DARZALEX injektioneste, liuos 1800 mg

Yksi 15 ml:n injektiopullo injektionestettä, liuosta, sisältää 1 800 mg daratumumabia (120 mg daratumumabia per ml).

Daratumumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1κ-vasta-aine CD38-antigeenia vastaan. Se tuotetaan rekombinantti-DNA-tekniikalla nisäkässolulinjassa (kiinanhamsterin munasarja).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 15 ml:n injektiopullo injektionestettä, liuosta, sisältää 735,1 mg sorbitolia (E420).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Multippeli myelooma

Darzalex on tarkoitettu

• yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin tai bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa äskettäin diagnosoidun multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolusiirtoon
• yhdistelmänä bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin kanssa äskettäin diagnosoidun multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka soveltuvat autologiseen kantasolusiirtoon
• yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin tai bortetsomibin ja deksametasonin kanssa multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa
• yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet yhtä aiempaa proteasomin estäjää ja lenalidomidia sisältävää hoitoa eikä tauti reagoinut lenalidomidiin, tai jotka ovat saaneet vähintään kahta aiempaa hoitoa, joihin kuului lenalidomidi ja jokin proteasomin estäjä, ja potilaan taudin on osoitettu edenneen viimeisimmän hoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka)
• monoterapiana relapsoituneen ja hoitoon reagoimattoman multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, joiden aiempi hoito on sisältänyt proteasomin estäjää ja immunomodulatiivista ainetta ja joiden taudin on osoitettu edenneen viimeisimmän hoidon aikana.

Kevytketjuamyloidoosi (AL-amyloidoosi)

Darzalex on tarkoitettu yhdistelmänä syklofosfamidin, bortetsomibin ja deksametasonin kanssa äskettäin diagnosoidun systeemisen AL-amyloidoosin hoitoon aikuispotilaille.

Valmisteen saa antaa kokenut terveydenhuollon ammattilainen ja ensimmäinen annos tulee antaa hoitopaikassa, jossa on elvytysvälineistö saatavissa.

Darzalex-valmisteen ihon alle annettava koostumus ei ole tarkoitettu annettavaksi laskimoon, vaan sen saa antaa vain injektiona ihon alle mainittuina annoksina.

Darzalex-valmisteen saa antaa terveydenhuollon ammattilainen, ja ensimmäinen annos pitää antaa hoitopaikassa, jossa on elvytysvälineistö saatavissa.

Injektiopullon etiketistä on tärkeää varmistaa, että potilaalle annetaan asianmukaista valmistetta (laskimoon tai ihon alle annettava valmiste) ja että potilaalle annetaan lääkemääräyksen mukainen annos.

Jos potilas saa parhaillaan hoitoa laskimoon annettavalla daratumumabivalmisteella, ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä voidaan antaa seuraavasta hoitoaikataulun mukaisesta hoitokerrasta lähtien vaihtoehtona laskimoon annettavalle daratumumabivalmisteelle.

Potilaalle pitää antaa lääkehoitoa ennen injektiota ja sen jälkeen daratumumabista aiheutuvien infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi. Ks. jäljempänä Samanaikaisesti suositellut lääkkeet ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Annostus

Multippeli myelooma

Hoitoaikataulu yhdistelmähoidossa lenalidomidin ja deksametasonin tai pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (4 viikon hoitosyklit) ja monoterapiassa

Suositeltu annos on 1 800 mg ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä noin 3–5 minuutin kestoisena injektiona taulukossa 1 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Deksametasonia annetaan 40 mg/viikko (tai > 75-vuotiaille potilaille pienennetty annos 20 mg/viikko).

Ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen kanssa annettavien lääkevalmisteiden annos ja hoitoaikataulu, ks. kohta Farmakodynamiikka ja kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Hoitoaikataulu yhdistelmähoidossa bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa (6 viikon hoitosyklit)

Suositeltu annos on 1800 mg ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä noin 3–5 minuutin kestoisena injektiona taulukossa 2 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Bortetsomibia annetaan ensimmäisen 6 viikon hoitosyklin aikana kaksi kertaa viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5, minkä jälkeen seuraavien kahdeksan 6 viikon hoitosyklin aikana bortetsomibia annetaan kerran viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5. Lisätietoja ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen kanssa annettavan VMP-hoidon annoksesta ja hoitoaikataulusta, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Hoitoaikataulu käytettäessä yhdistelmänä bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin kanssa (neljän viikon hoitosyklit) äskettäin diagnosoidun multippelin myelooman hoitoon potilaille, jotka soveltuvat autologiseen kantasolusiirtoon

Suositeltu annos on 1 800 mg ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä noin 3–5 minuutin kestoisena injektiona taulukossa 3 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Deksametasonia annetaan 40 mg hoitosyklien 1 ja 2 päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23. Hoitosykleissä 3-4 annetaan 40 mg päivinä 1–2 ja 20 mg seuraavina antopäivinä (päivät 8, 9, 15, 16). Hoitosykleissä 5 ja 6 deksametasonia annetaan20 mg päivinä 1, 2, 8, 9, 15 ja 16.

Ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen kanssa annettavien lääkevalmisteiden annokset ja hoitoaikataulut, ks. kohta Farmakodynamiikka ja kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedot.

Hoitoaikataulu käytettäessä yhdistelmänä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa (kolmen viikon hoitosykli)

Suositeltu annos on 1 800 mg ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä noin 3–5 minuutin kestoisena injektiona taulukossa 4 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Deksametasonia annetaan 20 mg bortetsomibihoidon ensimmäisten kahdeksan hoitosyklin päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12 tai pienennetty annos 20 mg/viikko, jos potilas on > 75-vuotias tai alipainoinen (painoindeksi < 18,5), potilaalla on huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes mellitus tai potilas ei ole aiemmin sietänyt steroidihoitoa.

Ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen kanssa annettavien lääkevalmisteiden annos ja hoitoaikataulu, ks. kohta Farmakodynamiikka ja kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

AL-amyloidoosi

Hoitoaikataulu käytettäessä yhdistelmänä bortetsomibin, syklofosfamidin ja deksametasonin kanssa (neljän viikon hoitosykli)

Suositeltu annos on 1 800 mg ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä noin 3–5 minuutin kestoisena injektiona taulukossa 5 esitetyn hoitoaikataulun mukaisesti.

Ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen kanssa annettavien lääkevalmisteiden annos ja hoitoaikataulu, ks. kohta Farmakodynamiikka ja kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Annoksen/annosten antamatta jääminen

Jos suunniteltu Darzalex-annos jää antamatta, annos pitää antaa mahdollisimman pian ja hoitoaikataulua pitää muuttaa vastaavasti siten, että annosväli säilyy ennallaan.

Annosmuutokset

Darzalex-annoksen pienentämistä ei suositella. Jos potilaalla on hematologista toksisuutta, annoksen antamista saattaa olla tarpeen siirtää myöhempään ajankohtaan, jotta verisolujen määrät voivat korjautua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tiedot Darzalex-hoidon kanssa yhdistelmänä annettavista lääkevalmisteista, ks. kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Kliinisissä tutkimuksissa ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen antonopeutta tai annosta ei tarvinnut muuttaa infuusioon liittyvien reaktioiden hoitamiseksi.

Samanaikaisesti suositellut lääkkeet

Ennen injektiota annettava lääkitys

Kaikille potilaille pitää antaa lääkitys (suun kautta tai laskimoon) 1–3 tuntia ennen jokaista ihon alle annettavaa Darzalex-injektiota infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi seuraavasti:

• kortikosteroidia (pitkä- tai keskipitkävaikutteista)
  • Monoterapia:
    100 mg metyyliprednisolonia tai vastaavaa. Kortikosteroidiannos voidaan pienentää 60 mg:aan metyyliprednisolonia toisen injektion jälkeen.
  • Yhdistelmähoito:
    20 mg deksametasonia (tai vastaavaa) ennen jokaista ihon alle annettavaa Darzalex-injektiota. Kun deksametasoni on peruslääkityksenä käytettävä runkohoitospesifinen kortikosteroidi, deksametasonihoidon annos toimii esilääkityksenä Darzalex-injektion antopäivinä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
    Jos potilas on saanut deksametasonia (tai vastaavaa) esilääkityksenä, Darzalex-injektion antopäivinä ei pidä ottaa lisäksi peruslääkityksenä runkohoitospesifistä kortikosteroidia (esim. prednisonia).
• antipyreettejä (650–1 000 mg parasetamolia)
• antihistamiinia (25–50 mg difenhydramiinia suun kautta tai laskimoon tai vastaavaa).

Injektion jälkeen annettava lääkitys

Injektion jälkeen on annettava lääkitystä viivästyneiden infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi seuraavasti:

• Monoterapia:
  Kortikosteroidia suun kautta (20 mg metyyliprednisolonia tai vastaava annos keskipitkä- tai pitkävaikutteista kortikosteroidia paikallisen hoitokäytännön mukaan) kahtena injektion jälkeisenä päivänä (injektion antoa seuraavasta päivästä alkaen).
• Yhdistelmähoito:
  Harkitse pientä metyyliprednisoloniannosta suun kautta (≤ 20 mg) tai vastaavaa Darzalex-injektion jälkeisenä päivänä. Jos Darzalex-injektion jälkeisenä päivänä annetaan peruslääkityksenä runkohoitospesifistä kortikosteroidia (esim. deksametasonia, prednisonia), muuta injektion jälkeen annettavaa lääkitystä ei välttämättä tarvita (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos potilaalla ei esiinny vakavia infuusioon liittyviä reaktioita kolmen ensimmäisen injektion jälkeen, kortikosteroidien antaminen injektion jälkeen (paitsi mahdollinen runkohoitona käytettävä kortikosteroidi) voidaan lopettaa.

Jos potilaalla on aiemmin ollut krooninen ahtauttava keuhkosairaus, lyhyt- ja pitkävaikutteista keuhkoputkia laajentavaa lääkitystä ja inhaloitavia kortikosteroideja pitää lisäksi harkita osaksi injektion jälkeistä lääkitystä. Jos potilaalle ei neljän ensimmäisen injektion jälkeen ilmaannu vakavia infuusioon liittyviä reaktioita, näiden injektioiden jälkeen käytettyjen inhaloitavien lääkkeiden käyttö voidaan lääkärin harkinnan mukaan lopettaa.

Herpes zoster ‑viruksen reaktivaation estohoito

Herpes zoster ‑viruksen reaktivaation estämiseksi pitää harkita estohoitoa viruslääkkeillä.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Daratumumabin käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu varsinaisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Daratumumabin käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu varsinaisissa tutkimuksissa.

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät

Annosmuutoksia ei katsota tarpeellisiksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Darzalex-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Paino (> 120 kg)

Ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä on tutkittu vakioannoksina (1 800 mg) pienellä joukolla > 120 kg:n painoisia potilaita, eikä tehoa ole näillä potilailla varmistettu. Painoon perustuvia annosmuutoksia ei tällä hetkellä voida suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta ei ole tarkoitettu annettavaksi laskimoon, joten sen saa antaa vain injektiona ihon alle mainittuina annoksina. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet erityiset varotoimet ennen lääkkeen antoa.

Kiinnitä hypoderminen injektioneula tai ihon alle antoon käytettävä infuusiolaite ruiskuun juuri ennen injektion antamista, jotta vältetään neulan tukkeutuminen.

Injisoi 15 ml ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä vatsan ihonalaiskudokseen noin 7,5 cm navan oikealle tai vasemmalle puolelle noin 3–5 minuutin kestoisena injektiona. Älä injisoi ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä muualle kehoon, sillä siitä ei ole tietoja saatavissa.

Peräkkäisissä injektioissa on käytettävä eri injektiokohtaa.

Ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä ei pidä koskaan injisoida ihoalueille, joilla on punoitusta, mustelma, aristusta, kovettuma tai arpia.

Jos injektiosta aiheutuu potilaalle kipua, sen antoa voidaan tauottaa tai hidastaa. Jos kipu ei lievity injektion antoa hidastamalla, loput annoksesta voidaan antaa toiseen injektiokohtaan vatsan toiselle puolelle.

Ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen käytön aikana Darzalex-valmisteen antokohtiin ei saa antaa ihon alle muita lääkevalmisteita.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Ihon alle annettava Darzalex-injektioneste voi aiheuttaa vaikea-asteisia ja/tai vakavia infuusioon liittyviä reaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita. Kliinisissä tutkimuksissa noin 9 %:lle (74/832) potilaista ilmaantui infuusioon liittyvä reaktio. Suurin osa infuusioon liittyvistä reaktioista ilmeni ensimmäisen injektion jälkeen, ja niiden vaikeusaste oli gradus 1–2. Seuraavien injektioiden yhteydessä infuusioon liittyviä reaktioita esiintyi 1 %:lla potilaista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantumiseen Darzalex-injektion jälkeen kuluneen ajan mediaani oli 3,2 tuntia (vaihteluväli 0,15–83 tuntia). Valtaosa infuusioon liittyneistä reaktioista ilmeni hoitopäivänä. Viivästyneitä infuusioon liittyneitä reaktioita ilmeni 1 %:lla potilaista.

Infuusioon liittyviien reaktioiden oireita ja löydöksiä voivat olla mm. hengityselinoireet, kuten nenän tukkoisuus, yskä, kurkun ärsytys, allerginen nuha, hengityksen vinkuminen, sekä kuume, rintakipu, kutina, vilunväristykset, oksentelu, pahoinvointi, hypotensio ja hämärtynyt näkö. Myös vaikea-asteisia reaktioita on esiintynyt, mm. bronkospasmeja, hypoksiaa, hengenahdistusta, hypertensiota, takykardiaa ja silmiin liittyviä haittavaikutuksia (mukaan lukien silmän suonikalvon effuusiota, akuuttia likitaittoisuutta ja akuuttia ahdaskulmaglaukoomaa) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaille pitää antaa esilääkityksenä antihistamiineja, antipyreettejä ja kortikosteroideja, ja potilas on pidettävä seurannassa. Potilaalle pitää kertoa infuusioon liittyvistä reaktioista etenkin ensimmäisen ja toisen injektion yhteydessä ja niiden jälkeen. Jos potilaalle ilmenee anafylaktinen reaktio tai hengenvaarallinen (gradus 4) reaktio, asianmukaiset kiireelliset elvytystoimenpiteet pitää käynnistää heti. Darzalex-hoito pitää lopettaa heti ja pysyvästi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet).

Kaikille potilaille pitää antaa Darzalex-injektion jälkeen kortikosteroideja suun kautta viivästyneiden infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos potilaalla on aiemmin ollut krooninen ahtauttava keuhkosairaus, lisälääkitys hengityselinkomplikaatioiden hoitoon voi olla tarpeen injektion jälkeen. Injektion jälkeistä lääkitystä (esim. lyhyt- ja pitkävaikutteisia keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä sekä inhaloitavia kortikosteroideja) pitää harkita, jos potilaalla on krooninen ahtauttava keuhkosairaus. Jos potilaalle ilmaantuu silmäoireita, keskeytä Darzalex-hoito ja pyydä heti silmälääkärin arvio ennen kuin Darzalex-hoitoa jatketaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neutropenia/trombosytopenia

Darzalex saattaa lisätä runkohoidosta aiheutuvaa neutropeniaa ja trombosytopeniaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Täydellistä verenkuvaa pitää seurata hoidon aikana säännöllisin väliajoin runkohoitoon kuuluvien valmisteiden valmistetietojen mukaisesti. Neutropeenisia potilaita pitää tarkkailla infektion oireiden havaitsemiseksi. Darzalex-hoidon siirtäminen myöhempään ajankohtaan saattaa olla tarpeen, jotta verisolujen määrät voivat korjautua. Neutropeniaa on havaittu yleisemmin potilaalla, joiden paino on alempi ja jotka ovat saaneet ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta, mutta tähän ei liittynyt vakavien infektioiden esiintyvyyden lisääntymistä. Darzalex-annoksen pienentämistä ei suositella. Harkitse verensiirtoja tai kasvutekijöitä tukihoitona.

Vaikutukset epäsuoraan antiglobuliinikokeeseen (epäsuoraan Coombsin kokeeseen)

Daratumumabi sitoutuu CD38-proteiiniin, jota on pieninä pitoisuuksina veren punasolujen pinnalla, ja se saattaa aiheuttaa epäsuoran Coombsin kokeen positiivisen testituloksen. Epäsuoran Coombsin kokeen tulokset voivat olla daratumumabin vaikutuksesta positiivisia enimmillään kuuden kuukauden ajan viimeisen daratumumabin antokerran jälkeen. On syytä huomioida, että veren punasoluihin sitoutunut daratumumabi saattaa häiritä minor-antigeeneihin kohdistuvien vasta-aineiden havaitsemista potilaan seerumista. Potilaan ABO- ja Rh-veriryhmien määritys ei häiriinny.

Potilaalle pitää tehdä tyypitys ja seulonta ennen daratumumabihoidon aloittamista. Ennen daratumumabihoidon aloittamista pitää harkita fenotyypitystä paikallisen käytännön mukaisesti. Daratumumabi ei vaikuta veren punasolujen genotyypitykseen, joten se voidaan tehdä milloin tahansa.

Jos potilaalle suunnitellaan verensiirtoa, veripalveluyksikölle pitää kertoa epäsuorien antiglobuliinitestien tällaisesta häiriintymisestä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos verensiirto on tarpeen hätätilanteessa, voidaan antaa ABO/RhD-yhteensopivia punasoluja ilman sopivuuskoetta paikallisen veripalveluyksikön käytännön mukaan.

Täydellisen vasteen määrittämisen häiriintyminen

Daratumumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG-kappa-vasta-aine, joka voidaan havaita sekä seerumin proteiinielektroforeesi- (SPE) että immunofiksaatio- (IFE) määrityksellä, joita käytetään endogeenisen M-proteiinin kliiniseen seurantaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Tämä voi häiritä täydellisen vasteen ja taudin etenemisen määrittämistä joillakin potilailla, joilla on IgG-kappamyeloomaproteiinia.

Hepatiitti B ‑viruksen (HBV) reaktivaatio

Darzalex-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu hepatiitti B ‑viruksen reaktivaatiota, joka on joissakin tapauksissa johtanut potilaan kuolemaan. Kaikille potilaille pitää tehdä hepatiitti B ‑viruksen seulonta ennen Darzalex-hoidon aloittamista.

Jos potilas todetaan serologisesti HBV-positiiviseksi, seuraa hepatiitti B ‑viruksen reaktivaatioon viittaavia kliinisiä oireita ja laboratoriokoetuloksia Darzalex-hoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Hoida potilasta voimassa olevien kliinisten ohjeistojen mukaisesti. Harkitse hepatiittiin perehtyneen asiantuntijan konsultoimista kliinisen tarpeen mukaan.

Jos potilaalle kehittyy hepatiitti B ‑viruksen reaktivaatio Darzalex-hoidon aikana, keskeytä Darzalex-hoito, ja aloita tilanteen edellyttämä hoito. Darzalex-hoidon jatkamisesta potilailla, joilla hepatiitti B ‑viruksen reaktivaatio on riittävästi hallinnassa, pitää keskustella sellaisen lääkärin kanssa, jolla on asiantuntemusta hepatiitti B ‑virusinfektion hoitamisesta.

Paino (> 120 kg)

Potilailla, joiden paino on > 120 kg, ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen teho voi olla muita potilaita heikompi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää sorbitolia (E420). Potilaille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI), ei saa antaa tätä lääkevalmistetta.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Daratumumabi on monoklonaalinen IgG1қ-vasta-aine, joten erittyminen munuaisten kautta tai maksaentsyymivälitteinen metabolia eivät ole muuttumattoman daratumumabin todennäköisiä pääasiallisia eliminaatioreittejä. Lääkkeitä metaboloivissa entsyymeissä esiintyvän vaihtelun ei sinänsä oleteta vaikuttavan daratumumabin eliminaatioon. Daratumumabi sitoutuu suurella affiniteetilla CD38-proteiinin yksilölliseen epitooppiin, joten se ei oletettavasti muuta lääkkeitä metaboloivia entsyymejä.

Daratumumabin laskimoon tai ihon alle annettavien lääkemuotojen sekä lenalidomidin, pomalidomidin, talidomidin, bortetsomibin, melfalaanin, prednisonin, karfiltsomibin, syklofosfamidin ja deksametasonin yhdistelmän kliininen farmakokineettinen arviointi ei osoittanut kliinisesti oleellisia yhteisvaikutuksia daratumumabin ja näiden pienimolekyylisten lääkevalmisteiden välillä.

Vaikutukset epäsuoraan antiglobuliinikokeeseen (epäsuoraan Coombsin kokeeseen)

Daratumumabi sitoutuu veren punasolujen pinnalla CD38-proteiiniin ja häiritsee yhteensopivuustestausta, vasta-aineiden seulonta ja veriryhmien sopivuuskoe (ristikoe) mukaan lukien (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Daratumumabin testejä häiritsevää vaikutusta voidaan vähentää mm. käsittelemällä reagenssin punasolut ditiotreitolilla (DTT), jotta daratumumabin sitoutuminen häiriintyy, tai muilla paikallisesti validoiduilla menetelmillä. Koska Kell-veriryhmäjärjestelmä on myös herkkä DTT-käsittelylle, potilaalle pitää antaa Kell-negatiivisia yksikköjä sen jälkeen, kun allovasta-aineet on suljettu pois tai tunnistettu DTT-käsiteltyjen punasolujen avulla. Vaihtoehtoisesti voidaan harkita myös fenotyypitystä tai genotyypitystä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikutukset seerumin proteiinielektroforeesi- ja immunofiksaatiokokeisiin

Daratumumabi voidaan havaita sekä seerumin proteiinielektroforeesi- (SPE) että immunofiksaatio (IFE) ‑määrityksellä, joita käytetään sairauden monoklonaalisten immunoglobuliinien (M-proteiinin) seurantaan. Se voi aiheuttaa SPE- ja IFE-määritysten virheellisesti positiivisen tuloksen, jos potilaalla on IgG-kappamyeloomaproteiinia, mikä vaikuttaa International Myeloma Working Group (IMWG) ‑kriteerien mukaiseen täydellisen vasteen arviointiin. Jos potilaalla on pitkään erittäin hyvä osittainen vaste ja daratumumabin epäillään häiritsevän määritystä, on harkittava validoitua daratumumabispesifistä immunofiksaatiomääritystä, jotta daratumumabi ja potilaan seerumissa mahdollisesti jäljellä oleva endogeeninen M-proteiini voidaan erottaa toisistaan ja täydellinen vaste saadaan siten paremmin määritetyksi.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää tehokasta ehkäisyä daratumumabihoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja daratumumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Darzalex-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö daratumumabi ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Darzalex-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Daratumumabista miehen tai naisen hedelmällisyyteen mahdollisesti aiheutuvien vaikutusten arvioimiseksi ei ole tietoja saatavissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Darzalex-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Daratumumabia käyttäneillä potilailla on kuitenkin raportoitu uupumusta, mikä pitää ottaa huomioon autoa ajettaessa ja koneita käytettäessä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Monoterapiana tai yhdistelmähoitona käytetyn daratumumabin (laskimoon tai ihon alle annettavan valmisteen) yleisimpiä minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutuksia (≥ 20 % potilaista) olivat infuusioreaktiot, uupumus, pahoinvointi, ripuli, ummetus, kuume, yskä, neutropenia, trombosytopenia, anemia, raajojen turvotus, perifeerinen sensorinen neuropatia ja ylähengitysteiden infektio. Vakavia haittavaikutuksia olivat keuhkokuume, keuhkoputkitulehdus, ylähengitysteiden infektio, sepsis, keuhkoedeema, influenssa, kuume, elimistön kuivuminen, ripuli, eteisvärinä ja pyörtyminen.

Ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin laskimoon annettavan lääkemuodon turvallisuusprofiili infuusioon liittyviä reaktioita lukuun ottamatta, joiden esiintyvyys oli pienempi. Neutropenia oli vaiheen III MMY3012-tutkimuksessa ainoa haittavaikutus, jota raportoitiin ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen käytössä ≥ 5 % yleisemmin kuin laskimoon annettavan daratumumabin käytössä (Gradus 3/4: pistos ihon alle: 13 %; infuusio laskimoon: 8 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 6 esitetään yhteenveto ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta tai laskimoon annettavaa daratumumabia saaneilla potilailla esiintyneistä haittavaikutuksista.

