PREVYMIS tabletti, kalvopäällysteinen 240 mg, 480 mg

PREVYMIS 240 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 240 mg letermoviiria.

PREVYMIS 480 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 480 mg letermoviiria.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 240 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 4 mg laktoosia (monohydraattina).
Yksi 480 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 6,4 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

PREVYMIS on tarkoitettu sytomegaloviruksen (CMV) uudelleenaktivoitumisen ja viruksen aiheuttaman taudin ehkäisyyn allogeenisen kantasolusiirron (HSCT) saaneille CMV-seropositiivisille aikuisille potilaille.

PREVYMIS on tarkoitettu sytomegaloviruksen aiheuttaman taudin ehkäisyyn CMV-seronegatiivisilla aikuisilla, jotka ovat saaneet munuaissiirteen CMV-seropositiiviselta luovuttajalta.

Viruslääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon.

Valmistetta saa antaa vain sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hematopoieettisesta kantasolusiirrosta hematologisten maligniteettien hoidossa.

PREVYMIS-hoidon aloittavan lääkärin pitää olla perehtynyt allogeenisen kantasolusiirron tai munuaissiirteen saaneiden potilaiden hoitoon.

Annostus

PREVYMIS on saatavana myös infuusiokonsentraattina, liuosta varten (240 mg ja 480 mg).

PREVYMIS tabletteja ja infuusiokonsentraattia, liuosta varten, voidaan käyttää toistensa vaihtoehtoina lääkärin harkinnan mukaan, eikä annosta tarvitse muuttaa.

Suositeltu PREVYMIS-annos on yksi 480 mg:n tabletti kerran vuorokaudessa.

Kantasolusiirto
PREVYMIS-hoito aloitetaan kantasolusiirron jälkeen. PREVYMIS voidaan aloittaa samana päivänä, kun kantasolusiirto tehdään, mutta kuitenkin viimeistään 28 vuorokauden kuluttua kantasolusiirrosta. PREVYMIS-hoito voidaan aloittaa ennen siirteen tarttumista tai sen jälkeen. Profylaktista PREVYMIS-hoitoa jatketaan 100 vuorokauden ajan kantasolusiirron jälkeen.

Jotkut potilaat, joilla sytomegaloviruksen myöhäisen uudelleenaktivoitumisen riski on suuri, voivat hyötyä pitkäaikaisesta, yli 100 vuorokautta kantasolusiirron jälkeen kestävästä PREVYMIS-profylaksista (ks. kohta Farmakodynamiikka). PREVYMIS-valmisteen yli 200 päivää jatkuvan käytön turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa.

Munuaisensiirto
PREVYMIS-hoito aloitetaan siirtopäivänä tai viimeistään 7 vuorokauden kuluttua munuaisensiirrosta, ja sitä jatketaan 200 vuorokauden ajan siirron jälkeen.

Annoksen säätäminen
Jos PREVYMIS-hoitoa annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, PREVYMIS-annos on laskettava tasolle 240 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

• Jos siklosporiini aloitetaan PREVYMIS-hoidon aloittamisen jälkeen, PREVYMIS-annostusta on pienennettävä seuraavasta annoksesta lähtien tasolle 240 mg kerran vuorokaudessa.
• Jos siklosporiini lopetetaan PREVYMIS-hoidon aloittamisen jälkeen, PREVYMIS-annostus on nostettava seuraavasta annoksesta lähtien tasolle 480 mg kerran vuorokaudessa.
• Jos siklosporiinihoito keskeytetään tilapäisesti suurten siklosporiinipitoisuuksien vuoksi, PREVYMIS-annosta ei tarvitse muuttaa.

Jos annos jää väliin
Potilaille on kerrottava, että unohtunut PREVYMIS-annos on otettava heti, kun se muistetaan. Jos se muistetaan vasta, kun on jo seuraavan annoksen aika, on unohtunut annos jätettävä väliin ja hoitoa jatkettava normaalin aikataulun mukaan. Potilaat eivät saa ottaa seuraavaa annosta kaksinkertaisena eivätkä ottaa suurempaa annosta kuin heille on määrätty.

Erityisryhmät

Iäkkäät
PREVYMIS-annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievä (Child-Pugh-luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta ei vaadi PREVYMIS-annoksen muuttamista. PREVYMIS-hoitoa ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta
PREVYMIS-hoitoa ei suositella potilaille, joilla kohtalaiseen maksan vajaatoimintaan liittyy kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
PREVYMIS-annoksen sovittamista ei suositella lievässä, kohtalaisessa eikä vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. Dialyysihoitoa tarvitseville ja muille loppuvaiheen munuaistautia sairastaville potilaille ei voida antaa annostussuosituksia. Tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden hoidossa.

Pediatriset potilaat
PREVYMIS-hoidon turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Suun kautta.
Tabletti niellään kokonaisena, ja se voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Tablettia ei saa jakaa, murskata eikä pureskella.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Samanaikainen käyttö pimotsidin kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Samanaikainen käyttö torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Samanaikainen käyttö mäkikuisman (Hypericum perforatum) kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Kun letermoviiria käytetään yhdessä siklosporiinin kanssa:
Dabigatraania, atorvastatiinia, simvastatiinia, rosuvastatiinia tai pitavastatiinia ei saa käyttää samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Sytomegaloviruksen DNA:n (CMV-DNA:n) seuranta kantasolusiirron saaneilla potilailla

Letermoviirin turvallisuus ja teho on osoitettu vaiheen 3 tutkimuksessa (P001) kantasolusiirron saaneilla potilailla, joilla CMV-DNA-määrityksen tulos oli negatiivinen ennen profylaktisen hoidon aloittamista. CMV-DNA-arvoa seurattiin viikoittain viikolle 14 kantasolusiirron jälkeen ja sen jälkeen kahden viikon välein viikolle 24 asti. Jos veren CMV-DNA-määrä oli kliinisesti merkittävä tai potilaalla oli viruksen aiheuttama tauti, letermoviiriprofylaksi lopetettiin ja aloitettiin tavanomainen ennakoiva hoito tai muu tavanomainen hoito. Jos potilaalle oli aloitettu letermoviiriprofylaksi ja myöhemmin todettiin, että lähtötilanteen CMV-DNA-arvo oli positiivinen, profylaktista hoitoa voitiin jatkaa, elleivät ennakoivan hoidon kriteerit täyttyneet (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lääkeaineiden yhteisvaikutuksiin liittyvä haittavaikutusten riski tai hoitotehon heikkeneminen

PREVYMIS-valmisteen yhteiskäyttö tiettyjen muiden lääkevalmisteiden kanssa voi johtaa tunnettuihin tai mahdollisesti merkittäviin yhteisvaikutuksiin, joista jotkut voivat aiheuttaa:

• mahdollisesti kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia, jotka johtuvat samanaikaisesti annetun toisen lääkevalmisteen tai letermoviirin pitoisuuden suurenemisesta
• samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuden pienenemisen plasmassa, mikä voi heikentää tämän valmisteen hoitotehoa.

Taulukossa 1 on vaiheittaiset ohjeet näiden tunnettujen tai mahdollisesti merkittävien yhteisvaikutusten ehkäisystä tai hoidosta sekä annostussuositukset (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Varovaisuutta on noudatettava, jos PREVYMIS-valmistetta käytetään yhdessä sellaisten CYP3A:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen pitoisuusalue (esim. alfentaniili, fentanyyli ja kinidiini), sillä yhteiskäyttö saattaa suurentaa CYP3A:n substraattien pitoisuutta plasmassa. On suositeltavaa seurata potilaiden tilaa tarkoin ja/tai muuttaa samanaikaisesti käytettävien CYP3A:n substraattien annosta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yleisesti suositellaan, että siklosporiinin, takrolimuusin ja sirolimuusin pitoisuuksia seurataan tavanomaista tiheämmin 2 ensimmäisen viikon ajan letermoviirihoidon aloittamisen ja lopettamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset) ja sen jälkeen, kun letermoviirin antoreittiä on muutettu.

