SPRAVATO nenäsumute, liuos 28 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi nenäsumutin sisältää esketamiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 28 mg:aa esketamiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Nenäsumute, liuos.

Spravato on tarkoitettu yhdistelmänä jonkin serotoniinin takaisinoton estäjän (SSRI) tai serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjän (SNRI) kanssa aikuisille hoitoresistentin masennustilan hoitoon, kun potilaan parhaillaan sairastamaan keskivaikeaan tai vaikeaan masennusjaksoon ei ole saatu vastetta vähintään kahdella eri masennuslääkehoidolla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Päätöksen tämän valmisteen määräämisestä tekee psykiatri tai hänen valvonnassaan oleva lääkäri. Valmistetta saa toimittaa edellyttäen että potilas on allekirjoittanut apteekkisopimuksen. Apteekki toimittaa valmisteen hoitopaikkaan, jossa annostelu tapahtuu. Lääkettä ei saa luovuttaa apteekista suoraan potilaalle. Valmiste on tarkoitettu potilaan itse annosteltavaksi terveydenhuollon ammattilaisen suorassa valvonnassa. Hoitokertaan kuuluu nenäsumutteen annostelu ja annostelun jälkeinen tarkkailu. Tämän valmisteen sekä annostelun että annostelun jälkeisen tarkkailun pitää tapahtua asianmukaisessa hoitopaikassa.

Päätöksen Spravato-hoidon määräämisestä tekee psykiatri.

Spravato on tarkoitettu potilaan itse annosteltavaksi terveydenhuollon ammattilaisen suorassa valvonnassa.

Hoitokertaan kuuluu Spravato-nenäsumutteen annostelu ja annostelun jälkeinen tarkkailu. Spravato-valmisteen sekä annostelun että annostelun jälkeisen tarkkailun pitää tapahtua asianmukaisessa hoitopaikassa.

Potilaan tutkiminen ennen hoitoa

Verenpaine pitää mitata ennen Spravato‑nenäsumutteen annostelua.

Jos verenpaine on lähtötilanteessa koholla, verenpaineen lyhytaikaisen nousun riskit ja Spravato‑hoidon hyödyt pitää arvioida (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Spravato‑nenäsumutetta ei saa antaa potilaalle, jos verenpaineen tai kallonsisäisen paineen noususta aiheutuu vakava riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos potilaalla on kliinisesti merkittävä tai epästabiili sydän- ja verisuonitauti tai hengityselinsairaus, lisävarotoimet ovat tarpeen. Spravato-hoitoa saa tällöin antaa vain hoitopaikassa, jossa on asianmukaiset elvytysvälineet saatavissa ja jossa on paikalla painelu-puhalluselvytykseen koulutuksen saanut terveydenhuollon ammattilainen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seuranta lääkkeen annostelun jälkeen

Potilaan verenpaine pitää mitata uudelleen noin 40 minuutin kuluttua Spravato‑nenäsumutteen annostelusta, ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaan pitää mahdollisen sedaation, dissosiaatio-oireiden ja verenpaineen nousun vuoksi olla terveydenhuollon ammattilaisen seurannassa niin pitkään, kunnes potilaan tilan katsotaan olevan kliinisesti stabiili ja hänet voidaan kotiuttaa hoitopaikasta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Spravato‑nenäsumutteen annossuositukset esitetään taulukossa 1 ja taulukossa 2 (≥ 65-vuotiaat aikuiset). Ylläpitohoidossa suositellaan jatkamaan sen annoksen käyttöä, jonka potilas saa hoidon aloitusvaiheen lopussa. Annosmuutosten pitää perustua edellisen annoksen tehoon ja siedettävyyteen. Ylläpitohoidossa Spravato‑annostukseen pitää valita yksilöllisesti pisin antoväli, jolla remissio/vaste säilyy.

Hoitoa suositellaan jatkamaan vähintään 6 kuukauden ajan masennusoireiden vähenemisen jälkeen.

Ruokailua ja juomista koskevat suositukset ennen lääkkeen antoa

Joillekin potilaille voi ilmaantua pahoinvointia ja oksentelua Spravato‑nenäsumutteen käytön jälkeen, joten potilaita pitää kehottaa olemaan syömättä vähintään 2 tuntia ennen lääkkeen antoa ja olemaan juomatta nestettä vähintään 30 minuuttia ennen lääkkeen annostelua (ks. kohta Haittavaikutukset).

Nenään annettavat kortikosteroidit ja nenän tukkoisuutta vähentävät valmisteet

Jos potilas tarvitsee nenään annettavaa kortikosteroidia tai nenän tukkoisuutta vähentävää valmistetta lääkkeenantopäivänä, potilasta pitää neuvoa olla ottamatta tällaisia lääkkeitä vähintään 1 tunti ennen Spravato‑nenäsumutteen annostelua.

Hoitokertojen jääminen väliin

Jos yksi tai kaksi hoitokertaa jää saamatta, seuraava hoitokerta pitää ajoittaa seuraavaan sovittuun hoitoajankohtaan, suunnitellun hoitotiheyden mukaisesti. Jos useampi kuin kaksi hoitokertaa jää saamatta, saattaa olla tarpeen muuttaa Spravato‑annosta tai hoidon antotiheyttä kliiniseen arvioon perustuen.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (65‑vuotiaat ja vanhemmat)

Iäkkäiden potilaiden Spravato‑aloitusannos on 28 mg esketamiinia (aloitusannos päivänä 1, ks. taulukko 2 edellä). Seuraavia annoksia pitää suurentaa tehon ja siedettävyyden perusteella 28 mg:n lisäyksinä 56 mg:aan tai 84 mg:aan saakka.

Maksan vajaatoiminta

Lievää (Child‑Pugh‑luokka A) tai keskivaikeaa (Child‑Pugh‑luokka B) maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa 84 mg:n maksimiannosta pitää kuitenkin käyttää varoen.

Spravato‑valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child‑Pugh‑luokka C) sairastavilla potilailla. Käyttöä tälle potilasryhmälle ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Dialyysipotilaita ei tutkittu.

Etninen tausta

Japanilaista syntyperää olevien potilaiden Spravato-hoidon aloitusannos on 28 mg esketamiinia (aloitusannos päivänä 1, ks. taulukko 3). Seuraavia annoksia pitää suurentaa tehon ja siedettävyyden perusteella 28 mg:n lisäyksinä 54 mg:aan tai 84 mg:aan.

Pediatriset potilaat

Spravato‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa 17 vuoden ikäisten ja nuorempien pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Ei ole asianmukaista käyttää Spravato‑valmistetta alle 7 vuoden ikäisille lapsille hoitoresistentin masennuksen hoitoon.

Antotapa

Spravato on tarkoitettu annettavaksi vain nenään. Nenäsumutin on kertakäyttöinen laite, joka vapauttaa yhteensä 28 mg esketamiinia kahtena suihkeena (yksi suihke kumpaankin sieraimeen). Laitetta ei pidä koesuihkuttaa, jotta lääkevalmistetta ei mene hukkaan. Nenäsumutin on tarkoitettu potilaan käyttöön terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa. Potilas käyttää 1 nenäsumuttimen (28 mg:n annokseen), 2 nenäsumutinta (56 mg:n annokseen) tai 3 nenäsumutinta (84 mg:n annokseen), ja pitää kunkin nenäsumuttimen käytön välillä 5 minuutin tauon.

