CINRYZE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 500 IU

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kertakäyttöinen injektiokuiva-ainetta sisältävä injektiopullo sisältää 500 kansainvälistä yksikköä (IU) ihmisen C1-esteraasin inhibiittoria, joka on valmistettu verenluovuttajien plasmasta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi injektiopullo sisältää 500 IU ihmisen C1-esteraasin inhibiittoria/5 ml, ja sen pitoisuus on 100 IU/ml. Yksi IU vastaa C1-esteraasin inhibiittorin määrää 1 ml:ssa ihmisen normaaliplasmaa.

Käyttökuntoon saatetun liuoksen kokonaisproteiinisisältö on 15 ± 5 mg/ml.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi Cinryze-injektiopullo sisältää noin 11,5 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Angioedeemakohtausten hoito ja lääketieteellistä toimenpidettä edeltävä ehkäisy aikuisille, nuorille ja (vähintään 2-vuotiaille) lapsille, joilla on perinnöllinen angioedeema (HAE).

Angioedeemakohtausten tavanomainen ehkäisy aikuisille, nuorille ja (vähintään 6-vuotiaille) lapsille, joilla on vakavia ja toistuvia perinnöllisen angioedeeman (HAE) kohtauksia, jotka eivät siedä suun kautta otettavia ehkäisyhoitoja tai joille suun kautta otettavat ehkäisyhoidot eivät anna riittävää suojaa, tai joille toistuvat akuuttihoidot eivät ole riittäviä.

Valmisteen käyttö tulee aloittaa perinnöllisen angioedeeman diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja valvonnassa. Valmiste on annettava potilaalle terveydenhuollon ammattilaisen toimesta.

Cinryze-hoito tulee aloittaa perinnöllistä angioedeemaa (HAE) sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset
Angioedeemakohtausten hoito

• 1000 IU Cinryzea angioedeemakohtauksen ensimmäisen merkin ilmaantuessa.
• Toinen 1000 IU:n annos voidaan antaa, jos potilas ei ole saanut riittävää vastetta 60 minuutin kuluttua ensimmäisestä annoksesta.
• Potilaiden kohdalla, joilla on kurkunpäähän liittyviä kohtauksia tai joilla hoidon aloittaminen viivästyy, toinen annos voidaan antaa aikaisemmin kuin 60 minuutin kuluttua.

Angioedeemakohtausten tavanomainen ehkäisy

• 1000 IU Cinryzea 3 tai 4 vuorokauden välein on suositeltu aloitusannos angioedeemakohtauksen tavanomaisessa ehkäisyssä. Annostelutiheyttä voi olla tarpeen muuttaa yksilöllisen vasteen mukaan. Säännöllisen ehkäisyn jatkotarve Cinryzellä on tarkistettava säännöllisesti.

Lääketieteellistä toimenpidettä edeltävä angioedeemakohtausten ehkäisy

• 1000 IU Cinryzea 24 tuntia välittömästi ennen lääkintä-, hammas- tai kirurgista toimenpidettä.

Pediatriset potilaat

Nuoret
Nuorten, 12–17-vuotiaiden potilaiden hoidossa sekä tavanomaisessa ja lääketieteellistä toimenpidettä edeltävässä ehkäisyssä annos on sama kuin aikuisilla.

Lapset
Cinryzen turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Alle 6 vuoden ikäisten lasten annostussuosituksia tukevat tiedot ovat hyvin rajalliset. Saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.

Iäkkäät potilaat
Erityisiä tutkimuksia ei ole tehty. Iäkkäiden, vähintään 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa, sekä tavanomaisessa ja lääketieteellistä toimenpidettä edeltävässä ehkäisyssä annos on sama kuin aikuisilla.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Erityisiä tutkimuksia ei ole tehty. Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa sekä tavanomaisessa ja lääketieteellistä toimenpidettä edeltävässä ehkäisyssä annos on sama kuin aikuisilla.

Antotapa
Vain laskimoon.

Käyttökuntoon saatettu tuote injektoidaan laskimoon antonopeudella 1 ml/minuutti.
Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Tromboottiset tapahtumat
Tromboottisia tapahtumia on ilmoitettu esiintyneen vastasyntyneillä ja imeväisillä sydämen ohitusleikkaukseen liittyvien toimenpiteiden aikana, kun heille on kapillaarivuoto-oireyhtymän ehkäisyyn annettu käyttöaiheen ulkopuolisia suuria annoksia toista C1-esteraasin inhibiittori -valmistetta (korkeintaan 500 yksikköä^(*)/kg). Eläinkokeen mukaan trombogeeninen kynnys voi ylittyä, jos annos on 200 yksikköä^(*)/kg tai sitä suurempi. Potilaita, joilla tiedetään olevan tromboottisia riskitekijöitä (kestokatetrit mukaan lukien) tulee tarkkailla huolellisesti.
^(*) [Aikaisemmin käytetyt vahvuusarvot olivat suhteessa sisäiseen standardiin, jossa 1 yksikkö (U) vastasi keskimääräistä C1-esteraasin inhibiittorin määrää 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa]. Nyt käyttöön on otettu kansainvälinen viitestandardi (IU), jossa 1 IU määritellään niin ikään C1-esteraasin inhibiittorin määränä 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa.

