ZOELY tabletti, kalvopäällysteinen 2,5/1,5 mg

Yksi vaikuttavia aineita sisältävä valkoinen tabletti sisältää 2,5 mg nomegestroliasetaattia ja 1,5 mg
estradiolia (hemihydraattina).
Yksi keltainen lumetabletti ei sisällä vaikuttavia aineita.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi vaikuttavia aineita sisältävä valkoinen tabletti sisältää 57,7 mg laktoosimonohydraattia.
Yksi keltainen lumetabletti sisältää 61,8 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Raskauden ehkäisy.

Määrättäessä Zoely-tabletteja on otettava huomioon naisen yksilölliset riskitekijät, erityisesti laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät, ja verrattava Zoely-valmisteeseen liittyvää laskimotromboembolian riskiä muihin hormonaalisiin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin (CHC) liittyvään riskiin (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Tabletteja otetaan yksi päivässä 28 peräkkäisen päivän ajan. Jokaisen läpipainopakkauksen alussa on 24 valkoista, vaikuttavia aineita sisältävää tablettia ja niiden jälkeen 4 keltaista lumetablettia. Seuraava läpipainopakkaus aloitetaan välittömästi edellisen loputtua ilman, että tablettien päivittäisen ottamisen väliin jää taukoa ja huolimatta mahdollisesta tyhjennysvuodon esiintymisestä. Tyhjennysvuoto alkaa yleensä 2-3 päivän kuluttua viimeisen valkoisen tabletin ottamisesta ja saattaa jatkua vielä seuraavan pakkauksen aloittamisajankohtana. Ks. myös ”Syklikontrolli” kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoja saatavilla, munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta nomegestroliasetaatin ja estradiolin eliminaatioon.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Koska vaikeaa maksatautia sairastavien potilaiden steroidihormonimetabolia saattaa olla heikentynyt, tähän ryhmään kuuluvat naiset eivät saa käyttää Zoely-tabletteja ennen kuin maksantoimintakokeiden arvot ovat palautuneet normaaleiksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat
Turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisillä nuorilla ei ole varmistettu. Ei ole asianmukaista käyttää Zoely-valmistetta lapsille ja nuorille, joiden kuukautiset eivät ole alkaneet.

Antotapa

Suun kautta.

Miten Zoely-tabletteja otetaan

Tabletit pitää ottaa joka päivä suunnilleen samaan aikaan ruokailusta riippumatta. Tabletit otetaan läpipainopakkaukseen merkityssä järjestyksessä ja tarvittaessa pienen nestemäärän kanssa. Seitsemällä viikonpäivällä merkityt tarrat ovat pakkauksessa. Tarroista valitaan se, joka alkaa siitä viikonpäivästä, jona tablettien ottaminen aloitetaan. Valittu tarra kiinnitetään läpipainopakkaukseen.

Zoely-tablettien aloittaminen

Ei edeltävää hormonaalista ehkäisyä (edellisen kuukauden aikana)
Tablettien käyttö aloitetaan kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (ts. ensimmäisenä vuotopäivänä).
Tällöin lisäehkäisyä ei tarvita.

Vaihto hormonaalisesta yhdistelmäehkäisyvalmisteesta (yhdistelmäehkäisytabletti, emätinrengas tai ehkäisylaastari) Zoely-tablettien käyttö aloitetaan mieluiten aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen viimeisen vaikuttavia aineita sisältävän tabletin ottamista seuraavana päivänä, mutta viimeistään aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen tavanomaista tablettitaukoa tai lumetablettijaksoa seuraavana päivänä. Jos käytössä on ollut emätinrengas tai ehkäisylaastari, Zoely-tablettien käyttö aloitetaan mieluiten emätinrenkaan tai ehkäisylaastarin poistamispäivänä, mutta viimeistään silloin, kun seuraava emätinrengas tai ehkäisylaastari olisi pitänyt ottaa käyttöön.

Vaihto pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, implantaatti, injektio) tai hormonia vapauttavasta kohdunsisäisestä ehkäisimestä (IUS)

Minipillereistä voidaan siirtyä käyttämään Zoely-tabletteja koska tahansa, ja silloin tablettien ottaminen aloitetaan seuraavana päivänä. Implantaatti tai hormonia vapauttava kohdunsisäinen ehkäisin voidaan poistaa minä päivänä tahansa, jolloin Zoely-tablettien käyttö aloitetaan poistopäivänä. Vaihdettaessa ehkäisyinjektiosta Zoely-tabletteihin tablettien ottaminen aloitetaan seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä. Kaikissa näissä tapauksissa nainen ohjeistetaan käyttämään lisäksi estemenetelmää siihen saakka, kunnes läpipainopakkauksesta on käytetty keskeytyksettä 7 valkoista, vaikuttavia aineita sisältävää tablettia.

Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen
Tablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Lisäehkäisyä ei tällöin tarvita.

Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen

Tablettien käyttö aloitetaan 21–28 vuorokautta synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Jos tablettien käyttö aloitetaan myöhemmin, on käytettävä lisäksi jotain estemenetelmää, kunnes valkoisia, vaikuttavia aineita sisältäviä tabletteja on käytetty yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Kuitenkin, jos nainen on jo ollut yhdynnässä, on raskaus suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön varsinaista aloittamista tai odotettava seuraavien kuukautisten alkamista.
Imetys, ks. kohta Raskaus ja imetys.