Aivastaminen lääkkeen annon jälkeen

Jos potilas aivastaa heti lääkkeen annostelun jälkeen, uutta nenäsumutinta ei pidä ottaa käyttöön.

Kahden suihkeen antaminen peräkkäin samaan sieraimeen

Jos lääke annetaan epähuomiossa samaan sieraimeen, uutta nenäsumutinta ei pidä ottaa käyttöön.

Spravato-hoidon lopettaminen ei vaadi annoksen pienentämistä vähitellen, sillä kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella vieroitusoireiden riski on vähäinen.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, ketamiinille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Verenpaineen tai kallonsisäisen paineen noususta potilaalle aiheutuva vakava riski (ks. kohta Haittavaikutukset)
  • aneurysmaattinen verisuonitauti (mukaan lukien kallonsisäisissä, rintakehän tai vatsa‑aortan valtimoissa tai ääreisvaltimoissa)
  • aiempi aivojensisäinen verenvuoto
  • äskettäinen (edeltävien 6 viikon aikana) sydän- ja verisuonitapahtuma, mukaan lukien sydäninfarkti.

Neuropsykiatristen ja motoristen toimintojen heikkeneminen

Spravato‑nenäsumutteen on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu aiheuttaneen uneliaisuutta, sedaatiota, dissosiatiivisia oireita, aistivääristymiä, huimausta, kiertohuimausta ja ahdistuneisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaiset vaikutukset saattavat heikentää keskittymiskykyä, arviointikykyä, ajattelua, reaktionopeutta ja motorisia taitoja. Potilasta pitää tarkkailla jokaisella hoitokerralla terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa sen arvioimiseksi, milloin potilaan tila on kliinisen arvion perusteella vakaa (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Hengityslama

Suurten esketamiini- ja ketamiiniannosten antamisesta anestesiaa varten nopeana injektiona laskimoon voi aiheutua hengityslamaa. Esketamiininenäsumutteella (Spravato) tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu hengityslamaa. Syvää sedaatiota on raportoitu harvinaisina tapauksina. Spravato-nenäsumutteen ja keskushermostoa lamaavien aineiden samanaikainen käyttö voi lisätä sedaation riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Potilasta on seurattava tarkoin sedaation ja hengityslaman havaitsemiseksi.

Vaikutus verenpaineeseen

Spravato voi nostaa systolista ja/tai diastolista verenpainetta tilapäisesti. Verenpaineen nousu on korkeimmillaan noin 40 minuuttia lääkevalmisteen annon jälkeen ja se pysyy koholla noin 1–2 tuntia (ks. kohta Haittavaikutukset). Merkittävää verenpaineen nousua voi esiintyä minkä tahansa hoitokerran jälkeen. Spravato on vasta-aiheista potilaille, joille verenpaineen tai kallonsisäisen paineen noususta aiheutuu vakava riski (ks. kohta Vasta-aiheet). Muita sydän‑ ja verisuonitauteja ja aivoverisuonisairauksia sairastavat potilaat on tutkittava tarkoin ennen Spravato‑nenäsumutteen määräämistä sen selvittämiseksi, ovatko Spravato-hoidon mahdolliset hyödyt sen riskejä suuremmat.

Jos potilaan verenpaineen katsotaan olevan koholla ennen annoksen antamista (yleisohje: < 65‑vuotiailla potilailla > 140/90 mmHg ja ≥ 65‑vuotiailla potilailla > 150/90 mmHg), elintapoja ja/tai lääkehoitoa on muutettava verenpaineen alentamiseksi ennen Spravato‑hoidon aloittamista. Jos verenpaine on koholla ennen Spravato‑annoksen antamista, Spravato‑hoidon siirtämisestä myöhemmäksi on päätettävä potilaan yksilöllisen hyöty‑riskiarvion perusteella.

Verenpainetta pitää seurata annoksen antamisen jälkeen. Verenpaine pitää mitata noin 40 minuuttia annoksen antamisen jälkeen ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan, kunnes verenpaine alenee. Jos verenpaine pysyy koholla pidemmän aikaa, on viipymättä konsultoitava lääkäriä, jolla on kokemusta verenpaineen hoidosta. Jos potilaalle ilmaantuu hypertensiivisen kriisin oireita, potilas on heti lähetettävä päivystykselliseen hoitoon.

Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä tai epästabiili sydän- ja verisuonitauti tai hengityselinsairaus

Jos potilaalla on kliinisesti merkittävä tai epästabiili sydän- ja verisuonitauti tai hengityselinsairaus, aloita Spravato-hoito vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat. Spravato-hoito pitää tällöin antaa hoitopaikassa, jossa on asianmukaiset elvytysvälineet saatavissa ja jossa on paikalla painelu-puhalluselvytykseen koulutuksen saanut terveydenhuollon ammattilainen. Esimerkkejä tällaisista sairauksista ovat mm.:

• merkittävä keuhkojen vajaatoiminta, mukaan lukien keuhkoahtaumatauti
• uniapnea, johon liittyy sairaalloinen lihavuus (painoindeksi [BMI] ≥ 35)
• huonossa hoitotasapainossa oleva brady- tai takyarytmia, josta aiheutuu hemodynaamista epävakautta
• aiemmin sairastettu sydäninfarkti; potilaan pitää tällöin olla ennen lääkkeen annostelua kliinisesti stabiili eikä sydänoireita saa olla
• hemodynaamisesti merkittävä sydämen läppäsairaus tai sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III‑IV).

Itsemurha‑ajatukset tai itsetuhoiset ajatukset tai tilan kliininen paheneminen

Masennukseen liittyy lisääntynyt itsemurha‑ajatusten, itsetuhoisuuden ja itsemurhan riski. Koska tämä riski on koholla siihen saakka kunnes kliinisesti merkittävä remissio saavutetaan, pitää potilaita seurata tarkasti. Yleisen kliinisen kokemuksen perusteella itsemurhariski saattaa lisääntyä toipumisen alkuvaiheessa.

Potilailla, joilla on aiemmin ollut itsetuhoisuutta tai itsemurhayrityksiä tai joilla on huomattavan voimakkaita itsemurha‑ajatuksia ennen hoidon aloittamista, tiedetään olevan tavanomaista suurempi itsemurha‑ajatusten tai itsemurhayritysten riski, joten heitä on seurattava tarkoin hoidon aikana.

Hoidettavia potilaita ja varsinkin suuren riskin potilaita pitää tarkkailla etenkin hoidon alkuvaiheessa ja annosmuutosten jälkeen. Potilaille (ja potilasta hoitaville henkilöille) pitää kertoa, että voinnin heikentymistä, itsemurhakäyttäytymistä tai itsemurha‑ajatuksia sekä käyttäytymisen epätavallisia muutoksia pitää seurata ja että tällaisten oireiden ilmetessä pitää hakeutua heti lääkäriin.

