BESREMI injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 250 mikrog/0,5 ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Besremi 250 mikrog/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä sisältää proteiinien perusteella mitattuna 250 mikrogrammaa ropeginterferoni alfa-2b:tä 0.5 ml:ssa liuosta,. Tämä vastaa pitoisuutta 500 mikrogrammaa/ml.

Besremi 500 mikrog/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynäsisältää proteiinien perusteella mitattuna 500 mikrogrammaa ropeginterferoni alfa-2b:tä 0.5 ml:ssa liuosta. Tämä vastaa pitoisuutta 1 000 mikrogrammaa/ml.

Vahvuus kertoo interferoni alfa-2b -osan määrän pegylointia huomioimatta.

Ropeginterferoni alfa-2b on interferoni alfa-2b-proteiinin kovalentti konjugaatti, joka valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla Escherichia coli -soluissa lisäämällä metoksipolyetyleeniglykoli (mPEG) -osa.

Tämän lääkevalmisteen voimakkuutta ei pidä verrata toisen saman terapeuttisen ryhmän pegyloidun tai pegyloimattoman proteiiniin voimakkuuteen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi esitäytetty kynä sisältää 10 mg bentsyylialkoholia millilitrassa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Besremi on tarkoitettu monoterapiaksi aikuisten itsenäisen polysytemian (polysytemia vera) hoitoon, kun sairauteen ei liity oireilevaa suurentunutta pernaa.

Ehto

Hoidon saavat aloittaa valmisteyhteenvedossa mainittuun indikaatioon perehtyneet lääkärit.

Annostus ja antotapa

Hoito on aloitettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta tämän sairauden hoidosta.

Annostus

Titrausvaihe

Annos titrataan potilaskohtaisesti. Suositeltu aloitusannos on 100 mikrogrammaa (tai 50 mikrogrammaa, jos potilas saa toista sytoreduktiivista hoitoa). Annosta on suurennettava asteittain 50 mikrogrammalla kahden viikon välein (samalla kun toista sytoreduktiivista hoitoa vähennetään tarpeen mukaan asteittain), kunnes veriarvot stabiloituvat (hematokriitti < 45 %, verihiutaleet < 400 x 109/l ja valkosolut < 10 x 109/l). Suurin suositeltu kerta-annos on 500 mikrogrammaa, joka injisoidaan kahden viikon välein.

Ylläpitovaihe

Kun veriarvot stabiloiva annos on löydetty, annosta on annettava potilaalle kahden viikon välein vähintään 1,5 vuoden ajan. Sen jälkeen annosta voidaan muuttaa ja/tai antoväliä pidentää korkeintaan neljään viikkoon sen mukaan, mikä on asianmukaista potilaalle.

Jos hoidon aikana ilmenee haittatapahtumia, annosta on pienennettävä tai hoito keskeytettävä väliaikaisesti, kunnes haittatapahtumat loppuvat. Lisäksi hoito pitää aloittaa uudestaan annoksella, joka on pienempi kuin haittatapahtumat aiheuttanut annos.

Jos veriarvojen (hematokriitti, verihiutaleet, valkosolut) havaitaan nousevan, annosta ja/tai antoväliä on muutettava potilaskohtaisesti.

Erityispotilaat

Maksan vajaatoiminta

On osoitettu, että toinen pegyloitu interferoni alfa -lääkevalmiste (pegyloitu interferoni alfa-2a) on turvallinen kompensoitunutta maksakirroosia (Child-Pughin luokitus A) sairastavien potilaiden hoidossa. Ropeginterferoni alfa-2b -annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastaville aikuispotilaille.

Interferoni alfan käyttöä ei ole arvioitu kompensoitumatonta maksakirroosia (Child-Pughin luokitus B tai C) sairastavien potilaiden hoidossa, ja sen käyttö näille potilaille on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Maksaentsyymiarvojen kohoamista on havaittu ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa saavilla potilailla. Annosta tulee pienentää, jos maksaentsyymiarvojen kohoaminen jatkuu ja arvot säilyvät korkeina pitkään. Mikäli maksaentsyymiarvojen kohoaminen jatkuu ja arvot ovat kliinisesti merkittäviä annoksen pienentämisestä huolimatta, tai potilaalla todetaan merkkejä maksan dekompensaatiosta, hoito on lopetettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Muiden interferoni alfa -lääkevalmisteiden (pegyloitu interferoni alfa-2a ja pegyloitu interferoni alfa-2b) farmakokineettinen profiili on arvioitu munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ropeginterferoni alfa-2b -annosta ei tarvitse muuttaa lievää (GFR 60–89 ml/min) tai kohtalaista (GFR 30–59 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastaville aikuispotilaille. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (GFR 15–29 ml/min) sairastaville potilaille suositellaan pienennettyä, 50 mikrogramman ropeginterferoni alfa-2b -aloitusannosta. Ropeginterferoni alfa-2b on vasta-aiheinen potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR < 15 ml/min) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Iäkkäät

Suositeltua ropeginterferoni alfa-2b -annosta ei tarvitse muuttaa, kun hoito aloitetaan iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Liikalihavat tai alipainoiset potilaat

Ropeginterferoni alfa-2b:n farmakokineettistä profiilia ei ole määritetty liikalihavilla tai alipainoisilla potilailla. Suosituksia ropeginterferoni alfa-2b -annoksen muuttamisesta tällaisille potilaille ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Besremi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Ihon alle. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu pitkäaikaishoitoon. Sen voi antaa lääkäri, sairaanhoitaja, perheenjäsen tai potilas, joka on saanut koulutuksen ihonalaisten injektioiden antoon esitäytetyllä kynällä. Annossa on noudatettava pakkausselosteessa annettuja käyttöohjeita.

Suositeltuja injektiokohtia ovat reisi ja vatsan iho lukuun ottamatta navan ympärystä 5 senttimetrin säteellä. Älä injektoi valmistetta kohtiin, joissa iho on ärtynyt, punainen, mustelmilla, tulehtunut tai arpeutunut. Kynän antamaa annosta asetettaessa annoksen suuruutta voi muuttaa 50 mikrogrammaa kerrallaan. Vaihteluväli on 50–250 mikrogrammaa tai 50–500 mikrogrammaa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Potilaalla on kilpirauhassairaus, ellei se pysy hoitotasapainossa tavallisella hoidolla.
  • Potilaalla on tai on joskus ollut vaikea psyykkinen häiriö, etenkin vaikea masennus tai itsemurha-ajatuksia tai hän on yrittänyt itsemurhaa.
  • Potilaalla on vaikea sydän- ja verisuonitauti (kuten kontrolloimaton hypertensio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta [≥ NYHA-luokka 2], vaikea rytmihäiriö, merkittävä sepelvaltimon ahtauma, epästabiili angina pectoris) tai äskettäinen aivohalvaus tai sydäninfarkti.
  • Potilaalla on tai on joskus ollut autoimmuunisairaus.
  • Potilas on immunosupprimoitu transplantin saaja.
  • Samaan aikaan annetaan telbivudiinia (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).
  • Potilaalla on kompensoitumaton maksakirroosi (Child-Pughin luokitus B tai C).
  • Potilaalla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR < 15 ml/min).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annoksen titrausvaihe

