 infuusioreaktioita ilmoitettiin 3,9 %:lla, vaikeusasteen 2 reaktioita 31,6 %:lla, vaikeusasteen 3 reaktioita 1,3 %:lla ja vaikeusasteen 4 reaktioita 1,3 %:lla potilaista. Kaikki infuusioreaktiot olivat ohimeneviä, ja infuusioreaktiot hävisivät samana päivänä 98 %:ssa infuusioista. Vaikeusastetta 3 tai 4 olevien infuusioreaktioiden oireita olivat hengenahdistus, kohonnut verenpaine ja bronkospasmi. Infuusioreaktioista johtuvan infuusion keskeyttämisen ilmaantuvuus oli 28,9 %. Mediaaniaika infuusion keskeyttämiseen oli 55 minuuttia.
Hoidon lopettamisesta infuusioreaktion vuoksi ilmoitettiin 2,6 %:lla Isa‑Pd-ryhmän potilaista.
IKEMA-tutkimuksessa ilmoitettiin infuusioreaktioita 81 potilaalla (45,8 %), jotka olivat saaneet Isa‑Kd-hoitoa. Vaikeusasteen 1 infuusioreaktioita ilmoitettiin 13,6 %:lla, vaikeusasteen 2 reaktioita 31,6 %:lla ja vaikeusasteen 3 reaktioita 0,6 %:lla Isa‑Kd-hoitoa saaneista potilaista. Kaikki infuusioreaktiot olivat ohimeneviä, ja infuusioreaktiot hävisivät samana päivänä 73,8 %:ssa tapauksista Isa‑Kd-hoitoa saaneilla potilailla ja yli 2 päivän kuluessa 2,5 %:ssa tapauksista Isa‑Kd-hoitoa saaneilla potilailla. Vaikeusastetta 3 olevien infuusioreaktioiden oireita olivat hengenahdistus ja kohonnut verenpaine. Infuusioreaktioiden vuoksi isatuksimabi-infuusion keskeyttäneiden potilaiden ilmaantuvuus oli 29,9 %. Mediaaniaika isatuksimabi-infuusion keskeyttämiseen oli 63 minuuttia. Isatuksimabihoito lopetettiin infuusioreaktion vuoksi 0,6 %:lla potilaista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektiot
ICARIA-MM-tutkimuksessa vähintään vaikeusasteen 3 infektioiden ilmaantuvuus oli 42,8 %. Keuhkokuume oli yleisimmin ilmoitettu vaikea infektio, jonka ilmoitettiin olevan vaikeusastetta 3 kaikkiaan 21,7 %:lla Isa‑Pd-ryhmän potilaista ja 16,1 %:lla Pd‑ryhmän potilaista ja vaikeusastetta 4 kaikkiaan 3,3 %:lla Isa‑Pd-ryhmän potilaista ja 2,7 %:lla Pd‑ryhmän potilaista. Hoidon lopettamisesta infektion vuoksi ilmoitettiin 2,6 %:lla Isa‑Pd-ryhmän potilaista ja 5,4 %:lla Pd‑ryhmän potilaista. Kuolemaan johtaneita infektioita ilmoitettiin 3,3 %:lla Isa‑Pd-ryhmän potilaista ja 4,0 %:lla Pd‑ryhmän potilaista. IKEMA-tutkimuksessa vähintään vaikeusasteen 3 infektioiden ilmaantuvuus oli 38,4 %. Keuhkokuume oli yleisimmin ilmoitettu vaikea infektio, jonka ilmoitettiin olevan vaikeusastetta 3 kaikkiaan 15,8 %:lla Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 10,7 %:lla Kd‑ryhmän potilaista ja vaikeusastetta 4 kaikkiaan 3,4 %:lla Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 2,5 %:lla Kd‑ryhmän potilaista. Hoito lopetettiin infektion vuoksi 2,8 %:lla Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 4,9 %:lla Kd‑ryhmän potilaista. Kuolemaan johtaneita infektioita ilmoitettiin 2,3 %:lla Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 0,8 %:lla Kd‑ryhmän potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Relapsoitunutta ja refraktorista multippelia myeloomaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin vyöruusua 2,0 %:lla potilaista. ICARIA‑MM-tutkimuksessa vyöruusun ilmaantuvuus oli 4,6 % Isa‑Pd-ryhmässä ja 0,7 % Pd‑ryhmässä, ja IKEMA-tutkimuksessa ilmaantuvuus oli 2,3 % Isa‑Kd-ryhmässä ja 1,6 % Kd‑ryhmässä.

Sydämen vajaatoiminta
IKEMA-tutkimuksessa ilmoitettiin sydämen vajaatoimintaa (mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, akuutti sydämen vajaatoiminta, krooninen sydämen vajaatoiminta, sydämen vasemman kammion vajaatoiminta ja keuhkopöhö) 7,3 %:lla Isa‑Kd-ryhmän potilaista (4,0 % oli vaikeusastetta ≥ 3) ja 6,6 %:lla Kd‑ryhmän potilaista (4,1 % oli vaikeusastetta ≥ 3). Vakavaa sydämen vajaatoimintaa ilmoitettiin 4,0 %:lla Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 3,3 %:lla Kd‑ryhmän potilaista. Hoidon aikana kuolemaan johtanutta sydämen vajaatoimintaa ilmoitettiin 1,1 %:lla Isa‑Kd-ryhmän potilaista, Kd‑ryhmässä sitä ei ilmoitettu lainkaan (ks. voimassa oleva karfiltsomibin valmisteyhteenveto).

Hematologiset laboratorioarvot

Taulukko 5 – Hematologisten laboratoriotulosten poikkeavuudet isatuksimabia yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa saaneilla potilailla verrattuna pomalidomidia ja deksametasonia saaneisiin potilaisiin (ICARIA-MM)

Prosentuaalisten osuuksien laskennassa käytetty nimittäjä oli sellaisten potilaiden määrä, joilta oli arvioitu ainakin yksi laboratoriokoetulos tarkastelujaksolla.