Tiedot kuvastavat altistusta ihon alle annettavalle Darzalex-valmisteelle (1 800 mg) 639:llä multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla. Tiedoissa on mukana 260 potilasta, jotka saivat vaikuttavalla aineella kontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa (MMY3012) ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä monoterapiana, ja 149 potilasta, jotka saivat vaikuttavalla aineella kontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa (MMY3013) ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa (D-Pd). Tiedot kuvastavat myös kolmea avointa kliinistä tutkimusta, joissa potilaat saivat ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä monoterapiana (n = 31, MMY1004 ja MMY1008), ja tutkimuksessa MMY2040, jossa potilaat saivat ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä yhdistelmänä joko bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin (D-VMP, n = 67), lenalidomidin ja deksametasonin (D-Rd, n = 65) tai bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin (D-VRd, n = 67) kanssa. Tiedot kuvastavat lisäksi 193:n äskettäin diagnosoitua AL-amyloidoosia sairastavan potilaan altistusta. Nämä potilaat olivat mukana vaiheen III vaikuttavalla aineella kontrolloidussa tutkimuksessa (AMY3001), jossa potilaat saivat ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä yhdistelmänä bortetsomibin, syklofosfamidin ja deksametasonin (D-VCd) kanssa.

Turvallisuutta koskevat tiedot kuvastavat myös altistusta laskimoon annettavalle daratumumabille (16 mg/kg) 2 324:lla multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla, joista 1 910 potilasta sai daratumumabia laskimoon yhdistelmänä runkohoidon kanssa ja 414 potilasta sai daratumumabia laskimoon monoterapiana. Myös valmisteen markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset on otettu mukaan.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (> 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät reaktiot

Ihon alle annettavalla Darzalex-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (monoterapia ja yhdistelmähoidot; n = 832) kaikkien vaikeusasteiden infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli ensimmäisen Darzalex-injektion (1 800 mg, viikko 1) yhteydessä 8,2 %, viikon 2 injektion yhteydessä 0,4 % ja seuraavien injektioiden yhteydessä 1,1 %. Graduksen 3 infuusioon liittyviä reaktioita havaittiin 0,8 %:lla potilaista. Yhdelläkään potilaalla ei ollut graduksen 4 infuusioon liittyviä reaktioita.

Infuusioon liittyvien reaktioiden oireita ja löydöksiä voivat olla mm. hengityselinoireet, kuten nenän tukkoisuus, yskä, kurkun ärsytys, allerginen nuha, hengityksen vinkuminen, sekä kuume, rintakipu, kutina, vilunväristykset, oksentelu, pahoinvointi, hämärtynyt näkö ja hypotensio. Myös vaikea-asteisia reaktioita on esiintynyt, mm. bronkospasmeja, hypoksiaa, hengenahdistusta, hypertensiota, takykardiaa ja silmiin liittyviä haittavaikutuksia (mukaan lukien silmän suonikalvon effuusiota, akuuttia likitaittoisuutta ja akuuttia ahdaskulmaglaukoomaa) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Injektiokohdan reaktiot

Ihon alle annettavalla Darzalex-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (n = 832) kaikkien vaikeusasteiden injektiokohdan reaktioiden ilmaantuvuus oli 7,7 %. Graduksen 3 tai 4 injektiokohdan reaktioita ei esiintynyt. Yleisin (> 1 %) injektiokohdan reaktio injektiokohdassa oli punoitus.

Infektiot

Daratumumabia monoterapiana saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla infektioiden kokonaisilmaantuvuus oli samankaltainen ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta saaneiden (52,9 %) ja laskimoon annettavaa daratumumabia saaneiden ryhmien (50,0 %) välillä. Myös graduksen 3 tai 4 infektioita esiintyi samankaltaisina esiintyvyyksinä ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta saaneilla (11,7 %) ja laskimoon annettavaa daratumumabia saaneilla (14,3 %). Useimmat infektiot olivat hoidettavissa ja johtivat harvoin hoidon keskeyttämiseen. Tutkimuksissa yleisimmin raportoitu graduksen 3 tai 4 infektio oli keuhkokuume. Aktiivisella aineella kontrolloiduissa tutkimuksissa 1–4 % potilaista keskeytti hoidon infektioiden vuoksi. Kuolemaan johtaneita infektioita olivat pääasiassa keuhkokuume ja sepsis.

Laskimoon annettavaa daratumumabia yhdistelmähoitona saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla raportoitiin seuraavia:

graduksen 3 tai 4 infektiot:

Tutkimukset potilailla, joilla oli relapsoitunut tai hoitoon reagoimaton tauti: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 28 %, Rd: 23 %; DPd: 28 %.
Tutkimukset potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu tauti: D‑VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd: 23 %; D-VTd: 22 %, VTd: 20 %.

Kuolemaan johtaneet (gradus 5) infektiot:
Tutkimukset potilailla, joilla oli relapsoitunut tai hoitoon reagoimaton tauti: DVd: 1 %, Vd: 2 %; DRd: 2 %, Rd: 1 %; DPd: 2 %.
Tutkimukset potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu tauti: D-VMP: 1 %, VMP: 1 %; DRd: 2 %, Rd: 2 %; DVTd: 0 %, VTd: 0 %.

Ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä yhdistelmähoitona saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla raportoitiin seuraavia:
graduksen 3 tai 4 infektiot: DPd: 28 %, Pd: 23 %
graduksen 5 (kuolemaan johtaneet) infektiot: DPd: 5 %, Pd: 3 %

Lyhenteet: D = daratumumabi; Vd = bortetsomibi-deksametasoni; Rd = lenalidomidi-deksametasoni; Pd = pomalidomidi-deksametasoni; VMP = bortetsomibi-melfalaani-prednisoni; VTd = bortetsomibi-talidomidi-deksametasoni.

Ihon alle annettavaa Darzalex-injektionestettä yhdistelmähoitoa saaneilla AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla raportoitiin seuraavia:
graduksen 3 tai 4 infektiot: D-VCd: 17 %, VCd:10 %
graduksen 5 infektiot: D-VCd: 1 %, VCd: 1 %

Lyhenteet: D = daratumumabi; VCd = bortetsomibi-syklofosfamidi-deksametasoni

Hemolyysi

Hemolyysin riski on teoriassa olemassa. Tätä turvallisuutta koskevaa signaalia seurataan jatkuvasti kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisistä turvallisuutta koskevista tiedoista.

Sydänsairaudet ja AL-amyloidoosiin liittyvä sydänlihassairaus

Valtaosalla AMY3001-tutkimuksen potilaista oli lähtötilanteessa AL-amyloidoosiin liittyvä sydänlihassairaus (D-VCd 72 % vs. VCd 71 %). Graduksen 3 tai 4 sydänsairauksia oli 11 %:lla D‑VCd-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 10 %:iin VCd-hoitoa saaneista potilaista, kun taas vakavia sydänsairauksia oli 16 %:lla D-VCd-hoitoa saaneista potilaista vs. 13 %:lla VCd-hoitoa saaneista potilaista. ≥ 2 %:lla potilaista esiintyneitä vakavia sydänsairauksia olivat sydämen vajaatoiminta (D-VCd 6,2 % vs. VCd 4,3 %), sydämenpysähdys (D-VCd 3,6 % vs. VCd 1,6 %) ja eteisvärinä (D-VCd 2,1 % vs. VCd 1,1 %). Kaikilla D-VCd-hoitoa saaneilla potilailla, jolla oli vakava tai kuolemaan johtanut sydänsairaus, oli lähtötilanteessa AL-amyloidoosiin liittynyt sydänlihassairaus. Sydänsairauksien esiintyvyyden vertailussa näiden kahden hoitoryhmän välillä pitää ottaa huomioon hoidon pidempi kesto (mediaani) D-VCd-ryhmässä kuin VCd-ryhmässä (D-VCd-ryhmä 9,6 kuukautta vs. VCd-ryhmä 5,3 kuukautta). Altistuksen suhteen korjatut ilmaantuvuudet (niiden potilaiden lukumäärä, joilla tapahtuma ilmeni, riskiryhmän 100 potilaskuukautta kohden) olivat kaikkiaan verrannolliset D-VCd-ryhmän ja VCd-ryhmän välillä: graduksen 3 tai 4 sydänsairaudet (1,2 vs. 2,3), sydämen vajaatoiminta (0,5 vs. 0,6), sydämenpysähdys (0,1 vs. 0,0) ja eteisvärinä (0,2 vs. 0,1).

Tutkimuksen AMY3001 seuranta-ajan mediaani oli 11,4 kuukautta. Tutkimuksessa todetut kuolemat (D-VCd 14 % vs. VCd 15 %) johtuivat kummassakin hoitoryhmässä pääasiassa AL-amyloidoosiin liittyvästä sydänlihassairaudesta.

Muut erityispotilasjoukot

Vaiheen III tutkimuksessa MMY3007 verrattiin D-VMP-hoitoa VMP-hoitoon potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka eivät soveltuneet autologiseen kantasolusiirtoon. Hoidon turvallisuutta koskeva analyysi niiden potilaiden alaryhmästä, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84), oli yhdenmukainen koko potilasjoukon kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät potilaat
Suositeltuja daratumumabiannoksia saaneista 3 549 potilaasta (ihon alle n = 832; laskimoon n = 2 717) 38 % oli 65- – alle 75-vuotiaita ja 16 % oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Tehossa ei yleisesti havaittu ikään liittyviä eroja. Vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli iäkkäillä potilailla suurempi kuin nuoremmilla potilailla. Relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla (n = 1 976) yleisimmät vakavat haittavaikutukset, jotka olivat yleisempiä iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla), olivat keuhkokuume ja sepsis. Äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät soveltuneet autologiseen kantasolusiirtoon (n = 777), yleisin vakava haittavaikutus, joka oli yleisempi iäkkäillä (≥ 75-vuotiailla), oli keuhkokuume. Äskettäin diagnosoitua AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla (n = 193) yleisin vakava haittavaikutus, joka oli iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) yleisempi, oli keuhkokuume.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet ja löydökset

Yliannostuksesta ei ole kliinisiin tutkimuksiin perustuvaa kokemusta.

Hoito

Daratumumabiyliannoksen hoitoon ei tunneta spesifistä vastalääkettä. Yliannoksen yhteydessä potilasta on seurattava haittavaikutusten oireiden ja löydösten havaitsemiseksi ja oireiden tarkoituksenmukainen hoito on aloitettava heti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta‑ainekonjugoidut lääkkeet, CD38‑estäjät, ATC-koodi: L01FC01.

Ihon alle annettava Darzalex-injektioneste sisältää rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia (rHuPH20). rHuPH20 vaikuttaa paikallisesti ja ohimenevästi hajottamalla hyaluronaania ([HA], joka on kaikkialla elimistössä luontaisesti esiintyvä glykoaminoglykaani) ihonalaistilan solunulkoisessa matriksissa siten, että se katkaisee sidoksen hyaluronaasin muodostavan kahden sokerin (N‑asetyyliglykosamiinin ja glukuronihapon) välillä. rHuPH20:n puoliintumisaika ihossa on alle 30 minuuttia. Hyaluronaanin pitoisuus ihonalaisessa kudoksessa palautuu normaaliksi 24–48 tunnin kuluessa, sillä hyaluronaanin biosynteesi on nopea.

Vaikutusmekanismi

Daratumumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1κ-vasta-aine, joka sitoutuu CD38-proteiiniin. CD38-proteiini ilmentyy monenlaisissa hematologisissa syövissä solujen pinnalla, mukaan lukien multippelissa myeloomassa ja AL-amyloidoosissa klonaalisten plasmasolujen pinnalla, sekä muissa solutyypeissä ja kudoksissa. CD38-proteiinilla on useita tehtäviä, kuten reseptorivälitteinen adheesio, signaalinvälitys ja entsymaattinen aktiivisuus.