Ropeginterferoni alfa-2b:n titrausvaiheen suositeltu annostus (ks. kohta Annostus ja antotapa) pidentää yksilöllisen optimaalisen annoksen saavuttamiseen kuluvaa aikaa hydroksikarbamidiin verrattuna. Itsenäistä polysytemiaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa titrausvaiheen loppu saavutettiin ropeginterferoni alfa-2b -hoidossa keskimäärin 3,7 kuukaudessa ja hydroksikarbamidihoidossa keskimäärin 2,6 kuukaudessa. Näin ollen muiden valmisteiden kuin ropeginterferoni alfa-2b:n (esim. hydroksikarbamidin) käyttö voi olla suositeltavaa potilaille, joiden kohdalla kohonneiden veriarvojen nopea pienentäminen on tarpeen tromboosien ja verenvuodon ehkäisemiseksi.

Taustalla olevan sairauden aiheuttamaa kardiovaskulaarista ja tromboembolista riskiä pienentävää vaikutusta ei välttämättä saavuteta täysin titrausvaiheen aikana. Potilaita on seurattava huolellisesti, etenkin titrausvaiheen aikana. Täydellinen verenkuva mukaan lukien hematokriitti sekä valkosolu- ja verihiutalemäärät tulee mitata säännöllisesti myös sen jälkeen, kun yksilöllinen optimaalinen annos on määritetty. Flebotomian käyttö veren hyperviskositeetin normalisoivana aputoimenpiteenä saattaa olla tarpeen.

Umpieritysjärjestelmä

Potilaalla mahdollisesti olevat kilpirauhassairaudet on saatava hoitotasapainoon tavallisella hoidolla ennen ropeginterferoni alfa-2b -lääkitystä (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilaalla ilmenee kilpirauhasen toimintahäiriöön viittaavia oireita ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana, hänen on mentävä tyreotropiinipitoisuuden määritykseen. Jos tyreotropiinipitoisuus saadaan pysymään normaalin rajoissa, ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa voidaan jatkaa.

Muiden interferoni alfa -lääkevalmisteiden käytön yhteydessä on havaittu diabetesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos diabetespotilaan diabetes ei pysy tehokkaasti hoitotasapainossa lääkevalmisteilla, ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa ei pidä aloittaa. Jos potilaalle kehittyy diabetes ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana eikä se pysy hoitotasapainossa lääkevalmisteilla, ropeginterferoni alfa-2b -hoito täytyy lopettaa.

Keskushermosto

Keskushermostovaikutuksia, etenkin masennusta, havaittiin joillakin potilailla, jotka saivat ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa kliinisen kehitysohjelman aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Muiden interferoni alfa -lääkevalmisteiden käytön yhteydessä on havaittu muita keskushermostovaikutuksia, mukaan lukien itsemurha-ajatuksia, itsemurhayrityksiä, aggressiivisuutta, kaksisuuntaista mielialahäiriötä, maniaa ja sekavuutta. Potilaita on seurattava tiiviisti psyykkisten häiriöiden oireiden varalta, ja jos tällaisia oireita ilmenee, hoitavan lääkärin on harkittava niiden hoitamista. Jos psyykkiset oireet pahenevat, suositellaan ropeginterferoni alfa-2b -hoidon lopettamista. Ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa ei saa antaa, jos potilaalla on tai on joskus ollut vaikeita psyykkisiä häiriöitä, etenkin vaikeaa masennusta tai itsemurha-ajatuksia tai jos potilas on yrittänyt itsemurhaa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Sydän ja verisuonet

Interferoni alfa -hoitoon on liittynyt sydäntapahtumia, mukaan lukien kardiomyopatiaa, sydäninfarkteja, eteisvärinää ja iskeemistä sepelvaltimotautia (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalla on tai on joskus ollut sydän- ja verisuonitauti, häntä on tarkkailtava tiiviisti ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana. Tämä lääkevalmiste on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea sydän- ja verisuonitauti tai joilla on äskettäin ollut aivohalvaus tai sydäninfarkti (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hengityselimet

Interferoni alfa -hoitoa saavilla potilailla on harvoissa tapauksissa havaittu hengityselinsairauksia, kuten keuhkoinfiltraatiota, keuhkotulehdusta, keuhkokuumetta ja keuhkoverenpainetautia (ks. kohta Haittavaikutukset). Hengityselinoireita saavia potilaita on tarkkailtava tiiviisti, ja ropeginterferoni alfa‑2b ‑hoito on tarvittaessa lopetettava.

Silmät

Interferoni alfa -hoitoa saavilla potilailla on harvoissa tapauksissa havaittu vaikeita silmäsairauksia, kuten retinopatiaa, verkkokalvoverenvuotoa, verkkokalvon eksudaatiota, verkkokalvon irtaumaa ja mahdollisesti sokeuteen johtavia verkkokalvon valtimo- tai laskimotukoksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille on tehtävä silmätutkimus ennen ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa ja sen aikana. Tämä koskee etenkin potilaita, joilla on retinopatiaan yhdistetty sairaus, kuten diabetes tai hypertensio. Näkökyvyn heikkenemisestä tai menetyksestä tai muista silmäoireista ilmoittaville potilaille on tehtävä heti silmätutkimus. Ropeginterferoni alfa-2b -hoidon lopettamista on harkittava, jos potilaalle kehittyy uusia silmäsairauksia tai silmäsairaus pahenee.

Akuutti yliherkkyys

Muiden interferoni alfa -lääkevalmisteiden käytön yhteydessä on harvoissa tapauksissa havaittu vakavia akuutteja yliherkkyysreaktioita (kuten nokkosihottumaa, angioedeemaa, bronkokonstriktiota ja anafylaksiaa). Jos tällaisia reaktioita ilmenee, ropeginterferoni alfa-2b -hoito on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava välittömästi. Hoitoa ei tarvitse keskeyttää ohimenevän ihottuman takia.