Taulukko 6 – Hematologisten laboratoriotulosten poikkeavuudet isatuksimabia yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa saaneilla potilailla verrattuna karfiltsomibia ja deksametasonia saaneisiin potilaisiin (IKEMA)

Prosentuaalisten osuuksien laskennassa käytetty nimittäjä oli sellaisten potilaiden määrä, joilta oli arvioitu ainakin yksi laboratoriokoetulos tarkastelujaksolla.

Immunogeenisuus
Kaikissa yhdeksässä multippelia myeloomaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin isatuksimabia ainoana lääkkeenä ja yhdistelmähoitona, ICARIA-MM ja IKEMA mukaan lukien (N = 1 018), hoidon aiheuttamien lääkevasta-aineiden ilmaantuvuus oli 1,9 %. Lääkevasta-aineilla ei havaittu olevan vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan, turvallisuuteen tai tehoon.

Pediatriset potilaat
Yksihaaraiseen vaiheen 2 tutkimukseen osallistui 67 pediatrista potilasta, joilla oli relapsoitunut tai refraktorinen akuutti lymfoblastileukemia tai akuutti myelooinen leukemia. Kaikki potilaat voitiin arvioida turvallisuuden suhteen, ja hoidon aikaisia haittatapahtumia, joiden vaikeusaste oli ≥ 3, ilmoitettiin 79,1 %:lla potilaista. Yleisimmät hoidon aikaiset haittatapahtumat, joiden vaikeusaste oli ≥ 3 ja joita ilmeni yli 10 %:lla potilaista, olivat kuumeinen neutropenia (41,8 %), septinen sokki (11,9 %) ja stomatiitti (10,4 %). Sarclisa-valmisteen lisääminen tavanomaisiin solunsalpaajahoitoihin ei muuttanut näiden solunsalpaajahoitojen odotettavissa olevaa turvallisuusprofiilia tässä pediatrisessa potilasjoukossa. Turvallisuusprofiili myös vastasi ICARIA- ja IKEMA-tutkimuksissa multippelia myeloomaa sairastavilla aikuisilla todettua isatuksimabin turvallisuusprofiilia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet ja merkit
Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmennyt isatuksimabin yliannostustapauksia. Kliinisissä tutkimuksissa laskimoon annetut isatuksimabiannokset ovat olleet enintään 20 mg/kg.

Hoito
Sarclisa-yliannostukseen ei ole tiedossa spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava haittavaikutusten oireiden tai merkkien varalta, ja kaikkiin asianmukaisiin toimenpiteisiin on ryhdyttävä välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01FC02.

Vaikutusmekanismi
Isatuksimabi on IgG1-peräinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu CD38-reseptorin spesifiseen ekstrasellulaariseen epitooppiin. CD38 on transmembraaniglykoproteiini, jota ilmentyy runsaasti multippelin myelooman soluissa.

Isatuksimabin vaikutus in vitro perustuu IgG:n Fc-osasta riippuvaisiin mekanismeihin, joita ovat: vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC), vasta-aineesta riippuvainen sellulaarinen fagosytoosi (ADCP) ja komplementista riippuvainen sytotoksisuus (CDC). Lisäksi isatuksimabi voi myös laukaista kasvainsolun kuoleman indusoimalla apoptoosia Fc-osasta riippumattomalla mekanismilla.

Isatuksimabi estää CD38-glykoproteiinin entsymaattista aktiivisuutta in vitro. CD38 katalysoi kalsiumia mobilisoivan syklisen ADP-riboosin (cADPR) synteesiä ja hydrolyysiä. Isatuksimabi estää cADPR:n muodostusta ekstrasellulaarisesta nikotiiniamidiadeniinidinukleotidistä (NAD) multippelin myelooman soluissa.

Isatuksimabi pystyy aktivoimaan NK-soluja (luonnollisia tappajasoluja) in vitro, kun läsnä ei ole CD38-positiivisia kohdekasvainsoluja.

Isatuksimabimonoterapiaa saaneilla potilailla havaittiin perifeerisessä veressä pienentyneitä CD16⁺- ja CD56⁺-NK-solujen, CD19⁺-B-solujen, CD4⁺-T-solujen ja säätelijä-T-solujen (T_REG-solujen) (CD3⁺, CD4⁺, CD25⁺ ja CD127^‑) absoluuttisia kokonaismääriä in vivo.

Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla Sarclisa-monoterapia indusoi lukuisten T-solureseptorien klonaalista ekspansiota, mikä viittaa adaptiiviseen immuunivasteeseen.

Pelkkään isatuksimabiin verrattuna isatuksimabin ja pomalidomidin yhdistelmä tehostaa in vitro CD38:aa ilmentävien multippelin myelooman solujen lyysiä efektorisolujen avulla (ADCC) ja suoraan tappamalla kasvainsoluja. In vivo ‑eläinkokeissa, joissa käytettiin ihmisen multippelin myelooman ksenograftimallia hiirillä, osoitettiin, että isatuksimabin ja pomalidomidin yhdistelmä tehostaa kasvaimen kasvua ehkäisevää vaikutusta verrattuna pelkän isatuksimabin tai pomalidomidin vaikutukseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

ICARIA‑MM (EFC14335)

Pomalidomidin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä käytettävän Sarclisa-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin relapsoitunutta ja/tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla kansainvälisessä, satunnaistetussa, avoimessa, kaksihaaraisessa vaiheen III monikeskustutkimuksessa ICARIA-MM (EFC14335). Potilaat olivat saaneet vähintään kahta aiempaa hoitoa, jotka sisälsivät lenalidomidia ja proteasomin estäjää, ja tauti oli edennyt aiemman hoidon aikana tai 60 päivän sisällä sen päättymisestä. Potilaat, joilla oli primaarinen refraktorinen tauti, suljettiin pois.