Daratumumabin on osoitettu estävän in vivo tehokkaasti CD38-proteiinia ilmentävien kasvainsolujen kasvua. Daratumumabi saattaa in vitro ‑tutkimusten perusteella hyödyntää useita efektoritoimintoja, jotka aiheuttavat immuunivälitteisen kasvainsolukuoleman. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että daratumumabi voi komplementtiriippuvaisen sytotoksisuuden, vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden ja vasta-aineriippuvaisen solujen fagosytoosin kautta indusoida kasvainsolulyysin CD38-proteiinia ilmentävissä syöpäkasvaimissa. Daratumumabivälitteinen solulyysi vähentää joidenkin myelooisten suppressorisolujen (CD38+MDSCs), säätelijä-T-solujen (CD38+T_regs) ja ‑B-solujen (CD38+B_regs) määrää. Myös T-solujen (CD3+, CD4+ ja CD8+) tiedetään kehitysvaiheesta ja aktivaatiotasosta riippuen ilmentävän CD38-proteiinia. Daratumumabihoidon havaittiin lisäävän huomattavasti ääreisosien kokoveressä ja luuytimessä olevaa T-solujen (CD4+ ja CD8+) absoluuttista määrää ja lymfosyyttien prosenttiosuutta. T-solureseptorien DNA-sekvensointi varmisti lisäksi, että daratumumabihoito lisäsi T-solujen klonaalisuutta. Tämä osoittaa, että daratumumabivalmisteella on immuniteettia muuntavia vaikutuksia, jotka saattavat edistää kliinisen vasteen saamista.

Daratumumabi indusoi in vitro apoptoosia Fc‑välitteisen silloittumisen (cross-linking) jälkeen. Daratumumabi muunsi lisäksi CD38-proteiinin entsymaattista aktiivisuutta. Se esti siten syklaasientsyymin aktiivisuutta ja stimuloi hydrolaasin aktiivisuutta. Näiden in vitro ‑vaikutusten kliininen merkitys ja merkitys kasvaimen kasvun kannalta tunnetaan huonosti.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ja T-solumäärä

NK-solujen tiedetään ilmentävän suuria CD38-proteiinipitoisuuksia ja olevan herkkiä daratumumabivälitteiselle solulyysille. Daratumumabihoidon havaittiin vähentävän kaikkien NK-solujen (CD16+CD56+) sekä aktivoitujen NK-solujen (CD16+CD56^dim) absoluuttista määrää ja prosenttiosuutta sekä ääreisosien kokoveressä ja luuytimessä. Lähtötilanteen NK-solupitoisuudella ei kuitenkaan osoitettu olevan yhteyttä kliiniseen vasteeseen.

Immunogeenisuus

Ihon alle annettavaa daratumumabia monoterapiana ja yhdistelmähoitona kliinisissä tutkimuksissa saaneista multippelia myeloomaa ja AL-amyloidoosia sairastavista potilaista alle 1 %:lle kehittyi hoidon aikana daratumumabin vasta-aineita.

Multippelia myeloomaa ja AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla, jotka saivat joko ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta monoterapiana tai ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta yhdistelmähoitona, hoidonaikaisten ei-neutraloivien rHuPH20:n vasta-aineiden ilmaantuvuus oli 7,3 % (55/750). rHuPH20:n vasta-aineet eivät näyttäneet vaikuttavan daratumumabialtistuksiin. Ihon alle annettavan Darzalex-hoidon jälkeisen daratumumabin tai rHuPH20:n vasta-aineiden kehittymisen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Kliininen kokemus Darzalex-injektionesteen antamisesta injektioina ihon alle (ihon alle annettava valmiste)

Monoterapia – relapsoitunut/hoitoon reagoimaton multippeli myelooma

MMY3012 oli avoin, satunnaistettu, vaiheen III non‑inferioriteettitutkimus, jossa ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen (1 800 mg) tehoa ja turvallisuutta verrattiin laskimoon annettavaan daratumumabiin (16 mg/kg) relapsoitunutta tai hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin vähintään kolme hoitolinjaa, mukaan lukien proteasomin estäjää ja immuniteettia muuntavaa lääkeainetta, tai jotka eivät reagoineet proteasomin estäjällä eivätkä immuniteettia muuntavalla aineella annettuun hoitoon. Hoitoa jatkettiin, kunnes ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä, tai tauti eteni.

Yhteensä 522 potilasta satunnaistettiin: 263 satunnaistettiin ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta ryhmään ja 259 satunnaistettiin laskimoon annettavaa daratumumabia saavaan ryhmään. Demografiset ja taudin ominaisuudet olivat lähtötilanteessa samankaltaiset näiden kahden hoitoryhmän välillä. Potilaiden iän mediaani oli 67 vuotta (vaihteluväli: 33–92 vuotta), 55 % oli miehiä, ja 78 % oli valkoihoisia. Potilaiden painon mediaani oli 73 kg (vaihteluväli: 29–138 kg). Potilaat olivat aiemmin saaneet neljä hoitolinjaa (mediaani). Yhteensä 51 % potilaista oli saanut aiemmin autologisen kantasolusiirron, 100 % potilaista oli aiemmin saanut hoitoa sekä proteasomin estäjällä/estäjillä että immuniteettia muuntavalla aineella / muuntavilla aineilla, ja valtaosa potilaista ei reagoinut aiempaan systeemiseen hoitoon, mukaan lukien sekä proteasomin estäjään ja immuniteettia muuntavaan aineeseen (49 %).

Tutkimuksessa saavutettiin ensisijaiset yhdistelmäpäätetapahtumat, jotka olivat kokonaisvasteluku (ORR) IMWG-vastekriteerien perusteella (taulukko 7) ja hoitosyklin 3 päivän 1 annosta edeltävä suurin C_trough-arvo (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kokonaiselossaolon mediaani oli 29,3 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta saaneessa ryhmässä 28,2 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 22,8; ei arvioitavissa) ja laskimoon annettavaa daratumumabia saaneessa ryhmässä 25,6 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 22,1; ei arvioitavissa).

Turvallisuutta ja siedettävyyttä koskevat tulokset olivat myös pienipainoisilla potilailla yhdenmukaiset ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen ja laskimoon annettavan daratumumabin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa.

Potilaiden tyytyväisyyttä hoitoonsa selvittävän muokatun kyselyn (modified‑CTSQ) tulokset osoittivat, että ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta saaneet potilaat olivat hoitoonsa tyytyväisempiä kuin laskimoon annettavaa daratumumabia saaneet potilaat. Avoimiin tutkimuksiin voi kuitenkin liittyä harhaa.

Multippelin myelooman yhdistelmähoidot

MMY2040 oli avoin tutkimus, jossa arvioitiin ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen 1 800 mg:n annosten tehoa ja turvallisuutta

• yhdistelmänä bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa (D‑VMP) multippelin myelooman diagnoosin äskettäin saaneilla potilailla, jotka eivät soveltuneet siirtoon. Bortetsomibia annettiin injektioina ihon alle kehon pinta-alaan suhteutettuina annoksina 1,3 mg/m² kaksi kertaa viikossa ensimmäisen 6 viikon pituisen hoitosyklin viikoilla 1, 2, 4 ja 5 (sykli 1; 8 annosta), jonka jälkeen annoksia annettiin kerran viikossa vielä kahdeksan 6 viikon pituisen hoitosyklin ajan viikoilla 1, 2, 4 ja 5 (syklit 2–9; 4 annosta per sykli). Melfalaania annettiin annoksina 9 mg/m² ja prednisonia annettiin annoksina 60 mg/m² suun kautta yhdeksän 6 viikon pituisen hoitosyklin ajan päivinä 1–4 (syklit 1–9). Ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen käyttöä jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.
• yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (D‑Rd) potilailla, joilla oli relapsoitunut tai hoitoon reagoimaton multippeli myelooma. Lenalidomidia (25 mg suun kautta kerran päivässä 28 päivän [4 viikon] pituisten toistettujen hoitosyklien päivinä 1–21) annettiin pienten deksametasoniannosten 40 mg/viikko kanssa (tai pienennetty annos 20 mg/viikko > 75-vuotiaille potilaille tai potilaille, joiden painoindeksi [BMI] oli < 18,5). Ihon alle annettavaa Darzalex-hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.
• yhdistelmänä bortetsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (D‑VRd) multippelin myelooman diagnoosin äskettäin saaneilla potilailla, jotka soveltuivat siirtoon. Bortetsomibia annettiin injektiona ihon alle kehon pinta-alaan suhteutettuina annoksina 1,3 mg/m² kaksi kertaa viikossa viikkoina 1 ja 2. Lenalidomidia annettiin suun kautta annoksina 25 mg kerran päivässä päivinä 1–14; pieniä deksametasoniannoksia 40 mg/viikko annettiin 3 viikon hoitosykleissä. Hoidon koko kesto oli 4 hoitosykliä.

Mukaan otettiin yhteensä 199 potilasta (D‑VMP: 67; D‑Rd: 65; D‑VRd: 67). Tehoa koskevat tulokset saatiin tietokonealgoritmilla IMWG-kriteerien mukaisesti. Tutkimuksessa saavutettiin sen ensisijainen päätetapahtuma, joka D‑VMP- ja D‑Rd-hoidoilla oli kokonaisvasteluku, sekä ensisijainen päätetapahtuma, joka oli erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR) tai parempi vaste D‑VRd-hoitoon (ks. taulukko 8).

Yhdistelmähoito pomalidomidin ja deksametasonin (Pd) kanssa:

Tutkimus MMY3013 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta (1 800 mg) yhdistelmänä pomalidomidin ja pienten deksametasoniannosten (D-Pd) kanssa verrattiin pomalidomidin ja pienten deksametasoniannosten (Pd) yhdistelmään multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiemman linjan hoitoa lenalidomidilla ja jollakin proteasomin estäjällä. Pomalidomidi (4 mg kerran päivässä suun kautta toistuvien 28 päivän [4 viikon] pituisten hoitosyklien päivinä 1–21) annettiin suun kautta otettavan tai laskimoon annettavan pienen deksametasoniannoksen 40 mg/viikko (tai > 75-vuotiaille potilaille pienennetyn annoksen 20 mg/viikko) kanssa. Ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen antopäivinä 20 mg deksametasoniannoksesta annettiin esilääkityksenä ja loput antoa seuraavana päivänä. Pienennettyjä deksametasoniannoksia saaville potilaille annettiin koko 20 mg:n annos ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta esilääkityksenä. Pomalidomidi- ja deksametasoniannoksia annettiin valmistajien laatimien valmistetietojen mukaisesti. Hoitoa jatkettiin kummassakin hoitoryhmässä, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 304 potilasta satunnaistettiin; 151 satunnaistettiin D-Pd-ryhmään, ja 153 satunnaistettiin Pd-ryhmään. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joiden sairaus oli dokumentoidusti edennyt viimeisimmän hoidon aikana tai sen jälkeen. Niitä potilaita, joilla oli edellisen hoidon aikana ollut graduksen ≥ 3 ihottumaa, ei pomalidomidin valmisteyhteenvedon perusteella otettu tutkimukseen mukaan. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat tiedot olivat näiden kahden hoitoryhmän välillä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 67 vuotta (vaihteluväli 35–90 vuotta), 18 % oli ≥ 75-vuotiaita, 53 % oli miehiä ja 89 % oli valkoihoisia. Potilaat olivat saaneet kahden (mediaani) aiemman hoitolinjan hoitoa. Kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet jotakin proteasomin estäjää ja lenalidomidia, ja 56 % potilaista oli saanut kantasolusiirron. Yhdeksänkymmentäkuusi prosenttia (96 %) potilaista oli saanut aiempana hoitona bortetsomibia. Valtaosalla potilaista tauti ei ollut reagoinut lenalidomidihoitoon (80 %), proteasomin estäjään (48 %) tai sekä immuniteettia muuntavaan valmisteeseen ja proteasomin estäjään (42 %). Yksitoista prosenttia potilaista oli saanut yhden aiemman linjan hoitoa; yhdelläkään potilaalla tauti ei ollut reagoinut lenalidomidihoitoon eikä 32,4 %:lla tauti ollut reagoinut sekä lenalidomidiin että proteaasin estäjään. Hoidon tehoa arvioitiin IMWG (International Myeloma Working Group) ‑kriteerien mukaisella etenemättömyysajalla.