Turvallisuus tarttuvien taudinaiheuttajien suhteen
Vakiintuneita toimenpiteitä ihmisen verestä tai plasmasta valmistettujen lääkevalmisteiden käytöstä aiheutuvien infektioiden ehkäisemiseksi ovat verenluovuttajien valinta, erityisten infektiomerkkiaineiden seulominen luovutetusta verestä ja plasmapooleista sekä valmistuksenaikaiset tehokkaat toimenpiteet virusten inaktivoimiseksi ja/tai poistamiseksi. Ihmisen verestä tai plasmasta valmistettujen lääkevalmisteiden antamiseen liittyy tästä huolimatta taudinaiheuttajien siirtymisen mahdollisuus, jota ei voida täysin poissulkea. Tämä koskee myös tuntemattomia tai uusia viruksia ja muita patogeeneja.

Noudatettujen toimenpiteiden katsotaan olevan tehokkaita vaipallisiin viruksiin kuten HIV, HBV ja HCV, sekä vaipattomiin viruksiin kuten HAV ja parvovirus B19.

Ihmisen plasmasta valmistettuja C1-esteraasin inhibiittori -valmisteita säännöllisesti/toistuvasti saavien potilaiden on tavallisesti harkittava asianmukaisten rokotusten (hepatiitti A:ta ja B:tä vastaan) ottamista.

Yliherkkyys
Kuten minkä tahansa biologisen valmisteen yhteydessä, yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä. Yliherkkyysreaktioihin saattaa liittyä angioedeemakohtausten kaltaisia oireita. Potilaita tulee informoida yliherkkyysreaktioiden varhaisista oireista, mukaan lukien nokkosihottuma, yleistynyt urtikaria, puristava tunne rintakehässä, pihisevä hengitys, hypotensio ja anafylaksia. Jos näitä oireita esiintyy antamisen jälkeen, potilaiden tulee ilmoittaa siitä mahdollisimman pian lääkärilleen. Anafylaktisten reaktioiden tai sokin tapauksessa tulee antaa lääkinnällistä ensihoitoa.

Kotihoito ja itsekäyttö
Tämän lääkevalmisteen käytöstä kotihoidossa tai itsekäytössä on rajoitetusti tietoa. Kotihoitoon liittyvät mahdolliset riskit koskevat itse antoa sekä haittavaikutusten, erityisesti yliherkkyyden, käsittelemistä. Päätöksen kotihoidosta kunkin potilaan kohdalla tekee hoidosta vastaava lääkäri, jonka tulee varmistua siitä, että potilaalle on annettu asianmukainen opastus ja että käyttöä tarkistetaan säännöllisin välein.

Pediatriset potilaat
Tromboottisia tapahtumia on ilmoitettu sydämen ohitusleikkaukseen liittyvien toimenpiteiden aikana esiintyneen vastasyntyneillä ja imeväisikäisillä, kun heille on annettu käyttöaiheen ulkopuolisia suuria annoksia toista C1-esteraasin inhibiittori -valmistetta (korkeintaan 500 yksikköä^(*)/kg) annettaessa kapillaarivuoto-oireyhtymän ehkäisyyn.

Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää 11,5 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 0,5 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Raskaus
Altistuneiden raskauksien rajoitetun määrän perusteella ihmisen C1-esteraasin inhibiittorilla ei ole raskauteen tai sikiön/vastasyntyneen terveyteen kohdistuvia haittavaikutuksia. Mitään muita relevantteja epidemiologisia tietoja ei ole saatavissa. Hoidon aiheuttamia äitiin tai alkioon/sikiöön kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa käytettäessä annostasoja, jotka olivat enintään 28-kertaisia ihmiselle annettaviin suositeltuihin annoksiin (1000 IU) verrattuna, aikuisen 70 kg:n keskipainoon perustuen. Ihmiselle mahdollisesti koituvasta riskistä ei ole tietoa.

Cinryzea saa sen vuoksi antaa raskaana oleville naisille ainoastaan silloin kun se on selvästi aiheellista.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö ihmisen C1-esteraasin inhibiittori ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Cinryze-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Hedelmällisyyttä, varhaista alkion ja syntymän jälkeistä kehitystä tai karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Nykyisin saatavissa olevan kliinisen tiedon mukaan Cinryze-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Kliinisissä tutkimuksissa Cinryze-infuusion jälkeen todettuja hyvin yleisiä haittavaikutuksia olivat päänsärky ja pahoinvointi.

Listatut haittavaikutukset
Haittavaikutusten esiintyvyystiheydet arvioitiin 2 lumekontrolloidusta avaintutkimuksesta ja 2 avoimesta tutkimuksesta, joihin osallistui 251 yksittäistä tutkittavaa. Esiintyvyystiheyskategoriat on määritetty käyttämällä yksinomaan kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettuihin tiheyksiin perustuvia esiintyvyystiheyksiä.