Yhteensä 307 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Sarclisa-valmistetta yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Pd-hoito, 154 potilasta) tai pomalidomidia ja deksametasonia (Pd‑hoito, 153 potilasta). Hoitoa annettiin molemmissa ryhmissä 28 päivän hoitosykleinä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Sarclisa 10 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon kerran viikossa ensimmäisen hoitosyklin aikana ja sen jälkeen kahden viikon välein. Pomalidomidi 4 mg otettiin suun kautta kerran vuorokaudessa kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1–21. Deksametasoni (suun kautta / laskimoon) 40 mg:n annoksella (20 mg ≥ 75-vuotiaille potilaille) annettiin kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 8, 15 ja 22.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat näiden kahden hoitoryhmän välillä kaiken kaikkiaan samankaltaiset, vaikka joitakin pieniä eroja oli. Potilaiden mediaani-ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 36–86), ja 19,9 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. ECOG-suorituskykypistemäärä (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) oli 0 isatuksimabihaarassa 35,7 %:lla ja vertailuhaarassa 45,1 %:lla potilaista, se oli 1 isatuksimabihaarassa 53,9 %:lla ja vertailuhaarassa 44,4 %:lla potilaista ja 2 isatuksimabihaarassa 10,4 %:lla ja vertailuhaarassa 10,5 %:lla potilaista. 10,4 %:lla tutkimukseen osallistuneista isatuksimabihaaran potilaista ja 10,5 %:lla vertailuhaaran potilaista oli aiemmin todettu keuhkoahtaumatauti tai astma, ja 38,6 %:lla isatuksimabihaaran potilaista ja 33,3 %:lla vertailuhaaran potilaista oli munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min/1,73 m²). Potilaiden aloittaessa tutkimuksessa heistä 37,5 %:lla (41,6 %:lla isatuksimabihaarassa ja 33,3 %:lla vertailuhaarassa) oli luokan I tauti, 35,5 %:lla (34,4 %:lla isatuksimabihaarassa ja 36,6 %:lla vertailuhaarassa) luokan II tauti ja 25,1 %:lla (22,1 %:lla isatuksimabihaarassa ja 28,1 %:lla vertailuhaarassa) luokan III tauti kansainvälisen luokitusjärjestelmän (International Staging System, ISS) mukaan. Yhteensä 19,5 %:lla potilaista (15,6 %:lla isatuksimabihaarassa ja 23,5 %:lla vertailuhaarassa) oli tutkimuksessa aloittaessaan kromosomipoikkeavuus, johon liittyi suuri riski: 12,1 %:lla potilaista (9,1 %:lla isatuksimabihaarassa ja 15,0 %:lla vertailuhaarassa) oli del(17p)-mutaatio, 8,5 %:lla potilaista (7,8 %:lla isatuksimabihaarassa ja 9,2 %:lla vertailuhaarassa) t(4;14)-mutaatio ja 1,6 %:lla (0,6 %:lla isatuksimabihaarassa ja 2,6 %:lla vertailuhaarassa) t(14;16)-mutaatio.

Aiempien linjojen hoitojen määrän mediaani oli 3 (vaihteluväli 2–11). Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin proteasomin estäjää, kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin lenalidomidia ja 56,4 % oli saanut aiemmin kantasolusiirron. Suurin osa (92,5 %) potilaista oli refraktorisia lenalidomidille, 75,9 % proteasomin estäjälle ja 72,6 % sekä immuunivasteen muuntajalle että proteasomin estäjälle, ja 59 % potilaista oli ollut refraktorisia viimeisimmän linjan hoitona käytetylle lenalidomidille.

Hoidon keston mediaani oli Isa‑Pd-ryhmässä 41,0 viikkoa ja Pd‑ryhmässä 24,0 viikkoa.

ICARIA-MM-tutkimuksen ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (progression free survival, PFS). Isa‑Pd-hoitoa saaneilla potilailla etenemättömyysajan piteneminen merkitsi 40,4 %:n pienenemistä sairauden etenemisen tai kuoleman riskin suhteen.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 7, ja etenemättömyysajan ja kokonaiselinajan (overall survival, OS) Kaplan-Meier-käyrät on esitetty kuvissa 1 ja 2:

Taulukko 7 – Sarclisa-valmisteen teho yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa verrattuna pomalidomidiin ja deksametasoniin multippelin myelooman hoidossa (lähtöryhmien mukainen analyysi [intent-to-treat analysis, ITT analysis])

^a Riippumaton vasteita arvioiva komitea (Independent Response Committee, IRC) arvioi etenemättömyysaikoja koskevat tulokset keskuslaboratoriosta saatujen M-proteiinia koskevien tietojen ja keskitetysti tehtyjen kuvantamistutkimusten tarkastelun perusteella käyttämällä International Myeloma Working Group (IMWG) ‑kriteerejä.
^b Potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia tai jotka eivät olleet kuolleet ennen analyysin tiedonkeruun päättymistä tai toisen myeloomahoidon aloituspäivää, sensuroitiin siitä päivästä, jolloin tehtiin viimeinen vaatimukset täyttävä taudin arviointi, jossa ei todettu taudin etenemistä ja joka tehtiin ennen mahdollisen toisen myeloomahoidon aloittamista tai analyysin tiedonkeruun päättymispäivää sen mukaan, mikä näistä toteutui ensin.
^c Ositettu iän (< 75 vuotta vs. > 75 vuotta) ja aiempien hoitolinjojen määrän (2 tai 3 vs. > 3) mukaan interaktiivisen teknologian avulla saatujen vastausten (IRT) perusteella.
^d IRC arvioi sCR:n, CR:n, VGPR:n ja PR:n käyttämällä IMWG-vastekriteerejä.
^e Arvioitu Clopper-Pearsonin menetelmällä.
^f Vasteen kesto määritettiin potilaille, jotka saavuttivat vähintään PR:n (93 potilasta isatuksimabihaarassa ja 54 potilasta vertailuhaarassa). Vasteen keston Kaplan-Meier-estimaatit.
^g Kaplan-Meier-estimaattien luottamusväli lasketaan elossaolofunktion log-log-muunnoksella ja Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmillä.
*Tiedonkeruun päättymispäivä 11.10.2018. Seuranta-ajan mediaani = 11,60 kuukautta. HR < 1 suosii Isa‑Pd-haaraa.