Letermoviiri on entsyymien ja kuljettajaproteiinien kohtalainen induktori. Induktio saattaa pienentää joidenkin sellaisten lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, joiden metaboliaan ja kuljetukseen nämä proteiinit osallistuvat (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Siksi suositellaan vorikonatsolin terapeuttisen tason seurantaa (Therapeutic Drug Monitoring (TDM)). Dabigatraanin samanaikaista käyttöä on vältettävä, koska se voi johtaa dabigatraanin tehon heikkenemiseen.

Letermoviiri saattaa suurentaa OATP1B1/3:n kuljettamien lääkeaineiden, kuten monien statiinien, pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset ja taulukko 1).

Apuaineet

PREVYMIS sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tietoa lääkeainealtistuksen eroista letermoviirin eri hoito-ohjelmien välillä

• Arvioitu plasman letermoviirialtistus vaihtelee käytetystä annostuksesta riippuen (ks. taulukko kohdassa Farmakokinetiikka). Siksi letermoviirin ja muiden lääkeaineiden yhteisvaikutusten kliiniset seurausvaikutukset riippuvat letermoviirin annostuksesta ja siitä, annetaanko letermoviiria yhdessä siklosporiinin kanssa.
• Siklosporiinin ja letermoviirin yhteiskäyttö saattaa voimistaa tai lisätä muihin samanaikaisesti käytettyihin lääkevalmisteisiin kohdistuvia vaikutuksia verrattuna yksinään annettuun letermoviiriin (ks. taulukko 1).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus letermoviiriin

Letermoviiri eliminoituu in vivo erittymällä sappeen ja glukuronidaation kautta. Näiden eliminoitumisteiden suhteellista merkitystä ei tunneta. Molempiin eliminoitumisteihin liittyy aktiivinen siirtyminen maksasoluun lääkeaineita maksaan kuljettavien OATP1B1/3-proteiinien välityksellä. Maksasoluihin siirtymisen jälkeen letermoviirin glukuronidaatio tapahtuu UGT1A1:n ja ‑3:n välityksellä. Lisäksi suolistossa ja maksassa näyttää tapahtuvan letermoviirin uloskuljetusta P-gp:n ja BCRP:n välittämänä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lääkeaineita metaboloivien entsyymien tai kuljettajaproteiinien induktorit

PREVYMIS-valmisteen yhteiskäyttö (yhdessä siklosporiinin kanssa tai ilman sitä) voimakkaiden ja kohtalaisten kuljettajaproteiinien (kuten P‑gp:n) ja/tai entsyymien (kuten UGT-entsyymien) induktoreiden kanssa ei ole suositeltavaa, koska se voi johtaa letermoviirialtistuksen pienenemiseen terapeuttisen tason alapuolelle (ks. taulukko 1).

• Voimakkaita induktoreita ovat esimerkiksi rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum), rifabutiini ja fenobarbitaali.
• Kohtalaisia induktoreita ovat esimerkiksi tioridatsiini, modafiniili, ritonaviiri, lopinaviiri, efavirentsi ja etraviriini.

Rifampisiinin samanaikainen käyttö suurensi aluksi letermoviirin pitoisuuksia plasmassa (OATP1B1/3:n ja/tai P‑gp:n estymisen vuoksi), mikä ei ollut kliinisesti merkityksellistä, ja sen jälkeen letermoviirin pitoisuudet plasmassa pienenivät kliinisesti merkityksellisesti (P‑gp:n/UGT:n induktion vuoksi), kun rifampisiinin samanaikaista käyttöä jatkettiin (ks. taulukko 1).

Muiden lääkevalmisteiden muut vaikutukset letermoviiriin, kun letermoviiria annetaan yhdessä siklosporiinin kanssa

OATP1B1:n tai ‑3:n estäjät
PREVYMIS-valmisteen yhteiskäyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät OATP1B1/3-kuljettajien toimintaa, voi johtaa letermoviiripitoisuuden suurenemiseen plasmassa. Jos PREVYMIS-valmistetta annetaan samanaikaisesti siklosporiinin (OATP1B1/3:n voimakkaan estäjän) kanssa, suositeltu PREVYMIS-annos on 240 mg kerran vuorokaudessa (ks. taulukko 1 ja kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Varovaisuutta on noudatettava, jos muita OATP1B1/3:n estäjiä annetaan samanaikaisesti letermoviirin ja siklosporiinin kanssa.

• OATP1B1:n estäjiä ovat esimerkiksi gemfibrotsiili, erytromysiini, klaritromysiini ja monet proteaasinestäjät (atatsanaviiri, simepreviiri).

P-gp:n/BCRP:n estäjät
In vitro ‑tulokset osoittavat, että letermoviiri on P-gp:n/BCRP:n substraatti. Itrakonatsolin aikaansaamasta P-gp:n/BCRP:n toiminnan estymisestä johtuvat plasman letermoviiripitoisuuden muutokset eivät olleet kliinisesti merkittäviä.

Letermoviirin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Lääkevalmisteet, jotka eliminoituvat pääasiassa metaboloitumalla tai aktiivisen kuljetuksen välityksellä
Letermoviiri on entsyymien ja kuljettajaproteiinien yleinen induktori in vivo. Ellei tietyn entsyymin tai kuljettajan toiminta ole myös estynyt (ks. jäljempänä), induktiovaikutus on todennäköinen. Siksi letermoviiri saattaa pienentää samanaikaisesti käytettävien pääasiassa metaboloitumalla tai aktiivisen kuljetuksen välityksellä eliminoituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa ja mahdollisesti heikentää niiden tehoa.

Induktiovaikutuksen voimakkuus riippuu letermoviirin antoreitistä ja siitä, käytetäänkö samanaikaisesti siklosporiinia. Induktiovaikutuksen arvellaan olevan suurimmillaan, kun letermoviirihoito on kestänyt 10−14 vuorokautta. Kohteena olevan lääkkeen vakaan tilan saavuttamiseen kuluva aika vaikuttaa myös siihen, milloin plasman lääkeainepitoisuuteen kohdistuva vaikutus on suurimmillaan.

Letermoviiri on CYP3A:n, CYP2C8:n, CYP2B6:n, BCRP:n, UGT1A1:n, OATP2B1:n ja OAT3:n estäjä in vitro pitoisuuksina, joilla on merkitystä in vivo. Saatavilla on in vivo ‑tutkimuksia, joissa on tarkasteltu CYP3A4:ään, P-gp:hen, OATP1B1/3:een ja lisäksi CYP2C19:ään kohdistuvaa nettovaikutusta. Muihin lueteltuihin entsyymeihin ja kuljettajaproteiineihin kohdistuvaa nettovaikutusta in vivo ei tunneta. Yksityiskohtaiset tiedot on esitetty alla.
Ei tiedetä, vaikuttaako letermoviiri piperasilliinin/tatsobaktaamin, amfoterisiini B:n ja mikafungiinin pitoisuuksiin. Letermoviirin ja näiden lääkeaineiden mahdollisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Altistuksen pieneneminen induktion seurauksena on teoriassa mahdollista, mutta tämän vaikutuksen voimakkuutta ja siten sen kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tiedetä.

CYP3A-entsyymin välityksellä metaboloituvat lääkevalmisteet
Letermoviiri on CYP3A:n kohtalainen estäjä in vivo. PREVYMIS-valmisteen ja suun kautta annettavan midatsolaamin (CYP3A:n substraatin) yhteiskäyttö johtaa plasman midatsolaamipitoisuuden suurenemiseen 2–3-kertaiseksi. PREVYMIS-valmisteen yhteiskäyttö saattaa suurentaa samanaikaisesti annettujen CYP3A:n substraattien pitoisuuksia plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

• Tällaisia lääkevalmisteita ovat esimerkiksi tietyt immunosuppressiiviset valmisteet (esim. siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi), HMG-CoA-reduktaasin estäjät ja amiodaroni (ks. taulukko 1). Pimotsidia ja torajyväalkaloideja ei saa käyttää yhdessä PREVYMIS-valmisteen kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).