Cinryze-hoitoon liittyvät haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokan ja absoluuttisen esiintyvyystiheyden mukaan taulukossa 1. Kussakin esiintyvyystiheysryhmässä haittavaikutukset on lueteltu vakavuudeltaan vähenevässä järjestyksessä. Esiintyvyystiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisissä raporteissa raportoidut haittavaikutukset

Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Laskimotromboosia koskevissa raporteissa yleisin taustalla oleva riskitekijä oli kestokatetrin käyttö.

Paikalliset reaktiot antopaikassa olivat melko harvinaisia. Paikallisia reaktioita (joita kuvattiin kipuna, mustelmina tai ihottumana injektion antopaikassa/katetrin paikassa, laskimokuumotuksena tai verisuonitulehduksena) tapahtui kliinisissä tutkimuksissa noin 0,2 %:ssa annetuista infuusioista.

Pediatriset potilaat
Kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin osallistui yhteensä 61 yksittäistä pediatrista potilasta, jotka altistettiin yli 2 500:lle infuusiolle Cinryzea (2-5-vuotiaat, n=3; 6-11-vuotiaat, n=32; 12-17-vuotiaat, n=26). Ainoat Cinryzen aiheuttamat haittavaikutukset näillä potilailla olivat päänsärky, pahoinvointi, kuume ja infuusiopaikassa esiintyvä eryteema. Mikään näistä haittavaikutuksista ei ollut vakava eikä mikään niistä aiheuttanut lääkevalmisteen annon lopettamista.

Kaiken kaikkiaan Cinryzen turvallisuus ja siedettävyys ovat samat lapsilla, nuorilla ja aikuisilla.

Turvallisuus tarttuvien taudinaiheuttajien suhteen, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksia ei ole ilmoitettu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Perinnöllisen angioedeeman hoitoon käytettävät lääkkeet, C1-esteraasin inhibiittori, plasmasta valmistettu, ATC-koodi: B06AC01.

Vaikutusmekanismi

C1-esteraasin inhibiittori kuuluu seriiniproteaasin estäjien ryhmään tai serpiineihin, jotka kuuluvat proteiinien pääryhmään. Serpiinien pääasiallinen tehtävä on säädellä seriiniproteaasien aktiviteettia. C1-esteraasin inhibiittori on plasmassa oleva yksiketjuinen glykoproteiini, joka kypsässä vaiheessa koostuu 478 aminohaposta ja jonka ilmeinen molekyylipaino on 105 kD.

C1-esteraasin inhibiittori on klassisen tien säätelijä, joka sitoutumalla C1r:ään ja C1s:ään estää näitä komplementtijärjestelmän (C1) ensimmäisen komplementin entsyymialaryhmien kahta aktiivista entsyymiä, sekä lektiinitien säätelijä, joka mannoosiin sitoutumalla estää lektiiniin liittyviä seriiniproteaaseja. Aktivoidun C1-entsyymin ensisijainen substraatti on C4. Estämätön C1 alentaa C4-tasoja. C1 on kontaktiaktivaation tärkein estäjä ja säätelee kontaktijärjestelmää sekä ulkoista koagulaatiotietä sitoutumalla kallikreiiniin ja tekijä XIIa:han ja inaktivoimalla niitä. Koska nämä tiet ovat osa entsyymin amplifikaatiokaskadeista, ilman C1-esteraasin inhibiittoria näiden teiden spontaani tai käynnistetty aktivaatio voi johtaa estymättömään aktivaatioon ja turvotukseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa Cinryzen laskimonsisäinen anto nosti antigeenisen ja funktionaalisen C1-esteraasin inhibiittorin systeemisiä tasoja tuntuvasti yhden tunnin kuluttua antamisesta. C1-esteraasin inhibiittorin anto lisää C1-esteraasin inhibiittorin aktiviteetin seerumitasoja ja palauttaa tilapäisesti kontakti-, komplementti- ja fibrinolyyttisen järjestelmän luonnollisen säätelyn ja hallitsee siten turvotusta tai turvotusalttiutta.

Seerumin matalat C4-tasot korreloivat usein HAE-kohtausten kanssa. Cinryze-hoito nosti C4-tasoja 12 tunnin kuluttua. Tilastollisesti merkitsevä (p=0,0017) ero nähtiin keskimääräisten arvojen muutoksessa lähtötilanteesta hoitoryhmien välillä 12 tunnin kuluttua, mikä osoittaa Cinryze-hoidon ja C4-aktiviteetin nousun välistä yhteyttä (Cinryze + 2,9 mg/dl vs. lume + 0,1 mg/dl).

Kliininen teho ja turvallisuus
Kahdesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta (LEVP 2005-1/A ja LEVP 2005-1/B), kahdesta avoimesta tutkimuksesta (LEVP 2006-1 and LEVP 2006-4) ja kahdesta pediatrisesta kliinisestä tutkimuksesta saadut tulokset osoittivat Cinryzen tehon angioedeemakohtausten hoidossa ja ehkäisyssä HAE-kohtauksia sairastavilla tutkimuspotilailla.