Lääkkeiden ja huumausaineiden väärinkäyttö, riippuvuus, vieroitusoireet

Henkilöillä, joilla on aiempaa lääkkeiden tai huumeiden väärinkäyttö- tai riippuvuustaustaa, saattaa olla suurempi riski Spravaton väärälle tai virheelliselle käytölle. Jokaisen potilaan riski käyttää Spravatoa väärin tai virheellisesti pitää arvioida ennen lääkkeen määräämistä, ja esketamiinia saavia potilaita pitää seurata hoidon aikana väärinkäyttöön tai virheelliseen käyttöön liittyvän käyttäytymisen tai sairauksien, myös päihdehakuisen käyttäytymisen, havaitsemiseksi.

Ketamiinin pitkäaikaiskäytössä on raportoitu riippuvuutta ja toleranssia. Ketamiiniriippuvaisilla henkilöillä on havaittu ketamiinin käytön lopettamisen yhteydessä vieroitusoireina ketamiininhimoa, ahdistuneisuutta, vapinaa, hikoilua ja sydämentykytystä.

Ketamiini on R-ketamiinin ja S-ketamiinin (esketamiini) raseeminen seos. Se on lääkevalmiste, jonka käyttöön on raportoitu liittyneen väärinkäyttöä. Spravato-nenäsumutteen väärinkäytön, virheellisen käytön ja luvattoman käytön mahdollisuus on minimoitu, sillä lääkkeen käyttö tapahtuu terveydenhuollon ammattilaisen suorassa valvonnassa. Spravato sisältää esketamiinia, joten on mahdollista, että sitä voidaan käyttää väärin ja hyväksytystä käyttöaiheesta poikkeavasti.

Muut riskiryhmät

Seuraavia sairauksia sairastavien potilaiden Spravato‑hoidossa pitää olla varovainen. Nämä potilaat on tutkittava tarkoin ennen Spravato‑nenäsumutteen määräämistä, ja hoidon saa aloittaa vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat:

• psykoosi (parhaillaan tai aiemmin sairastettu)
• mania tai kaksisuuntainen mielialahäiriö (parhaillaan tai aiemmin todettu)
• riittämättömästi hoidettu hypertyreoosi
• aiemmin todettu aivovamma, hypertensiivinen enkefalopatia, selkäydinnesteeseen annettu hoito aivokammiosuntilla tai jokin muu sairaus, johon liittyy kallonsisäisen paineen nousua.

Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat)

Spravato-hoitoa saavilla iäkkäillä potilailla saattaa olla jalkeille pääsyn jälkeen tavanomaista suurempi kaatumisten riski. Näitä potilaita pitää siksi seurata tarkoin.

Vaikea maksan vajaatoiminta

Spravato-nenäsumutteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on Child‑Pugh-luokan C (vaikea-asteinen) maksan vajaatoiminta, sillä altistus oletettavasti suurenee, eikä tästä potilasryhmästä ole kliinistä kokemusta.

Ketamiinin pitkäaikaiskäyttöön on raportoitu liittyvän maksatoksisuutta, joten tällaisen vaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois Spravato-nenäsumutteen pitkäaikaiskäytössä.

Virtsatieoireet

Spravato-nenäsumutteen käytön yhteydessä on raportoitu virtsatie- ja virtsarakko-oireita (ks. kohta Haittavaikutukset). On suositeltavaa tarkkailla virtsatie- ja virtsarakko-oireita hoidon aikana ja lähettää potilas asianmukaisen terveydenhuollon ammattilaisen hoitoon, jos oireet jatkuvat.

Spravato-nenäsumutteen samanaikainen käyttö keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa (esim. bentsodiatsepiinit, opioidit, alkoholi) saattaa voimistaa sedaatiota, joten sitä pitää tarkkailla.

Verenpainetta pitää seurata tarkoin, jos Spravato-nenäsumutteen kanssa käytetään samanaikaisesti psykostimulantteja (esim. amfetamiinit, metyylifenidaatti, modafiniili, R-modafiniili) tai muita verenpainetta nostavia lääkevalmisteita (esim. ksantiinijohdokset, ergometriini, kilpirauhashormonit, vasopressiini tai MAO:n estäjät, kuten tranyylisypromiini, selegiliini, feneltsiini).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Spravato-nenäsumutetta ei suositella raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja esketamiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ketamiinin (R- ja S-ketamiinin raseeminen seos) on havaittu olevan neurotoksinen kehittyvälle sikiölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Esketamiinin osalta samankaltaista riskiä ei voida sulkea pois.

Jos nainen tulee raskaaksi Spravato‑hoidon aikana, hoito pitää lopettaa, ja potilaalle pitää mahdollisimman pian kertoa sikiölle mahdollisesti aiheutuneesta riskistä sekä hoitovaihtoehdoista.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö esketamiini ihmisen rintamaitoon. Tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet esketamiinin erittyvän rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Spravato-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on osoitettu, ettei esketamiini vaikuta haitallisesti hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn.

Spravato‑valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Spravato-nenäsumutteen on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu aiheuttaneen uneliaisuutta, sedaatiota, dissosiatiivisia oireita, aistivääristymiä, huimausta, kiertohuimausta ja ahdistuneisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita pitää neuvoa ennen Spravato-nenäsumutteen annostelua, ettei täydellistä vireystilaa ja motorista koordinaatiokykyä edellyttävää toimintaa, kuten ajoneuvon ajamista tai koneiden käyttöä, joihin liittyy vaaratilanteen riski, pidä tehdä ennen kuin seuraavana päivänä rauhallisen yöunen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Spravato‑nenäsumutetta hoitoresistentin masennuksen hoitoon saaneiden potilaiden yleisimmät haittavaikutukset olivat huimaus (30 %), pahoinvointi (27 %), dissosiaatio-oireet (26 %), päänsärky (24 %), uneliaisuus (18 %), kiertohuimaus (18 %), makuaistin häiriö (17 %), hypestesia (11 %) ja oksentelu (10 %).

Haittavaikutustaulukko

Esketamiinin käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset luetellaan jäljempänä olevassa taulukossa. Kunkin elinjärjestelmän haittavaikutukset luetellaan esiintyvyyttä osoittavan otsikon alla seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Dissosiaatio

Yksi yleisimmistä esketamiinin psykologisista haittavaikutuksista oli dissosiaatio (26 %). Muita tähän liittyviä termejä olivat derealisaatio (1,9 %), depersonalisaatio (1,7 %), kuvitelmat (1,5 %) ja aikakäsityksen vääristyminen (1,2 %). Näiden haittavaikutusten raportoitiin olleen ohimeneviä ja hävinneen itsestään, ja niitä esiintyi lääkkeenottopäivänä. Vaikea-asteisen dissosiaation ilmaantuvuus oli alle 4 % kaikissa tutkimuksissa. Dissosiaatio‑oireet hävisivät tyypillisesti 1,5 tunnin kuluessa annoksen jälkeen, ja niiden vaikeusaste näytti vähenevän ajan mittaan toistetussa annostelussa.