Tabletin unohtaminen

Seuraava ohje koskee vain tilanteita, joissa on unohdettu ottaa valkoinen, vaikuttavia aineita sisältävä tabletti:

Jos vaikuttavia aineita sisältävän tabletin unohtamisesta on kulunut alle 24 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa ja seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan.

Jos vaikuttavia aineita sisältävän tabletin unohtamisesta on kulunut 24 tuntia tai kauemmin, valmisteen
ehkäisyteho voi olla heikentynyt.

Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut:

• Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää ’valkoisten, vaikuttavia aineita sisältävien tablettien’ ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan.
• Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi, mitä useampia valkoisia, vaikuttavia aineita sisältäviä tabletteja on unohdettu ottaa ja mitä lähempänä neljää keltaista lumetablettia unohtuneet tabletit ovat

Päivät 1–7
Viimeinen unohtunut valkoinen tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Lisäksi on käytettävä estemenetelmää, esim. kondomia, kunnes valkoisia tabletteja on otettu keskeytyksettä 7 päivän ajan. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon.

Päivät 8–17
Viimeinen unohtunut valkoinen tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletit on otettu ohjeiden mukaisesti tabletin unohtumista edeltäneiden 7 päivän aikana, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja on kuitenkin unohtunut useampia kuin yksi, lisäehkäisyä on käytettävä, kunnes valkoisia tabletteja on otettu keskeytyksettä 7 päivän ajan.

Päivät 18–24

Ehkäisyn luotettavuuden heikkeneminen on todennäköistä keltaisten lumetablettien tablettijakson lähestymisen vuoksi. Ehkäisysuojan heikkeneminen voidaan kuitenkin vielä estää muuttamalla tablettien ottamisajankohtaa. Kumman tahansa seuraavan vaihtoehdon mukaan toimittaessa lisäehkäisyn käyttö ei ole tarpeen, edellyttäen että kaikki tabletit on otettu ohjeiden mukaisesti ensimmäistä tabletin unohtumista edeltäneiden 7 päivän aikana. Jos näin ei ole, on noudatettava seuraavista vaihtoehdoista ensimmäistä ja käytettävä sen lisäksi lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan.

1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan, kunnes kaikki vaikuttavia aineita sisältävät tabletit on otettu. Viimeisen tablettirivin neljä lumetablettia hävitetään. Seuraava läpipainoliuska aloitetaan heti. Tyhjennysvuoto tulee todennäköisesti vasta, kun toisen tablettiliuskan vaikuttavia aineita sisältävät tabletit on otettu, mutta tablettien ottamisen aikana saattaa esiintyä tiputtelua tai läpäisyvuotoa.
2. Vaikuttavia aineita sisältävien tablettien ottaminen parhaillaan käytössä olevasta tablettiliuskasta voidaan lopettaa. Tämän jälkeen otetaan viimeisen tablettirivin lumetabletteja enintään 3 päivän ajan siten, että lumetablettien ja unohtuneiden vaikuttavaa ainetta sisältävien valkoisten tablettien yhteismäärä on enintään 4, ja tämän jälkeen jatketaan tablettien ottamista uudesta läpipainoliuskasta.

Jos tabletteja on unohtunut ottaa eikä lumetablettijakson aikana tule tyhjennysvuotoa, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon.

Huomaa: Jos nainen ei ole varma unohtuneiden tablettien määrästä tai väristä tai siitä, miten hänen tulee toimia, hänen on käytettävä estemenetelmää, kunnes valkoisia vaikuttavaa ainetta sisältäviä tabletteja on otettu keskeytyksettä 7 päivän ajan.

Seuraava ohje koskee vain tilanteita, joissa on unohdettu ottaa keltaisia lumetabletteja:

Ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Läpipainopakkauksen viimeisen (neljännen) rivin keltaisten tablettien
unohtamista ei tarvitse huomioida. Unohdetut keltaiset tabletit on kuitenkin hävitettävä, jotta vältytään
vahingossa pidentämästä lumetablettijakson pituutta.

Ohjeet ruoansulatuselimistön häiriöiden yhteydessä
Vaikeiden ruuansulatuskanavan häiriöiden (esim. oksentelu tai ripuli) yhteydessä vaikuttavien aineiden imeytyminen saattaa olla epätäydellistä ja lisäehkäisy on tarpeen. Jos oksentelua esiintyy 3-4 tunnin kuluessa valkoisen tabletin ottamisesta, tällöin tilanne rinnastetaan tabletin unohtamiseen, ja uusi tabletti on otettava mahdollisimman pian. Uusi tabletti on otettava 24 tunnin kuluessa normaalista ottoajankohdasta, mikäli mahdollista. Seuraava tabletti on otettava tavanomaiseen aikaan. Jos viimeisimmän tabletin ottamisesta on kulunut 24 tuntia tai kauemmin, sovelletaan tabletin unohtamisesta annettuja ohjeita kohdan Annostus ja antotapa "Tabletin unohtaminen" mukaisesti. Jos nainen ei halua muuttaa tablettien normaalia ottoaikatauluaan, hänen on otettava ylimääräinen (-set) valkoinen (-set) tabletti (-t) toisesta läpipainopakkauksesta.