CYP3A:n toimintaa estävän vaikutuksen voimakkuus riippuu letermoviirin antoreitistä ja siitä, käytetäänkö samanaikaisesti siklosporiinia.
Ajasta riippuvan estovaikutuksen ja samanaikaisen induktiovaikutuksen vuoksi entsyymin toimintaa estävä nettovaikutus saavutetaan ehkä vasta 10–14 vuorokauden kuluttua. Kohteena olevan lääkkeen vakaan tilan saavuttamiseen kuluva aika vaikuttaa myös siihen, milloin plasman lääkeainepitoisuuteen kohdistuva vaikutus on suurimmillaan. Kun hoito lopetetaan, kestää 10–14 vuorokautta ennen kuin estovaikutus häviää. Jos pitoisuuksia seurataan, niiden seuraamista suositellaan 2 ensimmäisen viikon ajan letermoviirihoidon aloittamisen ja lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja sen jälkeen, kun letermoviirin antoreittiä on muutettu.

OATP1B1/3-proteiinien kuljettamat lääkevalmisteet
Letermoviiri on OATP1B1/3-kuljettajapolypeptidien estäjä. PREVYMIS-valmiste saattaa suurentaa samanaikaisesti annettujen OATP1B1/3:n substraattien pitoisuuksia plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin.

• Tällaisia lääkevalmisteita ovat esimerkiksi HMG-CoA-reduktaasin estäjät, feksofenadiini, repaglinidi ja glyburidi (ks. taulukko 1). Kun verrataan ilman siklosporiinia annettuja letermoviirin hoito-ohjelmia keskenään, vaikutus on voimakkaampi laskimoon annetun kuin suun kautta annetun letermoviirin jälkeen.

Muihin samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin kohdistuva OATP1B1/3:n toimintaa estävä vaikutus on todennäköisesti voimakkaampi, kun PREVYMIS annetaan yhdessä siklosporiinin (voimakkaan OATP1B1/3:n estäjän) kanssa. Tämä on otettava huomioon, kun letermoviirin hoito-ohjelmaa muutetaan OATP1B1/3:n substraatin käytön aikana.

CYP2C9- ja/tai CYP2C19-entsyymin välityksellä metaboloituvat lääkevalmisteet
PREVYMIS-valmisteen yhteiskäyttö vorikonatsolin (CYP2C19:n substraatin) kanssa pienentää merkittävästi plasman vorikonatsolipitoisuuksia, mikä osoittaa, että letermoviiri on CYP2C19:n induktori. Todennäköisesti myös CYP2C9 indusoituu. Letermoviiri saattaa pienentää CYP2C9:n ja/tai CYP2C19:n substraattien pitoisuuksia, jotka voivat laskea terapeuttisen tason alapuolelle.

• Tällaisia lääkevalmisteita ovat esimerkiksi varfariini, vorikonatsoli, diatsepaami, lansopratsoli, omepratsoli, esomepratsoli, pantopratsoli, tilidiini, tolbutamidi (ks. taulukko 1).

Vaikutuksen arvellaan olevan vähäisempi, kun letermoviiri annetaan suun kautta ilman siklosporiinia, kuin jos letermoviiri annetaan laskimoon siklosporiinin kanssa tai ilman siklosporiinia tai jos se annetaan suun kautta siklosporiinin kanssa. Tämä on otettava huomioon, kun letermoviirin hoito-ohjelmaa muutetaan CYP2C9:n tai CYP2C19:n substraatin käytön aikana. Kehotetaan tutustumaan yllä oleviin induktiota koskeviin yleisiin tietoihin ja yhteisvaikutuksen ajankohtiin.

CYP2C8-entsyymin välityksellä metaboloituvat lääkevalmisteet
Letermoviiri estää CYP2C8-entsyymin toimintaa in vitro, mutta induktiopotentiaalinsa perusteella se voi myös indusoida CYP2C8-entsyymiä. Nettovaikutusta in vivo ei tunneta.

• Repaglinidi on esimerkki lääkevalmisteesta, joka metaboloituu pääasiassa CYP2C8-entsyymin välityksellä (ks. taulukko 1). Repaglinidin ja letermoviirin samanaikaista käyttöä ei suositella yhdessä siklosporiinin kanssa eikä ilman siklosporiinia.

Suoliston P-gp:n kuljettamat lääkevalmisteet
Letermoviiri on suoliston P-gp:n induktori. PREVYMIS saattaa pienentää samanaikaisesti annettujen pääasiassa suoliston P-gp:n kuljettamien lääkevalmisteiden, kuten dabigatraanin ja sofosbuviirin, pitoisuuksia plasmassa kliinisesti merkittävästi.

CYP2B6:n, UGT1A1:n välityksellä metaboloituvat tai BCRP:n tai OATP2B1:n kuljettamat lääkevalmisteet
Letermoviiri on yleinen induktori in vivo, mutta sen on myös havaittu estävän CYP2B6:n, UGT1A1:n, BCRP:n ja OATP2B1:n toimintaa in vitro. Nettovaikutusta in vivo ei tunneta. Siksi näiden entsyymien tai kuljettajien substraatteina toimivien lääkevalmisteiden pitoisuus plasmassa voi suurentua tai pienentyä, kun niitä annetaan yhdessä letermoviirin kanssa. Lisäseurantaa saatetaan suositella. Tämä on tarkistettava näiden lääkevalmisteiden valmistetiedoista.

• Esimerkki CYP2B6-entsyymin välityksellä metaboloituvista lääkevalmisteista on bupropioni.
• Esimerkkejä UGT1A1:n välityksellä metaboloituvista lääkevalmisteista ovat raltegraviiri ja dolutegraviiri.
• Esimerkkejä BCRP:n kuljettamista lääkevalmisteista ovat rosuvastatiini ja sulfasalatsiini.
• Esimerkki OATP2B1:n kuljettamista lääkevalmisteista on seliprololi.

Munuaisten orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3:n) kuljettamat lääkevalmisteet
In vitro ‑tiedot osoittavat, että letermoviiri on OAT3:n estäjä, joten letermoviiri voi olla OAT3:n estäjä in vivo. OAT3:n kuljettamien lääkevalmisteiden pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua.

• Esimerkkejä OAT3:n kuljettamista lääkevalmisteista ovat siprofloksasiini, tenofoviiri, imipeneemi ja silastatiini.

Yleistä

Jos samanaikaisesti käytettävien muiden lääkkeiden annoksia sovitetaan PREVYMIS-hoidon vuoksi, annoksia on säädettävä uudelleen, kun PREVYMIS-hoito päättyy. Annoksen säätö saattaa olla tarpeen myös, jos antoreittiä muutetaan tai immunosuppressiivista lääkettä vaihdetaan.

Taulukossa 1 luetellaan varmistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset. Kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat PREVYMIS-valmisteesta tehtyihin tutkimuksiin tai ne ovat ennakoituja yhteisvaikutuksia, joita saattaa esiintyä PREVYMIS-hoidon aikana (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 1:Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja annossuositukset yhteiskäytössä. On huomioitava, että taulukko ei ole kattava vaan antaa esimerkkejä kliinisesti merkityksellisistä yhteisvaikutuksista. Tietoja lääkeaineiden yhteisvaikutuksista on myös tekstiosuudessa edellä.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuispotilailla.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja letermoviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
PREVYMIS-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö letermoviiri ihmisen rintamaitoon.
Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet letermoviirin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko PREVYMIS-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia ei havaittu. Urosrotilla havaittiin korjautumattomia kiveksiin kohdistuvia haittavaikutuksia ja hedelmällisyyden heikentymistä, mutta samaa vaikutusta ei havaittu uroshiirillä eikä urosapinoilla.