Sedaatio/uneliaisuus

Haittavaikutuksina esiintyneet sedaatio (9,1 %) ja uneliaisuus (18,0 %) olivat vaikeusasteeltaan pääasiassa lieviä tai keskivaikeita, niitä esiintyi lääkkeenottopäivänä, ja ne hävisivät itsestään samana päivänä. Sedatiiviset vaikutukset hävisivät tyypillisesti 1,5 tunnin kuluessa annoksen jälkeen. Uneliaisuuden esiintyvyys oli pitkäaikaishoidossa ajan mittaan suhteellisen tasaista. Sedaatioon ei liittynyt hengitysvaikeuksia, ja hemodynaamiset parametrit (mukaan lukien vitaalimerkit ja happisaturaatio) pysyivät normaaliarvoissa.

Verenpaineen muutokset

Spravato‑nenäsumutetta ja suun kautta otettavaa masennuslääkettä yhdistelmänä kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla todettiin systolisen ja diastolisen verenpaineen nousua. Nousu oli noin 7–9 mmHg (systolinen verenpaine) ja 4–6 mmHg (diastolinen verenpaine) 40 minuuttia annoksen jälkeen, ja 2–5 mmHg (systolinen verenpaine) ja 1–3 mmHg (diastolinen verenpaine) 1,5 tuntia annoksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Esketamiinin ja suun kautta otettavan masennuslääkkeen yhdistelmää saaneilla potilailla systolisen verenpaineen merkittävän kohoamisen (≥ 40 mmHg:n nousu) esiintyvyys oli 8 %:sta (< 65-vuotiaat) 17 %:iin (≥ 65-vuotiaat), ja diastolisen verenpaineen merkittävän kohoamisen (≥ 25 mmHg:n nousu) esiintyvyys oli 13 %:sta (< 65-vuotiaat) 14 %:iin (≥ 65-vuotiaat). Systolisen verenpaineen nousua (≥ 180 mmHg) todettiin 3 %:lla ja diastolisen verenpaineen nousua (≥ 110 mmHg) todettiin 4 %:lla potilaista.

Kognition ja muistin heikkeneminen

Ketamiinin pitkäaikaiskäytössä tai väärinkäytössä on raportoitu kognition ja muistin heikkenemistä. Nämä vaikutukset eivät lisääntyneet ajan mittaan, ja ne korjautuivat ketamiinin käytön lopettamisen jälkeen. Kognitiivisten toimintojen havaittiin pysyvän vakaina, kun niitä arvioitiin ajan mittaan esketamiininenäsumutteen pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa.

Virtsatieoireet

Suurten ketamiiniannosten päivittäisessä ja pitkäaikaisessa käytössä on raportoitu interstitiaalista kystiittiä. Esketamiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei todettu interstitiaalista kystiittia, mutta alempien virtsateiden oireiden (pollakisuria, dysuria, virtsaamispakko, nykturia ja kystiitti) havaittiin lisääntyneen esketamiinihoitoa saaneilla potilailla lumehoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Potilaan ottaman Spravato-yliannoksen mahdollisuus on minimoitu valmisteen suunnittelulla sekä sillä, että lääkkeen käyttö tapahtuu terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Oireet

Terveillä vapaaehtoisilla tutkittu esketamiininenäsumutteen suurin kerta-annos oli 112 mg, jonka ei havaittu olevan toksinen eikä vaikuttavan haitallisesti kliiniseen lopputulokseen. Suositusannoksiin verrattuna esketamiininenäsumutteen 112 mg:n annokseen liittyi kuitenkin yleisemmin haittavaikutuksia, kuten huimausta, liikahikoilua, uneliaisuutta, tuntoaistin heikentymistä, poikkeavaa oloa, pahoinvointia ja oksentelua.

Ketamiinin käyttökokemusten perusteella henkeä uhkaavia oireita on odotettavissa annoksilla, jotka ovat 25‑kertaisia tavanomaiseen ketamiinin anestesia‑annokseen nähden. Kliinisinä oireina on kuvattu kouristuksia, sydämen rytmihäiriöitä ja hengityspysähdystä. Vastaavien hoitoannoksia suurempien esketamiiniannosten antaminen nenään ei todennäköisesti ole mahdollista.

Hoito

Esketamiiniyliannostukseen ei ole spesifistä vasta‑ainetta. Yliannostustilanteessa on otettava huomioon usean eri lääkkeen yhteisvaikutuksen mahdollisuus. Spravato‑yliannostuksen hoitoon pitää kuulua kliinisten oireiden hoito ja asiaankuuluva seuranta. Potilasta on tarkkailtava ja seurattava toipumiseen saakka.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkkeet, muut masennuslääkkeet. ATC‑koodi: N06AX27.

Vaikutusmekanismi

Esketamiini on raseemisen ketamiinin S‑enantiomeeri. Se on ionotrooppisen N‑metyyli‑D‑aspartaatti (NMDA) -glutamaattireseptorin epäselektiivinen, kilpailematon estäjä. NMDA‑reseptoria estämällä esketamiini lisää ohimenevästi glutamaatin vapautumista, mikä puolestaan lisää α‑amino‑3‑hydroksi‑5‑metyyli‑4‑isoksatsolipropionihapporeseptorin (AMPA‑reseptorin) stimulaatiota. Tämän seurauksena hermokasvutekijäsignalointi lisääntyy, mikä saattaa osaltaan palauttaa synapsien toiminnan mielialaa ja emotionaalista käyttäytymistä säätelevillä aivoalueilla. Esketamiinin nopeaan vasteeseen voivat liittyä dopaminergisen hermovälityksen korjautuminen mielihyvään ja motivaatioon liittyvillä aivoalueilla sekä stimulaation väheneminen anhedoniaa säätelevillä aivoalueilla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Väärinkäytön mahdollisuus

Lääkkeen väärinkäytön mahdollisuutta selvitettiin tutkimuksessa, jossa oli mukana huumeiden satunnaisia sekakäyttäjiä (n = 41). Esketamiininenäsumutteen kerta‑annoksiin (84 mg ja 112 mg) ja positiivisena vertailuvalmisteena käytettyyn laskimoon annettavaan ketamiiniin (0,5 mg/kg 40 minuutin kestoisena infuusiona) liittyvät pisteet ”lääkkeestä saatavasta mielihyvästä” ja muista lääkkeen vaikutusten subjektiivisista mittareista olivat merkittävästi korkeammat kuin lumevalmisteella.

Kliininen teho ja turvallisuus

Spravato‑nenäsumutteen tehoa ja turvallisuutta hoitoresistentin masennuksen hoitoon selvitettiin viidessä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa aikuispotilailla (18–86‑vuotiailla), jotka täyttivät vaikea‑asteisen masennuksen DSM‑5‑kriteerit ja jotka eivät olleet saaneet vastetta parhaillaan sairastettuun vaikea‑asteiseen masennusjaksoon vähintään kahdella suun kautta otettavalla masennuslääkkeellä riittävin annoksin ja riittävän pituisena hoitona. Tutkimuksiin otettiin mukaan 1 833 aikuispotilasta, joista 1 601 potilasta sai Spravato-nenäsumutetta.