Kuukautisten siirtäminen tai kuukautisten alkamispäivän muuttaminen
Kuukautisia voidaan siirtää aloittamalla seuraava Zoely-läpipainopakkaus ilman, että keltaisia lumetabletteja otetaan käytössä olevasta läpipainopakkauksesta. Kuukautisia voidaan siirtää niin pitkälle kuin halutaan, kuitenkin enintään toisen pakkauksen vaikuttavia aineita sisältävien valkoisten tablettien loppumiseen asti. Zoely-tablettien säännöllinen käyttö aloitetaan uudestaan, kun keltaiset lumetabletit on käytetty loppuun toisesta läpipainopakkauksesta. Kuukautisten siirtämisen aikana voi esiintyä läpäisy- tai tiputteluvuotoa.

Jos nainen haluaa muuttaa kuukautisten alkamispäivän nykyisestä joksikin toiseksi viikonpäiväksi, häntä voidaan neuvoa lyhentämään tulevaa keltaisten lumetablettien jaksoa enintään 4 päivällä. Mitä lyhyempi tauko on, sitä suurempi on riski, että tyhjennysvuotoa ei tule ja että seuraavan pakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- ja tiputteluvuotoa (kuten kuukautisia siirrettäessä).

Hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei saa käyttää seuraavissa tiloissa. Jos jokin näistä tiloista ilmenee ensimmäistä kertaa Zoely-valmisteen käytön aikana, lääkevalmisteen käyttö on lopetettava välittömästi.

• Nykyinen laskimotromboembolia (VTE) tai sen riski
  • Laskimotromboembolia ⎼ nykyinen (antikoagulanttilääkityksellä) tai aiemmin ilmennyt laskimotromboembolia (esim. syvä laskimotromboosi [SLT] tai keuhkoembolia )
  • Tunnettu perinnöllinen tai hankittu laskimotromboembolia-alttius, kuten aktivoitunut proteiini C (APC) -resistenssi (mukaan lukien faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, proteiini C:n puutos, proteiini S:n puutos
  • Suuri leikkaus, johon liittyy pitkäaikainen immobilisaatio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • Useista samanaikaisista riskitekijöistä johtuva suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Nykyinen valtimotromboembolia (ATE) tai sen riski
  • Valtimotromboembolia – nykyinen tai aiemmin ilmennyt ATE (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoiva tila (esim. angina pectoris)
  • Aivoverisuonisairaus – nykyinen aivohalvaus, aiemmin ilmennyt aivohalvaus tai sitä ennakoiva tila (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö [TIA])
  • Tunnettu perinnöllinen tai hankittu valtimotromboembolia-alttius, kuten hyperhomokystinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti)
  • Aiemmin ilmennyt migreenipäänsärky, johon on liittynyt fokaalisia neurologisia oireita
  • Useista samanaikaisista riskitekijöistä johtuva suuri valtimotromboembolian riski (ks.
    kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) tai yksi vakava riskitekijä, kuten:
    • diabetes mellitus, johon liittyy verisuonioireita
    • vaikea hypertensio
    • vaikea dyslipoproteinemia.

• Nykyinen tai aiemmin ilmennyt haimatulehdus, jos siihen liittyy/liittyi vaikea hypertriglyseridemia
• Nykyinen tai aiemmin ilmennyt vaikea maksasairaus, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi
• Nykyinen tai aiemmin ilmennyt hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain
• Todetut tai epäillyt sukupuolihormoniriippuvaiset maligniteetit (esim. sukupuolielinten tai rintojen)
• Meningeooma tai aiemmin ilmennyt meningeooma
• Diagnosoimaton verenvuoto emättimestä
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet. mainituille apuaineille.

Varoitukset

Minkä tahansa alla mainitun tilan tai riskitekijän ilmetessä on Zoely-valmisteen soveltuvuudesta keskusteltava käyttäjän kanssa.

Jos jokin näistä sairauksista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäistä kertaa käytön aikana, käyttäjää on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, joka päättää Zoely-valmisteen käytön mahdollisesta keskeyttämisestä. Seuraavassa esitetyt epidemiologiset tiedot perustuvat etinyyliestradiolia sisältävistä hormonaalisista yhdistelmäehkäisyvalmisteista saatuihin tietoihin ja koskevat myös Zoely-valmistetta.