Maksan toiminta

Interferoni alfa -hoito on yhdistetty maksatoksisuuteen, joka ilmenee mahdollisesti merkittävänä maksaentsyymiarvojen kohoamisena. C-hepatiitti-infektion saaneilla potilailla ilmoitettiin esiintyneen maksan vajaatoimintaa muiden interferoni alfa -lääkevalmisteiden käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa saavilla potilailla on todettu ALAT-arvon kohoamista (≥ 3 kertaa viitealueen yläraja), ASAT-arvon kohoamista (≥ 3 kertaa viitealueen yläraja), GGT-arvon kohoamista (≥ 3 kertaa viitealueen yläraja) ja bilirubiiniarvon kohoamista (> 2 kertaa viitealueen yläraja). Nämä muutokset olivat enimmäkseen ohimeneviä ja ne esiintyivät ensimmäisen hoitovuoden aikana.

Pitkäaikaisen ropeginterferoni alfa-2b -hoidon jälkeen potilailla on ilmoitettu esiintyneen maksasairauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Pitkäaikaista ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa saavien potilaiden maksaentsyymiarvot ja maksan toiminta on tarkastettava säännöllisesti. Ropeginterferoni alfa-2b

-hoito on lopetettava, jos maksaentsyymiarvojen kohoaminen jatkuu ja arvot ovat kliinisesti merkittäviä annoksen pienentämisestä huolimatta. Jos potilaalla ilmenee merkkejä maksan dekompensaatiosta hoidon aikana, ropeginterferoni alfa-2b -hoito on lopetettava. Ropeginterferoni alfa-2b on vasta-aiheinen potilaille, joilla on kompensoitumaton maksakirroosi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten toiminta

Potilaita on tarkkailtava aloitusannoksesta tai munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteesta riippumatta. Jos munuaisten toiminta heikkenee ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana, hoito on lopetettava. Ropeginterferoni alfa-2b on vasta-aiheinen potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Periodontaaliset ja hammassairaudet

Muiden interferoni alfa -lääkevalmisteiden käytön yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen mahdollisesti hampaiden menetykseen johtavia periodontaalisia ja hammassairauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Suun kuivuus voi lisäksi vaurioittaa hampaita ja suun limakalvoja pitkäaikaisen ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana. Potilaiden on harjattava hampaat perusteellisesti kahdesti päivässä ja käytävä säännöllisissä hammastarkastuksissa.

Iho

Ropeginterferoni alfa-2b:n käyttöön on yhdistetty ihosairauksia (kutinaa, alopesiaa, ihottumaa, eryteemaa, psoriaasia, kserodermaa, aknea muistuttavaa ihottumaa, hyperkeratoosia ja hyperhidroosia). Jos potilaalle kehittyy ihosairauksia tai ihosairaus pahenee, hoidon lopettamista on harkittava.

Apuaineet

Besremi sisältää bentsyylialkoholia.

Suuria tilavuuksia tulee käyttää varoen ja vain, jos käyttö on välttämätöntä. Tämä koskee erityisesti potilaita, joilla on heikentynyt maksan tai munuaisten toiminta ja siten kumuloitumisen ja toksisuuden riski (metabolinen asidoosi).

Besremi sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 1 ml, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Proteiinikatabolian entsyymien ajatellaan osallistuvan ropeginterferoni alfa-2b:n metaboliaan. Ei tiedetä, osallistuvatko kuljettajaproteiinit ropeginterferoni alfa-2b:n imeytymiseen, jakautumiseen ja eliminaatioon. Interferoni alfan on osoitettu vaikuttavan sytokromi P450:n (CYP:n) CYP1A2- ja CYP2D6-isoentsyymien aktiivisuuteen.

Ropeginterferoni alfa-2b:lla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

Muilla pegyloiduilla interferoni alfa -lääkevalmisteilla tehdyt yhteisvaikutustutkimukset

Pegyloidun interferoni alfa-2a:n anto B-hepatiittipotilaille telbivudiinin kanssa kasvatti perifeerisen neuropatian kehittymisriskiä. Telbivudiinin ja ropeginterferoni alfa-2b:n yhdistelmähoito on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kun pegyloitua interferoni alfa-2a:ta annettiin 180 mikrogrammaa kerran viikossa 4 viikon ajan terveille miespuolisille tutkittaville, se ei vaikuttanut mefenytoiinin, dapsonin, debrisokiinin ja tolbutamidin farmakokineettisiin profiileihin millään lailla. Tämä viittaa siihen, ettei pegyloidulla interferoni alfa-2a:lla ole vaikutusta in vivo sytokromi P450:n (CYP:n) 3A4-, 2C9-, 2C19- ja 2D6-isoentsyymien metaboliseen aktiivisuuteen. Samassa tutkimuksessa teofylliinin (CYP1A2:n substraatin) AUC-arvon havaittiin kasvaneen 25 %, mikä osoitti pegyloidun interferoni alfa-2a:n estävän CYP1A2:n aktiivisuutta.

Pegyloitu interferoni alfa-2b ei aiheuttanut merkittäviä yhteisvaikutuksia, kun sitä annettiin yhdessä tolbutamidin (CYP2C9:n substraatti), midatsolaamin (CYP3A4:n substraatti) tai dapsonin (N-asetyylitransferaasin substraatti) kanssa, ja sen samanaikainen anto kasvatti lievästi altistusta kofeiinille (CYP1A2:n substraatti) ja desipramiinille (CYP2D6:n substraatti).

Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun ropeginterferoni alfa-2b:tä annetaan yhdessä CYP1A2:n substraattien kanssa, etenkin sellaisten, joiden terapeuttinen alue on kapea (kuten teofylliini ja metadoni). Samoin on noudatettava varovaisuutta, kun CYP2D6:n substraatteja (kuten vortioksetiiniä tai risperidonia) annetaan yhdessä ropeginterferoni alfa-2b:n kanssa. Ropeginterferoni alfa-2b saattaa estää CYP1A2:n ja CYP2D6:n aktiivisuutta ja kasvattaa siten kyseisten lääkevalmisteiden pitoisuutta veressä.

Ropeginterferoni alfa-2b -annoksen muuttamisen ei pitäisi olla tarpeen, jos sitä annetaan yhdessä CYP2C9/19:n, CYP3A4:n tai N-asetyylitransferaasin välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa.

Varovaisuutta täytyy noudattaa, jos ropeginterferoni alfa-2b:tä annetaan yhdessä muiden mahdollisesti myelosuppressiivisten tai kemoterapeuttisten aineiden kanssa.

Nukutusaineiden, unilääkkeiden ja sedatiivien annossa on noudatettava varovaisuutta, jos niitä käytetään samanaikaisesti ropeginterferoni alfa-2b:n kanssa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / naisten ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana, ellei muusta ole sovittu lääkärin kanssa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja interferoni alfan käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Muita interferoni alfa -lääkevalmisteita saaneilla kädellisillä ilmoitettiin keskenmenon aiheuttavasta vaikutuksesta.