Hoitoresistentin masennuksen lyhytkestoiset tutkimukset

Spravato‑hoitoa arvioitiin hoitoresistenttiä masennusta sairastavilla potilailla kolmessa vaiheen 3 lyhytkestoisessa (4 viikkoa) satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa. Tutkimukset TRANSFORM‑1 (TRD3001) ja TRANSFORM‑2 (TRD3002) tehtiin 18‑ – < 65‑vuotiailla aikuisilla, ja tutkimus TRANSFORM‑3 (TRD3005) tehtiin ≥ 65‑vuotiailla aikuisilla. Tutkimuksissa TRD3001 ja TRD3002 mukana olleet potilaat saivat ensimmäisenä hoitopäivänä 56 mg:n annoksen Spravatoa ja uuden (uutena aloitettu) päivittäin suun kautta otettavan masennuslääkkeen tai uuden päivittäin suun kautta otettavan masennuslääkkeen ja lumenenäsumutteen. Spravato‑hoitoa jatkettiin sen jälkeen kaksi kertaa viikossa 4 viikon kaksoissokkoutetun aloitusvaiheen 56 mg:n annoksella tai annos nostettiin 84 mg:aan tai käytettiin vastaava annos lumenenäsumutetta. TRD3001-tutkimuksessa potilaiden Spravato-annos oli vakio: joko 56 mg tai 84 mg. TRD3002-tutkimuksessa annos oli vaihteleva. TRD3005-tutkimuksessa potilaat (≥ 65‑vuotiaat) saivat ensimmäisenä hoitopäivänä 28 mg:n Spravato‑annoksen ja uuden päivittäin suun kautta otettavan masennuslääkkeen tai uuden päivittäin suun kautta otettavan masennuslääkkeen ja lumenenäsumutteen. Spravato-annos nostettiin 56 mg:aan tai 84 mg:aan tai vastaavaan määrään lumenenäsumutetta ja annosteltiin kaksi kertaa viikossa 4 viikon kaksoissokkoutetun aloitusvaiheen ajan. Vaihtelevan annoksen TRD3002- ja TRD3005-tutkimuksissa, Spravato‑annosta nostettiin kliinisen arvion perusteella, ja annosta voitiin myös laskea siedettävyyden perusteella. Kaikissa tutkimuksissa aloitettiin ensimmäisenä päivänä avoimena hoitona uusi suun kautta otettava masennuslääke (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini). Tutkija valitsi uuden suun kautta otettavan masennuslääkkeen perustuen potilaan hoitohistoriaan. Kaikissa lyhytkestoisissa tutkimuksissa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli MADRS‑kokonaispisteiden muutos lähtötilanteesta päivään 28.

Taulukossa 4 esitetään TRD3002-, TRD3001- ja TRD3005-tutkimuksissa mukana olleiden potilaiden lähtötilanteen demografiset ja sairauden ominaisuuksia koskevat tiedot.

Vaihtelevan annoksen TRD3002-tutkimuksessa 28. päivänä Spravato‑hoitoon satunnaistetuista potilaista 67 % käytti annosta 84 mg. TRD3002-tutkimuksessa havaittiin esketamiinin ja uuden suun kautta otettavan masennuslääkehoidon yhdistelmän olevan kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna uuden suun kautta otettavan masennuslääkkeen (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini) ja lumenenäsumutteen yhdistelmään (taulukko 5). Lisäksi oireiden havaittiin vähentyneen jo 24 tunnin kuluttua annostelusta.

TRD3001-tutkimuksessa havaittiin kliinisesti merkittävä hoitovaste MADRS‑kokonaispisteiden muutoksena lähtötilanteeseen verrattuna Spravato-nenäsumutteen ja uuden suun kautta otettavan masennuslääkkeen yhdistelmän eduksi verrattuna uuden suun kautta otettavan masennuslääkkeen (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini) ja lumenenäsumutteen yhdistelmään (taulukko 5). TRD3001-tutkimuksessa Spravatoa 84 mg:n annoksina ja suun kautta otettavaa masennuslääkettä saaneessa ryhmässä hoidon teho ei ollut tilastollisesti merkitsevä verrattaessa ryhmään, joka sai suun kautta otettavaa masennuslääkettä ja lumenenäsumutetta.

TRD3005-tutkimuksen 28. päivänä Spravato‑hoitoon satunnaistetuista potilaista 64 % käytti annosta 84 mg, 25 % käytti annosta 56 mg ja 10 % käytti annosta 28 mg. TRD3005-tutkimuksessa havaittiin 4 viikon aloitusvaiheen lopussa kliinisesti merkittävä, mutta ei tilastollisesti merkitsevä, hoitovaste MADRS‑kokonaispisteiden muutoksena lähtötilanteeseen verrattuna Spravato-nenäsumutteen ja uuden suun kautta otettavan masennuslääkkeen yhdistelmän eduksi verrattuna uuden suun kautta otettavan masennuslääkkeen (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini) ja lumenenäsumutteen yhdistelmään (taulukko 5). Alaryhmäanalyysit viittaavat siihen, että yli 75-vuotiailla potilailla teho on rajallinen.

Vaste‑ ja remissioluvut

Vasteeksi määriteltiin MADRS‑kokonaispisteiden väheneminen ≥ 50 % aloitusvaiheen lähtötilanteesta. Lähtötilanteen MADRS‑kokonaispisteiden vähenemän perusteella hoitovasteen saaneita potilaita oli enemmän Spravato-nenäsumutetta ja suun kautta otettavaa masennuslääkettä saaneiden ryhmässä verrattuna masennuslääkkeen ja lumenenäsumutteen yhdistelmää saaneisiin. Tämä ero oli havaittavissa koko 4 viikon kaksoissokkoutetun aloitusvaiheen ajan (taulukko 6) TRD3001-, TRD3002- ja TRD3005-tutkimuksissa.

Remissioksi määriteltiin MADRS‑kokonaispisteet ≤ 12. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa 4 viikon pituisen kaksoissokkoutetun aloitusvaiheen lopussa remissiossa oli suurempi osa Spravato‑nenäsumutteen ja suun kautta otettavan masennuslääkkeen yhdistelmää saaneista potilaista kuin suun kautta otettavan masennuslääkkeen ja lumenenäsumutteen yhdistelmää saaneista potilaista (taulukko 6).