Laskimotromboembolian (VTE) riski

• Kaikkien hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttö suurentaa laskimotromboembolian (VTE) riskiä verrattuna siihen, ettei niitä käytetä. Levonorgestreelia, norgestimaattia tai noretisteronia sisältäviin valmisteisiin liittyy pienin laskimotromboembolian riski. Zoelyn käyttöön saattaa liittyä saman suuruusluokan riski laskimotromboemboliaan kuin levonorgestreelia sisältävillä hormonaalisilla yhdistelmäehkäisyvalmisteilla on havaittu. Päätöstä käyttää jotakin muuta valmistetta kuin sellaista, johon tiedetään liittyvän pienin laskimotromboembolian riski, ei saa tehdä ennen kuin käyttäjän kanssa on keskusteltu ja varmistettu, että hän ymmärtää hormonaalisiin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin liittyvän laskimotromboembolian riskin, ja sen, miten hänen omat riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin, ja että laskimotromboembolian riski on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, kun hän käyttää hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita ensimmäistä kertaa elämässään. Lisäksi on jonkin verran näyttöä siitä, että riski suurenee, kun hormonaalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään 4 viikon tauon jälkeen.
• Naisista, jotka eivät käytä hormonaalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta ja jotka eivät ole raskaana, noin kahdelle naiselle 10 000:sta kehittyy laskimotromboembolia yhden vuoden aikana. Yksittäisen naisen kohdalla riski voi kuitenkin olla paljon suurempi sen mukaan, mitkä ovat hänen taustalla olevat riskitekijänsä (ks. alla).
• Epidemiologisissa tutkimuksissa naisilla, jotka käyttävät pieniannoksisia (< 50 mikrogrammaa etinyyliestradiolia) hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita, on havaittu, että yhden vuoden aikana 6⎼12 naiselle 10 000:sta kehittyy laskimotromboembolia.
• Naisista, jotka käyttävät levonorgestreelia sisältäviä hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita, arviolta kuudelle¹ naiselle 10 000:sta kehittyy laskimotromboembolia yhden vuoden aikana.
• Vuodessa todettavien laskimotromboembolioiden määrä pieniannoksisen hormonaalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on pienempi kuin odotettavissa oleva laskimotromboembolioiden määrä raskauden aikana tai synnytyksen jälkeen.
• Laskimotromboembolia voi johtaa kuolemaan 1⎼2 %:ssa tapauksista.
• Erittäin harvoin on hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä raportoitu muiden verisuonten trombooseja, kuten maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimo- ja valtimotrombooseja.

¹Vaihteluvälin 5–7 keskipiste 10 000 naisvuotta kohden, mikä perustuu levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön suhteelliseen riskiin verrattuna käyttämättömyyteen, jolloin riski on noin 2,3–3,6.

Laskimotromboembolian riskitekijät

Hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi huomattavasti suurentua, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti, jos riskitekijöitä on useita (ks. taulukko).

Zoely-valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos naisella on useita riskitekijöitä, jotka muodostavat suuren laskimotukoksen riskin (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, on mahdollista, että riski suurenee enemmän kuin yksittäisten tekijöiden yhteenlasketun määrän verran ⎼ tällaisessa tapauksessa on pohdittava laskimotromboembolian kokonaisriskiä. Jos hyöty-haittatasapaino katsotaan negatiiviseksi, ei naiselle saa määrätä hormonaalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Taulukko: Laskimotromboembolian riskitekijät

• Suonikohjujen tai pinnallisen tromboflebiitin mahdollisesta yhteydestä laskimotromboembolian ilmaantumiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä.
• Tromboembolian suurentunut riski raskauden aikana ja erityisesti 6 viikon ajan synnytyksen jälkeen täytyy ottaa huomioon (ks. lisätietoja kohdasta Raskaus ja imetys Raskaus ja imetys).

Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotukos ja keuhkoembolia)

Jos oireita ilmenee, naista on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että hän käyttää hormonaalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta.

Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla:

• toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla
• jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä
• jalan lisääntynyt kuumotus; jalan ihon punoitus tai värinmuutos.

Keuhkoembolian oireita voivat olla:

• äkillisesti alkanut selittämätön hengenahdistus tai nopea hengitys
• yhtäkkisesti alkanut yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä
• terävä rintakipu
• vaikea pyörrytys tai huimaus
• nopea tai epäsäännöllinen sydämensyke.

Jotkin näistä oireista (esim. hengenahdistus ja yskä) ovat epäspesifisiä ja ne saatetaan virheellisesti tulkita yleisemmiksi tai vähemmän vaikeiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektioiksi).
Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla: raajan äkillinen kipu, turvotus ja sinertyminen.
Jos tukos kehittyy silmään, oireet voivat vaihdella kivuttomasta näön hämärtymisestä näön
menettämiseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi.

Valtimotromboembolian (ATE) riski

Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarktin) tai aivoverisuonitapahtumien (esim. ohimenevän aivoverenkiertohäiriön tai aivohalvauksen) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan.

Valtimotromboembolian riskitekijät

Hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtumien riski on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks. taulukko). Zoely-valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos naisella on yksi vakava tai useita valtimotromboembolian riskitekijöitä, jotka muodostavat suuren valtimotukoksen vaaran (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, on mahdollista, että riski suurenee enemmän kuin yksittäisten tekijöiden yhteenlasketun määrän verran ⎼ tällaisessa tapauksessa on pohdittava valtimotromboembolian kokonaisriskiä. Jos hyöty-haittatasapaino katsotaan negatiiviseksi, ei naiselle saa määrätä hormonaalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Taulukko: Valtimotromboembolian riskitekijät

Valtimotromboembolian oireet

Jos oireita ilmenee, naista on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että hän käyttää hormonaalista yhdistelmäehkäisyvalmistetta.
Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla:

• äkillinen puutuneisuus tai heikkous erityisesti toispuoleisesti kasvoissa, käsivarsissa tai jaloissa
• äkilliset kävelyvaikeudet, huimaus, tasapainon tai koordinaation menetys
• äkillinen sekavuus, puhumisen tai puheen ymmärtämisen vaikeudet
• äkilliset näkövaikeudet toisessa tai molemmissa silmissä
• äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jolle ei ole selvää syytä
• tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus.

Tilapäiset oireet viittaavat siihen, että kyseessä on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA).