PREVYMIS-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Joillakin potilailla on esiintynyt PREVYMIS-hoidon aikana väsymystä ja huimausta, jotka voivat vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

PREVYMIS-valmisteen turvallisuusarvio perustui kolmeen vaiheen 3 kliiniseen tutkimukseen.

Kantasolusiirto
P001-tutkimuksessa 565:lle kantasolusiirron saaneelle potilaalle annettiin joko PREVYMIS-hoitoa tai lumevalmistetta viikolle 14 asti kantasolusiirron jälkeen ja hoidon turvallisuutta seurattiin viikolle 24 kantasolusiirron jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset, joita esiintyi PREVYMIS-ryhmässä vähintään 1 prosentilla potilaista ja yleisemmin kuin lumeryhmässä, olivat: pahoinvointi (7,2 %), ripuli (2,4 %) ja oksentelu (1,9 %). Yleisimmin raportoidut PREVYMIS-hoidon keskeyttämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat: pahoinvointi (1,6 %), oksentelu (0,8 %) ja vatsakipu (0,5 %).

P040-tutkimuksessa 218:lle kantasolusiirron saaneelle potilaalle annettiin joko PREVYMIS-hoitoa tai lumevalmistetta viikosta 14 (noin 100 vuorokauden kohdalta) viikolle 28 asti (noin 200 vuorokauteen asti) kantasolusiirron jälkeen ja hoidon turvallisuutta seurattiin viikolle 48 kantasolusiirron jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ilmoitetut haittavaikutukset vastasivat P001-tutkimuksessa kuvattua PREVYMIS-valmisteen turvallisuusprofiilia.

Munuaisensiirto
P002-tutkimuksessa 292 munuaisensiirtopotilaalle annettiin PREVYMIS-hoitoa viikolle 28 asti (noin 200 vuorokauteen asti) siirron jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin potilailla, jotka saivat PREVYMIS-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa: Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 2: PREVYMIS-hoidon yhteydessä todetut haittavaikutukset

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.
Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

PREVYMIS-valmisteen yliannoksesta ei ole kokemusta ihmisillä. Vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa 86 terveelle tutkittavalle annettiin PREVYMIS-valmistetta 720–1440 mg/vrk enintään 14 vuorokauden ajan. Haittavaikutusprofiili oli samanlainen kuin käytettäessä kliinistä annostusta 480 mg/vrk. PREVYMIS-valmisteen yliannokseen ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostapauksissa potilaan tilaa on tarkkailtava haittavaikutusten havaitsemiseksi ja aloitettava sopiva oireenmukainen hoito.

Ei tiedetä, poistuuko PREVYMIS-valmiste merkittävässä määrin systeemisestä verenkierrosta dialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AX18

Vaikutusmekanismi

Letermoviiri estää sytomegaloviruksen DNA:n terminaasikompleksin toimintaa, jota tarvitaan muodostuvien uusien virusten DNA:n pilkkoutumisessa ja pakkautumisessa. Letermoviiri häiritsee oikeanpituisten genomien muodostumista ja virionien kypsymistä.

Antiviraalinen teho

Letermoviirin EC₅₀-arvojen mediaani sytomegaloviruksen kliinisiä isolaatteja vastaan infektion soluviljelmämallissa oli 2,1 nM (vaihteluväli = 0,7–6,1 nM, n = 74).

Viruksen resistenssi

Soluviljelmässä
Sytomegaloviruksen geenit UL51, UL56 ja UL89 koodaavat sytomegaloviruksen DNA:n terminaasientsyymin alayksiköitä. CMV-mutantteja, joiden herkkyys letermoviirille on alentunut, on todettu soluviljelmässä. Rekombinanteilla CMV-mutanteilla, jotka ilmentävät substituutioita, jotka paikantuvat pUL51-geeniin (P91S), pUL56-geeniin (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) ja pUL89-geeniin (N320H, D344E), EC₅₀-arvot olivat 1,6 – < 10 kertaa suuremmat kuin vastaavat arvot villin tyypin vertailuvirusta vastaan. Näillä substituutioilla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. Rekombinanteilla CMV-mutanteilla, jotka ilmentävät pUL51-substituutiota A95V tai pUL56-substituutioita N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S ja R369T, EC₅₀-arvot olivat 10 – 9 300 kertaa suuremmat kuin vastaavat arvot villin tyypin vertailuvirusta vastaan. Osa näistä substituutioista on havaittu potilailla, joilla ehkäisevä hoito kliinisissä tutkimuksissa oli epäonnistunut (ks. seuraava kohta).

Kliinisissä tutkimuksissa
Vaiheen 2b tutkimuksessa letermoviiria verrattiin lumevalmisteeseen annostuksina 60, 120 tai 240 mg/vrk enintään 84 vuorokauden ajan 131:llä kantasolusiirron saaneella potilaalla. Tässä tutkimuksessa analysoitiin DNA-sekvenssi UL56-geenin tietyltä alueelta (aminohapot 231–369) näytteistä, jotka saatiin 12:lta letermoviirihoitoa saaneelta potilaalta, joilla profylaksi oli epäonnistunut ja joilta saatiin näytteet analyysiä varten. Yhdellä potilaalla (joka sai annostusta 60 mg/vrk) oli letermoviirille resistentti genotyyppivariantti (GV) (V236M).

Vaiheen 3 tutkimuksessa (P001) tehtiin UL56- ja UL89-geenien koko koodaavien alueiden DNA-sekvenssianalyysit näytteistä, jotka saatiin koko analyysijoukon 40:ltä letermoviirihoitoa saaneelta potilaalta, joilla ehkäisevä hoito epäonnistui ja joilta saatiin näytteet analyysiä varten. Kahdella potilaalla todettiin letermoviirille resistenttejä genotyyppivariantteja; molemmilla oli pUL56-geeniin paikantuvia substituutioita. Yhdellä potilaalla oli V236M-substituutio ja toisella potilaalla oli E237G-substituutio. Lisäksi yhdellä potilaalla, jolla oli havaittavissa olevaa sytomegaloviruksen DNA:ta lähtötilanteessa (ja jonka tietoja ei sen vuoksi sisällytetty koko analyysijoukkoon), oli pUL56-geenin substituutioita (C325W ja R369T), jotka havaittiin letermoviirihoidon lopettamisen jälkeen.

Vaiheen 3 tutkimuksessa (P040) tehtiin UL51-, UL56- ja UL89-geenien koko koodaavien alueiden DNA-sekvenssianalyysit näytteistä, jotka saatiin 32 tutkittavalta (hoitoryhmästä riippumatta), joilla ehkäisevä hoito epäonnistui tai jotka keskeyttivät hoidon varhain ja joiden veressä oli hoidon keskeyttämisen yhteydessä sytomegalovirusta (CMV-viremia). Tutkimuksessa ei todettu letermoviiriresistenssiin liittyviä substituutioita, jotka olisivat ylittäneet validoidun 5 %:n testausrajan.

Vaiheen 3 tutkimuksessa (P002) tehtiin UL51-, UL56- ja UL89-geenien koko koodaavien alueiden DNA-sekvenssianalyysit näytteistä, jotka saatiin 52:lta letermoviirihoitoa saaneelta tutkittavalta, joilla oli todettu sytomegaloviruksen aiheuttama tauti tai jotka keskeyttivät hoidon varhain ja joilla oli hoidon keskeyttämisen yhteydessä CMV-viremia. Tutkimuksessa ei todettu letermoviiriresistenssiin liittyviä substituutioita, jotka olisivat ylittäneet validoidun 5 %:n testausrajan.

Ristiresistenssi

Ristiresistenssi ei ole todennäköistä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on erilainen vaikutusmekanismi. Letermoviiri tehoaa hyvin viruspopulaatioihin, joissa esiintyy substituutioita, jotka aiheuttavat resistenssiä sytomegaloviruksen DNA-polymeraasin estäjiä (gansikloviiria, sidofoviiria ja foskarneettia) kohtaan. Joukko rekombinantteja sytomegaloviruskantoja, joilla oli letermoviiriresistenssiä aiheuttavia substituutioita, oli hyvin herkkä sidofoviirille, foskarneetille ja gansikloviirille, lukuun ottamatta rekombinanttia kantaa, jossa oli pUL56 E237G -substituutio, jonka vaikutuksesta gansikloviiriherkkyys pienenee 2,1-kertaisesti villiin tyyppiin verrattuna.