Cinryze HAE-kohtausten hoidossa
LEVP 2005 1/A-tutkimuksessa käytettiin satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua rinnakkaisryhmämallia. Akuutteja HAE-kohtauksia sairastavat 71 tutkimuspotilasta satunnaistettiin (36 sai Cinryzeä ja 35 lumelääkettä). Tutkimus osoitti, että lumeeseen verrattuna Cinryze-hoito lyhensi 4 tunnin kuluessa HAE-kohtauksen alkamisesta yli kaksinkertaisesti aikaa, joka kului HAE-kohtauksen määrittelevän oireen yksiselitteisen helpottumisen saavuttamiseen (mediaani 2 tuntia Cinryzeä saaneilla vs. > 4 tuntia lumelääkettä saaneilla, p=0,048). Lumelääkkeeseen verrattuna Cinryze-hoito lyhensi yli kaksinkertaisesti myös sitä aikaa, joka kului HAE-kohtauksen täydelliseen päättymiseen (mediaani 12,3 tuntia vs. 31,6 tuntia, p=0,001). Niiden potilaiden prosentuaalinen määrä, joilla määrittelevän oireen yksiselitteinen lievittyminen alkoi 4 tuntia annoksen antamisesta, oli Cinryzeä saaneilla 60 % ja lumelääkettä saaneilla 42 % (p=0,062). Intubointi ei ollut tarpeen yhdelläkään avoimessa tutkimuksessa Cinryzeä kurkunpään HAE-kohtauksen hoitoon saaneista 15 potilaasta.

Avoimessa LEVP 2006-1 -tutkimuksessa 101 potilaalla hoidettiin yhteensä 609 akuuttia HAE-kohtausta (mediaani 3 kohtausta potilasta kohden, vaihteluväli 1-57). Neljän tunnin kuluttua Cinryzen annostelusta 87 %:ssa kohtauksista määrittelevä oire helpottui yksiselitteisesti. Kliinistä lievittymistä havaittiin 95 %:lla kohtauksia saaneilla ja/tai potilaat kotiutettiin neljän tunnin kuluessa. Potilailla, joilla oli vähintään 1 kohtaus, neljän tunnin kuluessa vasteen saavuttaneiden lukumäärä Cinryzen annostelun jälkeen ja vasteen saavuttamiseen kulunut aika oli verrannollinen hoidettujen kohtausten lukumäärästä riippumatta. Mikään erillisistä kurkunpäähän liittyvistä 84 HAE-kohtauksista ei Cinryze-hoidon jälkeen vaatinut intubointia.

Cinryze HAE-kohtauksen tavanomaisessa ehkäisyssä
LEVP 2005 1/B -tutkimuksessa käytettiin satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua ristikkäistutkimusasetelmaa (crossover design). Tehoa evaluoitiin 22 tutkimuspotilaalla (jotka oli satunnaistettu ja joita oli hoidettu kummassakin crossover-jaksossa). Tutkimus osoitti, että Cinryzellä aikaansaatu profylaksi vähensi yli kaksinkertaisesti HAE-kohtausten lukumäärää lumeeseen verrattuna (keskiarvo 6,3 kohtausta Cinryzeä saaneilla vs. 12,8 kohtausta lumetta saaneilla, p<0,0001). Cinryze-ehkäisyhoitoa saaneilla angioedeemakohtaukset myös olivat lumetta saaneisiin verrattuna lievempiä (keskimääräinen vakavuuspistemäärä 1,3 vs. 1,9 tai 32 %:n alenema, p=0,0008) lyhytkestoisempia (keskimäärin 2,1 vuorokautta vs. 3,4 vuorokautta tai 38 %:n alenema, p=0,0004). Päivät, jolloin turvotusta esiintyi Cinryzen ehkäisyhoidon aikana, vähenivät kokonaislukumäärältään lumeeseen verrattuna (keskimäärin 10,1 vuorokautta vs. 29,6 vuorokautta tai 66 %:n alenema, p<0,0001). Lisäksi Cinryze-hoidon aikana tarvittiin HAE-kohtausten hoitoon vähemmän avoimen tutkimuksen Cinryze-infuusioita kuin lumelääkehoidon aikana (keskimäärin 4,7 infuusiota vs. 15,4 infuusiota tai 70 %:n alenema, p<0,0001).

Avoimessa LEVP 2006-4 -tutkimuksessa 146 tutkimuspotilasta sai Cinryzeä HAE-kohtauksen ehkäisyyn ajanjaksona, joka vaihteli 8 vuorokaudesta noin 32 kuukauteen aikana (mediaani 8 kuukautta). Ennen tutkimukseen rekisteröitymistä potilaat ilmoittivat sairastaneensa keskimäärin 3.0 HAE-kohtausta kuukaudessa (vaihteluväli: 0,08-28,0). Cinryze-ehkäisyhoidon aikana kohtausten lukumäärä oli 0,21 (vaihteluväli: 0-4,56) ja 86 % potilaista koki keskimäärin ≤ 1 kohtausta kuukaudessa. Cinryze-ehkäisyhoitoa vähintään 1 vuoden ajan saaneilla kuukausittainen kohtausten lukumäärä potilasta kohden pysyi jatkuvasti alhaisena (0,34 kohtausta kuukautta kohden) tutkimusta edeltävään kohtaustiheyteen verrattuna.