Koska ropeginterferoni alfa-2b:llä voi olla sama vaikutus, tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lääkevalmisteen vaikuttava aine ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko ropeginterferoni alfa-2b -hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja ropeginterferoni alfa-2b -hoidon vaikutuksesta naisten tai miesten hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Besremi-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos potilaalla esiintyy heitehuimausta, uneliaisuutta tai hallusinaatioita (ks. kohta Haittavaikutukset) Besremi-hoidon aikana, ajamista ja koneiden käyttöä on vältettävä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat leukopenia (19,1 %), trombosytopenia (18,5 %), nivelkipu (12,9 %), väsymys (12,4 %), GGT-arvon kasvu (11,2 %), influenssaa muistuttava sairaus (10,7 %), lihaskipu (10,7 %), kuume (8,4 %), kutina (8,4 %), ALAT-arvon kasvu (8,4 %), anemia (7,9 %), raajakipu (6,7 %), alopesia (6,7 %), neutropenia (6,7 %), ASAT-arvon kasvu (6,2 %), päänsärky (6,2 %), ripuli (5,6 %), vilunväreet (5,1 %), heitehuimaus (5,1 %) ja injektiokohdan reaktio (5,1 %).

Vakavia haittavaikutuksia ovat masennus (1,1 %), eteisvärinä (1,1 %) ja akuutti stressihäiriö (0,6 %).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavista hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista raportoitiin ropeginterferoni alfa-2b:n käytön yhteydessä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 178 itsenäistä polysytemiaa sairastavaa aikuispotilasta. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Infektiot

yleinen

hengitystieinfektio, riniitti, ihon sieni-infektio

melko harvinainen

huuliherpes, vyöruusu, suun kandidiaasi, sinuiitti, ruokatorven kandidiaasi, ulkosynnyttimien ja emättimen sieni-infektio, näärännäppy, kynsisilsa

Veri ja imukudos

hyvin yleinen

leukopenia, trombosytopenia

yleinen

pansytopenia, neutropenia, anemia

Immuunijärjestelmä

melko harvinainen

Basedowin tauti, sarkoidoosi

hyvin harvinainen

idiopaattinen tai tromboottinen trombosytopeeninen purppura#

tuntematon

uveomeningoenkefaliittioireyhtymä#, akuutit yliherkkyysreaktiot#**

Umpieritys

yleinen

hypotyreoosi , hypertyreoosi, kilpirauhastulehdus

melko harvinainen

diabetes#

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

yleinen

hypertriglyseridemia, vähentynyt ruokahalu

Psyykkiset häiriöt

yleinen

masennus, aggressiivisuus#, unettomuus, ahdistuneisuus, muuttunut mieliala, mielialan heilahtelut, välinpitämättömyys

melko harvinainen

itsemurhayritys#, itsemurha-ajatukset#, sekavuustila#, akuutti stressihäiriö, hallusinaatiot, psyykkinen pahanolontunne, hermostuneisuus, apatia, painajaiset, ärtyneisyys

harvinainen

kaksisuuntainen mielialahäiriö#, mania#

Hermosto

yleinen

päänsärky, heitehuimaus, hypoestesia, uneliaisuus, parestesia

melko harvinainen

polyneuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia, radikulopatia, migreeni, henkisen suorituskyvyn heikkeneminen, vapina, auraoireet

Silmät

yleinen

kuivasilmäisyys

melko harvinainen

verkkokalvoverenvuoto#, verkkokalvon eksudaatio#, näön heikkeneminen, vähentynyt näöntarkkuus, hämärtynyt näkö, epämiellyttävät tuntemukset silmässä, ihottuma silmäluomissa

harvinainen

retinopatia#, optikusneuropatia#, verkkokalvon valtimotukos#, verkkokalvon laskimotukos#

hyvin harvinainen

sokeus#

tuntematon

verkkokalvon irtauma#

Kuulo ja tasapainoelin

melko harvinainen

kuurous, tinnitus, huimaus

Sydän

yleinen

eteisvärinä

melko harvinainen

sydäninfarkti#, eteis-kammiokatkos, intrakardiaalinen trombi, aorttaläpän vuoto, sydän- ja verisuonitauti

harvinainen

kardiomyopatia#, angina pectoris#

hyvin harvinainen

sydänlihasiskemia#

Verisuonisto

yleinen

mikroangiopatia

melko harvinainen

Raynaud’n ilmiö, hypertensio, hematooma, punoitus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

yleinen

dyspnea

melko harvinainen

keuhkotulehdus, yskä, nenäverenvuoto, kurkun ärsytys

hyvin harvinainen

keuhkoinfiltraatio#

tuntematon

keuhkofibroosi#, keuhkokuume#, keuhkoverenpainetauti#*

Ruoansulatuselimistö

yleinen

ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, ummetus, vatsan turpoaminen, suun kuivuus

melko harvinainen

gastriitti, vatsanpeitteiden sairaus, ilmavaivat, tiheä ulostaminen, nielemiskipu, ienverenvuoto

tuntematon

hammassairaus#, periodontaalinen sairaus#

Maksa ja sappi

hyvin yleinen

GGT-arvon kasvu

yleinen

maksasairaus, ALAT-arvon kasvu, ASAT-arvon kasvu, veren AFOS-arvon kasvu

melko harvinainen

hepatotoksisuus, toksinen hepatiitti, hepatomegalia

harvinainen

maksan vajaatoiminta#

Iho ja ihonalainen kudos

yleinen

kutina, alopesia, ihottuma, eryteema, psoriaasi, kseroderma, aknea muistuttava ihottuma, hyperkeratoosi, hyperhidroosi, kuiva iho

melko harvinainen

valoherkkyysreaktio, ihon kesiminen, kynsien dystrofia

tuntematon

ihon depigmentaatio#

Luusto, lihakset ja sidekudos

hyvin yleinen

nivelkipu, lihaskipu

yleinen

Sjögrenin oireyhtymä, niveltulehdus, raajakipu, muskuloskeletaalinen kipu, luukipu, lihaskouristukset

melko harvinainen

lihasheikkous, niskakipu, nivuskipu

Munuaiset ja virtsatiet

melko harvinainen

hemorraginen kystiitti, dysuria, virtsaamispakko, virtsaumpi

Sukupuolielimet ja rinnat

melko harvinainen

erektiohäiriö, hematospermia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

hyvin yleinen

influenssaa muistuttava sairaus, väsymys

yleinen

kuume, injektiokohdan reaktio, astenia, vilunväreet, yleinen fyysisen terveydentilan heikkeneminen, injektiokohdan eryteema

melko harvinainen

injektiokohdan kipu, injektiokohdan kutina, herkkyys sääolojen vaihtelulle

tuntematon

kielen hyperpigmentaatio#

Tutkimukset

yleinen

positiivisuus kilpirauhasvasta-aineille, veren tyreotropiinipitoisuuden kasvu, ruumiinlämmön nousu, positiivisuus tumavasta-aineille, veren laktaattidehydrogenaasipitoisuuden kasvu

melko harvinainen

verihiutalemäärän kasvu, veren virtsahappopitoisuuden kasvu, positiivinen Coombsin koe, painonlasku

#Ilmoitettu haittatapahtumina muiden interferoni alfa -lääkehoitojen aikana.