Hoitoresistentin masennuksen pitkäkestoiset tutkimukset

Relapsin estoa koskeva tutkimus

Relapsin estoa koskeneessa tutkimuksessa masennusta lievittävän tehon osoitettiin säilyvän. SUSTAIN‑1 (TRD3003) -tutkimus oli pitkäkestoinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmillä toteutettu, aktiivikontrolloitu relapsin estoa koskenut monikeskustutkimus. Masennuksen relapsin estoa, joka oli hoitotuloksen ensisijainen arvioitava mittari, mitattiin relapsiin kuluneella ajalla. Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 705 potilasta, joista 437 potilasta otettiin mukaan suoraan, 150 potilasta siirtyi TRD3001-tutkimuksesta ja 118 TRD3002-tutkimuksesta. Tutkimukseen suoraan mukaan tulleille potilaille annettiin 4 viikon pituisen avoimen aloitusvaiheen aikana Spravato‑nenäsumutetta (56 mg tai 84 mg kaksi kertaa viikossa) ja suun kautta otettavaa masennuslääkettä. Avoimen aloitusvaiheen lopussa 52 % potilaista oli remissiossa (MADRS‑kokonaispisteet ≤ 12) ja 66 % potilaista oli saanut vasteen (MADRS‑pisteet parantuneet ≥ 50 %). Vasteen saaneet potilaat (455) jatkoivat 12 viikon optimointijakson aikana Spravato-nenäsumutteen ja suun kautta otettavan masennuslääkkeen käyttöä. Aloitusvaiheen jälkeen potilaat saivat Spravato-nenäsumutetta kerran viikossa 4 viikon ajan. Viikosta 8 alkaen antotiheys määritettiin MADRS‑pisteisiin perustuvalla algoritmilla. Remissiossa olevat potilaat (eli MADRS‑kokonaispisteet ≤ 12) saivat lääkettä joka toinen viikko, mutta jos MADRS‑kokonaispisteet kasvoivat > 12 pisteeseen, lääkkeen anto tihennettiin kerran viikossa tapahtuvaksi seuraavan 4 viikon ajaksi. Tavoitteena oli jatkaa potilaan hoitoa pisimmällä antovälillä, jolla vaste/remissio säilyi. 16 viikon hoitojakson lopussa stabiilissa remissiossa olevat potilaat (n = 176) tai pysyvän vasteen saaneet potilaat (n = 121) satunnaistettiin jatkamaan Spravato‑hoitoa tai lopettamaan Spravato‑hoito ja siirtymään lumenenäsumutteen käyttöön. Stabiiliksi remissioksi määriteltiin MADRS‑kokonaispisteet ≤ 12 vähintään kolmena optimointijakson neljästä viimeisestä viikosta. Pysyväksi vasteeksi määriteltiin MADRS‑kokonaispisteiden vähenemä ≥ 50 % lähtötilanteesta optimointijakson kahtena viimeisenä viikkona, silloin kun stabiilin remission määritelmä ei täyttynyt.

Stabiili remissio

Stabiilissa remissiossa olleilla Spravato-nenäsumutteen ja suun kautta otettavan masennuslääkkeen käyttöä jatkaneilla potilailla masennusoireiden relapsiin kului tilastollisesti merkitsevästi pidempi aika kuin uutena aloitetun suun kautta otettavaa masennuslääkettä (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini) ja lumenenäsumutetta saaneilla potilailla (kuva 1). Relapsiksi määriteltiin MADRS‑kokonaispisteet ≥ 22 kahdella peräkkäisellä viikolla tai sairaalahoito masennuksen pahenemisen vuoksi tai jokin muu kliinisesti oleellinen tapahtuma, joka osoitti relapsin. Mediaaniaika relapsiin oli uuden suun kautta otettavan masennuslääkkeen (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini) ja lumenenäsumutteen yhdistelmää saaneessa ryhmässä 273 päivää, kun taas Spravato-nenäsumutetta ja suun kautta otettavan masennuslääkettä saaneiden ryhmässä mediaania ei voitu määrittää, sillä tässä ryhmässä ei saavutettu 50 %:n relapsimäärää.

Kuva 1. Relapsiin kulunut aika stabiilissa remissiossa olleilla potilailla TRD3003-tutkimuksessa (koko analyysiaineisto)

12 ja 24 viikon kaksoissokkoutetun seurantajakson aikana stabiilissa remissiossa olleiden potilaiden Kaplan–Meier ‑estimaattiin perustuva relapsien esiintymistiheys oli Spravato‑nenäsumutetta saaneiden ryhmässä 13 % (12 viikkoa) ja 32 % (24 viikkoa) ja lumenenäsumutetta käyttäneiden ryhmässä 37 % (12 viikkoa) ja 46 % (24 viikkoa).

Pysyvä vaste

Tehoa koskevat tulokset olivat yhdenmukaiset myös niillä pysyvän vasteen saaneilla potilailla, jotka jatkoivat Spravato‑nenäsumutteen ja suun kautta otettavan masennuslääkkeen käyttöä. Relapsiin kulunut aika oli tilastollisesti merkitsevästi pidempi kuin uutta suun kautta otettavaa masennuslääkettä (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini) ja lumenenäsumutetta saaneilla potilailla (kuva 2). Mediaaniaika relapsiin oli uutta suun kautta otettavaa masennuslääkettä (SNRI‑lääke: duloksetiini, pitkävaikutteinen venlafaksiini; SSRI‑lääke: essitalopraami, sertraliini) ja lumenenäsumutetta saaneiden ryhmässä (88 päivää) lyhyempi kuin Spravato‑nenäsumutetta ja suun kautta otettavaa masennuslääkettä saaneiden ryhmässä (635 päivää).

Kuva 2. Relapsiin kulunut aika pysyvän vasteen saaneilla potilailla TRD3003-tutkimuksessa (koko analyysiaineisto)

12 ja 24 viikon kaksoissokkoutetun seurantajakson aikana pysyvän vasteen saaneiden potilaiden Kaplan‑Meier ‑estimaatteihin perustuva relapsien määrä oli Spravato‑nenäsumutetta käyttäneiden ryhmässä 21 % (12 viikkoa) ja 21 % (24 viikkoa) ja lumenenäsumutetta käyttäneiden ryhmässä 47 % (12 viikkoa) ja 56 % (24 viikkoa).

Potilaita otettiin TRD3003-tutkimukseen mukaan porrastetusti noin 2 vuoden ajan. Ylläpitojakson kesto vaihteli, ja se jatkui kunnes potilaalle ilmeni masennuksen relapsi tai potilas keskeytti tutkimuksen jostain muusta syystä tai se päättyi, koska tutkimukseen vaadittava määrä relapseja oli saavutettu. Lääkehoidolle altistuneiden määrään vaikutti välianalyysiin perustuva ennaltamääritetty relapsien määrä, joka asetettiin tutkimuksen päättymiskriteeriksi. Stabiilissa remissiossa tai pysyvän vasteen saaneiden potilaiden mediaanihoitoaika Spravato‑nenäsumutteella ja suun kautta otettavalla masennuslääkkeellä oli 4,2 kuukautta (vaihteluväli: 1 päivä – 21,2 kuukautta) 16 viikon aloitusvaiheen jälkeen. Tutkimuksen aikana potilaista 31,6 % sai Spravato‑nenäsumutetta pidempään kuin 6 kuukautta, ja 7,9 % potilaista sai Spravato‑nenäsumutetta pidempään kuin 1 vuoden.

Antotiheys

Taulukossa 7 esitetään antotiheys valtaosassa ylläpitojakson ajasta. Spravato‑hoitoon satunnaistetuista potilaista 60 % sai 84 mg:n annoksia ja 40 % sai 56 mg:n annoksia.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Spravato-valmisteen käytöstä masennuksen hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Nenäsumutteena annetun 84 mg:n esketamiiniannoksen absoluuttisen biologisen hyötyosuuden keskiarvo on noin 48 %.