Cinryze HAE-kohtausten ehkäisyhoidossa ennen toimenpidettä
Avoimen tutkimuksen Cinryzeä annettiin koko kliinisen ohjelman aikana tehtyjen yhteensä 91 lääkinnällisen, hammashoidollisen tai kirurgisen toimenpiteen yhteydessä (40 suoritettua toimenpidettä lapsilla ja 51 aikuisilla) 24 tunnin kuluessa ennen toimenpidettä. Niistä 98 %:ssa ei raportoitu ilmaantuneen yhtään HAE-kohtausta 72 tunnin kuluessa Cinryze-annoksesta.

Pediatriset potilaat (ikäryhmä 6–11 –vuotiaat)

Cinryze HAE-kohtausten hoidossa
LEVP 2006-1 -tutkimus: Tutkimuksessa hoidettiin 22 pediatrisen potilaan yhteensä 121 akuuttia HAE-kohtausta. Tutkimuksessa mukana olleilla 22 lapsella (ikävuosien vaihteluväli 2-17) niiden HAE-kohtausten osuus, joissa aikaansaatiin määrittelevän oireen lievittyminen yksiselitteisesti 4 tunnin kuluessa Cinryze-hoidosta, oli verrattavissa aikuisiin, kun kohtausten lievittyminen oli lapsilla 89 % ja aikuisilla 86 %.

0624-203 –tutkimus: Tutkimukseen otettiin mukaan yhdeksän tutkimuspotilasta (ikävuosien vaihteluväli 6–11), jotka saivat yhden annoksen Cinryzeä: 3 potilasta (10 – 25 kg) saivat 500 yksikköä^(*); 3 potilasta (>25 kg) 1000 yksikköä^(*) ja 3 potilasta (>25 kg) 1500 yksikköä^(*). Kaikilla 9:llä (100 %) potilaalla aikaansaatiin yksiselitteinen määrittelevien oireiden lievittymisen alku 4 tunnin kuluessa Cinryze-hoidon aloittamisesta. Mediaani aikaväli oli 0,5 tuntia (vaihteluväli: 0,25-2,5 tuntia): 1,25, 0,25 ja 0,5 tuntia 500 yksikön^(*), 1000 yksikön^(*) ja 1500 yksikön^(*) Cinryze-ryhmissä. Mediaani aikaväli HAE-kohtausten täydelliseen paranemiseen näillä yhdeksällä potilaalla oli 13,6 tuntia (vaihteluväli: 1,6-102,3 tuntia).

Cinryze HAE-kohtausten ehkäisyssä
LEVP 2006-4 –tutkimus: Ennen tutkimukseen rekisteröitymistä 23 lapsella (ikävälillä: 3 - 17 vuotta) ilmoitettiin kuukausittaisten HAE-kohtausten mediaanilukumääräksi 3,0 (vaihteluväli: 0,5-28,0). Tutkimuksen aikana Cinryze-ehkäisyhoitoa (1000 yksikköä 3–7 vuorokauden välein; poikkeuksena 3-vuotias lapsi, jolle annettiin 500 yksikköä 3–7 vuorokauden välein) saaneet lapset eri ikäluokkien alaryhmissä kokivat kuukausittaisten HAE-kohtausten mediaanilukumääräksi 0,4 (vaaihteluväli: 0-3,4) ja 87 %:lla lapsista ilmoitettiin kohtausten keskimääräiseksi lukumääräksi kuukautta kohden ≤ 1 kohtaus. Nämä tulokset olivat verrannollisia aikuisilla havaittuihin tuloksiin.

0624-301 -tutkimus: Tutkimukseen otettiin mukaan kuusi pediatrista potilasta (ikävälillä: 6–11 vuotta), jotka satunnaistettiin saamaan annos kaksi kertaa viikossa 12 viikon ajan 2 hoitoketjussa (500/1000 yksikköä^(*) tai 1000/500^(*) yksikköä Cinryzeä). Molemmat annokset aikaansaivat samanlaisen laskun kohtausten tiheydessä ja osoittivat vakavuusasteeseen, kestoon ja akuuttien kohtausten hoitotarpeeseen liittyvää kliinistä hyötyä.

Pediatriset potilaat (ikäryhmä alle 6-vuotiaat)

Cinryzen antoon (500 yksikköä^(*) tai 1000 yksikköä^(*)) kolmelle alle 6-vuotiaalle potilaalle liittyi C1-esteraasin inhibiittorin tasojen nousua ja kliinistä tehoa akuuttien kohtausten hoidossa sekä kohtausten ehkäisyssä. Cinryzen anto kaiken kaikkiaan siedettiin hyvin.

Kaikissa tutkimuksissa Cinryzen anto nosti antigeenisen ja funktionaalisen C1-esteraasin inhibiittorin infuusion jälkeisiä tasoja infuusiota edeltäneisiin tasoihin verrattuna sekä lapsilla että aikuisilla.