*Interferonilääkevalmisteita koskeva luokkavaikutus: ks. alta keuhkoverenpainetauti.

**kuten nokkosihottuma, angioedeema, bronkokonstriktio tai anafylaksia

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Yleisimmät haittavaikutukset

Taulukossa 1 on yhteenveto ropeginterferoni alfa-2b:n kliinisen kehitysohjelman aikana raportoiduista yleisimmistä haittavaikutuksista (mukaan lukien potilaiden lukumäärä, ilmaantuvuus, vaikeusaste, annosmuutoksen tarve ja lopputulos).

Taulukko 1. Yleisimmät haittavaikutukset ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana.

Ropeginterferoni alfa-2b:llä tehdyt kliiniset tutkimukset

Haittavaikutus > 10 %

Preferred Term -termi

N (%)

Ilmaantuvuus

CTCAE-vaikeusaste ≥3

N (%)

Annosta pienennettiin

N (%)

Hoito keskeytettiin

N (%)

Hoito lopetettiin

N (%)

Potilas toipui

N (%)

(N = 178)

     

Leukopenia

34 (19,1)

27,2

3 (8,8)*

23 (67,6)

7 (20,6)

e.r.

33 (97,1)

Trombosytopenia

33 (18,5)

15,0

4 (12,1)*

13 (39,4)

3 (9,1)

1 (3,0)

31 (94,0)

Nivelkipu

23 (12,9)

8,5

1 (4,3)*

4 (17,4)

4 (17,4)

2 (8,7)

22 (95,7)

Väsymys

22 (12,4)

10,1

e.r.

3 (13,6)

1 (4,5)

1 (4,5)

21 (95,5)

Influenssaa muistuttava sairaus

19 (10,7)

6,3

e.r.

3 (15,8)

3 (15,8)

e.r.

18 (94,7)

Lihaskipu

19 (10,7)

6,0

e.r.

6 (31,6)

1 (5,3)

e.r.

18 (94,7)

*CTCAE-kriteerien mukaisista asteen 4 (hengenvaarallisista tai invalidisoivista) tai asteen 5 (kuolemaan johtavista) haittatapahtumista ei ole raportoitu. Lyhenteet ja selitykset: CTCAE = common terminology criteria for adverse events, e.r. = ei raportoitu; ilmaantuvuus = keskimääräinen haittatapahtumien ilmaantuvuus 100 potilasta kohti vuodessa; N = potilaiden määrä.

Ruoansulatuselimistö

Ruoansulatuselimistön sairauksista on raportoitu muiden interferoni alfa -lääkevalmisteiden käytön yhteydessä, ja niitä on ilmoitettu esiintyneen 15,2 %:lla ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa saaneista potilaista. Näissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitetut ruoansulatuselimistön sairaudet olivat ripuli (5,1 %; ilmaantuvuus: 2,8 tapahtumaa/100 potilasta vuodessa) ja pahoinvointi (4,5 %; ilmaantuvuus: 1,6 tapahtumaa/100 potilasta vuodessa).

Keskushermosto

Ropeginterferoni alfa-2b:n kliinisen kehitysohjelman aikana ilmeni kaksi vakavaa masennustapausta (1,1 %; ilmaantuvuus: 0,4 tapahtumaa/100 potilasta vuodessa). Potilaat toipuivat täysin, kun lääkevalmisteen anto lopetettiin pysyvästi. Yksi potilas, jolla ilmeni vakava akuutti stressihäiriö (0,6 %; ilmaantuvuus: 0,2 tapahtumaa/100 potilasta vuodessa) kohtalaisen voimakkaana, toipui täysin ropeginterferoni alfa-2b -annoksen pienentämisen jälkeen. Interferoni alfa -hoidon yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen keskushermostovaikutuksia, mukaan lukien itsemurhayrityksiä, itsemurha-ajatuksia, aggressiivisuutta, kaksisuuntaista mielialahäiriötä, maniaa ja sekavuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sydän ja verisuonet

Ropeginterferoni alfa-2b -hoidon aikana kahdella potilaalla ilmeni kolme vaikeusasteen 1–3 eteisvärinätapausta (1,1 %; ilmaantuvuus: 0,5 tapahtumaa/100 potilasta vuodessa). Ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa jatkettiin, ja potilaat saivat näihin haittatapahtumiin sopivaa lääkehoitoa. Kaksi tapauksista toipui ja yksi jatkui vielä arviointiajankohtana.

Hengityselimet

Interferoni alfa -hoidon yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen keuhkoverenpainetautia, etenkin potilailla, joilla on keuhkoverenpainetaudin riskitekijöitä (kuten portahypertensio, HIV-infektio tai kirroosi). Tapahtumista raportoitiin eri ajankohtina, tyypillisesti useita kuukausia interferoni alfa -hoidon aloittamisen jälkeen.

Silmät

Interferoni alfa -hoidon yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen vakavia silmäsairauksia, kuten retinopatiaa, verkkokalvoverenvuotoa, verkkokalvon eksudaatiota, vakavaa verkkokalvon irtaumaa ja verkkokalvon valtimo- tai laskimotukoksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisen tutkimusohjelman aikana raportoitiin yhdestä tapaturmaisesta ropeginterferoni alfa-2b -yliannostustapauksesta. Potilas sai 10 kertaa suositeltua suuremman aloitusannoksen. Hänellä oli kolmen päivän ajan influenssan kaltaisia oireita, joita ei luokiteltu vakaviksi. Potilas toipui täysin parasetamolin annon ja ropeginterferoni alfa-2b -hoidon tilapäisen keskeytyksen jälkeen.

Lääkevalmisteelle ei ole olemassa vastalääkettä. Yliannostustapauksessa suositellaan potilaan tiivistä seurantaa ja tarvittaessa oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantit, interferonit, ATC-koodi: L03AB15

Ropeginterferoni alfa-2b on rekombinantti interferoni alfa-2b, joka on konjugoitu kaksihaaraisen metoksipolyetyleeniglykolin (mPEG) kanssa. Substituutioaste on 1 polymeerimooli/proteiinimooli. Keskimääräinen molekyylimassa on noin 60 kDa, josta PEG-osa muodostaa noin 40 kDa.