Potilailla, joilla oli suuri sytogeneettinen riski (keskuslaboratoriossa arvioitu), etenemättömyysajan mediaani oli 7,49 (95 %:n luottamusväli: 2,628 – ei laskettavissa) Isa‑Pd-ryhmässä ja 3,745 (95 %:n luottamusväli: 2,793–7,885) Pd‑ryhmässä (HR = 0,655; 95 %:n luottamusväli: 0,334–1,283). Etenemättömyysajan todettiin pidentyneen myös Isa‑Pd-ryhmän potilailla, jotka olivat > 75-vuotiaita (HR = 0,479; 95 %:n luottamusväli: 0,242–0,946), potilailla, joilla ISS-luokka oli III heidän aloittaessaan tutkimuksessa (HR = 0,635; 95 %:n luottamusväli: 0,363–1,110), potilailla, joilla lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma oli < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502; 95 %:n luottamusväli: 0,297–0,847), potilailla, joilla aiempien linjojen hoitojen määrä oli > 3 (HR = 0,590; 95 %:n luottamusväli: 0,356–0,977), potilailla, jotka olivat olleet refraktorisia aiemmalle lenalidomidihoidolle (HR = 0,593; 95 %:n luottamusväli: 0,431–0,816) tai hoidolle proteasomin estäjällä (HR = 0,578; 95 %:n luottamusväli: 0,405–0,824) sekä potilailla, jotka olivat olleet refraktorisia viimeisimmän linjan hoitona käytetylle lenalidomidille ennen aloittamistaan tutkimuksessa (HR = 0,601; 95 %:n luottamusväli: 0,436–0,828).
Ei ole saatavilla riittävästi tietoja, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä Isa‑Pd-hoidon tehosta potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet daratumumabia (yksi potilas isatuksimabihaarassa eikä yhtään potilasta vertailuhaarassa).

Mediaaniaika ensimmäiseen vasteeseen oli vasteen saaneilla 35 päivää Isa‑Pd-ryhmässä ja 58 päivää Pd‑ryhmässä. Kun seuranta-ajan mediaani oli 52,44 kuukautta, lopullinen kokonaiselinajan mediaani oli 24,57 kuukautta Isa‑Pd-ryhmässä ja 17,71 kuukautta Pd‑ryhmässä (HR = 0,776; 95 %:n luottamusväli: 0,594–1,015).

Kuva 1: Etenemättömyysajan Kaplan-Meier-käyrät – ITT-populaatio – ICARIA-MM (IRC arvioi)

Kuva 2 – Kokonaiselinajan Kaplan-Meier-käyrät – ITT-populaatio – ICARIA-MM

Tutkimuksessa ICARIA-MM (EFC14335) isatuksimabi-infuusiossa käytettiin painon mukaan määritettyä tilavuutta. Tutkimuksen TCD14079 osassa B arvioitiin vakioituun tilavuuteen perustuvaa infuusiomenetelmää, joka on kuvattu kohdassa Annostus ja antotapa, ja farmakokineettiset simulaatiot vahvistivat, että kun infuusiot annettiin potilaan painon mukaan määritettynä tilavuutena tai 250 ml:n vakioituna tilavuutena, erot farmakokinetiikassa olivat erittäin pienet (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tutkimuksen TCD14079 osassa B ei havaittu uusia turvallisuussignaaleja eikä tehoon eikä turvallisuuteen liittyviä eroja ICARIA-MM-tutkimukseen verrattuna.

IKEMA (EFC15246)

Karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä käytettävän Sarclisa-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin relapsoitunutta ja/tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla kansainvälisessä, satunnaistetussa, avoimessa, kaksihaaraisessa vaiheen III monikeskustutkimuksessa IKEMA (EFC15246). Potilaat olivat saaneet yhdestä kolmeen aiempaa hoitoa. Potilaat, joilla oli primaarinen refraktorinen tauti tai jotka olivat aiemmin saaneet karfiltsomibia tai jotka olivat refraktorisia aiemmalle hoidolle monoklonaalisella CD38-vasta-aineella, suljettiin pois.
Yhteensä 302 potilasta satunnaistettiin suhteessa 3:2 saamaan joko Sarclisa-valmistetta yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa (Isa‑Kd-hoito, 179 potilasta) tai karfiltsomibia ja deksametasonia (Kd‑hoito, 123 potilasta). Hoitoa annettiin molemmissa ryhmissä 28 päivän hoitosykleinä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Sarclisa 10 mg/kg annettiin infuusiona laskimoon kerran viikossa ensimmäisen hoitosyklin aikana ja sen jälkeen kahden viikon välein. Karfiltsomibi annettiin infuusiona laskimoon annoksella 20 mg/m² päivinä 1 ja 2; annoksella 56 mg/m² hoitosyklin 1 päivinä 8, 9, 15 ja 16; ja annoksella 56 mg/m² kunkin myöhemmän 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 2, 8, 9, 15 ja 16. Deksametasoni (laskimoon isatuksimabi- ja/tai karfiltsomibi-infuusioiden antopäivinä, suun kautta muina päivinä) annettiin 20 mg:n annoksella kunkin 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat näiden kahden hoitoryhmän välillä kaiken kaikkiaan samankaltaiset. Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vuotta (vaihteluväli 33–90), ja 8,9 % potilaista oli ≥ 75‑vuotiaita. ECOG-suorituskykypistemäärä oli 0 Isa‑Kd-ryhmässä 53,1 %:lla ja Kd‑ryhmässä 59,3 %:lla potilaista, se oli 1 Isa‑Kd-ryhmässä 40,8 %:lla ja Kd‑ryhmässä 36,6 %:lla potilaista, 2 Isa‑Kd-ryhmässä 5,6 %:lla ja Kd‑ryhmässä 4,1 %:lla potilaista ja 3 Isa‑Kd-ryhmässä 0,6 %:lla ja Kd‑ryhmässä 0 %:lla potilaista. Munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) sairastavien potilaiden osuus oli 24,0 % Isa‑Kd-ryhmässä ja 14,6 % Kd‑ryhmässä. Potilaiden aloittaessa tutkimuksessa heistä 53,0 %:lla oli luokan I tauti, 31,1 %:lla luokan II tauti ja 15,2 %:lla luokan III tauti kansainvälisen luokitusjärjestelmän (ISS) mukaan. Revised-ISS-luokitusjärjestelmän (R-ISS) mukaan 25,8 %:lla potilaista oli luokan I tauti, 59,6 %:lla luokan II tauti ja 7,9 %:lla luokan III tauti heidän aloittaessaan tutkimuksessa. Yhteensä 24,2 %:lla potilaista oli tutkimuksessa aloittaessaan kromosomipoikkeavuus, johon liittyi suuri riski: 11,3 %:lla potilaista oli del(17p)-mutaatio, 13,9 %:lla potilaista t(4;14)-mutaatio ja 2,0 %:lla t(14;16)-mutaatio. Lisäksi 42,1 %:lla potilaista oli gain(1q21)-poikkeavuus.