Sydämen sähköinen toiminta

Enintään 960 mg:n annoksina laskimoon annetun letermoviirin vaikutusta QTc-aikaan verrattiin lumevalmisteeseen ja vaikuttavaan vertailuaineeseen (moksifloksasiini 400 mg suun kautta) kerta-annoksilla tehdyssä satunnaistetussa 4-jaksoisessa vaihtovuoroisessa perusteellisessa QT-tutkimuksessa, jossa oli mukana 38 tervettä tutkittavaa. Letermoviiri ei pidennä QTc-aikaa kliinisesti merkittävässä määrin laskimoon annetun 960 mg:n annoksen jälkeen, kun pitoisuus plasmassa on noin 2 kertaa suurempi kuin laskimoon annetun 480 mg:n annoksen jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus

CMV-seropositiiviset allogeenisen kantasolusiirteen saaneet aikuiset

P001: Profylaktinen hoito viikolle 14 asti (noin 100 vuorokauteen asti) kantasolusiirron jälkeen
Letermoviirin tehoa sytomegalovirusinfektion tai viruksen aiheuttaman taudin ehkäisyssä arvioitiin vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa monikeskus-lumevertailututkimuksessa (P001) aikuisilla allogeenisen kantasolusiirteen saaneilla CMV-seropositiivisilla potilailla. Potilaat saivat satunnaistetusti (2:1) joko letermoviiria 480 mg kerran vuorokaudessa (annos laskettiin 240 mg:aan, jos potilas sai samanaikaisesti siklosporiinia) tai lumevalmistetta. Satunnaistaminen ositettiin tutkimuspaikan ja tutkimukseen otettaessa arvioidun sytomegaloviruksen uudelleenaktivoitumisriskin (suuri tai pieni riski) mukaan. Letermoviirihoito aloitettiin kantasolusiirron jälkeen (0.–28. päivänä kantasolusiirron jälkeen) ja sitä jatkettiin viikolle 14 kantasolusiirron jälkeen. Letermoviiria annettiin joko suun kautta tai laskimoon, ja letermoviiriannos oli sama antoreitistä riippumatta. Potilaiden tilaa seurattiin ensisijaisen tehoa mittaavan päätetapahtuman osalta viikolle 24 kantasolusiirron jälkeen, ja seurantaa jatkettiin vielä viikolle 48 asti.

Sytomegaloviruksen DNA-määriä seurattiin viikoittain viikolle 14 kantasolusiirron jälkeen ja sen jälkeen kahden viikon välein viikolle 24 kantasolusiirron jälkeen, ja jos veren CMV-DNA-määrän katsottiin olevan kliinisesti merkittävä, aloitettiin tavanomainen CMV-infektion ennakoiva hoito. Potilaiden seurantaa jatkettiin viikolle 48 kantasolusiirron jälkeen.

Tutkimukseen osallistuneista 565 potilaasta 373 sai letermoviiria (mukaan lukien 99 potilasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen laskimoon) ja 192 sai lumevalmistetta (mukaan lukien 48 potilasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen laskimoon). Letermoviirihoito aloitettiin keskimäärin 9 vuorokauden (mediaani) kuluttua kantasolusiirrosta. Lähtötilanteessa siirre oli tarttunut 37 prosentilla potilaista. Potilaiden mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli: 18–78 vuotta), 65 vuotta täyttäneitä potilaita oli 56 (15,0 %); 58 % oli miehiä, 82 % valkoihoisia, 10 % aasialaisia, 2 % mustaihoisia tai afrikkalaisia ja 7 % latinalaisamerikkalaisia. Lähtötilanteessa 50 % potilaista sai myeloablatiivista hoitoa, 52 % sai siklosporiinia ja 42 % takrolimuusia. Kantasolusiirron yleisimmät ensisijaiset syyt olivat akuutti myelooinen leukemia (38 %), myelodysplastinen oireyhtymä (15 %) ja lymfooma (13 %). Potilaista 12 % oli CMV-DNA-positiivisia lähtötilanteessa.

Lähtötilanteessa 31 prosentilla potilaista uudelleenaktivoitumisen riski oli suuri, mikä perustui vähintään yhteen seuraavista kriteereistä: HLA (human leukocyte antigen) ‑sopiva (sisarus)luovuttaja, jolla on vähintään yksi epäsopivuus jossakin seuraavista kolmesta HLA-geenilokuksesta: HLA-A, ‑B tai ‑DR, haploidenttinen luovuttaja, vapaaehtoinen rekisteriluovuttaja, jolla on vähintään yksi epäsopivuus jossakin seuraavista neljästä HLA-geenilokuksesta: HLA-A, ‑B, ‑C ja ‑DRB1, napaveren kantasoluilla tehty siirto, ex vivo ‑siirre, josta T-solut on poistettu, systeemistä kortikosteroidihoitoa vaativa 2. asteen tai vaikeampi käänteishyljintä (GVHD).

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma
P001-tutkimuksessa ensisijaisen tehoa mittaavan päätetapahtuman eli kliinisesti merkittävän sytomegalovirusinfektion kriteerit olivat sytomegalovirusinfektion ennakoivan hoidon aloittamista vaativa CMV-DNA-määrä veressä tai sytomegaloviruksen kohde-elimen sairauden ilmaantuminen. Käytettiin menettelyä, jossa keskeyttäminen luokiteltiin hoitotehon puuttumiseksi (Non-Completer = Failure (NC=F)). Tämä tarkoittaa, että jos potilas keskeytti tutkimuksen ennen kuin kantasolusiirrosta oli kulunut 24 viikkoa tai potilaasta ei saatu tulosta viikolla 24 kantasolusiirron jälkeen, hoito katsottiin tehottomaksi.

Letermoviiri oli tehokkaampi kuin lume ensisijaisen päätetapahtuman analyysissä, kuten taulukko 3 osoittaa. Arvioitu hoitojen välinen ero (−23,5 %) oli tilastollisesti merkitsevä (yksisuuntainen p-arvo < 0,0001).

Taulukko 3:P001: Tehon osoittavat tulokset kantasolusiirron saaneilla potilailla (keskeyttäminen luokiteltiin hoitotehon puuttumiseksi, koko analyysijoukko)

Tekijöitä, jotka liittyivät CMV-DNA:n esiintymiseen letermoviiria saaneiden potilaiden veressä, kun kantasolusiirrosta oli kulunut yli 14 viikkoa, olivat korkea sytomegaloviruksen uudelleenaktivoitumisen riski lähtötilanteessa, käänteishyljintä (GVHD), kortikosteroidien käyttö ja CMV-seronegatiivinen luovuttaja.

Kuva 1:P001: Kaplan–Meier-kuvaaja CMV-infektion ennakoivan hoidon aloittamisajankohdasta tai CMV:n kohde-elimen sairauden ilmaantumisesta kantasolusiirron saaneilla potilailla 24 viikon aikana kantasolusiirron jälkeen (koko analyysijoukko)

Siirteen tarttumisessa ja tarttumiseen kuluvassa ajassa ei ollut eroa PREVYMIS-ryhmän ja lumeryhmän välillä.

Teho oli johdonmukaisesti parempi letermoviiria saaneilla potilailla kaikissa alaryhmissä, joita olivat pieni tai suuri sytomegaloviruksen uudelleenaktivoitumisen riski, esihoidot ja samanaikaiset immunosuppressiiviset hoidot (ks. kuva 2).