Vaikutusmekanismi

Interferoni alfa kuuluu tyypin I interferoneihin, jotka ilmentävät soluvaikutuksiaan sitoutumalla interferoni alfa -reseptoriksi (IFNAR) kutsuttuun transmembraanireseptoriin. IFNAR-reseptoriin sitoutuminen käynnistää geenin alavirran puoleisen signalointikaskadin aktivoimalla kinaaseja, erityisesti Janus kinaasi 1:n (JAK1) ja tyrosiinikinaasi 2:n (TYK2), sekä STAT-transkriptiotekijöitä. STAT-transkriptiotekijöiden tumatranslokaatio kontrolloi erityisiä geeniekspressio-ohjelmia ja ilmentää monia soluvaikutuksia. Interferoni alfan on osoitettu estävän hematopoieettisten ja luuydinfibroblastien esisolujen proliferaatiota sekä antagonisoivan kasvutekijöiden ja muiden sellaisten sytokiinien toimintaa, jotka osallistuvat myelofibroosin kehittymiseen. Nämä aktiviteetit saattavat liittyä interferoni alfan terapeuttisiin vaikutuksiin itsenäisessä polysytemiassa.

Lisäksi on osoitettu, että interferoni alfa pystyy vähentämään itsenäistä polysytemiaa sairastavien potilaiden JAK2V617F-mutanttialleelitaakkaa (kohdan V617F pistemutaatio JAK2-kinaasissa on itsenäisen polysytemian tuntomerkki, ja se löytyy noin 95 %:lla potilaista).

Kliininen teho ja turvallisuus

Avoimessa, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa (PROUD-PV) arvioitiin ropeginterferoni alfa-2b:n tehoa ja turvallisuutta hydroksikarbamidiin verrattuna 254:llä itsenäistä polysytemiaa sairastavalla aikuispotilaalla (satunnaistaminen suhteessa 1:1). Potilaatstratifioitiin seuraavien tekijöiden mukaan: aiempi altistuminen hydroksikarbamidille, ikä seulontahetkellä (≤ 60 tai > 60 vuotta) ja mahdolliset aiemmat tromboemboliset tapahtumat. Tutkimuspopulaation ominaisuudet on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2. Potilaiden ominaisuudet seulontahetkellä PROUD-PV-tutkimuksessa.

 

Ropeginterferoni alfa‑2b -hoitoryhmä

(n = 127)

Kontrollihoitoryhmä

(n = 127)

Ikä

Vuotta*

58,5 ± 10,81

57,9 ± 13,10

Sukupuoli

Nainen n (%)

Mies n (%)

68 (53,5)

59 (46,5)

67 (52,8)

60 (47,2)

Rotu

Valkoihoinen n (%)

127 (100,0)

127 (100,0)

Itsenäisen polysytemian kesto (kuukautta)*

12,6 ± 24,70

15,7 ± 25,65

JAK2V617F-alleelitaakka (%)*

41,9 ± 23,49

42,8 ± 24,14

Veriarvot

Hematokriitti (%)*

Verihiutaleet (109/l)*

Valkosolut (109/l)*

47,8 ± 5,22

537,7 ± 273,08

11,5 ± 4,76

48,6 ± 5,39

516,8 ± 254,43

11,9 ± 4,88

Suurentunut perna

Ei n (%)

Kyllä n (%)

115 (90,6)

12 (9,4)

112 (88,2)

15 (11,8)

*Arvot ovat keskiarvoja ± SD.

Hydroksikarbamidihoitoa aiemmin saamattomat potilaat (n = 160) ja hydroksikarbamidihoitoa aiemmin saaneet potilaat (n = 94) satunnaistettiin saamaan ropeginterferoni alfa-2b:tä tai hydroksikarbamidia. Annosta kasvatettiin vähitellen sairauden vasteesta ja lääkkeen siedettävyydestä riippuen (ropeginterferoni alfa-2b: 50–500 mikrogrammaa ihon alle joka toinen viikko). Keskimääräinen annos 12 hoitokuukauden jälkeen oli 382 (± 141) mikrogrammaa ropeginterferoni alfa-2b:tä.

Sairauden vaste (määritelmä: hematokriitti < 45 % ilman flebotomiaa [vähintään 3 kuukautta edellisestä flebotomiasta], verihiutaleet < 400 x 109/l ja valkosolut < 10 x 109/l 12 hoitokuukauden jälkeen) oli 43,1 % [53/123 potilasta] ropeginterferoni alfa-2b -ryhmässä 12 hoitokuukauden jälkeen.

Ropeginterferoni alfa-2b:n pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa faasin IIIb jatkotutkimuksessa (CONTINUATION-PV). Siihen osallistui 171 itsenäistä polysytemiaa sairastavaa aikuispotilasta, jotka olivat aiemmin olleet mukana PROUD-PV-tutkimuksessa sen loppuun asti. Ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa jatkettiin 95 potilaalla (50–500 mikrogrammaa ihon alle joka toinen, kolmas tai neljäs viikko). Keskimääräinen annos 36 hoitokuukauden jälkeen (12 kuukautta hoitoa PROUD-PV-tutkimuksessa ja 24 kuukautta hoitoa jatkotutkimuksessa) oli 363 (± 149) mikrogrammaa ropeginterferoni alfa-2b:tä.

Potilaiden vaste ropeginterferoni alfa-2b -hoitoon on esitetty taulukoissa 3 ja 4. Täydellinen hematologinen vaste oli 36 kuukauden hoidon jälkeen 70,5 %. Lähes 50 %:lla potilaista oli 36 kuukauden hoidon jälkeen sekä täydellinen hematologinen vaste että keventynyt tautitaakka. Potilailla oli tilastollisesti merkitsevä ero JAK2V617F-alleelitaakassa (19,7 %) ja JAK2V617F-alleelimuutoksessa lähtötilanteeseen nähden (-22,9 %).

Taulukko 3. Sairaudenvaste 24 ja 36 kuukauden ropeginterferoni alfa-2b -hoidon jälkeen.

 

Ropeginterferoni alfa‑2b ‑hoitoryhmä

 

Hoitoon vastaavat potilaat % (n/N)

Potilaat, jotka saivat ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa 24 kuukauden ajan1

Täydellinen hematologinen vastea

70,5 (67/95)

Täydellinen hematologinen vastea ja tautitaakan keveneminenb

49,5 (47/95)

Potilaat, jotka saivat ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa 36 kuukauden ajan 2

Täydellinen hematologinen vastea

70,5 (67/95)

Täydellinen hematologinen vastea ja tautitaakan keveneminenb

52,6 (50/95)

a Määritelmä: hematokriitti < 45 % ilman flebotomiaa (vähintään 3 kuukautta edellisestä flebotomiasta), verihiutaleet < 400 x 109/l ja valkosolut < 10 x 109/l.

b Määritelmä: sairauteen liittyvien merkkien (kliinisesti merkittävä suurentunut perna) parantuminen ja sairauteen liittyvien oireiden lievittyminen (mikrovaskulaariset häiriöt, kutina, päänsärky).