Aiempien linjojen hoitojen määrän mediaani oli 2 (vaihteluväli 1–4), ja 44,4 % potilaista oli saanut yhtä aiemman linjan hoitoa. Yhteensä 89,7 % potilaista oli saanut aiemmin proteasomin estäjää, 78,1 % oli saanut aiemmin immuunivasteen muuntajaa (mukaan lukien ne 43,4 % potilaista, jotka olivat saaneet aiemmin lenalidomidia) ja 61,3 % oli saanut aiemmin kantasolusiirron. Yhteensä 33,1 % potilaista oli refraktorisia aiemmin annetulle proteasomin estäjälle, 45,0 % oli refraktorisia aiemmin annetulle immuunivasteen muuntajalle (mukaan lukien ne 32,8 % potilaista, jotka olivat refraktorisia lenalidomidille) ja 20,5 % oli refraktorisia sekä proteasomin estäjälle että immuunivasteen muuntajalle.

Hoidon keston mediaani oli Isa‑Kd-ryhmässä 80,0 viikkoa ja Kd‑ryhmässä 61,4 viikkoa.

IKEMA-tutkimuksen ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli etenemättömyysaika (PFS). Kun seuranta-ajan mediaani oli 20,73 kuukautta, etenemättömyysajan primaarianalyysissa Isa‑Kd-ryhmän potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevä etenemättömyysajan piteneminen, mikä merkitsi sairauden etenemisen tai kuoleman riskin pienenemistä 46,9 %:lla verrattuna Kd‑ryhmän potilaisiin.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 8, ja etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrät on esitetty kuvassa 3 ja kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrät kuvassa 4.

Taulukko 8: Sarclisa-valmisteen teho yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa verrattuna karfiltsomibiin ja deksametasoniin multippelin myelooman hoidossa (lähtöryhmien mukainen analyysi)

^a Riippumaton vasteita arvioiva komitea arvioi etenemättömyysaikoja koskevat tulokset keskuslaboratoriosta saatujen M‑proteiinia koskevien tietojen ja keskitetysti tehdyn kuvantamistutkimusten tarkastelun perusteella käyttämällä IMWG‑kriteerejä.
^b Ositettu aiempien hoitolinjojen määrän (1 vs. > 1) ja R‑ISS-luokan (I tai II vs. III vs. ei luokiteltu) mukaan interaktiivisen teknologian avulla saatujen vastausten perusteella.
^c IRC arvioi sCR:n, CR:n, VGPR:n ja PR:n käyttämällä IMWG-vastekriteerejä.
^d Arvioitu Clopper–Pearsonin menetelmällä.
^e Nimellinen p‑arvo.
^f CR tutkitaan lopullisen analyysin yhteydessä.
^g Perustuu herkkyystasoon 10^-5 NGS‑menetelmän mukaan ITT‑populaatiossa.
^h Perustuu vasteen saaneisiin ITT‑populaatiossa. Vasteen keston Kaplan–Meier-estimaatit.
ⁱ Kaplan–Meier-estimaattien luottamusväli lasketaan elossaolofunktion log-log-muunnoksella ja Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmillä.
* Tiedonkeruun päättymispäivä 7.2.2020. Seuranta-ajan mediaani = 20,73 kuukautta. HR < 1 suosii Isa‑Kd-haaraa.

Etenemättömyysajan todettiin parantuneen Isa‑Kd-ryhmässä potilailla, joilla oli suuri sytogeneettinen riski (keskuslaboratoriossa arvioitu; HR = 0,724; 95 %:n luottamusväli: 0,361–1,451), potilailla, joilla oli gain(1q21)-kromosomipoikkeavuus (HR = 0,569; 95 %:n luottamusväli: 0,330–0,981), ≥ 65‑vuotiailla potilailla (HR = 0,429; 95 %:n luottamusväli: 0,248–0,742), potilailla, joilla lähtötilanteen eGFR‑arvo (MDRD-kaavalla laskettuna) oli < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95 %:n luottamusväli: 0,113–0,660), potilailla, joilla aiempien linjojen hoitojen määrä oli > 1 (HR = 0,479; 95 %:n luottamusväli: 0,294–0,778), potilailla, joilla ISS‑luokka oli III heidän aloittaessaan tutkimuksessa (HR = 0,650; 95 %:n luottamusväli: 0,295–1,434), sekä potilailla, jotka olivat olleet refraktorisia aiemmalle lenalidomidihoidolle (HR = 0,598; 95 %:n luottamusväli: 0,339–1,055).
Herkkyysanalyysissä, jossa tietoja ei sensuroitu toisen myeloomahoidon perusteella, etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu Isa‑Kd-ryhmässä ja se oli 19,0 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 15,38 – ei saavutettu) Kd‑ryhmässä (HR = 0,572; 99 %:n luottamusväli: 0,354–0,925; p = 0,0025).
Ei ole saatavilla riittävästi tietoja, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä Isa‑Kd-hoidon tehosta potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet daratumumabia (yksi potilas isatuksimabihaarassa eikä yhtään potilasta vertailuhaarassa).