Kuva 2:P001: Forest plot ‑diagrammi niiden potilaiden osuudesta, joille aloitettiin CMV-infektion ennakoiva hoito tai joilla oli CMV:n kohde-elimen sairaus 24 viikon aikana kantasolusiirron jälkeen, valikoitujen alaryhmien mukaan (NC=F-menettely, koko analyysijoukko)

NC=F (Non-Completer=Failure). NC=F-menettely tarkoittaa, että jos potilas keskeytti tutkimuksen ennen kuin kantasolusiirrosta oli kulunut 24 viikkoa tai potilaasta ei saatu tulosta viikolla 24 kantasolusiirron jälkeen, hoito katsottiin tehottomaksi.

P040: Profylaktinen hoito viikosta 14 (noin 100 vuorokauden kohdalta) viikolle 28 asti (noin 200 vuorokauteen asti) kantasolusiirron jälkeen
Profylaktisen letermoviirihoidon pidentämisen (viikosta 14 [noin 100 vuorokaudesta] viikolle 28 asti [noin 200 vuorokauteen asti] kantasolusiirron jälkeen) tehoa potilailla, joilla oli myöhäisen sytomegalovirusinfektion ja viruksen aiheuttaman taudin riski, arvioitiin vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa monikeskus-lumevertailututkimuksessa (P040) aikuisilla allogeenisen kantasolusiirteen saaneilla CMV-seropositiivisilla potilailla. Soveltuvat tutkittavat, jotka saivat profylaktisen letermoviirihoidon kokonaan eli noin 100 vuorokauteen asti kantasolusiirron jälkeen, satunnaistettiin (2:1) saamaan letermoviiria tai lumevalmistetta viikosta 14 viikolle 28 kantasolusiirron jälkeen. Tutkittavia seurattiin ensisijaisen tehoa mittaavan päätetapahtuman osalta viikolle 28 asti kantasolusiirron jälkeen, ja hoidon päättymisen jälkeen potilaiden seurantaa jatkettiin viikolle 48 kantasolusiirron jälkeen.

Hoidetuista 218 potilaasta 144 sai letermoviiria ja 74 sai lumevalmistetta. Tutkittavien mediaani-ikä oli 55 vuotta (vaihteluväli: 20–74 vuotta); 62 % oli miehiä, 79 % valkoihoisia, 11 % aasialaisia, 2 % mustaihoisia ja 10 % latinalaisamerikkalaisia. Siirron yleisimmät syyt olivat akuutti myelooinen leukemia (42 %), akuutti lymfaattinen leukemia (15 %) ja myelodysplastinen oireyhtymä (11 %).

Tutkimukseen otettaessa kaikilla tutkittavilla oli myöhäisen sytomegalovirusinfektion ja viruksen aiheuttaman taudin riskitekijöitä, ja 64 %:lla oli vähintään kaksi riskitekijää. Riskitekijöihin kuuluivat seuraavat: HLA-sopiva sisarusluovuttaja, jolla on vähintään yksi epäsopivuus jossakin seuraavista kolmesta HLA-geenilokuksesta: HLA-A, ‑B tai ‑DR; haploidenttinen luovuttaja; vapaaehtoinen rekisteriluovuttaja, jolla on vähintään yksi epäsopivuus jossakin seuraavista neljästä HLA-geenilokuksesta: HLA-A, ‑B, ‑C ja ‑DRB1; napaveren kantasoluilla tehty siirto; ex vivo ‑siirre, josta T-solut on poistettu; potilaalle annettu antitymosyyttiglobuliini; potilaalle annettu alemtutsumabi; käytössä systeeminen prednisonihoito (tai vastaava), jonka annos oli ≥ 1 mg/painokilo vuorokaudessa.

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma
Tutkimuksen P040 ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli kliinisesti merkittävän sytomegalovirusinfektion ilmaantuvuus viikkoon 28 mennessä kantasolusiirron jälkeen. Kliinisesti merkittäväksi sytomegalovirusinfektioksi määriteltiin joko sytomegaloviruksen kohde-elimen sairauden ilmaantuminen tai sytomegalovirusinfektion ennakoivan hoidon aloittaminen veressä dokumentoidusti todetun sytomegaloviruksen sekä potilaan kliinisen tilan perusteella. Käytettiin hoitotehon havaitun puuttumisen (Observed Failure, OF) menettelyä, jossa hoito katsottiin tehottomaksi, jos potilaalle kehittyi kliinisesti merkittävä sytomegalovirusinfektio tai hän keskeytti osallistumisensa tutkimukseen suunniteltua aiemmin ja keskeyttämisen yhteydessä hänen veressään oli virusta.

Letermoviiri oli tehokkaampi kuin lume ensisijaisen päätetapahtuman analyysissä, kuten taulukko 4 osoittaa. Arvioitu hoitojen välinen ero (-16,1 %) oli tilastollisesti merkitsevä (yksisuuntainen p arvo = 0,0005). Teho oli johdonmukaisesti parempi letermoviiria saaneilla potilailla eri alaryhmissä, jotka perustuivat potilaiden ominaisuuksiin (ikä, sukupuoli, etninen tausta) ja myöhäisen sytomegalovirusinfektion ja viruksen aiheuttaman taudin riskitekijöihin.

Taulukko 4: P040: Tehoon liittyvät tulokset kantasolusiirron saaneilla potilailla, joilla oli myöhäisen sytomegalovirusinfektion ja viruksen aiheuttaman taudin riski (hoitotehon havaitun puuttumisen menettely, koko analyysijoukko)

P002: CMV-seronegatiiviset aikuiset, jotka olivat saaneet munuaissiirteen CMV-seropositiiviselta luovuttajalta
Letermoviiriprofylaksin tehoa sytomegaloviruksen aiheuttaman taudin ehkäisyssä arvioitiin vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa, vähintään samanveroisuutta arvioineessa monikeskustutkimuksessa (P002) aikuisilla munuaissiirteen saaneilla potilailla, jotka kuuluivat suuren riskin ryhmään (siirteen vastaanottaja oli CMV-seronegatiivinen ja luovuttaja CMV-seropositiivinen). Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan joko letermoviiria tai valgansikloviiria. Letermoviiri annettiin samanaikaisesti asikloviirin kanssa. Valgansikloviiri annettiin samanaikaisesti asikloviiria muistuttavan lumelääkkeen kanssa. Satunnaistaminen ositettiin sen mukaan, oliko potilas saanut induktiohoidon aikana voimakkaasti sytolyyttistä, lymfosyyttejä tuhoavaa immunoterapiaa vai ei. Letermoviiri- tai valgansikloviirihoito aloitettiin munuaisensiirron jälkeen päivänä 0–7 ja sitä jatkettiin viikolle 28 asti (noin 200 vuorokauteen asti) siirron jälkeen. Potilaita seurattiin viikolle 52 siirron jälkeen.

Hoidetuista 589 potilaasta 292 sai letermoviiria ja 297 sai valgansikloviiria. Tutkittavien mediaani-ikä oli 51 vuotta (vaihteluväli: 18–82 vuotta); 72 % oli miehiä, 84 % valkoihoisia, 2 % aasialaisia, 9 % mustaihoisia ja 17 % latinalaisamerikkalaisia, ja 60 % oli saanut munuaissiirteen kuolleelta luovuttajalta. Siirron yleisimmät syyt olivat synnynnäinen kystinen munuaissairaus (17 %), hypertensio (16 %) ja diabetes / diabeettinen nefropatia (14 %).

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma
P002-tutkimuksen ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli sytomegaloviruksen aiheuttaman taudin (sytomegaloviruksen kohde-elimen sairaus tai sytomegalovirusoireyhtymä, jonka riippumaton arviointitoimikunta vahvisti) ilmaantuvuus viikkoon 52 mennessä siirron jälkeen. Tutkimuksessa käytettiin hoitotehon havaitun puuttumisen menettelyä eli hoitoa ei katsottu epäonnistuneeksi tilanteissa, joissa potilas keskeytti osallistumisensa tutkimukseen mistä tahansa syystä tai potilasta koskevia tietoja puuttui joltakin ajankohdalta.