1 12 kuukautta hoitoa PROUD-PV-tutkimuksessa ja 12 kuukautta hoitoa jatkotutkimuksessa.

2 12 kuukautta hoitoa PROUD-PV-tutkimuksessa ja 24 kuukautta hoitoa jatkotutkimuksessa.

Taulukko 4. JAK2V617F-alleelitaakka ja muutokset lähtötilanteesta CONTINUATION-PV-jatkotutkimuksessa.

 

Ropeginterferoni alfa‑2b ‑hoitoryhmä1

(n = 94)

 

Keskiarvo % (± SD)

JAK2V617F-alleelitaakka

19,7 (± 21,29)

JAK2V617F-muutokset lähtötilanteesta

-22,9 (± 24,79)

1 36 kuukauden ajan ropeginterferoni alfa-2b -hoitoa saaneet potilaat (12 kuukautta hoitoa PROUD-PV-tutkimuksessa ja 24 kuukautta hoitoa jatkotutkimuksessa).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Besremi-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa itsenäisessä polysytemiassa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ropeginterferoni alfa-2b:n imeytyminen kestää pitkään: huippupitoisuus potilaan seerumissa saavutetaan 3–6 päivän kuluttua.

Ihon alle annetun ropeginterferoni alfa-2b:n absoluuttista hyötyosuutta ei ole tutkittu ihmisillä. Luotettavaa arvioita lääkkeen absoluuttisesta hyötyosuudesta ei siksi voida tehdä. Apinoita koskevien tietojen perusteella se on noin 80 % (samanlainen kuin pegyloidulla interferoni alfa-2a:lla).

Jakautuminen

Ropeginterferoni alfa-2b:tä löytyy pääasiassa verenkierrosta ja solunulkoisesta nesteestä, kuten käy ilmi vakaan tilan jakaantumistilavuudesta (Vd): 6,6–17 litraa ihonalaisen annon jälkeen (annosalue 50–450 mikrogrammaa). Toistettujen ihon alle annettujen annosten jälkeen keskimääräinen Cmax vaihteli arvosta 2,4 ng/ml (annoksella 50–80 mikrogrammaa) arvoon 49 ng/ml (annoksella 450 mikrogrammaa) ja AUC0-t vaihteli arvosta 28,5 ng.h/ml (annoksella 50–80 mikrogrammaa) arvoon 552,6 ng.h/ml (annoksella 450 mikrogrammaa). Terveiden tutkittavien välillä AUC-arvo vaihteli 25 % ja Cmax-arvo 35 %.

Ainetasetta, kudoksiin jakautumista ja koko kehon autoradioluminografiaa selvittäneet tutkimukset rotilla osoittivat, että samankaltainen interferoni alfa -lääkevalmiste (pegyloitu interferoni alfa-2a) jakautui maksaan, munuaisiin ja luuytimeen sen lisäksi, että sen pitoisuus veressä oli suuri.

Biotransformaatio

Ropeginterferoni alfa-2b:n metaboliaa ei ole selvitetty täysin. Interferoni alfa-2b sitoutumista suurimolekyyliseen (40 kDa) haarautuneeseen polyetyleeniglykoliosaan pidetään suurimpana syynä eliminaatiota koskeviin eroihin pegyloimattomiin interferoneihin verrattuna. Samankaltaisella interferoni alfa -lääkevalmisteella (pegyloitu interferoni alfa-2a) tehdyt tutkimukset rotilla osoittivat, että lääkevalmiste eliminoitui pääasiassa maksametabolian kautta. Ropeginterferoni alfa-2b:n eliminaatioreitin ajatellaan olevan sama.

Pegyloidulla interferoni alfa-2a:lla tehdyt farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset ihmisillä osoittivat, että sillä on kohtalainen estävä vaikutus CYP1A2:n ja CYP2D6:n metaboloimiin substraatteihin (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Eliminaatio

Ropeginterferoni alfa-2b:n eliminaatiota ei ole selvitetty täysin. Samankaltaisella interferoni alfa -lääkevalmisteella (pegyloitu interferoni alfa-2a) tehdyt tutkimukset osoittivat, että munuainen on yksi tärkeimmistä elimistä, joiden kautta radioaktiivisesti leimatut metaboliatuotteet erittyvät (rotilla tehty tutkimus). Pegyloidun interferoni alfa-2a:n systeeminen puhdistuma on samojen tutkimusten mukaan ihmisillä noin 100-kertaisesti pienempi natiiviin pegyloimattomaan interferoni alfa-2a:han verrattuna.

Toistettujen ihonalaisten annosten jälkeen (annosalue 50–450 mikrogrammaa) ropeginterferoni alfa-2b:n terminaalinen puoliintumisaika oli noin 6–10 päivää ja puhdistuma 0,023–0,061 l/h.

Ei tiedetä, osallistuvatko kuljettajaproteiinit ropeginterferoni alfa-2b:n imeytymiseen, jakautumiseen ja eliminaatioon.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Terveille tutkittaville tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ropeginterferoni alfa-2b:n Cmax-arvo kasvoi suoraan verrannollisesti annokseen annosalueella 24–270 mikrogrammaa. Altistumisen havaittiin kasvavan enemmän kuin suoraan verrannollisesti. Tutkittavien välillä ropeginterferoni alfa-2b:n Cmax-arvo vaihteli 35 % ja AUC-arvo 25 %.

Maksan vajaatoiminta

Saatavilla on vertailukelpoiset altistusta ja farmakokineettistä profiilia koskevat tiedot toisesta interferoni alfa -lääkevalmisteesta (pegyloitu interferoni alfa-2a), jota annettiin kirroosia sairastaville (Child-Pughin luokitus A) ja sairastamattomille potilaille. Farmakokinetiikkaa ei arvioitu potilailla, joilla on vaikeampi maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettistä profiilia kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ja loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla on arvioitu vain muiden pegyloitujen interferoni alfa -lääkevalmisteiden osalta.

Kun pegyloitua interferoni alfa-2a:ta annettiin kerran viikossa 180 mikrogrammaa kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, plasmasta mitattu lääkealtistus oli vastaava kuin tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta on normaali. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla se oli 60 % suurempi.

Kun 13:lle loppuvaiheen munuaissairautta sairastavalle ja jatkuvaa hemodialyysiä tarvitsevalle potilaalle annettiin 135 mikrogrammaa pegyloitua interferoni alfa-2a:ta kerran viikossa, lääkealtistus oli 34 % pienempi kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali.