Mediaaniaika ensimmäiseen vasteeseen oli 1,08 kuukautta Isa‑Kd-ryhmässä ja 1,12 kuukautta Kd‑ryhmässä. Mediaaniaika seuraavaan myeloomahoitoon oli 43,99 kuukautta Isa‑Kd-ryhmässä ja 25,00 kuukautta Kd‑ryhmässä (HR = 0,583; 95 %:n luottamusväli: 0,429–0,792).

Kuva 3 –Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-käyrät – ITT-populaatio – IKEMA (IRC arvioi)

Kuva 4: Kokonaiselinajan Kaplan–Meier-käyrät – ITT-populaatio – IKEMA

Potilaista, joilla eGFR (MDRD-kaavalla laskettuna) oli lähtötilanteessa < 50 ml/min/1,73 m², todettiin täydellinen munuaisia koskeva vaste (≥ 60 ml/min/1,73 m² ainakin yhdessä arvioinnissa lähtötilanteen jälkeen) 52,0 %:lla (13/25) Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 30,8 %:lla (4/13) Kd‑ryhmän potilaista. Pitkäkestoinen (≥ 60 päivää) täydellinen munuaisia koskeva vaste todettiin 32,0 %:lla (8/25) Isa‑Kd-ryhmän potilaista ja 7,7 %:lla (1/13) Kd‑ryhmän potilaista. Niistä neljästä Isa‑Kd-ryhmän potilaasta ja kolmesta Kd‑ryhmän potilaasta, joilla oli lähtötilanteessa vaikea munuaisten vajaatoiminta (MDRD-kaavalla laskettu eGFR > 15 – < 30 ml/min/1,73 m²), minimaalinen munuaisia koskeva vaste (≥ 30 – < 60 ml/min/1,73 m² ainakin yhdessä arvioinnissa lähtötilanteen jälkeen) todettiin 100 %:lla potilaista Isa‑Kd-ryhmässä ja 33,3 %:lla potilaista Kd‑ryhmässä.

Seurannan keston mediaani oli 43,96 kuukautta etenemättömyysajan lopullisessa analyysissa. Tällöin etenemättömyysajan mediaani oli Isa-Kd-ryhmässä 35,65 kuukautta ja vastaavasti Kd-ryhmässä 19,15 kuukautta; riskitiheyksien suhde 0,576 (95,4 %:n luottamusväli: 0,418–0,792). Validoidulla isatuksimabi-spesifisellä IFE-määrityksellä (Sebia Hydrashift) lopullisessa analyysissa arvioitu täydellinen vaste (ks. kohta Yhteisvaikutukset) oli 44,1 % Isa-Kd-ryhmässä ja vastaavasti 28,5 % Kd-ryhmässä; kerroinsuhde 2,094 (95 %:n luottamusväli: 1,259–3,482, deskriptiivinen p = 0,0021). Isa-Kd-ryhmän potilaista 26,3 % saavutti sekä negatiivisen tuloksen minimaalisen jäännöstaudin suhteen että täydellisen vasteen. Vastaava osuus Kd-ryhmässä oli 12,2 %; kerroinsuhde 2,571 (95 %:n luottamusväli: 1,354–4,882, deskriptiivinen p = 0,0015).
Kun seurannan keston mediaani oli 56,61 kuukautta, kokonaiselinajan mediaania ei ollut saavutettu Isa-Kd-ryhmässä (95 %:n luottamusväli: 52,172 – ei saavutettu), ja Kd-ryhmässä se oli 50,60 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 38,932 – ei saavutettu) (HR = 0,855; 95 %:n luottamusväli: 0,608–1,202).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Sarclisa-valmisteen käytöstä hematopoieettisen kudoksen ja imukudoksen pahanlaatuisten kasvainten hoidossa yhdessä tai useammissa pediatrisissa potilasryhmissä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

67 pediatrista potilasta osallistui yksihaaraiseen vaiheen 2 tutkimukseen, joka toteutettiin kolmessa eri tautikohortissa. Tehon suhteen voitiin arvioida 59 potilasta. Näillä potilailla oli relapsoitunut tai refraktorinen T-solujen akuutti lymfoblastileukemia (T-ALL, 11 potilasta), B-solujen akuutti lymfoblastileukemia (B-ALL, 25 potilasta) tai akuutti myelooinen leukemia (AML, 23 potilasta). Potilailla, joilla oli T- tai B-solujen akuutti lymfoblastileukemia, hoito koostui yhdestä induktiohoitojaksosta ja yhdestä konsolidaatiohoitojaksosta. Akuuttia myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla hoito koostui enintään kahdesta induktiohoitojaksosta. Potilaiden mediaani-ikä oli 8 vuotta (vaihteluväli 17 kuukautta – 17 vuotta). Potilaat saivat Sarclisa-hoitoa yhdistelmänä tavanomaisten solunsalpaajahoitojen (esim. antimetaboliittien, antrasykliinien ja alkyloivien lääkeaineiden) kanssa. Välianalyysin kohdalla täydellisten vasteiden osuus (ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma; määritelmänä täydellinen vaste [CR] tai täydellinen vaste ja epätäydellinen perifeerinen toipuminen [CRi]) ei yltänyt ennalta määriteltyyn tilastolliseen kynnysarvoon kolmessa kohortissa; 52,0 % B-ALL-potilaista, 45,5 % T-ALL-potilaista ja 60,9 % AML-potilaista saavutti täydellisen vasteen (CR + CRi). Tutkimus keskeytettiin ennalta määritellyn välianalyysin jälkeen.

Isatuksimabin farmakokinetiikkaa arvioitiin 476:lla multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla, jotka saivat isatuksimabia infuusiona laskimoon monoterapiana tai yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa annoksella 1–20 mg/kg, joka annettiin joko kerran viikossa, kahden viikon välein, kahden viikon välein kahdeksan viikon ajan ja sen jälkeen neljän viikon välein tai kerran viikossa neljän viikon ajan ja sen jälkeen kahden viikon välein.