Letermoviiri oli vähintään samanveroinen kuin valgansikloviiri ensisijaisen päätetapahtuman analyysissä, kuten taulukko 5 osoittaa.

Taulukko 5: P002: Tehoon liittyvät tulokset munuaissiirteen saaneilla potilailla (hoitotehon havaitun puuttumisen menettely, koko analyysijoukko)

Teho oli verrannollinen kaikissa alaryhmissä, jotka perustuivat sukupuoleen, ikään, etniseen taustaan, alueeseen ja siihen, oliko potilas saanut induktiohoidon aikana voimakkaasti sytolyyttistä, lymfosyyttejä tuhoavaa immunoterapiaa vai ei.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset PREVYMIS-valmisteen käytöstä sytomegalovirusinfektion ehkäisyn hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Terveillä tutkittavilla letermoviirin farmakokinetiikkaa on kuvattu suun kautta ja laskimoon annettuna. Letermoviirialtistus suureni enemmän kuin suhteessa annokseen sekä suun kautta että laskimoon annettaessa. Todennäköinen mekanismi on OATP1B1/3:n kyllästyminen/autoinhibitio. Letermoviirin farmakokinetiikkaa on myös kuvattu suun kautta ja laskimoon annettuna kantasolusiirron saaneilla potilailla (taulukko 6) ja suun kautta annettuna munuaissiirteen saaneilla potilailla (taulukko 7).

Terveet tutkittavat
Vakaan tilan aikainen AUC-arvojen geometrinen keskiarvo oli 71 500 ng•hr/ml ja C_max-arvojen geometrinen keskiarvo oli 13 000 ng/ml, kun letermoviiria annettiin suun kautta 480 mg kerran vuorokaudessa.

Letermoviiri saavutti vakaan tilan 9–10 vuorokaudessa, ja kumuloitumissuhde oli AUC-arvojen osalta 1,2 ja C_max-arvojen osalta 1.

Kantasolusiirron saaneet potilaat
Letermoviirin AUC arvioitiin vaiheen 3 tutkimuksen (P001) tiedoista populaatiofarmakokineettisiä analyysejä käyttäen (ks. taulukko 6). Lääkeainealtistuksen erot hoito-ohjelmien välillä eivät ole kliinisesti merkittäviä. Teho oli yhdenmukainen kaikilla tutkimuksessa P001 todetuilla altistustasoilla.

Taulukko 6. Letermoviirin AUC-arvot (ng•hr/ml) kantasolusiirron saaneilla potilailla:

Munuaissiirteen saaneet potilaat
Letermoviirin AUC arvioitiin vaiheen 3 tutkimuksen (P002) tiedoista populaatiofarmakokineettisiä analyysejä käyttäen (ks. taulukko 7). Teho oli yhdenmukainen kaikilla P002-tutkimuksessa todetuilla altistustasoilla.

Taulukko 7: Letermoviirin AUC-arvot (ng•h/ml) munuaissiirteen saaneilla potilailla

Imeytyminen

Letermoviiri imeytyi nopeasti ja saavutti huippupitoisuuden plasmassa (T_max) 1,5–3,0 tunnin kuluttua (mediaani), ja pitoisuus pieneni kaksivaiheisesti. Kantasolusiirron saaneilla potilailla letermoviirin hyötyosuuden arvioitiin olevan noin 35 %, kun letermoviiria annettiin 480 mg suun kautta kerran vuorokaudessa ilman siklosporiinia. Hyötyosuuden yksilöiden välisen vaihtelun arvioitiin olevan noin 37 %. Munuaissiirteen saaneilla potilailla letermoviirin hyötyosuuden arvioitiin olevan noin 60 %, kun letermoviiria annettiin 480 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ilman siklosporiinia.

Siklosporiinin vaikutus
Kantasolusiirron saaneilla potilailla siklosporiinin samanaikainen käyttö suurensi letermoviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtui OATP1B:n toiminnan estymisestä. Letermoviirin hyötyosuuden arvioitiin olevan noin 85 %, kun potilaille annettiin letermoviiria 240 mg suun kautta kerran vuorokaudessa yhdessä siklosporiinin kanssa.

Jos letermoviiria annetaan siklosporiinin kanssa, suositeltu letermoviiriannos on 240 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ruoan vaikutus
Kun terveille tutkittaville annettiin letermoviiria 480 mg:n kerta-annoksena suun kautta standardin runsasrasvaisen ja kaloripitoisen aterian yhteydessä, letermoviirin kokonaisaltistus (AUC) ei muuttunut ja huippupitoisuus (C_max) suureni noin 30 %. Letermoviiri voidaan antaa suun kautta joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan, kuten kliinisissä tutkimuksissa on tehty (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella laskimoon annetun letermoviirin vakaan tilan aikaisen jakautumistilavuuden keskiarvon arvioidaan olevan 45,5 litraa kantasolusiirron saaneilla potilailla.

Letermoviiri sitoutuu huomattavassa määrin (98,2 %) ihmisen plasman proteiineihin, arvioidusta pitoisuusalueesta (3–100 mg/l) riippumatta, in vitro. Pienemmillä pitoisuuksilla havaittiin kyllästymistä. Vereen ja plasmaan jakautuneen letermoviirin suhde on 0,56 ja riippumaton arvioidusta pitoisuusalueesta (0,1–10 mg/l) in vitro.

Prekliinisissä jakautumistutkimuksissa letermoviiri jakautuu eri elimiin ja kudoksiin siten, että suurimmat pitoisuudet todetaan ruoansulatuskanavassa, sapenjohtimessa ja maksassa ja pienimmät pitoisuudet aivoissa.

Biotransformaatio

Letermoviirista peräisin olevat aineosat plasmassa ovat suurimmaksi osaksi muuttumatonta lähtöainetta (96,6 %). Plasmassa ei havaita merkittäviä metaboliitteja. Letermoviiri eliminoituu osittain UGT1A1/1A3:n välityksellä glukuronidaatioreitin kautta.

Eliminaatio

Letermoviirin laskennallisen terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo on noin 12 tuntia, kun letermoviiria annetaan terveille tutkittaville 480 mg laskimoon. Letermoviiri eliminoituu pääasiassa erittymällä sappeen sekä suoran glukuronidaation kautta. Tähän prosessiin osallistuvat lääkeaineita maksaan kuljettavat OATP1B1- ja ‑3-proteiinit sekä UGT1A1/3:n katalysoima glukuronidaatio.

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella letermoviirin vakaan tilan aikaisen näennäisen puhdistuman arvioidaan olevan 4,84 l/h laskimoon annetun 480 mg:n annoksen jälkeen kantasolusiirron saaneilla potilailla. Puhdistuman yksilöiden välisen vaihtelun arvioidaan olevan 24,6 %.

Erittyminen

Kun radioaktiivisesti merkittyä letermoviiria annettiin suun kautta, 93,3 % radioaktiivisesta annoksesta erittyi ulosteeseen. Suurin osa letermoviirista erittyi sappeen muuttumattomana lähtöaineena ja vain pieni osa (6 % annoksesta) asyyliglukuronidimetaboliittina ulosteeseen. Asyyliglukuronidi on epästabiili ulosteessa. Letermoviirin erittyminen virtsaan oli hyvin vähäistä (< 2 % annoksesta).

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Maksan vajaatoiminta
Sitoutumattoman letermoviirin AUC oli kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa (Child-Pugh-luokka B [CP-B], 7−9 pistettä) noin 81 % suurempi ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (Child-Pugh-luokka C [CP-C], 10–15 pistettä) noin 4 kertaa suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Letermoviirialtistuksen muutokset eivät ole kliinisesti merkittäviä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Sitoutumattoman letermoviirin pitoisuus saattaa suurentua huomattavasti, jos potilaalla on kohtalainen maksan vajaatoiminta, johon liittyy kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Kliininen tutkimus potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta
Sitoutumattoman letermoviirin AUC oli kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (eGFR 31–56,8 ml/min/1,73 m²) noin 115 % suurempi ja vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (eGFR 11,9–28,1 ml/min/1,73 m²) noin 81 % suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Kohtalaisesta tai vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta johtuvien letermoviirialtistuksen muutosten ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. Loppuvaiheen munuaistautia sairastavia potilaita ei ole tutkittu.