Satunnaistettu, rinnakkaisryhmä-, avoin farmakokineettinen Cinryze-tutkimus tehtiin oireettomilla HAE-potilailla. Potilaat saivat laskimonsisäisenä joko 1000 yksikön^(Þ) kerta-annoksen tai 1000 yksikön^(Þ) annoksen ja sen jälkeen annettiin toinen 1000 yksikön^(Þ) annos 60 minuuttia myöhemmin. Funktionaalisen ihmisen C1-esteraasin inhibiittorin keskimääräiset farmakokineettiset parametrit, jotka saatiin lähtötilanteella korjattua pitoisuutta koskevien tietojen perusteella, on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2.Funktionaalisen C1-esteraasin inhibiittorin keskimääräiset farmakokineettiset parametrit Cinryzen antamisen jälkeen.

n= evaluoitujen tutkimuspotilaiden lukumäärä.
* Aikaisemmin käytetyt vahvuusarvot on näytetty sisäisesti määritettyinä yksikköinä (U).

HAE-potilaille annetun Cinryzen laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen funktionaalisen C1-esteraasin inhibiittorin pitoisuus seerumissa kaksinkertaistui 1 - 2 tunnissa. Maksimipitoisuus seerumissa (C_max) ja seerumin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä alue (AUC) näytti nousevan kerta-annoksesta kaksinkertaiseen annokseen, mutta nousu ei ollut suhteessa annokseen. Funktionaalisen C1-esteraasin inhibiittorin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika Cinryzen annon jälkeen oli 56 tuntia kerta-annoksella ja 62 tuntia kaksoisannoksella.

Koska C1-esteraasin inhibiittori on endogeeninen ihmisen plasmaproteiini, se ei metaboloidu Sytokromi P450-isoentsyymien avulla, se ei erity, eikä sillä ole lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, joita esiintyy monilla alhaisen molekyylipainon omaavilla yhdisteillä. Glykoproteiinin metabolian odotettu seuraus on hajoaminen pieniin peptideihin ja yksittäisiin aminohappoihin. Sellaisena munuaisten tai maksan vajaatoiminnan ei oleteta muuttavan Cinryzen farmakokinetiikkaa ja erittymistä.

Pediatriset potilaat

Funktionaalisen C1-esteraasin inhibiittorin aktiviteettia mitattiin lapsilla kahdessa avoimessa tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Funktionaalisen C1-esteraasin inhibiittorin aktiviteetin keskimääräiset lisääntymiset lähtötilanteesta mitattuna 1 tuntia annoksen antamisen jälkeen 2 ‑ < 18 vuotiailla lapsilla vaihteli 20 %:n ja 88 %:n välillä LEVP 2006-1 -tutkimuksessa (hoito) ja 22 %:n ja 46 %:n välillä LEVP 2006-4 -tutkimuksessa (ehkäisy), kun vastaavat luvut aikuisilla olivat 21 % – 66 % ja 25 % – 32 %. Kahdessa lisätutkimuksessa arvioitiin (6–11 -vuotiailla) lapsilla esiintyneitä plasmatasoja.

0624-203 –tutkimuksessa plasman C1-esteraasin inhibiittorin antigeeni ja funktionaalinen aktiviteetti saatiin 9:ltä potilaalta laskimoon potilaan painon mukaan annetuista 500, 1000 tai 1500 yksikön^(Þ) Cinryzen kerta-annoksista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutkimuksessa osoitettiin C1-esteraasin inhibiittorin funktionaalisen aktiviteetin ja antigeenitasojen nousua lähtötasosta 1 ja 24 tunnin jälkeen annosta.

0624-301 –tutkimuksessa plasmasta mitattiin C1-esteraasin inhibiittorin antigeeni ja funktionaalinen aktiviteetti 6:lta potilaalta ennen annosta ja 1 tunti laskimoon annetun Cinryzen kahden annostason jälkeen (500 ja 1000 yksikköä^(Þ)) 3–4 vuorokauden välein 12 viikon ajan. Molemmat Cinryze-annokset aikaansaivat oleellisia C1-esteraasin inhibiittorin funktionaalisen aktiviteetin ja antigeenin tasoja plasmassa.

Yleistä toksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Genotoksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty, sillä on epätodennäköistä että vaikuttavalla aineella olisi suoria vaikutuksia DNA:han tai muuhun kromosomaaliseen materiaaliin. Hedelmällisyyttä, varhaisalkio- ja postnataalivaiheen kehitystä tai karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty, sillä pitkäaikaisen eläimille annostelun oletetaan liittyvän ihmisproteiiniin kohdistuvien neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen.

Kuiva-aine: Natriumkloridi, sakkaroosi, natriumsitraatti, L-valiini, L-alaniini, L-treoniini.

Liuotin: Vesi injektioita varten.

Käytä ainoastaan (pakkauksessa toimitettavaa) silikonitonta ruiskua valmisteen antamiseen.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

2 vuotta.

Valmistamisen jälkeen lääkevalmiste on käytettävä välittömästi. Kemikaalisfysikaalisen käyttöstabiiliuden on kuitenkin osoitettu säilyvän 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa (15 °C - 25 °C).