Nenään annettu esketamiini imeytyy nopeasti nenän limakalvon läpi ja on 28 mg:n annoksen jälkeen mitattavissa plasmasta 7 minuutin kuluessa. Huippupitoisuus plasmassa (t_max) saavutetaan tyypillisesti 20–40 minuutin kuluttua siitä, kun hoitokerran viimeinen nenäsumute on annosteltu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Esketamiininenäsumuteannokset 28 mg, 56 mg ja 84 mg suurentavat annosriippuvaisesti huippupitoisuutta plasmassa (C_max) ja pitoisuus‑aikakuvaajan alle jäävää pinta‑alaa (AUC_∞).

Esketamiinin farmakokineettinen profiili on samankaltainen kerta‑annoksen ja toistettujen annosten jälkeen, eikä kahdesti viikossa annettu esketamiini kumuloidu plasmaan.

Jakautuminen

Laskimoon annetun esketamiinin vakaan tilan jakautumistilavuuden keskiarvo on 709 l.

Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuneen esketamiinin kokonaispitoisuuden osuus on keskimäärin 43–45 %. Esketamiinin sitoutumisaste plasman proteiineihin ei ole maksan tai munuaisten toiminnasta riippuvainen.

Esketamiini ei ole P‑glykoproteiini- (P‑gp; monilääkeresistenssiproteiini 1), BCRP:n (rintasyövän resistenssiproteiini) eikä OATP1B1- (OATP: orgaanisten anionien kuljettajaproteiini) tai OATP1B3- kuljettajaproteiinien substraatti. Esketamiini ei estä näitä kuljettajaproteiineja eikä MATE1:tä ja MATE2‑K:ta (MATE: multi‑drug and toxin extrusion) tai OCT2:ta (OCT: orgaanisten kationien kuljettajaproteiini), OAT1:tä eikä OAT3:a (OAT: orgaanisten anionien kuljettaja).

Biotransformaatio

Esketamiini metaboloituu laajasti maksassa. Esketamiinin pääasiallinen metaboliareitti ihmisen maksan mikrosomeissa on N‑demetylaatio noresketamiiniksi. Esketamiinin N‑demetylaatiosta pääasiallisesti vastaavat sytokromi P450 (CYP) ‑entsyymit ovat CYP2B6 ja CYP3A4. Muut CYP‑entsyymit, kuten CYP2C19 ja CYP2C9, osallistuvat siihen vähemmän. Noresketamiini metaboloituu sen jälkeen CYP‑riippuvaisten reittien kautta muiksi metaboliiteiksi, joista osa glukuronoituu.

Eliminaatio

Laskimoon annetun esketamiinin puhdistuman keskiarvo oli noin 89 l/tunti. Sen jälkeen kun nenään annetun esketamiinin huippupitoisuus oli saavutettu, esketamiinipitoisuus plasmassa pieneni nopeasti muutaman ensimmäisen tunnin ajan ja sen jälkeen hitaammin. Nenäsumutteen terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo vaihteli yleensä 7 tunnista 12 tuntiin.

Kun radioaktiivisesti merkittyä esketamiinia annettiin laskimoon, noin 78 % radioaktiivisuudesta oli havaittavissa virtsassa ja noin 2 % ulosteissa. Kun radioaktiivisesti merkittyä esketamiinia annettiin suun kautta, noin 86 % radioaktiivisuudesta oli havaittavissa virtsassa ja noin 2 % ulosteissa. Havaittu radioaktiivisuus koostui pääasiassa esketamiinin metaboliiteista. Laskimoon ja suun kautta annettuna < 1 % annoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana aineena.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

Esketamiinille altistuminen kasvaa siirryttäessä 28 mg:n annoksesta 84 mg:n annokseen. Annosten 28 mg ja 56 mg ja 84 mg välillä C_max‑ ja AUC‑arvot nousivat vähemmän kuin annosriippuvaisesti. Annosten 56 mg ja 84 mg välinen arvojen nousu oli kuitenkin lähes annosriippuvuvainen.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus esketamiiniin

Maksaentsyymien estäjät

Terveille tutkittaville esilääkityksenä suun kautta annettu tiklopidiini (250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 9 päivän ajan ennen esketamiinin annostelua sekä esketamiinin annostelupäivänä; tiklopidiini on maksan CYP2B6-entsyymin estäjä) ei vaikuttanut nenäsumutteena annetun esketamiinin C_max-arvoon. Esketamiinin AUC_∞-arvo suureni noin 29 %. Esilääkityksenä annettu tiklopidiini ei vaikuttanut esketamiinin terminaaliseen puoliintumisaikaan.

Esilääkityksenä suun kautta annettu klaritromysiini (500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 3 päivän ajan ennen esketamiinin annostelua sekä esketamiinin annostelupäivänä; klaritromysiini on maksan CYP3A4-entsyymin estäjä) suurentaa nenään annetun esketamiinin keskimääräistä C_max-arvoa noin 11 % ja AUC_∞-arvoa noin 4 %. Esilääkityksenä annettu klaritromysiini ei vaikuttanut esketamiinin terminaaliseen puoliintumisaikaan.

Maksaentsyymien indusoijat

Esilääkitys suun kautta otettavalla rifampisiinilla (600 mg/vrk esketamiinin annostelua edeltävinä 5 päivänä; rifampisiini on monien maksan CYP-entsyymien, esim. CYP3A4 ja CYP2B6, aktiivisuuden voimakas indusoija) pienensi nenäsumutteena annetun esketamiinin keskimääräistä C_max-arvoa noin 17 % ja keskimääräistä AUC_∞-arvoa noin 28 %.

Muut nenäsumutevalmisteet

Tutkittaville, joilla oli aiemmin ollut allergista nuhaa ja jotka oli altistettu heinien siitepölylle, annettiin esilääkityksenä oksimetatsoliinia nenäsumutteena (2 suihketta 0,05 %:n vahvuista liuosta 1 tunti ennen esketamiinin annostelua nenään), ja sen vaikutukset esketamiinin farmakokinetiikkaan olivat vähäisiä.

Terveille tutkittaville annettiin esilääkityksenä nenään mometasonifuroaattia (200 mikrog/vrk 2 viikon ajan, ja viimeinen mometasonifuroaattiannos 1 tunti ennen esketamiinin annostelua nenään), ja sen vaikutukset esketamiinin farmakokinetiikkaan olivat vähäisiä.

Esketamiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Nenään annettu 84 mg:n esketamiiniannos kaksi kertaa viikossa 2 viikon ajan pienensi suun kautta otettavan midatsolaamin (6 mg:n kerta-annos; midatsolaami on maksan CYP3A4-entsyymin substraatti) keskimääräistä AUC_∞-arvoa plasmassa noin 16 %.