Sydäninfarktin oireita voivat olla:

• kipu, epämiellyttävät tuntemukset, paineen tunne, puristus puristumisen tai täysinäisyyden
  tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana
• epämiellyttävät tuntemukset, jotka säteilevät selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai
  vatsaan
• kylläisyyden, ruuansulatusvaivojen tai tukehtumisen tunne
• hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus
• äärimmäisen voimakas heikotus, ahdistuneisuus tai hengenahdistus
• nopea tai epäsäännöllinen sydämensyke.

Kasvaimet

• Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulan syövän riskin lisääntymistä yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäyttäjillä (>5 vuotta). Edelleen on epäselvyyttä, missä määrin sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikäyttäytyminen ja muut tekijät kuten ihmisen papilloomavirus (HPV) vaikuttavat tähän löydökseen. Zoely-tablettien käyttäjien kohdunkaulan syövän riskistä ei ole epidemiologisia tietoja.
• Suurempiannoksisia yhdistelmäehkäisytabletteja (50 mikrogrammaa etinyyliestradiolia) käytettäessä kohdun limakalvo- ja munasarjasyövän esiintymisen riski pienenee. Sitä ei ole vielä varmistettu, koskeeko tämä myös 17ß-estradiolia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja.
• Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että yhdistelmäehkäisytablettien tämän hetkisten käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski on hieman suurentunut (suhteellinen riskikerroin 1,24). Tämä suurentunut riski häviää vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisesta. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, on tällä hetkellä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä pieni verrattuna yleiseen rintasyöpäriskiin. Diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneillä yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin niillä, jotka eivät ole koskaan käyttäneet yhdistelmäehkäisytabletteja. Havaittu riskin suureneminen voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai molemmista.
• Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu harvoin hyvänlaatuisia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet hengenvaarallisiin vatsaontelon sisäisiin verenvuotoihin. Tästä syystä maksakasvaimen mahdollisuus tulisi ottaa erotusdiagnostisesti huomioon, jos yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelon sisäisestä verenvuodosta.

Meningeooma

Meningeooman esiintymistä (yksittäiset tai useammat kasvaimet) on raportoitu, kun nomegestroliasetaattia on käytetty, erityisesti suurina annoksina ja pitkään (useita vuosia). Potilaita on seurattava meningeooman oireiden ja löydösten varalta kliinisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos potilaalla diagnosoidaan meningeooma, on hoito kaikilla nomegestroliasetaattia sisältävillä valmisteilla lopetettava varotoimenpiteenä.

On jonkin verran näyttöä siitä, että meningeoomariski saattaa pienentyä nomegestroliasetaatin käytön lopettamisen jälkeen.

Hepatiitti C

• Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hepatiitti C -viruksen (HCV) hoitoon tarkoitettua yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa, naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita), ALAT-arvo kohosi merkittävästi useammin yli viisinkertaiseksi viitearvon ylärajasta (ULN). Lisäksi ALAT-arvon nousua havaittiin myös naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita) ja jotka saivat hoitoa glekapreviirin/pibrentasviirin yhdistelmällä. Naisilla, jotka käyttivät muuta estrogeenia kuin etinyyliestradiolia, esim. estradiolia, sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvon kohoamista oli saman verran kuin naisilla, jotka eivät saaneet mitään estrogeenia. Koska muita estrogeenejä käyttäneitä naisia oli kuitenkin vain pieni määrä, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa tai yhdistelmää glekapreviiri/pibrentasviiri. Katso kohta Yhteisvaikutukset.

Muut sairaustilat

• Hypertriglyseridemia tai sen esiintyminen suvussa voi suurentaa haimatulehduksen riskiä yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä.
• Vaikka vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu monilla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, on kliinisesti merkityksellinen verenpaineen kohoaminen harvinaista. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja kliinisen hypertension välistä yhteyttä ei ole vahvistettu. Jos verenpaine kuitenkin kohoaa kliinisesti merkittävästi yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, lääkärin tulisi kehottaa naista lopettamaan valmisteen käyttö ja hoitaa hypertensiota. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön jatkamista voidaan harkita, jos verenpainelääkityksellä saavutetaan normotensio.
• Seuraavia sairaustiloja tai niiden pahenemista on raportoitu sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole pitävää näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivimuodostus, porfyria, SLE, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulon heikkeneminen.
• Eksogeeniset estrogeenit saattavat aiheuttaa perinnöllisen tai hankinnaisen angioödeeman oireita tai pahentaa niitä.
• Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksafunktioarvot ovat normalisoituneet. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos raskausaikana ensimmäistä kertaa ilmennyt tai aiempaan sukupuolihormonien käyttöön liittynyt kolestaattinen keltaisuus uusiutuu.
• Vaikka yhdistelmäehkäisytabletit saattavat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin ja glukoosinsietokykyyn, ei ole näyttöä siitä, että matala-annoksisia (< 0,05 mg etinyyliestradiolia sisältäviä) yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävien diabeetikkojen hoitoa tarvitsisi muuttaa. Diabetesta sairastavia naisia on kuitenkin seurattava tarkoin yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, etenkin ensimmäisinä käyttökuukausina.
• Crohnin tauti, colitis ulcerosa ja masennuksen paheneminen on yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön.
• Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Naisten, joilla on alttius saada maksaläiskiä, tulisi välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyaltistusta yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana.
• Masentunut mieliala ja masennus ovat tunnettuja hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Masennus voi olla vakavaa, ja se on itsetuhoisen käyttäytymisen ja itsemurhan tunnettu riskitekijä. Naisia on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä, jos heillä esiintyy mielialan muutoksia ja masennuksen oireita, myös pian hoidon aloittamisen jälkeen.