Isatuksimabin farmakokinetiikka on ei-lineaarinen ja sen dispositio on kohdevälitteinen, koska se sitoutuu CD38-reseptoriin.
Isatuksimabialtistus (pitoisuutta plasmassa ajan funktiona kuvaavan käyrän alla oleva pinta-ala annosvälillä, AUC) suurenee enemmän kuin suhteessa annokseen, kun annos on 1–20 mg/kg kahden viikon välein, kun taas suhteessa annokseen ei havaita poikkeamaa, kun annos on 5–20 mg/kg kerran viikossa neljän viikon ajan ja sen jälkeen kahden viikon välein. Tämä johtuu ei-lineaarisen kohdevälitteisen puhdistuman suuresta vaikutuksesta kokonaispuhdistumaan alle 5 mg/kg:n annoksilla, kun taas suurilla annoksilla tämä vaikutus muuttuu merkityksettömäksi. Kun isatuksimabia annettiin annoksena 10 mg/kg kerran viikossa neljän viikon ajan ja sen jälkeen kahden viikon välein, mediaaniaika vakaan tilan saavuttamiseen oli 18 viikkoa ja kumulaatio oli 3,1-kertainen. Kliinisessä ICARIA‑MM-tutkimuksessa, jossa relapsoitunutta ja/tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavat potilaat saivat isatuksimabia yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa, vakaan tilan keskimääräinen (variaatiokerroin prosentteina) ennustettu huippupitoisuus plasmassa (C_max) oli 351 µg/ml (36,0 %) ja AUC 72 600 µg·h/ml (51,7 %). Vaikka isatuksimabi-infuusion antamistapa vaihdettiin painon mukaan määritetyn tilavuuden antamiseen perustuvasta menetelmästä vakioituun tilavuuteen perustuvaan infuusiomenetelmään johtaen muutoksiin t_max-arvoissa, muutoksen vaikutus farmakokineettiseen altistukseen oli vähäinen: todettiin samansuuruiset simuloidut C_max-arvot vakaassa tilassa (283 µg/ml vs. 284 µg/ml) ja C_trough-arvot 4 viikon kohdalla (119 µg/ml vs. 119 µg/ml) keskipainoisilla (76 kg) potilailla. C_max- ja C_trough-arvot olivat vertailukelpoiset myös muissa painoryhmissä. Kliinisessä IKEMA-tutkimuksessa, jossa relapsoitunutta ja/tai refraktorista multippelia myeloomaa sairastavat potilaat saivat isatuksimabia yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa, vakaan tilan keskimääräinen (variaatiokerroin prosentteina) ennustettu huippupitoisuus plasmassa (C_max) oli 637 µg/ml (30,9 %) ja AUC 152 000 µg·h/ml (37,8 %).

Isatuksimabin ja pomalidomidin tai isatuksimabin ja karfiltsomibin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut niiden farmakokinetiikkaan.

Jakautuminen
Isatuksimabin arvioitu kokonaisjakautumistilavuus on 8,75 l.

Metabolia
Isatuksimabi on suuri proteiini, joten sen odotetaan metaboloituvan saturoitumattomilla proteolyyttisillä katabolisilla prosesseilla.

Eliminaatio
Isatuksimabilla on kaksi rinnakkaista eliminaatioreittiä: ei-lineaarinen kohdevälitteinen reitti, joka on vallitsevana pienillä pitoisuuksilla, ja ei-spesifinen lineaarinen reitti, joka on vallitsevana suurilla pitoisuuksilla. Kun pitoisuus plasmassa on terapeuttisella alueella, lineaarinen reitti on vallitsevana, ja eliminaationopeus pienenee ajan myötä 50 % vakaan tilan arvoon 9,55 ml/h (0,229 l/vrk). Tähän liittyvä terminaalinen puoliintumisaika on 28 vuorokautta.

Erityisryhmät

Ikä
Populaatiofarmakineettiset analyysit 476 potilaalla, jotka olivat 36–85-vuotiaita, osoittivat, että isatuksimabialtistus < 75-vuotiailla potilailla (n = 406) vastaa altistusta ≥ 75-vuotiailla (n = 70).

Sukupuoli
Populaatiofarmakineettisessä analyysissä 207 naispotilaalla (43,5 %) ja 269 miespotilaalla (56,5 %) ei osoitettu, että sukupuolella olisi kliinisesti merkittäviä vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan.

Rotu
Populaatiofarmakineettisessä analyysissä 377 valkoihoisella (79 %), 25 aasialaisella (5 %), 18 mustaihoisella (4 %) ja 33:lla muihin etnisiin ryhmiin kuuluvalla potilaalla (7 %) ei osoitettu, että rodulla olisi kliinisesti merkittäviä vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan.

Paino
476 potilaalla tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissä isatuksimabin puhdistuma suureni painon suurentuessa, mikä tukee valmisteen annostusta painon perusteella.

Maksan vajaatoiminta
Isatuksimabia koskevia virallisia tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Populaatiofarmakokineettisten analyysien 476 potilaasta 65 potilaalla oli lievä maksan vajaatoiminta [kokonaisbilirubiiniarvo > 1‑kertainen – 1,5-kertainen viitealueen ylärajaan nähden tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) viitealueen ylärajaa suurempi] ja yhdellä potilaalla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiiniarvo > 1,5-kertainen – 3-kertainen viitealueen ylärajaan nähden ja mikä tahansa ASAT-arvo). Lievällä maksan vajaatoiminnalla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan. Kohtalaisen maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiiniarvo > 1,5-kertainen – 3-kertainen viitealueen ylärajaan nähden ja mikä tahansa ASAT-arvo) ja vaikean maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiiniarvo > 3-kertainen viitealueen ylärajaan nähden ja mikä tahansa ASAT-arvo) vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan ei tunneta. Koska isatuksimabi on monoklonaalinen vasta-aine, ei kuitenkaan ole odotettavissa, että se poistuisi elimistöstä metaboloitumalla maksaentsyymien välityksellä, ja siksi maksan toiminnan muutosten ei oleteta vaikuttavan isatuksimabin eliminaatioon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Isatuksimabia koskevia virallisia tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. 476 potilaalla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä oli mukana 192 potilasta, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² ja < 90 ml/min/1,73 m²), 163 potilasta, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² ja < 60 ml/min/1,73 m²), ja 12 potilasta, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Analyysit viittasivat siihen, että lievällä, kohtalaisella tai vaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei olisi kliinisesti merkittäviä vaikutuksia isatuksimabin farmakokinetiikkaan normaaliin munuaisten toimintaan verrattuna.
Farmakokineettinen analyysi 22:sta loppuvaiheen munuaissairautta sairastavasta potilaasta sisältäen dialyysihoidossa olevia potilaita (eGRF < 15 ml/min/1,73 m²) ei osoittanut loppuvaiheen munuaissairaudella olevan merkitsevää vaikutusta isatuksimabin farmakokinetiikkaan verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali, lievä tai kohtalainen.