Tutkimuksen MMY3013 etenemättömyysajan ensisijainen analyysi osoitti 16,9 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen etenemättömyysajan pidentyneen D-Pd-ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi Pd-ryhmään verrattuna; etenemättömyysajan mediaani oli D-Pd-ryhmässä 12,4 kuukautta ja Pd-ryhmässä 6,9 kuukautta (riskisuhde [95 %:n luottamusväli]: 0,63 [0,47, 0,85]; p-arvo = 0,0018), mikä tarkoittaa, että D-Pd-hoitoa saaneilla potilailla sairauden etenemisen tai kuoleman riski väheni 37 % Pd-hoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna.

Kuvio 1: Tutkimuksen MMY3013 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meierin käyrä

Lisäksi suunniteltu kokonaiselinajan seuranta-analyysi tehtiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 39,6 kuukautta. Kun kokonaiselinajan maturiteetti oli 57 %, kokonaiselinajan mediaani oli D‑Pd-ryhmässä 34,4 kuukautta ja Pd-ryhmässä 23,7 kuukautta (riskisuhde [95 %:n luottamusväli]: 0,82 [0,61; 1,11]).

Tutkimuksen MMY3013 muut tehoa koskevat tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 9.

Vasteen saaneilla tutkittavilla ajan mediaani vasteeseen oli D-Pd-ryhmässä 1 kuukausi (vaihteluväli: 0,9–9,1 kuukautta) ja Pd-ryhmässä 1,9 kuukautta (vaihteluväli: 0,9–17,3 kuukautta). Vasteen keston mediaania ei ollut saavutettu D-Pd-ryhmässä (vaihteluväli: 1–34,9+ kuukautta) ja Pd-ryhmässä se oli 15,9 kuukautta (vaihteluväli: 1+ – 24,8 kuukautta).

AL-amyloidoosia sairastavien potilaiden yhdistelmähoito bortetsomibin, syklofosfamidin ja deksametasonin kanssa

Tutkimus AMY3001 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta (1 800 mg) yhdistelmänä bortetsomibin, syklofosfamidin ja deksametasonin (D-VCd) kanssa verrattiin pelkästään bortetsomibiin, syklofosfamidiin ja deksametasoniin (VCd) äskettäin diagnosoitua systeemistä AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla. Satunnaistaminen ositettiin AL-amyloidoosia koskevan CSS-luokituksen (Cardiac Staging System) mukaan niissä maissa, joissa AL-amyloidoosia sairastaville potilaille tyypillisesti tarjotaan kantasolusiirtoa, sekä munuaisten toiminnan mukaan.

Kaikilla tutkimukseen AMY3001 mukaan otetuilla potilailla oli äskettäin diagnosoitu AL-amyloidoosi ja vähintään yksi affisioitunut elin, mitattavissa oleva hematologinen sairaus, sydäntä koskeva luokitus Cardiac Stage I-IIIA (European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage ‑luokituksen mukaan) ja NYHA-luokka I-IIIA. Potilaita, joiden NYHA-luokka oli IIIB tai IV, ei otettu tutkimukseen mukaan.

Bortetsomibia (s.c.; 1,3 mg/m² kehon pinta-alan perusteella), syklofosfamidia (suun kautta tai i.v.; 300 mg/m² kehon pinta-alan perusteella; maksimiannos 500 mg) ja deksametasonia (suun kautta tai i.v.; 40 mg tai pienennetty 20 mg:n annos, jos potilas oli > 70-vuotias tai potilaan painoindeksi [BMI] oli < 18,5 tai potilaalla oli hypervolemia, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes mellitus tai potilas ei ollut aiemmin sietänyt steroidihoitoa) annettiin toistetuissa 28 päivän (4 viikon) pituisissa hoitosykleissä viikoittain päivinä 1, 8, 15 ja 22. Darzalex-valmisteen antopäivinä injisoitiin deksametasoniannoksesta 20 mg esilääkityksenä ja loput annoksesta annettiin Darzalex-hoidon jälkeisenä päivänä. Bortetsomibia, syklofosfamidia ja deksametasonia annettiin kummassakin hoitoryhmässä kuuden 28 päivän [4 viikon] pituisen hoitosyklin ajan, kun taas Darzalex-hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen tai seuraavan hoidon alkuun saakka tai kunnes tutkimushoidon ensimmäisen annoksen jälkeen oli annettu enintään 24 hoitosykliä (~2 vuotta). Bortetsomibin, syklofosfamidin ja deksametasonin annoksia muutettiin valmistajien laatimien valmistetietojen mukaisesti.

Yhteensä 388 potilasta satunnaistettiin; 195 satunnaistettiin D-VCd-ryhmään, ja 193 satunnaistettiin VCd-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat tiedot olivat näiden kahden ryhmän välillä samankaltaiset. Valtaosalla (79 %) potilaista kevytketjutautiin ei liittynyt lambdaketjuja. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta (vaihteluväli: 34–87 vuotta); 47 % oli ≥ 65‑vuotiaita, 58 % oli miehiä, 76 % oli valkoihoisia, 17 % aasialaisia ja 3 % afroamerikkalaisia, 23 %:lla oli AL-amyloidoosin CCS (Clinical Cardiac Stage) ‑luokka I, 40 %:lla oli luokka II, 35 %:lla oli luokka IIIA ja 2 %:lla oli luokka IIIB. Kaikilla potilailla oli yksi tai useampi elinaffisio ja affisioituneiden elinten lukumäärän mediaani oli 2 (vaihteluväli: 1–6), ja 66 %:lla potilaista affisioituneita elimiä oli kaksi tai useampia. Affisioituneita elintärkeitä elimiä olivat 71 %:lla sydän, 59 %:lla munuaiset ja 8 %:lla maksa. Tutkimuksen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli graduksen 2 sensorista tai graduksen 1 kivuliasta perifeeristä neuropatiaa. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli riippumattoman arviointikomitean (Independent Review Committee) kansainvälisten konsensuskriteerien (International Concensus Criteria) perusteella määrittelemä hematologinen kokonaisvasteluku (HemCR). Tutkimuksessa AMY3001 osoitettiin, että hematologinen vasteluku parani D-VCd-ryhmässä VCd-ryhmään verrattuna. Yhteenveto tehoa koskevista tuloksista on taulukossa 10.

Vasteen saaneilla tutkittavilla ajan mediaani täydelliseen hematologiseen vasteeseen oli D-VCd-ryhmässä 60 päivää (vaihteluväli: 8–299 päivää) ja VCd-ryhmässä 85 päivää (vaihteluväli: 14–340 päivää). Ajan mediaani erittäin hyvään osittaiseen vasteeseen tai parempaan vasteeseen oli D‑VCd-ryhmässä 17 päivää (vaihteluväli: 5–336 päivää) ja VCd-ryhmässä 25 päivää (vaihteluväli: 8–171 päivää). Täydellisen hematologisen vasteen keston mediaania ei ollut saavutettu kummassakaan ryhmässä.

Tutkimuksen seuranta-ajan mediaani on 11,4 kuukautta. Tärkeitä elimiä koskevan etenemättömyysajan (MOD-PFS) mediaania ei saavutettu kummassakaan ryhmässä.

Kokonaiselossaoloa (OS) koskevat tiedot eivät olleet kypsät. Kuolemia havaittiin yhteensä 56 [D‑VCd-ryhmässä n = 27 (13,8 %) vs. VCd-ryhmässä n = 29 (15 %)].

Kliininen kokemus daratumumabi-infuusiokonsentraatista, liuosta varten (laskimoon annettava valmiste)

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma

Lenalidomidista ja deksametasonista koostuva yhdistelmähoito potilaille, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolusiirtoon

Tutkimus MMY3008 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa laskimoon annettavaa daratumumabia annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä lenalidomidin ja pienen deksametasoniannoksen kanssa (DRd) verrattiin hoitoon lenalidomidin ja pienen deksametasoniannoksen yhdistelmällä (Rd) äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. Lenalidomidi (25 mg kerran päivässä suun kautta toistettujen 28 päivän [4 viikon] hoitosyklien päivinä 1–21) annettiin yhdessä suun kautta tai laskimoon annetun pienen deksametasoniannoksen 40 mg/viikko kanssa (tai pienennetyn annoksen 20 mg/viikko kanssa, jos potilas oli > 75-vuotias tai jos potilaan painoindeksi [body mass index, BMI] oli < 18,5). Laskimoon annettavan daratumumabin infuusiopäivinä deksametasoniannos annettiin infuusion esilääkityksenä. Lenalidomidin ja deksametasonin annosta muutettiin valmistajan valmistetietojen mukaisesti. Hoitoa jatkettiin kummassakin hoitoryhmässä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 737 potilasta satunnaistettiin: 368 potilasta satunnaistettiin DRd-ryhmään, ja 369 potilasta satunnaistettiin Rd-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuudet olivat näissä kahdessa hoitoryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 73 vuotta (vaihteluväli: 45–90), ja 44 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (92 %) ja miehiä (52 %). ECOG-toimintakykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group) oli 34 %:lla potilaista 0, 49,5 %:lla potilaista 1 ja 17 %:lla potilaista ≥ 2. International Staging System (ISS) ‑levinneisyysluokkaan I kuului 27 %, ISS-levinneisyysluokkaan II 43 % ja ISS-levinneisyysluokkaan III 29 %. Hoidon tehoa arvioitiin IMWG-kriteerien (International Myeloma Working Group) mukaisella etenemättömyysajalla (Progression Free Survival, PFS) ja kokonaiselossaololla (overall survival, OS).

Tutkimuksessa MMY3008 etenemättömyysajan ensisijainen analyysi osoitti 28 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen etenemättömyysajan pidentyneen DRd-ryhmässä Rd-ryhmään verrattuna; etenemättömyysajan mediaania ei ollut saavutettu DRd-ryhmässä ja Rd-ryhmässä se oli 31,9 kuukautta (riskisuhde [HR] = 0,56; 95 %:n luottamusväli: 0,43; 0,73; p < 0,0001), mikä tarkoittaa, että DRd-hoitoa saaneiden potilaiden taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni 44 %. Tulokset 64 kuukauden (mediaani) seuranta-ajan jälkeen päivitetystä etenemättömyysajan analyysista osoittivat edelleen, että etenemättömyysaika oli pidentynyt DRd-ryhmän potilailla verrattuna Rd‑ryhmään. Etenemättömyysajan mediaani oli DRd-ryhmässä 61,9 kuukautta ja Rd-ryhmässä 34,4 kuukautta (riskisuhde = 0,55; 95 %:n luottamusväli: 0,45; 0,67).

Kuvio 2: Tutkimuksen MMY3008 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

56 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen DRd-ryhmässä todettiin pidempi kokonaiselossaolo kuin Rd-ryhmässä (riskisuhde = 0,68; 95 %:n luottamusväli: 0,53; 0,86; p = 0,0013). Tulokset 64 kuukauden (mediaani) jälkeen päivitetystä kokonaiselossaolon analyysista osoittivat edelleen, että kokonaiselossaolo oli DRd-ryhmän potilailla pidentynyt verrattuna Rd-ryhmään. Kokonaiselossaolon mediaania ei ollut DRd-ryhmässä saavutettu, ja Rd-ryhmässä se oli 65,5 kuukautta (riskisuhde = 0,66; 95 %:n luottamusväli: 0,53, 0,83).

Kuvio 3: Tutkimuksen MMY3008 kokonaiselossaolon (OS) Kaplan–Meier-käyrä

Tutkimuksen MMY3008 muut tehoa koskevat tulokset esitetään alla olevassa taulukossa 11.

Vasteen saaneilla tutkittavilla ajan mediaani vasteeseen oli DRd-ryhmässä 1,05 kuukautta (vaihteluväli: 0,2–12,1 kuukautta) ja Rd-ryhmässä 1,05 kuukautta (vaihteluväli: 0,3–15,3 kuukautta). Vasteen keston mediaania ei ollut saavutettu DRd-ryhmässä ja Rd-ryhmässä se oli 34,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 30,8; ei arvioitavissa).