Lääkärintarkastus

Ennen Zoely-valmisteen käytön aloittamista tai uudelleen aloittamista on käyttäjän sairaushistoria selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi) sekä suljettava pois raskauden mahdollisuus. Verenpaine on mitattava ja käyttäjälle on tehtävä lääkärintarkastus huomioiden vasta-aiheet (ks. kohta Vasta-aiheet) ja varoitukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimotrombooseja koskeviin tietoihin, myös Zoely-valmisteen riskiin verrattuna muihin hormonaalisiin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimotromboembolian oireisiin, tunnettuihin riskitekijöihin sekä mitä tehdä, jos epäilee tromboosia.

Naista on myös neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan sen ohjeita. Säännöllisten tarkastusten tiheys ja luonne määritetään vallitsevan hoitokäytännön perusteella ottaen huomioon naisen yksilölliset tarpeet.

Käyttäjälle on kerrottava, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttamalta infektiolta (joka voi aiheuttaa hankinnaisen immuunivajavuuden [AIDS]) eivätkä muilta sukupuolitaudeilta.

Tehon heikkeneminen

Yhdistelmäehkäisytablettien tehoa voivat heikentää esim. tablettien unohtaminen (ks. kohta Annostus ja antotapa), ruuansulatuselimistön häiriöt (ks. kohta Annostus ja antotapa) tai muu samanaikainen lääkitys, joka laskee nomegestroliasetaatin ja/tai estradiolin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Syklikontrolli

Kaikki yhdistelmäehkäisytabletit voivat aiheuttaa epäsäännöllisiä vuotoja (tiputtelu- tai läpäisyvuotoa) etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Siksi epäsäännöllistä vuotoa kannattaa alkaa tutkia vasta noin 3 kiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen. 15–20 %:lla Zoely-tabletteja käyttävistä naisista esiintyi kierronaikaista vuotoa tämän sopeutumisjakson jälkeen.

Ei-hormonaaliset syyt on otettava huomioon, jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, ja tällöin asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet ovat perusteltuja maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Nämä toimenpiteet voivat sisältää kohdun kaavinnan.

Tyhjennysvuodon kesto on Zoely-tabletteja käyttävillä naisilla keskimäärin 3-4 päivää. Zoely-tablettien käyttäjille ei välttämättä myöskään tullut tyhjennysvuotoa, vaikka nainen ei ollut raskaana. Kliinisissä tutkimuksissa tyhjennysvuoto jäi tulematta kiertojen 1.–12. aikana 18–32 %:lla naisista. Näissä tapauksissa tyhjennysvuodon poisjäämiseen ei liittynyt lisääntynyt läpäisyvuodon/tiputtelun esiintyminen seuraavien kiertojen aikana. 4,6 %:lla naisista ei ollut tyhjennysvuotoa kolmen ensimmäisen käyttökierron aikana ja tyhjennysvuodon poisjäämisen esiintyvyys oli suuri tässä alaryhmässä myöhemmissä kierroissa, vaihdellen välillä 76-87 %. 28 %:lla naisista tyhjennysvuoto jäi tulematta ainakin kerran kiertojen 2, 3 ja 4 aikana ja tähän liittyi suurempi tyhjennysvuotojen
poisjäämisen esiintyvyys myöhemmissä käyttökierroissa, vaihdellen välillä 51-62 %.

Jos tyhjennysvuoto jää tulematta ja Zoely-tabletit on otettu kohdassa Annostus ja antotapa annettujen ohjeiden mukaan, on epätodennäköistä, että nainen on raskaana. Raskaus pitää kuitenkin sulkea pois ennen Zoely-tablettien käytön jatkamista, jos Zoely-tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaisesti tai jos kaksi peräkkäistä tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta.

Pediatriset potilaat

Ei tiedetä, onko Zoely-tablettien sisältämän estradiolin määrä riittävä ylläpitämään sopivaa estradiolitasoa nuorilla, erityisesti luumassan lisääntymisen kannalta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Laboratoriokokeet

Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisten ja munuaisten toiminnan biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esimerkiksi kortikosteroideja sitova globuliini) pitoisuuksiin plasmassa ja lipidi/lipoproteiinifraktioihin, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin sekä veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä viitearvoalueella.

Apuaineet
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Huom: Samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin tulee tutustua mahdollisten yhteisvaikutusten selvittämiseksi.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Zoely-valmisteeseen
Ehkäisytablettien ja entsyymejä indusoivien lääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset voivat aiheuttaa läpäisyvuotoja ja/tai heikentää ehkäisytehoa.

Maksametabolia: Interaktioita saattaa ilmetä sytokromi P450-entsyymejä (CYP) indusoivien aineiden kanssa, mikä voi alentaa sukupuolihormonien pitoisuutta plasmassa ja voi heikentää yhdistelmäehkäisyvalmisteiden, kuten Zoely-tablettien, tehoa. Tällaisia aineita ovat pääasiassa antikonvulsantit (esim. karbamatsepiini, topiramaatti, fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni, okskarbatsepiini, felbamaatti); anti-infektiiviset lääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, griseofulviini); mäkikuisma; bosentaani ja HIV- tai hepatiitti C -viruksen (HCV) proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri,
bosepreviiri, telapreviiri) ja ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. efavirentsi).