Munuaisensiirron jälkeen (P002-tutkimus)
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella letermoviirin AUC oli noin 12 % suurempi lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma vähintään 60 ml/min mutta alle 90 ml/min), 27 % suurempi kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma vähintään 30 ml/min mutta alle 60 ml/min) ja 35 % suurempi vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma vähintään 15 ml/min mutta alle 30 ml/min) kuin henkilöillä, joilla kreatiniinipuhdistuma oli vähintään 90 ml/min. Näiden muutosten ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä.

Paino
Terveisiin tutkittaviin perustuvien populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella letermoviirin AUC:n arvioidaan olevan 18,7 % pienempi 80–100 kg painavilla kuin 67 kg painavilla henkilöillä. Munuaissiirteen saaneisiin potilaisiin perustuvan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella (P002-tutkimus) letermoviirin AUC:n arvioidaan olevan 26 % pienempi yli 80 kg painavilla kuin enintään 80 kg painavilla henkilöillä. Nämä erot eivät ole kliinisesti merkittäviä.

Etninen tausta
Terveisiin tutkittaviin perustuvien populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella letermoviirin AUC:n arvioidaan olevan 33,2 % suurempi aasialaisilla kuin valkoihoisilla. Tämä muutos ei ole kliinisesti merkittävä.

Sukupuoli
Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella letermoviirin farmakokinetiikassa ei ole eroa naisten ja miesten välillä.

Iäkkäät
Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella ikä ei vaikuta letermoviirin farmakokinetiikkaan. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella.

Yleinen toksisuus

Korjautumattomia kiveksiin kohdistuvia haittavaikutuksia havaittiin vain rotilla, kun systeeminen altistus (AUC) oli ≥ 3‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen suositeltuja annoksia käytettäessä. Näitä haittavaikutuksia olivat siementiehyiden degeneraatio sekä oligotsoospermia ja soludebris lisäkiveksissä ja kivesten ja lisäkivesten painon lasku. Rotilla ei esiintynyt kiveksiin kohdistuvia haittavaikutuksia altistustasolla, joka vastasi ihmisen altistusta (AUC) suositeltua annostusta käytettäessä. Kiveksiin kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu hiirillä eikä apinoilla suurimmilla testatuilla annostasoilla, joiden aikaansaama altistus oli hiirillä enintään 4-kertainen ja apinoilla enintään 2-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen suositeltua annosta käytettäessä. Tämän havainnon merkitystä ihmisille ei tunneta.

Tiedetään, että hydroksipropyylibeetadeksi voi aiheuttaa rottien munuaisten vakuolisaatiota, kun sitä annetaan laskimoon suurempina annoksina kuin 50 mg/kg/vrk. Vakuolisaatiota havaittiin rottien munuaisissa, kun letermoviiria annettiin laskimoon formuloituna syklodekstriiniapuaineella, hydroksipropyylibeetadeksillä (1500 mg/kg/vrk).

Karsinogeneesi

6 kuukauden pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa valmistetta annettiin suun kautta RasH2-siirtogeenisille (Tg.RasH2) hiirille, ei todettu näyttöä ihmisen kannalta merkityksellisestä kasvainten muodostumisesta suurimmillakaan tutkituilla annoksilla (150 mg/kg/vrk uroksilla ja 300 mg/kg/vrk naarailla).

Mutageneesi

Letermoviiri ei ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo ‑tutkimuksissa, joita olivat mikrobeilla tehdyt mutageenisuustutkimukset, kiinanhamsterin munasarjasoluissa tehty kromosomipoikkeavuustutkimus ja hiiren mikrotumatutkimus in vivo.

Lisääntyminen

Hedelmällisyys
Rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa ja varhaisen alkionkehityksen tutkimuksissa letermoviiri ei vaikuttanut naaraiden hedelmällisyyteen. Urosrotilla havaittiin siittiöiden vähenemistä, siittiöiden liikkuvuuden heikkenemistä ja hedelmällisyyden laskua, kun systeeminen altistus oli ≥ 3‑kertainen verrattuna ihmisen AUC-arvoon suositeltua annosta käytettäessä (ks. Yleinen toksisuus).

Letermoviiria saaneilla apinoilla ei havaittu viitteitä kiveksiin kohdistuvista haittavaikutuksista histopatologisen arvioinnin, kivesten koon mittauksen, veren hormonimääritysten (follikkelia stimuloiva hormoni, inhibiini B ja testosteroni) ja siemennestetutkimuksen (siittiöiden määrä, liikkuvuus ja morfologia) perusteella, kun systeeminen altistus oli noin 2-kertainen verrattuna ihmisen AUC-arvoon suositeltua annosta käytettäessä.

Yksilönkehitys

Rotilla emoon kohdistuvia haittavaikutuksia (myös painonnousun hidastumista) havaittiin annostasolla 250 mg/kg/vrk (noin 11-kertainen altistus verrattuna ihmisen AUC-arvoon suositeltua annosta käytettäessä). Jälkeläisillä havaittuja vaikutuksia olivat sikiöiden painon lasku ja hidastunut luutuminen, vähäinen sikiöiden turvotus, lyhyen napanuoran yleisempi esiintyminen ja nikamien, kylkiluiden ja lantion muutosten ja epämuodostumien lisääntyminen. Emoon tai yksilönkehitykseen kohdistuneita vaikutuksia ei havaittu annostasolla 50 mg/kg/vrk (noin 2,5-kertainen altistus verrattuna ihmisen AUC-arvoon suositeltua annosta käytettäessä).

Kaniineilla emoon kohdistuvia haittavaikutuksia (myös kuolleisuutta ja keskenmenoja) havaittiin annostasolla 225 mg/kg/vrk (noin 2-kertainen altistus verrattuna ihmisen AUC-arvoon suositeltua annosta käytettäessä). Jälkeläisillä havaittiin nikamien ja kylkiluiden epämuodostumien ja muutosten lisääntymistä.

Pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa letermoviiria annettiin suun kautta tiineille rotille. Yksilönkehitykseen kohdistuneita haittavaikutuksia ei havaittu suurimmillakaan testatuilla altistustasoilla (2-kertainen altistus verrattuna ihmisen AUC-arvoon suositeltua annosta käytettäessä).

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa (E460)
Kroskarmelloosinatrium (E468)
Povidoni (E1201)
Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)
Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste

Laktoosimonohydraatti
Hypromelloosi (E464)
Titaanidioksidi (E171)
Triasetiini (E1518)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Punainen rautaoksidi (vain 480 mg:n tabletit) (E172)
Karnaubavaha (E903)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PREVYMIS tabletti, kalvopäällysteinen
240 mg 28 fol (4602,04 €)
480 mg 28 fol (9001,76 €)

PF-selosteen tieto

Pakkauksissa on 28x1 tablettia yksittäispakatuissa polyamidi/alumiini/PVC – alumiini läpipainopakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

PREVYMIS 240 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen, soikea 16,5 mm x 8,5 mm tabletti, jossa on toisella puolella merkintä "591" ja toisella puolella yhtiön logo.

PREVYMIS 480 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanpunainen, kaksoiskupera 21,2 mm x 10,3 mm tabletti, jossa on toisella puolella merkintä "595" ja toisella puolella yhtiön logo.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

PREVYMIS tabletti, kalvopäällysteinen
240 mg 28 fol
480 mg 28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus reseptimerkinnällä (40 %). Merkintä lääkemääräyksen 'Perustelut'-kohdassa: Allogeeninen kantasolusiirto, lääkehoidon aloitus + pvm (korv. max 3 x 28 tabl).

J05AX18

15.11.2023