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla potilailla (17 kuukauden – 17 vuoden ikäisillä) kolmessa tutkitussa kohortissa C_max-keskiarvo oli isatuksimabin ensimmäisen annon jälkeen 322–433 µg/ml ja AUC_1week-keskiarvo 28 592–31 703 µg.h/ml. Kun isatuksimabia annettiin toistuvasti 3 viikon aikana, kumulatiivinen AUC-keskiarvo oli 130 862–148 397 µg.h/ml. Akuuttia myelooista leukemiaa ja akuuttia lymfoblastileukemiaa sairastavilla pediatrisilla potilailla ilmoitetut farmakokinetiikkaa koskevat tiedot vastasivat samaa isatuksimabiannosta saaneiden, akuuttia lymfaattista leukemiaa ja multippelia myeloomaa sairastavien aikuisten potilaiden tietoja.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille, joskaan valittu laji ei ole farmakologisesti herkkä, ja siksi tulosten merkitystä ihmisille ei tunneta. Genotoksisuutta, karsinogeenisuutta tai lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

Sakkaroosi
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Histidiini
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo
3 vuotta

Laimentamisen jälkeen
Sarclisa-infuusioliuoksen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 48 tuntia 2–8 °C:ssa ja sen jälkeen 8 tuntia (infuusioaika mukaan lukien) huoneenlämmössä (15–25 °C:ssa).
Mikrobiologisesta näkökulmasta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne yleensä saisi ylittää 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.
Infuusiopussissa oleva valmiste ei ole herkkä valolle.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SARCLISA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml (L:ei) 5 ml (712,54 €), 25 ml (3271,51 €)

PF-selosteen tieto

5 ml konsentraattia, joka sisältää 100 mg isatuksimabia 6 ml:n injektiopullossa, joka on tyypin I väritöntä kirkasta lasia ja suljettu ETFE-kopolymeerillä (eteenin ja tetrafluorieteenin kopolymeerillä) pinnoitetulla bromibutyylitulpalla. Injektiopulloissa on alumiininen suljin, jossa on harmaa repäisykorkki. Täyttötilavuus (5,4 ml) on määritetty niin, että injektiopullosta pystyy ottamaan 5 ml. Pakkaukset sisältävät yhden kerta-antoon tarkoitetun injektiopullon tai kolme injektiopulloa.

25 ml konsentraattia, joka sisältää 500 mg isatuksimabia 30 ml:n injektiopullossa, joka on tyypin I väritöntä kirkasta lasia ja suljettu ETFE-kopolymeerillä (eteenin ja tetrafluorieteenin kopolymeerillä) pinnoitetulla bromibutyylitulpalla. Injektiopulloissa on alumiininen suljin, jossa on sininen repäisykorkki. Täyttötilavuus (26 ml) on määritetty niin, että injektiopullosta pystyy ottamaan 25 ml. Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai kellertävä liuos, jossa ei käytännössä ole lainkaan näkyviä hiukkasia.

Valmistelut ennen laskimoon antoa

Infuusioliuos täytyy valmistaa aseptisissa olosuhteissa.

• Sarclisa-konsentraattiannos (mg) lasketaan potilaan painon mukaan (potilas punnitaan aina ennen hoitosykliä ja annettava annos säädetään painon mukaan, ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaan tarvitseman annoksen aikaansaamiseksi saatetaan tarvita useampia kuin yksi injektiopullo.
• Sarclisa-konsentraattia sisältävistä injektiopulloista on ennen laimentamista tarkistettava silmämääräisesti, ettei niissä ole hiukkasia eikä värimuutoksia.
• Älä ravista injektiopulloja.
• 250 ml:n pussista, joka sisältää laimenninta, natriumkloridi-injektioliuosta 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosiliuosta (5 %), on poistettava tarvittavaa Sarclisa-konsentraattimäärää vastaava määrä laimenninta.
• Sarclisa-injektiopullosta otetaan oikea määrä Sarclisa-konsentraattia, joka laimennetaan 250 ml:n infuusiopussissa natriumkloridi-injektioliuoksella 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosiliuoksella (5 %).
• Infuusiopussin täytyy olla valmistettu polyolefiineista (PO), polyeteenistä (PE), polypropeenista (PP), polyvinyylikloridista (PVC), johon on lisätty di-(2-etyyliheksyyli)ftalaattia (DEHP), tai etyylivinyyliasetaatista (EVA).
• Pussia käännellään varovasti, jotta saadaan tasalaatuinen laimennettu liuos. Älä ravista.

Anto

• Infuusioliuos täytyy antaa infuusiona laskimoon käyttämällä laskimoinfuusioletkuja (PE, PVC DEHP:n kanssa tai ilman sitä, polybutadieeni (PBD) tai polyuretaani (PU)), joissa on 0,22 mikronin in-line-suodatin (polyeetterisulfoni (PES), polysulfoni tai nailon).
• Infuusioliuoksen antoaika riippuu infuusionopeudesta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• Käyttökuntoon saatettua infuusiopussia ei tarvitse suojata valolta tavanomaisessa keinovaloympäristössä.
• Älä anna Sarclisa-liuosta infuusiona samanaikaisesti muiden lääkeaineiden kanssa käyttämällä samaa laskimoyhteyttä.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SARCLISA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 5 ml, 25 ml

• Ei korvausta.

L01FC02

11.04.2024