Entsyymi-induktio voi olla havaittavissa jo muutaman hoitopäivän jälkeen. Maksimaalinen entsyymi-induktio ilmenee yleensä muutaman viikon sisällä. Induktio voi jatkua vielä noin 28 päivän ajan lääkehoidon lopettamisen jälkeen.

Estemenetelmää on käytettävä myös entsyymejä indusoivien aineiden samanaikaisen käytön aikana ja vielä 28 päivän ajan hoidon loppumisen jälkeen. Maksaentsyymejä indusoivien aineiden pitkäaikaisen käytön yhteydessä on harkittava muun ehkäisymenetelmän käyttöä.

Jos samanaikainen lääkehoito kestää kauemmin kuin käytössä olevan pakkauksen aktiiviset tabletit, seuraava tablettipakkaus tulee aloittaa heti ilman tavanomaista lumetablettien käyttöä.

Vahvojen CYP3A4-estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini) tai keskivahvojen CYP3A4-estäjien (esim. flukonatsoli, diltiatseemi, erytromysiini) samanaikainen annostelu voi nostaa estrogeenien tai progestiinien pitoisuutta seerumissa.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty Zoely-valmisteella, mutta postmenopausaalisilla naisilla on tehty kaksi tutkimusta, toinen rifampisiinilla ja toinen ketokonatsolilla, joissa näitä lääkeaineita käytettiin suurempiannoksisen nomegestroliasetaatin ja estradiolin yhdistelmän kanssa (3,75 mg nomegestroliasetaattia + 1,5 mg estradiolia). Rifampisiinin samanaikainen käyttö pienentää nomegestroliastetaatin AUC0-∞-arvoa 95 % ja suurentaa estradiolin AUC0-tlast-arvoa 25 %. Ketokonatsolin (200 mg:n kerta-annos) samanaikainen käyttö ei muuta estradiolin metaboliaa, mutta
sen havaittiin suurentavan nomegestroliasetaatin huippupitoisuutta (85 %) ja AUC0-∞-arvoa (115 %), millä ei ollut kliinistä merkitystä. Johtopäätösten odotetaan olevan samankaltaisia hedelmällisessä iässä olevien naisten osalta.

Zoely-valmisteen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Etinyyliestradiolia sisältävät ehkäisyvalmisteet voivat laskea lamotrigiinin pitoisuutta plasmassa noin 50 %. Naisilla, joilla lamotrigiini-hoito on hyvässä tasapainossa, on kiinnitettävä huomiota etenkin yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aloittamiseen, vaikkakin valmiste sisältää estradiolia.

Muut yhteisvaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hepatiitti C -viruksen (HCV) hoitoon tarkoitettua yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa, naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä lääkevalmisteita (kuten hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita), ALAT-arvo kohosi merkittävästi useammin yli viisinkertaiseksi viitearvon ylärajasta (ULN). Naisilla, jotka käyttivät muuta estrogeenia kuin etinyyliestradiolia, esim. estradiolia, sisältäviä lääkevalmisteita, ALAT-arvon kohoamista oli saman verran kuin naisilla, jotka eivät saaneet mitään estrogeenia. Koska muita estrogeenejä käyttäneitä naisia oli kuitenkin vain pieni
määrä, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yksinään tai yhdessä dasabuviirin kanssa tai yhdistelmää glekapreviiri/pibrentasviiri (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus
Zoely-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana.

Jos nainen tulee raskaaksi Zoely-tablettien käytön aikana, on tablettien käyttö lopetettava. Useimpien epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden riski ei ole suurentunut ennen raskautta etinyyliestradiolia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneiden naisten vauvoilla, eikä teratogeenisten vaikutusten riski silloin, kun etinyyliestradiolia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty tahattomasti raskauden varhaisvaiheessa.

Kliininen tieto rajallisesta määrästä tapauksia, joissa raskaana oleva on altistunut Zoely-tableteille, ei viittaa siihen, että Zoely-tableteilla olisi haitallisia vaikutuksia sikiöön tai vastasyntyneeseen.

Eläinkokeissa on havaittu reproduktiotoksisuutta nomegestroliasetaatin ja estradiolin yhdistelmän käytön yhteydessä (prekliiniset tiedot turvallisuudesta, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kun Zoely-valmisteen käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Rintamaitoon saattaa erittyä pieniä määriä ehkäisyyn käytettäviä steroideja ja/tai niiden metaboliitteja,
mutta niiden haitallisista vaikutuksista imeväisikäisen terveyteen ei ole näyttöä.

Yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja
muuttaa sen koostumusta. Siksi yhdistelmäehkäisytabletteja suositellaan käytettäväksi vasta, kun lapsi
on vieroitettu rintamaidosta, ja jos nainen haluaa imettää, hänelle on ehdotettava toisen
ehkäisymenetelmän käyttöä.