Säilytä alle 25°C. Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CINRYZE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU (L:ei) 2 x 500 IU (1384,04 €)

PF-selosteen tieto

500 IU ihmisen C1-esteraasin inhibiittoria värittömästä (tyypin I) lasista valmistetussa injektiopullossa, joka on suljettu (tyypin I) kumista valmistetulla kumitulpalla ja muovisella repäisykorkilla varustetulla alumiinisinetillä.

5 ml:aa injektioita varten käytettävää vettä värittömästä (tyypin I) lasista valmistetussa injektiopullossa, joka on suljettu (tyypin I) kumista valmistetulla kumitulpalla ja muovisella repäisykorkilla varustetulla alumiinisinetillä.

Yhden pakkauksen sisältö: Kaksi injektiokuiva-ainetta sisältävää injektiopulloa. Kaksi liuotinta sisältävää injektiopulloa. 2 suodatinannosteluvälinettä, kaksi 10 ml:n kertakäyttöruiskua, 2 injektiokanyyli-/letku-yhdistelmää ja 2 suojapeitettä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen jauhe.

Liuotin on kirkas, väritön liuos.

Jokainen pakkaus sisältää välineet joko yhteen 1000 IU:n annokseen tai kahteen 500 IU:n annokseen.

Cinryzen valmistaminen ja antaminen

Valmistus ja valmisteen annostelu sekä annosteluvälineiden ja kanyylien käsittely on tehtävä varoen.

Käytä joko Cinryzen mukana tulevaa suodatinannosteluvälinettä tai kaupallisesti saatavissa olevaa kaksoiskanyylia.

Valmistaminen ja käsittely
Cinryze on tarkoitettu annettavaksi laskimoon sen jälkeen kun se on sekoitettu injektioihin tarkoitettuun veteen.
Cinryze-injektiopullo on vain kertakäyttöön.

Käyttökuntoon saattaminen
Yhden 500 IU:n annoksen valmistamiseen tarvitaan yksi kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo, 1 liuotinta sisältävä injektiopullo, 1 suodatinannosteluväline, 1 x 10 ml:n kertakäyttöruisku, 1 injektiokanyyli-/letku –yhdistelmä ja 1 suojapeite.

Yhden 1000 IU:n annoksen valmistamiseen tarvitaan kaksi injektiopulloa sisältäen kuiva-ainetta, 2 injektiopulloa sisältäen liuotinta, 2 suodatinannosteluvälinettä, 1 x 10 ml:n kertakäyttöruisku, 1 injektiokanyyli-/letku –yhdistelmä ja 1 suojapeite.

Kumpikin lääkevalmistetta sisältävä injektiopullo saatetaan käyttökuntoon lisäämällä siihen 5 ml vettä injektioita varten.
Yksi käyttökuntoon saatettu Cinryze-injektiopullo vastaa 500 IU:n annosta.
Kaksi käyttökuntoon saatettua Cinryze-injektiopulloa vastaa 1000 IU:n annosta. Siten kaksi injektiopulloa yhdistetään yhdeksi 1000 IU:n annokseksi.

1. Työskentele pakkauksen mukana toimitettavan suojapeitteen päällä ja pese kädet ennen seuraavia toimenpiteitä.
2. Valmistamistoimien aikana tulee noudattaa aseptista menetelmää.
3. Huolehdi siitä, että kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo ja liuotinta sisältävä injektiopullo ovat huoneenlämpöisiä (15 ºC - 25 ºC).
4. Avaa kuiva-ainetta sisältävän injektiopullon etiketti vetämällä nuolella merkitystä violetista liuskasta.
5. Poista muovitulpat kuiva-ainepullosta ja liuotinpullosta.
6. Puhdista tulpat desinfiointipyyhkeellä ja anna niiden kuivua ennen käyttöä.
7. Poista suojus annosteluvälinepakkauksen päältä. Älä poista välinettä pakkauksesta.
8. Huom.: annosteluväline on kiinnitettävä liuotinpulloon ennen kuin se kiinnitetään kuiva-ainepulloon niin, että injektiopullossa oleva tyhjiö säilyy ennallaan. Aseta liuotinpullo tasaiselle pinnalle ja työnnä annosteluvälineen sininen pää liuotinpulloon, työntäen alaspäin kunnes piikki lävistää liuotinpullon tulpan keskeltä ja väline napsahtaa paikoilleen. Annosteluvälineen tulee olla pystysuorassa asennossa ennen pistämistä tulpan sulkimen läpi.
9. Poista annosteluvälineen muovipakkaus ja hävitä se. Varo koskemasta annosteluvälineen paljaaseen päähän.
10. Aseta kuiva-ainepullo tasaiselle pinnalle. Kallista annosteluvälinettä ja liuotinpulloa, joka sisältää injektioihin käytettävää vettä, ja työnnä annosteluvälineen paljas pää kuiva-ainepulloon, työntäen sisään kunnes kärki lävistää kumitulpan ja annosteluväline napsahtaa paikoilleen. Annosteluvälineen tulee olla pystysuorassa asennossa ennen kuiva-ainepullon tulpan lävistämistä. Kuiva-ainepullon sisältämä tyhjiö imee liuottimen sisään pulloon. Jos pullossa ei ole tyhjiötä, älä käytä valmistetta.
11. Kääntele kuiva-ainepulloa varovasti kunnes kaikki kuiva-aine on liuennut. Älä ravistele kuiva-ainepulloa. Tarkista, että kaikki kuiva-aine on täysin liuennut.
12. Irrota liuotinpullo kiertämällä sitä vastapäivään. Älä poista annosteluvälineen vapaata päätä kuiva-ainepullosta.