Bortetsomibista, melfalaanista ja prednisonista (VMP) koostuva yhdistelmähoito potilaille, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolusiirtoon

Tutkimus MMY3007 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa laskimoon annettavaa daratumumabia annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä bortetsomibin, melfalaanin ja prednisonin kanssa (D-VMP) verrattiin VMP-hoitoon äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. Bortetsomibi annettiin ensimmäisen 6 viikon hoitosyklin aikana (sykli 1; 8 annosta) injektioina ihon alle (s.c.) kehon pinta-alaan suhteutettuina annoksina 1,3 mg/m² kaksi kertaa viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5, minkä jälkeen annoksia annettiin kerran viikossa viikoilla 1, 2, 4 ja 5 vielä kahdeksan 6 viikon hoitosykliä (syklit 2–9; 4 annosta per sykli). Melfalaaniannoksia 9 mg/m² ja prednisoniannoksia 60 mg/m² annettiin suun kautta yhdeksän 6 viikon hoitosyklin (syklit 1–9) päivinä 1–4. Laskimoon annettavaa daratumumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 706 potilasta satunnaistettiin: 350 potilasta satunnaistettiin D-VMP-ryhmään, ja 356 potilasta satunnaistettiin VMP-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat parametrit olivat näissä kahdessa hoitoryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 71 vuotta (vaihteluväli: 40–93 vuotta), ja 30 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (85 %) ja naisia (54 %). ECOG-toimintakykyluokka oli 25 %:lla potilaista 0, 50 %:lla potilaista 1 ja 25 %:lla potilaista 2. Potilailla oli eri myeloomatyyppejä seuraavasti: IgG 64 %, IgA 22 % ja kevytketjumyelooma 10 %. International Staging System (ISS) ‑levinneisyysluokkaan I kuului 19 %, ISS-levinneisyysluokkaan II 42 % ja ISS-levinneisyysluokkaan III 38 % potilaista. 84 % kuului tavanomaisen riskin sytogeneettiseen kategoriaan. Hoidon tehoa arvioitiin IMWG-kriteerien mukaisella etenemättömyysajalla ja kokonaiselossaololla.

Tutkimuksessa MMY3007 etenemättömyysajan ensisijainen analyysi osoitti 16,5 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen etenemättömyysajan pidentyneen D‑VMP-ryhmässä verrattuna VMP-ryhmään; etenemättömyysajan mediaania ei ollut saavutettu D‑VMP-ryhmässä ja VMP-ryhmässä se oli 18,1 kuukautta (riskisuhde = 0,5; 95 %:n luottamusväli: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Tulokset 40 kuukauden (mediaani) seuranta-ajan jälkeen päivitetystä etenemättömyysajan analyysista osoittivat edelleen, että etenemättömyysaika oli pidentynyt D-VMP-ryhmässä verrattuna VMP-ryhmään. Etenemättömyysajan mediaani oli D-VMP-ryhmässä 36,4 kuukautta ja VMP-ryhmässä 19,3 kuukautta (riskisuhde = 0,42; 95 %:n luottamusväli: 0,34; 0,51; p < 0,0001), mikä tarkoittaa, että D-VMP-hoitoa saaneiden potilaiden taudin etenemisen tai kuoleman riski oli vähentynyt 58 %.

Kuvio 4: Tutkimuksen MMY3007 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

Kokonaiselossaolon todettiin olleen 40 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen D‑VMP-ryhmässä VMP-ryhmää parempi (riskisuhde = 0,60; 95 %:n luottamusväli: 0,46; 0,80; p = 0,0003), mikä tarkoittaa, että D-VMP-hoitoa saaneen ryhmän potilaiden kuoleman riski väheni 40 %. Kokonaiselossaolon mediaani oli 87 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen D‑VMP‑ryhmässä 83 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 72,5; ei arvioitavissa) ja VMP‑ryhmässä 53,6 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 46,3; 60,9).

Kuvio 5: Tutkimuksen MMY3007 kokonaiselossaolon (OS) Kaplan–Meier-käyrä

Tutkimuksen MMY3007 muut tehoa koskevat tulokset esitetään alla olevassa taulukossa 12.

Vasteen saaneilla tutkittavilla ajan mediaani vasteeseen oli D-VMP-ryhmässä 0,79 kuukautta (vaihteluväli: 0,4–15,5 kuukautta) ja VMP-ryhmässä 0,82 kuukautta (vaihteluväli: 0,7–12,6 kuukautta). Vasteen keston mediaania ei ollut saavutettu D-VMP-ryhmässä ja VMP-ryhmässä se oli 21,3 kuukautta (vaihteluväli: 18,4 - ei arvioitavissa).

Alaryhmäanalyysi tehtiin seuraavista potilasryhmistä: vähintään 70-vuotiaat; 65–69-vuotiaat, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 2; alle 65-vuotiaat, joilla on samanaikaisesti muita merkittäviä sairauksia tai ECOG-toimintakykyluokka 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Hoidon tehoa koskevat tulokset olivat tutkittavien tässä alaryhmässä yhdenmukaiset koko potilasjoukon kanssa. Tutkittavien tässä osajoukossa etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu D-VMP-ryhmässä ja VMP-ryhmässä se oli 17,9 kuukautta (riskisuhde = 0,56; 95 %:n luottamusväli: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Kokonaisvasteluku oli D-VMP-ryhmässä 90 % ja VMP-ryhmässä 74 % (erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) osuus: D-VMP-ryhmässä 29 % ja VMP-ryhmässä 26 %; täydellisen vasteen (CR) osuus: D-VMP-ryhmässä 22 % ja VMP-ryhmässä 18 %; täydellisen vasteen lisäehdoin (sCR) osuus: D-VMP-ryhmässä 20 % ja VMP-ryhmässä 7 %). Myös hoidon turvallisuutta koskevat tulokset olivat tässä tutkittavien osajoukossa yhdenmukaiset koko potilasjoukon kanssa. Lisäksi hoidon turvallisuutta koskeva analyysi potilaiden osajoukosta, jonka ECOG-toimintakykyluokka oli 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84), oli myös yhdenmukainen koko potilasjoukon kanssa.

Bortetsomibista, talidomidista ja deksametasonista (VTd) koostuva yhdistelmähoito potilaille, jotka soveltuvat autologiseen kantasolusiirtoon

Tutkimus MMY3006 on kaksiosainen, avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus. Ensimmäisessä osassa laskimoon annettavaa daratumumabi-induktio- ja ‑konsolidaatiohoitoa annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin kanssa (D-VTd) verrattiin hoitoon bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin yhdistelmällä (VTd) äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka soveltuivat autologiseen kantasolusiirtoon. Hoidon konsolidaatiovaihe alkoi aikaisintaan 30 päivän kuluttua autologisesta kantasolusiirrosta, kun potilaat olivat toipuneet riittävästi ja siirre oli täysin kiinnittynyt. Toisessa osassa tutkittavat, jotka olivat saaneet vähintään osittaisen vasteen (PR) kantasolusiirron jälkeen päivään 100 mennessä, satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1 daratumumabiylläpitohoitoon tai pelkkään tarkkailuun. Tästä eteenpäin kuvataan vain ensimmäisen osan tuloksia.

Bortetsomibia annettiin injektioina ihon alle (s.c.) tai injektioina laskimoon (i.v.) kehon pinta-alaan suhteutettuina annoksina 1,3 mg/m² kaksi kertaa viikossa kahden viikon ajan (päivinä 1, 4, 8 ja 11) 28 päivän (4 viikon) pituisina toistettuina induktiohoitosykleinä (syklit 1–4) sekä syklin 4 jälkeen tehdyn autologisen kantasolusiirron jälkeen kahtena konsolidaatiosyklinä (syklit 5 ja 6). Talidomidia annettiin kuuden bortetsomibisyklin aikana suun kautta 100 mg:n vuorokausiannoksina. Deksametasonia (suun kautta tai laskimoon) annettiin 40 mg:n annoksina syklien 1 ja 2 päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ja 23 sekä sykleissä 3–4 annoksina 40 mg päivinä 1–2 ja annoksina 20 mg seuraavina hoitopäivinä (päivät 8, 9, 15, 16). Deksametasonia annettiin 20 mg:n annoksina syklien 5 ja 6 päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16. Laskimoon annettavan daratumumabi-infuusion antopäivinä deksametasoniannos annettiin laskimoon infuusion esilääkityksenä. Bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin annosmuutokset tehtiin valmistajan valmistetietojen mukaisesti.

Yhteensä 1 085 potilasta satunnaistettiin: 543 potilasta satunnaistettiin D-VTd-ryhmään, ja 542 potilasta satunnaistettiin VTd-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuudet olivat näissä kahdessa hoitoryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 58 vuotta (vaihteluväli: 22–65 vuotta). Kaikki potilaat olivat ≤ 65-vuotiaita: 43 % kuului ikäryhmään ≥ 60–65 vuotta, 41 % kuului ikäryhmään ≥ 50–60 vuotta ja 16 % oli alle 50-vuotiaita. Suurin osa potilaista oli miehiä (59 %). ECOG-toimintakykyluokka oli 48 %:lla potilaista 0, 42 %:lla potilaista 1 ja 10 %:lla potilaista 2. International Staging System (ISS) ‑levinneisyysluokkaan I kuului 40 %, ISS-levinneisyysluokkaan II 45 % ja ISS-levinneisyysluokkaan III 15 % potilaista.

Tehon arviointi perustui täydellisen vasteen lisäehdoin (sCR) saaneiden potilaiden lukumäärään 100 päivää kantasolusiirron jälkeen sekä etenemättömyysaikaan.

Etenemättömyysajan ensisijainen analyysi tehtiin 18,8 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen sensuroimalla potilaat, jotka satunnaistettiin toisessa satunnaistamisessa daratumumabiylläpitohoitoon; tulokset toisen satunnaistamisen päivämääränä olivat: riskisuhde = 0,50; 95 %:n luottamusväli: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Etenemättömyysajan päivitetty analyysi tehtiin 44,5 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen ja siinä sensuroitiin potilaat, jotka satunnaistettiin toisessa satunnaistamisessa daratumumabiylläpitohoitoon. Päivitetyn analyysin tulokset olivat: riskisuhde = 0,43; 95 %:n luottamusväli: 0,33; 0,55; p < 0,0001. Etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu D-VTd-ryhmässä ja VTd-ryhmässä se oli 37,8 kuukautta.

Kuvio 6: Tutkimuksen MMY3006 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

Relapsoitunut tai hoitoon reagoimaton multippeli myelooma

Monoterapia:

Laskimoon annettavan daratumumabimonoterapian kliininen teho ja turvallisuus relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastaville aikuispotilaille, joiden aiempaan hoitoon kuului jokin proteasomin estäjä ja jokin immunomodulatiivinen aine ja joiden taudin osoitettiin edenneen viimeisimmän hoidon aikana, osoitettiin kahdessa avoimessa tutkimuksessa.

Tutkimuksessa MMY2002 oli mukana 106 relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, ja he saivat laskimoon annettavaa daratumumabia annoksina 16 mg/kg, kunnes tauti eteni. Potilaiden iän mediaani oli 63,5 vuotta (vaihteluväli 31–84 vuotta), potilaista 11 % oli ≥ 75‑vuotiaita, miehiä oli 49 % potilaista, ja valkoihoisia 79 %. Potilaat olivat saaneet viisi (mediaani) aiempaa hoitolinjaa. Kahdeksankymmentä prosenttia potilaista oli saanut aiemmin autologisen kantasolusiirron. Potilaat olivat saaneet aiempina hoitoina bortetsomibia (99 %), lenalidomidia (99 %), pomalidomidia (63 %) ja karfiltsomibia (50 %). Lähtötilanteessa 97 %:lla potilaista tauti ei reagoinut viimeisimpään hoitoon, 95 %:lla tauti ei reagoinut proteasomin estäjähoitoon eikä immunomodulatiiviseen lääkehoitoon, 77 %:lla tauti ei reagoinut alkyloiviin aineisiin, 63 %:lla tauti ei reagoinut pomalidomidiin ja 48 %:lla tauti ei reagoinut karfiltsomibiin.

Riippumattoman arviointikomitean (Independent Review Committee, IRC) arvioon perustuvan etukäteen suunnitellun välianalyysin tehoa koskevat tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 14.

Tutkimuksen MMY2002 kokonaisvasteluku (ORR) oli samankaltainen myelooman aiemmasta hoidosta riippumatta.

14,7 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen tehdyssä elossaolon päivityksessä kokonaiselossaolon mediaani oli 17,5 kuukautta (95 %:n luottamusväli; 13,7; ei arvioitavissa).