Kun munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille annettiin kerta-annos 1,0 mikrog/kg pegyloitua interferoni alfa-2b:tä, Cmax-arvon, AUC-arvon ja puoliintumisajan sekä munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen välinen suhde voimistui. Kun pegyloitua interferoni alfa-2b:tä annettiin toistettuina annoksina (1,0 mikrog/kg ihon alle joka viikko 4 viikon ajan), pegyloidun interferoni alfa-2b:n puhdistuma väheni keskimäärin 17 % kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja 44 % vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta on normaali. Kerta-annosta koskevien tietojen perusteella puhdistuma oli samanlainen sekä hemodialyysiä saavilla että saamattomilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Iäkkäät

On vain vähän farmakokineettisiä tietoja ropeginterferoni alfa-2b:n käytöstä iäkkäiden potilaiden hoidossa. Lääkkeelle altistumiseen, farmakodynaamiseen vasteeseen ja siedettävyyteen liittyvien PROUD-PV- ja CONTINUATION-PV-tutkimustulosten perusteella ropeginterferoni alfa-2b:n annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille.

Liikalihavat tai alipainoiset potilaat

Ropeginterferoni alfa-2b:n farmakokineettistä profiilia ei ole määritetty liikalihavien tai alipainoisten potilaiden hoidossa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Ropeginterferoni alfa-2b:llä ei tehty lisääntymistä ja kehitystä koskevia tutkimuksia. Interferoni alfan osoitettiin aiheuttavan keskenmenoja kädellisillä, ja ropeginterferoni alfa-2b:llä odotetaan olevan samanlainen vaikutus. Vaikutuksia hedelmällisyyteen ei arvioitu.

Ei tiedetä, erittyykö lääkevalmisteen vaikuttava aine koe-eläinten tai ihmisen rintamaitoon (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi

Natriumasetaatti, vedetön

Etikkahappo, väkevä

Bentsyylialkoholi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

Besremi 250 mikrog/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

3 vuotta

Besremi 500 mikrog/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

1,5 vuotta

Ensimmäisen käytön jälkeen

Esitäytettyä kynää voidaan säilyttää korkeintaan 30 päivän ajan jääkaapissa (2 °C - 8 °C), jos kynässä on säilytyksen ajan suojus päällä ja kynää pidetään ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Esitäytettyä kynää voidaan käyttää korkeintaan kahdesti näiden 30 päivän aikana. Esitäytettyyn kynään toisen käytön ja/tai 30 päivän jälkeen mahdollisesti jäänyt lääke pitää hävittää.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä esitäytetty kynä ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BESREMI injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
250 mikrog/0,5 ml 1 kpl (2 neulaa) (2874,14 €)

PF-selosteen tieto

Besremi 250 mikrog/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Esitäytetty kynä on valmistettu valkoisesta polypropeenista, ja siinä on harmaa painike, ja lääkkeen vahvuus ”250 mikrog/0,5 ml” on korostettu etiketissä harmaalla. Esitäytetyn kynän antaman annoksen suuruudet ovat 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg ja 250 μg.

Besremi 500 mikrog/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Esitäytetty kynä on valmistettu valkoisesta polypropeenista, ja siinä on sininen painike, ja lääkkeen vahvuus ”500 mikrog/0,5 ml” on korostettu etiketissä sinisellä. Esitäytetyn kynän antaman annoksen suuruudet ovat 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg ja 500 μg.

Yksi esitäytetty kynä sisältää sylinteriampullin (tyypin 1 väritöntä lasia), jossa on harmaa mäntä (bromobutyylikumia) ja laipallinen korkki (alumiinia) sekä tulppa (bromobutyylikumia). Sylinteriampulli on suljettu kynäinjektoriin. Yhdessä sylinteriampullissa on 0,5 ml liuosta.

Yhdessä pakkauksessa on 1 esitäytetty kynä ja 2 injektioneulaa.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai vaaleankeltainen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Esitäytetyn kynän on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi (15 °C - 25 °C) ennen käyttöä korkeintaan 15 minuutin ajan.

Koska Besremi on liuos, sitä ei tarvitse sekoittaa ennen käyttöä. Tarkasta liuos ennen käyttöä. Liuoksen voi käyttää vain, jos se on kirkas, väritön tai vaaleankeltainen eikä siinä näy hiukkasia.

Esitäytetyn kynän etiketti on tarkastettava ennen jokaista injektiota, jotta vältetään virheet lääkkeen annossa ja kahden eri vahvuuden (Besremi 250 mikrog/0,5 ml injektioneste ja Besremi 500 mikrog/0,5 ml injektioneste) sekoittaminen toisiinsa. Vahvuudeltaan 250 mikrog/0,5 ml:n esitäytetyssä kynässä on harmaa painike. Vahvuudeltaan 500 mikrog/0,5 ml:n esitäytetyssä kynässä on sininen painike.

Esitäytettyyn kynään on kiinnitettävä huolellisesti uusi, kynän kanssa toimitettu steriili neula ennen jokaista injektiota. Neulat on hävitettävä heti käytön jälkeen.

Jos esitäytettyä kynää käytetään ensimmäistä kertaa, kynä valmistellaan injektiota varten kääntämällä annosnuppia, kunnes näyttöikkunaan tulee näkyviin pisarasymboli. Pitele esitäytettyä kynää neula ylöspäin ja napauta kynää hellävaroin sormella niin, että mahdolliset ilmakuplat nousevat ylös kohti neulaa. Paina sitten painiketta, kunnes näyttöikkunassa näkyy ”0”. Voit toistaa tämän korkeintaan kuusi kertaa. Kun neulan kärkeen ilmestyy nestepisara, esitäytetty kynä ja neula toimivat oikein.

Annosta asettaessasi voit muuttaa sen suuruutta 50 mikrogrammaa kerrallaan annosnuppia kääntämällä. Jos tietyn annoksen asettaminen ei onnistu, kynässä voi olla liian vähän lääkeainetta, jolloin on käytettävä uutta kynää.

Neula työnnetään ihoon. Painike täytyy painaa pohjaan asti, ja sitä on pidettävä painettuna ainakin 10 sekuntia ennen kuin neula vedetään pois.

Mahdollisen tartunnan tai saastumisen estämiseksi esitäytettyä Besremi-kynää saa käyttää vain yksi potilas, siinäkin tapauksessa, että neula vaihdetaan. Esitäytettyä kynää saa käyttää korkeintaan kahdesti, ja se on hävitettävä 30 päivää ensimmäisen käytön jälkeen huolimatta siitä, onko kynässä vielä lääkevalmistetta.

Tyhjiä kyniä ei saa koskaan käyttää uudestaan, ja ne on hävitettävä asianmukaisella tavalla.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BESREMI injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
250 mikrog/0,5 ml 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L03AB15

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

18.12.2019

Yhteystiedot

AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS AG
Wilhelminenstrasse 91/IIf/B4
A-1160 Wien
Austria

+43 1 503 72 44 10

office@aoporphan.com

Etsi vertailtava PF-seloste.