Nenään annettu 84 mg:n esketamiiniannos kaksi kertaa viikossa 2 viikon ajan ei vaikuttanut suun kautta otettavan bupropionin (150 mg:n kerta-annos; bupropioni on maksan CYP2B6-entsyymin substraatti) keskimääräiseen AUC-arvoon plasmassa.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (65‑vuotiaat ja vanhemmat)

Nenäsumutteena annetun esketamiinin farmakokinetiikkaa verrattiin terveiden iäkkäiden tutkittavien ja terveiden nuorempien aikuisten välillä. Esketamiinin C_max‑ ja AUC_∞‑arvojen keskiarvot 28 mg:n annoksen jälkeen olivat iäkkäillä tutkittavilla (65–81‑vuotiailla) 21 % (C_max) ja 18 % (AUC_∞) suuremmat nuorempiin (22–50‑vuotiaisiin) aikuisiin tutkittaviin verrattuna. Esketamiinin C_max‑ ja AUC_∞‑arvojen keskiarvot 84 mg:n annoksen jälkeen olivat iäkkäillä tutkittavilla (75–85‑vuotiailla) 67 % (C_max) ja 38 % (AUC_∞) suuremmat nuorempiin (24–54‑vuotiaisiin) aikuisiin tutkittaviin verrattuna. Esketamiinin terminaalinen puoliintumisaika oli iäkkäillä ja nuoremmilla aikuisilla tutkittavilla samankaltainen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

28 mg:n esketamiininenäsumuteannoksen jälkeen esketamiinin C_max oli lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma [CL_CR] 58–77 ml/min), keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CL_CR 30–47 ml/min) tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CL_CR 5–28 ml/min, ei dialyysihoitoa) sairastavilla potilailla keskimäärin 20–26 % suurempi verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CL_CR 88–140 ml/min). AUC_∞‑arvo oli lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla 13–36 % suurempi.

Esketamiinin annosta nenäsumutteena dialyysihoitoa saaville potilaille ei ole kliinistä kokemusta.

Maksan vajaatoiminta

28 mg:n esketamiiniannoksen jälkeen C_max‑ ja AUC_∞‑arvot olivat samankaltaiset Child‑Pugh‑luokan A (lievä) maksan vajaatoimintaa sairastavillla ja terveillä tutkittavilla. Esketamiinin C_max‑arvo oli 8 % suurempi ja AUC_∞‑arvo oli 103 % suurempi tutkittavilla, joilla oli Child‑Pugh‑luokan B (keskivaikea) maksan vajaatoiminta, verrattuna terveisiin tutkittaviin.

Esketamiinin annosta nenäsumutteena Child‑Pugh‑luokan C (vaikea) maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole kliinistä kokemusta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Etninen tausta

Esketamiininenäsumutteen farmakokinetiikkaa verrattiin terveiden aasialaisten ja valkoihoisten tutkittavien välillä. 56 mg:n esketamiinikerta‑annoksen jälkeen esketamiinin plasman C_max‑ ja AUC_∞‑arvojen keskiarvot olivat kiinalaisilla tutkittavilla noin 14 % (C_max) ja 33 % (AUC_∞) suuremmat kuin valkoihoisilla tutkittavilla. Molemmat parametrit olivat japanilaisilla tutkittavilla noin 40 % suurempia kuin valkoihoisilla tutkittavilla. Korealaisilla tutkittavilla esketamiinin C_max‑arvo oli keskimäärin 10 % pienempi ja AUC_∞‑arvo keskimäärin 17 % suurempi kuin valkoihoisilla tutkittavilla. Esketamiinin terminaalinen puoliintumisaika plasmassa oli aasialaisilla tutkittavilla keskimäärin 7,1–8,9 tuntia, kun valkoihoisilla tutkittavilla se oli 6,8 tuntia.

Sukupuoli ja paino

Sukupuolella ja kokonaispainolla (> 39–170 kg) ei ollut merkittävää vaikutusta esketamiininenäsumutteen farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Allerginen nuha

Nenäsumutteena annostellun 56 mg:n esketamiinikerta‑annoksen farmakokinetiikka oli samankaltainen allergista nuhaa sairastavilla, jotka oli altistettu heinien siitepölylle, ja terveillä tutkittavilla.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, neurotoksisuutta, lisääntymistoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Ketamiinilla tehdyissä eläinkokeissa on todettu kehitykseen liittyvää neurotoksisuutta. Esketamiinista mahdollisesti kehittyvälle sikiölle aiheutuvia neurotoksisia vaikutuksia ei voida sulkea pois (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Genotoksisuus

Esketamiini ei ollut Amesin testissä mutageeninen metabolisen aktivaation yhteydessä eikä ilman sitä. Esketamiinilla havaittiin genotoksisia vaikutuksia metabolisen aktivaation yhteydessä tehdyssä in vitro ‑mikrotumaseulontakokeessa. Laskimoon annetulla esketamiinilla ei kuitenkaan ollut genotoksisia vaikutuksia luuytimen in vivo ‑mikrotumakokeessa rotilla eikä rotan maksasoluilla tehdyssä Comet‑määrityksessä in vivo.

Lisääntymistoksisuus

Rotille nenään annetulla ketamiinilla tehdyssä alkion ja sikiön kehitystoksisuutta selvittäneessä tutkimuksessa emolle toksiset annokset, joista aiheutui AUC-arvon perusteella enimmillään kuusinkertainen altistus ihmisen altistukseen verrattuna, eivät vaikuttaneet jälkeläisiin haitallisesti. Nenään annettavalla ketamiinilla tehdyssä alkion ja sikiön kehitystoksisuutta kaniineilla selvittäneessä tutkimuksessa emolle toksisista annoksista havaittiin aiheutuneen sikiön luuston epämuodostumia ja painon laskua. Kaniinien altistus vastasi AUC-arvojen perusteella suunnilleen ihmisen altistusta.

Julkaistut eläimillä (myös kädellisillä) tehdyt tutkimukset, joissa annetuista annoksista aiheutui kevyt tai kohtalainen anestesia, osoittivat, että anestesia-aineiden käyttö aivojen nopean kasvun tai synaptogeneesin aikana aiheuttaa kehittyvissä aivoissa solukatoa ja että tähän voi liittyä pitkäaikaisia kognitiivisia puutoksia. Näiden prekliinisten havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Sitruunahappomonohydraatti

Dinatriumedetaatti

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPRAVATO nenäsumute, liuos
28 mg 1 kpl (265,49 €), 2 x 1 kpl (513,78 €), 3 x 1 kpl (752,81 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on klooributyylikumitulppa. Täytetty ja tulpalla suljettu injektiopullo on liitetty osaksi käsikäyttöisesti aktivoitavaa nenäsumutinta. Nenäsumutin annostelee kaksi suihketta.

Jokaisessa pakkauksessa kukin laite on yksittäispakattuna sinetöityyn läpipainopakkaukseen.

Pakkauskoot: 1, 2, 3 tai 6 nenäsumutinta.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön vesiliuos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SPRAVATO nenäsumute, liuos
28 mg 1 kpl, 2 x 1 kpl, 3 x 1 kpl

• Ei korvausta.

N06AX27

21.07.2020