Tutkimuksessa GEN501 oli mukana 42 relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, jotka saivat laskimoon annettavaa daratumumabia annoksina 16 mg/kg, kunnes tauti eteni. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta (vaihteluväli 44–76 vuotta), miehiä oli 64 % potilaista, ja valkoihoisia 76 %. Tutkimuksen potilaat olivat saaneet neljä (mediaani) aiempaa hoitolinjaa. Seitsemänkymmentäneljä prosenttia potilaista oli saanut aiemmin autologisen kantasolusiirron. Potilaat olivat saaneet aiempina hoitoina bortetsomibia (100 %), lenalidomidia (95 %), pomalidomidia (36 %) ja karfiltsomibia (19 %). Lähtötilanteessa 76 %:lla potilaista tauti ei reagoinut viimeisimpään hoitoon, 64 %:lla tauti ei reagoinut proteasomin estäjähoitoon eikä immunomodulatiiviseen lääkehoitoon, 60 %:lla tauti ei reagoinut alkyloiviin aineisiin, 36 %:lla tauti ei reagoinut pomalidomidiin ja 17 %:lla tauti ei reagoinut karfiltsomibiin.

Ennalta suunniteltu välianalyysi osoitti, että annoksina 16 mg/kg annetun daratumumabihoidon kokonaisvasteluku oli 36 % ja että täydellisen vasteen sai 5 % ja erittäin hyvän osittaisen vasteen sai 5 % potilaista. Ajan mediaani vasteen saamiseen oli 1 kuukausi (vaihteluväli: 0,5–3,2). Vasteen kestoajan mediaania ei saavutettu (95 %:n luottamusväli: 5,6 kuukautta; ei arvioitavissa).

15,2 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen tehdyssä elossaolon päivityksessä kokonaiselossaolon mediaania ei saavutettu (95 %:n luottamusväli: 19,9 kuukautta; ei arvioitavissa), ja 74 % tutkittavista oli edelleen elossa.

Yhdistelmähoito lenalidomidin kanssa

Tutkimus MMY3003 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa laskimoon annettavaa daratumumabia annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä lenalidomidin ja matala-annoksisen deksametasonin kanssa (DRd) verrattiin hoitoon lenalidomidilla ja matala-annoksisella deksametasonilla (Rd) relapsoitunutta tai hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa. Lenalidomidi (25 mg kerran päivässä suun kautta 28 päivän [4 viikon] pituisten toistuvien syklien päivinä 1–21) annettiin yhdessä matala-annoksisen deksametasonin 40 mg/viikko (tai pienennetty annos 20 mg/viikko, jos potilas oli > 75-vuotias tai potilaan painoindeksi [BMI] oli < 18,5) kanssa. Laskimoon annettavan daratumumabi-infuusion antopäivinä annettiin ennen infuusiota 20 mg:n deksametasoniannos ja loput annettiin infuusion jälkeisenä päivänä. Hoitoa jatkettiin kummassakin hoitoryhmässä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 569 potilasta satunnaistettiin; 286 satunnaistettiin DRd-ryhmään ja 283 satunnaistettiin Rd-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat tiedot olivat laskimoon annettavaa daratumumabia saaneessa ryhmässä ja vertailuryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 65 vuotta (vaihteluväli 34−89 vuotta), ja 11 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. Suurin osa potilaista (86 %) oli saanut aiemmin jotakin proteasomin estäjää, 55 % potilaista oli saanut aiemmin jotakin immunomodulatiivista lääkehoitoa, ja näistä potilaista 18 % oli saanut aiemmin lenalidomidia, ja 44 % oli saanut aiemmin sekä jotakin proteasomin estäjää että immunomodulatiivista lääkehoitoa. Lähtötilanteessa 27 % potilaista ei ollut reagoinut viimeiseen hoitolinjaan. Kahdeksantoista prosenttia (18 %) potilaista ei ollut reagoinut pelkästään johonkin proteasomin estäjään, ja 21 % potilaista ei ollut reagoinut bortetsomibiin. Lenalidomidihoitoon reagoimattomia potilaita ei otettu tutkimukseen mukaan.

Tutkimuksessa MMY3003 etenemättömyysajan ensisijainen analyysi osoitti 13,5 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen etenemättömyysajan pidentyneen DRd-ryhmässä Rd-ryhmään verrattuna; etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu DRd-ryhmässä, ja se oli Rd-ryhmässä 18,4 kuukautta (riskisuhde = 0,37; 95 %:n luottamusväli: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Etenemättömyysajan päivitetyn analyysin tulokset osoittivat 55 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen edelleen, että etenemättömyysaika oli pidentynyt DRd-ryhmässä verrattuna Rd-ryhmään. Etenemättömyysajan mediaani oli DRd-ryhmässä 45,0 kuukautta ja Rd-ryhmässä 17,5 kuukautta (riskisuhde = 0,44; 95 %:n luottamusväli: 0,35; 0,54; p < 0,0001), mikä tarkoittaa, että DRd-hoitoa saaneiden potilaiden taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni 56 % (ks. kuvio 7).

Kuvio 7: Tutkimuksen MMY3003 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

80 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen DRd-ryhmässä todettiin pidempi kokonaiselossaolo kuin Rd-ryhmässä (riskisuhde = 0,73; 95 %:n luottamusväli: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Kokonaiselossaolon mediaani oli DRd-ryhmässä 67,6 kuukautta ja Rd-ryhmässä 51,8 kuukautta.

Kuvio 8: Tutkimuksen MMY3003 kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-käyrä

Tutkimuksen MMY3003 muut tehoa koskevat tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 15.

Yhdistelmähoito bortetsomibin kanssa

Tutkimus MMY3004 oli avoin, satunnaistettu, aktiivisella aineella kontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa laskimoon annettavaa daratumumabia annoksina 16 mg/kg yhdistelmänä bortetsomibin ja deksametasonin kanssa (DVd) verrattiin bortetsomibin ja deksametasonin yhdistelmään (Vd) relapsoitunutta tai hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa. Bortetsomibi annettiin injektiona ihon alle tai injektiona laskimoon kehon pinta-alaan perustuvina annoksina 1,3 mg/m² kaksi kertaa viikossa kahden viikon ajan 21 päivän (kolmen viikon) pituisten toistuvien hoitosyklien (päivinä 1, 4, 8 ja 11) ajan yhteensä 8 hoitosykliä. Deksametasoni annettiin suun kautta annoksina 20 mg kunkin kahdeksan bortetsomibihoitosyklin (80 mg/viikko kahdessa kolmesta bortetsomibihoitosyklistä) päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12 tai pienennettyinä annoksina 20 mg/viikko, jos potilas oli > 75-vuotias tai potilaan painoindeksi (BMI) oli < 18,5, potilaalla oli huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes mellitus tai potilas ei ollut aiemmin sietänyt steroidihoitoa. Laskimoon annettavan daratumumabi-infuusion antopäivinä annettiin ennen infuusiota 20 mg:n annos deksametasonia. Laskimoon annettavaa daratumumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 498 potilasta satunnaistettiin; 251 satunnaistettiin DVd-ryhmään, ja 247 satunnaistettiin Vd-ryhmään. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuuksia koskevat tiedot olivat laskimoon annettavaa daratumumabia saaneessa ryhmässä ja vertailuryhmässä samankaltaiset. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta (vaihteluväli 30−88 vuotta), ja 12 % oli ≥ 75-vuotiaita. Kuusikymmentäyhdeksän prosenttia (69 %) potilaista oli aiemmin saanut jotakin proteasomin estäjää (66 % oli saanut bortetsomibia) ja 76 % potilaista oli saanut jotakin immunomodulatiivista lääkehoitoa (42 % oli saanut lenalidomidia). Lähtötilanteessa 32 % potilaista ei ollut reagoinut viimeiseen hoitolinjaan. Kolmekymmentäkolme prosenttia (33 %) potilaista ei ollut reagoinut immunomodulatiiviseen lääkehoitoon, ja 28 % ei ollut reagoinut lenalidomidiin. Bortetsomibihoitoon reagoimattomia potilaita ei otettu tutkimukseen mukaan.

Tutkimuksessa MMY3004 etenemättömyysajan ensisijainen analyysi osoitti 7,4 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen etenemättömyysajan pidentyneen DVd-ryhmässä Vd-ryhmään verrattuna; etenemättömyysajan mediaania ei saavutettu DVd-ryhmässä, ja se oli Vd-ryhmässä 7,2 kuukautta (riskisuhde [95 %:n luottamusväli]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-arvo < 0,0001). Etenemättömyysajan päivitetyn analyysin tulokset osoittivat 50 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen edelleen, että etenemättömyysaika oli pidentynyt DVd-ryhmässä verrattuna Vd-ryhmään. Etenemättömyysajan mediaani oli DVd-ryhmässä 16,7 kuukautta ja Vd-ryhmässä 7,1 kuukautta (riskisuhde [95 %:n luottamusväli]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-arvo < 0,0001), mikä tarkoittaa, että DVd-hoitoa saaneiden potilaiden taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni 69 % Vd-hoitoon verrattuna (ks. kuvio 9).

Kuvio 9: Tutkimuksen MMY3004 etenemättömyysajan (PFS) Kaplan–Meier-käyrä

73 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen DVd-ryhmässä todettiin pidempi kokonaiselossaolo kuin Vd-ryhmässä (riskisuhde = 0,74; 95 %:n luottamusväli: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Kokonaiselossaolon mediaani oli DVd-ryhmässä 49,6 kuukautta ja Vd-ryhmässä 38,5 kuukautta.

Kuvio 10: Tutkimuksen MMY3004 kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-käyrä

Tutkimuksen MMY3004 muut tehoa koskevat tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 16.

Sydämen elektrofysiologia

Daratumumabi on suurikokoinen proteiini, joten yhteisvaikutukset suoran ionikanavan kanssa ovat epätodennäköisiä. Avoimessa tutkimuksessa (GEN501), jossa oli mukana 83 relapsoitunutta ja hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, tutkittiin daratumumabin vaikutusta QTc-aikaan daratumumabi-infuusioiden (4–24 mg/kg) jälkeen. Lineaariset farmakokineettiset ja farmakodynaamiset seka-analyysit eivät osoittaneet daratumumabin huippupitoisuuksilla (C_max) keskimääräisen QTcF-ajan merkittävää pidentymistä (eli yli 20 ms).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Darzalex-valmisteen käytöstä multippelin myelooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Monoterapiatutkimuksessa multippelia myeloomaa sairastaville potilaille ihon alle annetun Darzalex-valmisteen suositusannoksen 1800 mg jälkeen (viikoittain 8 viikon ajan, joka toinen viikko 16 viikon ajan, sen jälkeen kuukausittain) ja samana annostusohjelmana laskimoon annetun daratumumabiannoksen 16 mg/kg jälkeen daratumumabialtistus oli vertailukelpoinen (non‑inferior) toisen ensisijaisen päätetapahtuman osalta, joka oli suurin C_trough-arvo (sykli 3 ennen päivän 1 annosta), ja keskiarvo ± keskihajonta oli 593 ± 306 mikrog/ml verrattuna laskimoon annetun daratumumabin altistukseen 522 ± 226 mikrog/ml, jolloin suhteen geometrinen keskiarvo oli 107,93 % (90 %:n luottamusväli: 95,74–121,67).

Yhdistelmätutkimuksessa AMY3001 AL-amyloidoosia sairastavien potilaiden C_trough-maksimiarvo (ennen hoitosyklin 3 päivän 1 annosta) oli samankaltainen kuin multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla: ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen suositellun 1 800 mg:n annoksen (8 viikon ajan viikoittain, 16 viikon ajan kerran kahdessa viikossa ja sen jälkeen kuukausittain) jälkeen keskiarvo ± keskihajonta oli 597 ± 232 mikrog/ml.

Ihon alle annettavan Darzalex-liuoksen suositusannoksen 1 800 mg jälkeen huippupitoisuus (C_max) suureni 4,8‑kertaiseksi ja kokonaisaltistus (AUC_0‑7days) suureni 5,4‑kertaiseksi ensimmäisestä annoksesta viimeiseen viikoittaiseen annokseen (8. annos). Ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen suurimmat jäännöspitoisuudet havaitaan sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa tyypillisesti viikoittaisen anto-ohjelman lopussa.

Ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen kuuden viikoittaisen 1 800 mg:n annoksen jälkeen multippelia myeloomaa sairastavilla potilaillasimuloidut jäännöspitoisuudet olivat yhdistelmähoidossa samankaltaisia kuin ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen 1 800 mg:n annosten jälkeen monoterapiassa.

Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla daratumumabialtistus oli yhdistelmätutkimuksessa pomalidomidin ja deksametasonin kanssa yhdistelmänä annettuna (tutkimus MMY3013) samankaltainen kuin monoterapiassa: ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen suositellun 1 800 mg:n annoksen (8 viikon ajan viikoittain, 16 viikon ajan kerran kahdessa viikossa ja sen jälkeen kuukausittain) jälkeen C_trough-maksimiarvon (ennen hoitosyklin 3 päivän 1 annosta) keskiarvo ± keskihajonta oli 537 ± 277 mikrog/ml).

Imeytyminen ja jakautuminen

Ihon alle injektioina multippelia myeloomaa sairastaville potilaille annettavan Darzalex-valmisteen suositusannosten 1800 mg käytössä absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 69 %, imeytymisnopeus on 0,012 tunnissa^-1, ja huippupitoisuus todetaan 70–72 tunnissa (T_max). AL-amyloidoosia sairastaville potilaille annetun suositellun annoksen 1800 mg absoluuttista biologista hyötyosuutta ei arvioitu, mutta imeytymisnopeuden vakio oli 0,77 vrk^-1 (variaatiokerroin 8,31 %) ja huippupitoisuus todettiin 3 vuorokauden aikapisteessä.

Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla malli ennusti daratumumabimonoterapiassa jakautumistilavuuden keskiarvon estimaatiksi keskustilassa 5,25 l (variaatiokerroin 36,9 %) ja ääreistilassa (V2) 3,78 l ja annettaessa daratumumabi yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa jakautumistilavuuden mallinnetun estimaatin keskiarvo oli keskustilassa (V1) 4,36 l (variaatiokerrroin 28,0 %) ja ääreistilassa (V2) 2,80 l. AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla mallin estimaatti laskennalliseksi jakautumistilavuudeksi ihon alle tapahtuneen annon jälkeen on 10,8 l (variaatiokerroin 3,1 %). Nämä tulokset viittavat siihen, että daratumumabia on pääasiassa verisuonistossa ja jakautuminen verisuonten ulkopuoliseen kudokseen on vähäistä.

Metabolia ja eliminaatio

Daratumumabilla on sekä pitoisuus- että aikariippuvainen farmakokinetiikka, jossa eliminaatio on rinnakkain lineaarista ja epälineaarista (saturoituvaa), mikä on tyypillistä kohdevälitteiselle puhdistumalle. Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla populaatiofarmakokineettinen malli arvioi daratumumabin puhdistuman keskiarvon estimaatiksi daratumumabimonoterapiassa 4,96 ml/h (variaatiokerroin 58,7 %) ja annettaessa daratumumabi yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa 4,32 ml/h (variaatiokerroin 43,5 %). AL-amyloidoosipotilailla laskennallinen puhdistuma ihon alle tapahtuneen annon jälkeen on 210 ml/vrk (variaatiokerroin 4,1 %). Lineaariseen eliminaatioon liittyvän puoliintumisajan malliin perustuva geometrinen keskiarvo on daratumumabimonoterapiassa 20,4 vuorokautta (variaatiokerroin 22,4 %) ja annettaessa daratumumabi yhdistelmänä pomalidomidin ja deksametasonin kanssa se on multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla 19,7 vuorokautta (variaatiokerroin 15,3 %) ja AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla 27,5 vuorokautta (variaatiokerroin 74,0 %). Monoterapiassa ja yhdistelmähoidossa vakaa tila saavutetaan noin 5 kuukauden hoidon jälkeen, kun suositeltua annosta ja hoito-ohjelmaa annetaan 4 viikon välein (1800 mg kerran viikossa 8 viikon ajan, joka toinen viikko 16 viikon ajan ja sen jälkeen 4 viikon välein).

Ihon alle injektioina multippelia myeloomaa sairastaville potilaille annettavasta Darzalex-monoterapiasta ja ‑yhdistelmähoidosta saaduista tiedoista tehtiin populaatiofarmakokineettinen analyysi, ja yhteenveto ennustetuista farmakokineettisistä altistuksista esitetään taulukossa 17.

Ihon alle injektioina AL-amyloidoosia sairastaville potilaille annettavasta yhdistelmähoidosta saaduista tiedoista tehtiin populaatiofarmakokineettinen analyysi, johon otettiin mukaan 211 potilaan tiedot. Ennustetut daratumumabipitoisuudet olivat suositellulla annoksella 1 800 mg hieman suuremmat, mutta yleisesti samaa suuruusluokkaa kuin multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla.

Erityiset potilasryhmät

Ikä ja sukupuoli

Iällä (vaihteluväli: 33–92 vuotta) ei monoterapiaa tai erilaisia yhdistelmähoitoja saaneiden potilaiden populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta daratumumabin farmakokinetiikkaan. Hoitoa ei tarvitse säätää yksilöllisesti iän perusteella.

Sukupuolella oli tilastollisesti merkitsevä vaikutus farmakokineettisiin parametreihin multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, mutta ei AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla. Naisilla havaittiin hieman suurempi altistus kuin miehillä, mutta eroa altistuksessa ei katsottu kliinisesti merkittäväksi. Hoitoa ei tarvitse säätää yksilöllisesti sukupuolen perusteella.

Munuaisten vajaatoiminta

Ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty formaalisia tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettiset analyysit tehtiin perustuen olemassa oleviin tietoihin munuaisten toiminnasta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta monoterapiana, tai multippelia myeloomaa tai AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla, jotka saivat erilaisia yhdistelmähoitoja. Daratumumabialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja sen mukaan, sairastiko potilas munuaisten vajaatoimintaa vai oliko potilaan munuaisten toiminta normaali.

Maksan vajaatoiminta

Ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty formaalisia tutkimuksia.

Populaatiofarmakokineettiset analyysit tehtiin perustuen multippelia myeloomaa sairastaviin potilaisiin, jotka saivat ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta monoterapiana, tai multippelia myeloomaa tai AL-amyloidoosia sairastaviin potilaiisiin, jotka saivat erilaisia yhdistelmähoitoja. Daratumumabialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja niiden potilaiden välillä, joiden maksan toiminta oli normaali tai joilla oli lievää maksan vajaatoimintaa. Keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita oli hyvin vähän, joten näistä potilasryhmistä ei voitu tehdä merkittäviä päätelmiä.

Rotu

Ihon alle annettavaa Darzalex-valmistetta monoterapiana tai erilaisina yhdistelmähoitoina saaneista potilaista tehtyjen populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella daratumumabialtistus oli kaikilla roduilla samankaltainen.

Paino

Monoterapiana ihon alle annettavan Darzalex-valmisteen 1 800 mg:n vakioannoksista saavutettiin riittävä altistus kaikissa painon mukaisissa alaryhmissä. Hoitosyklin 3 päivänä 1 C_trough-arvon keskiarvo oli multippelia myeloomaa sairastavilla potilaillapienemmän painon alaryhmässä (≤ 65 kg) 60 % suurempi ja suuremman painon alaryhmässä (> 85 kg) 12 % pienempi kuin daratumumabia laskimoon saaneessa alaryhmässä. Joillakin > 120 kg:n painoisilla potilailla havaittiin pienempi altistus, joten teho voi olla heikentynyt. Tämä havainto perustuu kuitenkin pieneen potilasmäärään.

AL-amyloidoosia sairastavilla potilailla ei painosta riippumatta havaittu C_trough-arvossa merkittäviä eroja.

Toksikologiset tiedot on saatu simpansseilla tehdyistä daratumumabitutkimuksista sekä cynomolgus-apinoiden korvaavasta anti-CD38-vasta-aineesta. Kroonista toksisuutta ei ole tutkittu.

Daratumumabin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole selvitetty eläinkokeissa.

Daratumumabin mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ja kehitykseen ei ole tutkittu eläinkokeissa, eikä mahdollisia vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen ole selvitetty.

Rekombinantilla ihmisen hyaluronidaasilla ei tehty karsinogeenisuus-, genotoksisuus- eikä hedelmällisyystutkimuksia. Apinoilla, jotka saivat 22 000 U/kg/viikossa ihon alle (12 kertaa suurempi ihmisen annokseen verrattuna) 39 viikon ajan, ei ollut vaikutuksia lisääntymiskudoksiin tai lisääntymistoimintoihin eikä hyaluronidaasin systeemiseen altistukseen. Hyaluronidaasi on ihmisen endogeenisen hyaluronidaasin rekombinantti muoto, joten karsinogeenisuutta, mutageenisuutta tai vaikutuksia hedelmällisyyteen ei oletettavasti esiinny.

Rekombinantti ihmisen hyaluronidaasi (rHuPH20)

L‑histidiini

L‑histidiinihydrokloridimonohydraatti

L‑metioniini

Polysorbaatti 20

Sorbitoli (E420)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa käyttää muiden materiaalien kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Avaamattomia injektiopulloja voidaan säilyttää kestoajan puitteissa vallitsevassa lämpötilassa (≤ 30 °C) yhden enintään 24 tunnin pituisen jakson ajan. Kun valmiste on otettu jääkaapista, sitä ei saa enää laittaa jääkaappiin takaisin (ks. kohta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet).

Käyttöön valmisteltu ruisku

Kemialliseksi ja fysikaaliseksi käytönaikaiseksi säilyvyydeksi ruiskussa on osoitettu 24 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C) ja sen jälkeen enintään 12 tuntia 15 °C – 25 °C:ssa ja vallitsevassa valossa. Ellei pakkauksen avaamistapa sulje pois mikrobikontaminaation riskiä, valmiste pitää mikrobiologiselta kannalta käyttää heti. Jos sitä ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DARZALEX injektioneste, liuos
1800 mg 15 ml (120 mg/ml) (5406,96 €)

PF-selosteen tieto

15 ml liuosta tyypin I lasisessa injektiopullossa, jossa on elastomeerisuljin ja alumiinisinetti sekä irti napsautettava korkki ja joka sisältää 1 800 mg daratumumabia. Pakkauskoko 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas tai opalisoiva, väritön tai keltainen.

Ihon alle annettava Darzalex-injektioneste on käyttövalmis ja tarkoitettu yhteen käyttökertaan.

Ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen pitää olla kirkas tai opalisoiva ja väritön tai keltainen liuos. Jos liuoksessa on läpinäkymättömiä hiukkasia, värimuutoksia tai muita vieraspartikkeleita, älä käytä sitä.

Ihon alle annettava Darzalex-injektioneste on yhteensopiva polypropeenista tai polyeteenista valmistettujen ruiskujen kanssa, polypropeenista, polyeteenista tai polyvinyylikloridista (PVC) valmistettujen ihon alle antoon tarkoitettujen infuusiovälineiden kanssa sekä ruostumattomasta teräksestä valmistettujen siirto- ja injektioneulojen kanssa.

Avaamaton injektiopullo

Ota ihon alle annettavan Darzalex-injektionesteen sisältävä injektiopullo jääkaappisäilytyksestä (2 °C – 8 °C), ja anna sen lämmetä vallitsevaan lämpötilaan (≤ 30 °C). Avaamatonta injektiopulloa voidaan säilyttää vallitsevassa lämpötilassa ja vallitsevassa valossa enintään 24 tunnin ajan alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Pidä poissa suorasta auringonvalosta. Ei saa ravistaa.

Valmisteltu ruisku

Valmistele annosteluruisku kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Kun ihon alle annettava Darzalex-injektioneste on siirretty injektiopullosta ruiskuun, säilytä sitä enintään 24 tuntia jääkaapissa ja sen jälkeen enintään 12 tuntia 15 °C – 25 °C:ssa ja vallitsevassa valossa (ks. kohta Kestoaika). Anna jääkaapissa säilytetyn liuoksen lämmetä vallitsevaan lämpötilaan ennen antoa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

DARZALEX injektioneste, liuos
1800 mg 15 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Daratumumabi: Multippelin myelooman hoito erityisin edellytyksin (1534).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Daratumumabi: Multippelin myelooman hoito erityisin edellytyksin (3060).

L01FC01

20.02.2024