Yksi injektiopullo käyttökuntoon saatettua Cinryzeä sisältää 500 IU ihmisen C1-esteraasin inhibiittoria 5 ml:ssa, jolloin pitoisuudeksi saadaan 100 IU/ml. Jatka antotoimenpiteeseen, jos potilaille annetaan 500 IU:n annos.

Yhtä annosta (1000 IU/10 ml) varten tulee valmistaa kaksi Cinryze-pulloa, jotka sisältävät kuiva-ainetta. Yllä olevien ohjeiden vaiheet 1 - 12 on sen vuoksi toistettava käyttämällä lisäpakkausta, joka sisältää annosteluvälineen toisen kuiva-ainepullon käyttökuntoon saattamista varten. Älä käytä annosteluvälinettä uudelleen. Kun kaksi injektiopulloa on saatettu käyttökuntoon, jatka 1000 IU:n annoksen antotoimenpiteisiin.

500 IU:n annoksen antotoimenpiteet

1. Annon aikana on noudatettava aseptista menetelmää.
2. Valmistamisen jälkeen Cinryze-liuokset ovat värittömiä tai sinertäviä ja kirkkaita. Älä käytä valmistetta, jos liuokset ovat sameita tai värjääntyneitä.
3. Vedä steriilin 10 ml:n kertakäyttöruiskun mäntää taakse päin ja päästä ruiskuun noin 5 ml ilmaa.
4. Kiinnitä ruisku annosteluvälineen kirkkaan pään päälle kiertämällä sitä myötäpäivään.
5. Käännä injektiopullo varovasti ylösalaisin ja injisoi ilmaa liuokseen ja vedä käyttökuntoon saatettu Cinryze-liuos sen jälkeen hitaasti ruiskuun.
6. Irrota ruisku injektiopullosta kiertämällä sitä vastapäivään ja vapauttamalla se annosteluvälineen kirkkaasta päästä.
7. Tarkista käyttökuntoon saatettu Cinryze-liuos ennen antoa ettei siinä ole hiukkasia. Älä käytä sitä, jos siinä näkyy hiukkasia.
8. Kiinnitä injektiokanyyli/letku-yhdistelmä Cinryze-liuoksen sisältävään ruiskuun ja injisoi potilaan laskimoon. Anna 500 IU (valmistettuna 5 ml:aan injektioihin käytettävää vettä) Cinryzeä laskimonsisäisenä injektiona 1 ml:n minuuttinopeudella 5 minuutin kuluessa.

1000 IU:n annoksen antotoimenpiteet

1. Annon aikana on noudatettava aseptista menetelmää.
2. Valmistamisen jälkeen Cinryze-liuokset ovat värittömiä tai sinertäviä ja kirkkaita. Älä käytä valmistetta, jos liuokset ovat sameita tai värjääntyneitä.
3. Vedä steriilin 10 ml:n kertakäyttöruiskun mäntää taakse päin ja päästä ruiskuun noin 5 ml ilmaa.
4. Kiinnitä ruisku annosteluvälineen kirkkaan pään päälle kiertämällä sitä myötäpäivään.
5. Käännä injektiopullo varovasti ylösalaisin ja injisoi ilmaa liuokseen ja vedä käyttökuntoon saatettu Cinryze-liuos sen jälkeen hitaasti ruiskuun.
6. Irrota ruisku injektiopullosta kiertämällä sitä vastapäivään ja vapauttamalla se annosteluvälineen kirkkaasta päästä.
7. Käytä samaa ruiskua ja toista vaiheet 3 - 6 toisella käyttökuntoon saatetulla Cinryze-injektiopullolla yhden täyden 10 ml:n annoksen valmistamiseksi.
8. Tarkista käyttökuntoon saatettu Cinryze-liuos ennen antoa ettei siinä ole hiukkasia. Älä käytä sitä, jos siinä näkyy hiukkasia.
9. Kiinnitä injektiokanyyli/letku-yhdistelmä Cinryze-liuoksen sisältävään ruiskuun ja injisoi potilaan laskimoon. Anna 1000 IU (valmistettuna 10 ml:aan injektioihin käytettävää vettä) Cinryzeä laskimonsisäisenä injektiona 1 ml:n minuuttinopeudella 10 minuutin kuluessa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CINRYZE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 2 x 500 IU

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Berotralsaatti, C1-esteraasin estäjä, ikatibantti, konestaatti alfa ja lanadelumabi: Perinnöllisen angioedeemaan (HAE) hoito erityisin edellytyksin (338).

B06AC01

02.05.2024