Hedelmällisyys

Zoely on tarkoitettu raskauden ehkäisyyn. Tietoa hedelmällisyyden palautumisesta, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Zoely-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Zoely-tablettien turvallisuutta arvioitiin kuudessa korkeintaan vuoden kestäneessä kliinisessä monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksissa oli mukana yhteensä 3 434 iältään 18−50-vuotiasta naista, käsittäen yhteensä 33 828 kiertoa.
Näissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat akne (15,4 %) ja epäsäännöllinen tyhjennysvuoto (9,8 %). Hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön yhteydessä on todettu laskimo- ja
valtimotromboembolian riskin suurenemista, joka voi aiheuttaa vakavia haittatapahtumia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Zoely-tabletteihin mahdollisesti liittyneet tablettien käyttäjillä kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoidut haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmän perusteella ja luokiteltu esiintyvyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10) yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100) ja harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000).

Taulukko: Luettelo haittavaikutuksista

Yllämainittujen haittavaikutusten lisäksi Zoely-valmisteen käyttäjillä on raportoitu yliherkkyysreaktioita (esiintymistiheys tuntematon).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Hormonaalisia yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttäneillä naisilla on todettu suurentunut valtimo- ja laskimotromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien, kuten sydäninfarktin, aivohalvauksen, ohimenevän aivoverenkiertohäiriön, laskimotromboosin ja keuhkoembolian, riski, josta on tarkempaa tietoa kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Naisille on annettu korkeintaan viisi kertaa Zoely-tablettien vuorokausiannoksen suuruisia toistettuja annoksia ja nomegestroliasetaatin vuorokausiannokseen nähden korkeintaan 40-kertaisia kerta-annoksia eikä tästä ole aiheutunut turvallisuusriskiä. Yhdistelmäehkäisytableteista saadun yleisen käyttökokemuksen perusteella seuraavia oireita voi esiintyä: pahoinvointi, oksentelu ja nuorilla tytöillä vähäinen verenvuoto emättimestä. Antidoottia ei ole, ja jatkohoito on oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, progestageenit ja estrogeenit, kiinteät yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: G03AA14.

Vaikutusmekanismi

Nomegestroliasetaatti on luonnollisen steroidihormonin, progestiinin, hyvin selektiivinen
progestiinijohdos. Nomegestroliasetaatilla on suuri affiniteetti ihmisen progesteronireseptoriin ja sillä
on antigonadotrooppista aktiivisuutta, progesteronireseptorivälitteistä antiestrogeenista aktiivisuutta
sekä kohtalaista antiandrogeenista aktiivisuutta, mutta ei estrogeeni-, androgeeni-, glukokortikoidi-
eikä mineralokortikoidiaktiivisuutta.

Zoely-tablettien sisältämä estrogeeni on 17β-estradiolia, joka on endogeeniseen ihmisen 17β-estradioliin nähden identtinen estrogeeni.

Zoely-tablettien ehkäisyteho perustuu eri tekijöiden yhteisvaikutukseen, joista tärkeimpänä pidetään ovulaation estymistä ja muutoksia kohdunkaulan liman erityksessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Yli 3 200 naista käytti Zoely-tabletteja 13 peräkkäisen kierron ajan ja yli 1000 naista yhdistelmää 3 mg drospirenonia - 30 μg etinyyliestradiolia (21/7 hoito-ohjelma) kahdessa satunnaistetussa, avoimessa tehoa ja turvallisuutta selvittävässä vertailututkimuksessa. Zoely-ryhmässä aknea raportoitiin 15,4 %:lla naisista (vs. 7,9 %:lla vertailuryhmässä), painon nousua raportoitiin 8,6 %:lla naisista (vs. 5,7 %:lla vertailuryhmässä) ja poikkeavaa tyhjennysvuotoa
(etupäässä tyhjennysvuodon puuttumista) raportoitiin 10,5 %:lla naisista (vs. 0,5 %:lla vertailuryhmässä).

Euroopan unionissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa Zoely-tabletille laskettiin seuraavat Pearlin Indeksit 18–35-vuotiaiden ikäryhmässä:

Menetelmävirhe: 0,40 (95 %:n luottamusvälin yläraja 1,03).
Menetelmä- ja käyttäjävirhe: 0,38 (95 %:n luottamusvälin yläraja 0,97).

Yhdysvalloissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa Zoely-tabletille laskettiin seuraavat Pearlin Indeksit 18–35-vuotiaiden ikäryhmässä:

Menetelmävirhe: 1,22 (95 %:n luottamusvälin yläraja 2,18).
Menetelmä- ja käyttäjävirhe: 1,16 (95 %:n luottamusvälin yläraja 2,08).

Satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa 32 naista käytti Zoely-tabletteja 6 kierron ajan. Ovulaation todettiin palautuneen 79 %:lla naisista ensimmäisten 28 päivän aikana Zoely-tablettien käytön lopettamisen jälkeen.

Endometriumin histologiaa tutkittiin yhden kliinisen tutkimuksen naisalaryhmässä (n=32) 13 hoitokierron jälkeen. Tulokset eivät olleet poikkeavia.

Pediatriset potilaat

Tietoja ei ole saatavilla tehosta ja turvallisuudesta alle 18-vuotiailla nuorilla. Saatavissa oleva farmakokineettinen tieto on kerrottu kohdassa Farmakokinetiikka.

Nomegestroliasetaatti

Imeytyminen

Suun kautta otettu nomegestroliasetaatti imeytyy nopeasti. Plasman nomegestroliasetaatin huippupitoisuus, noin 7 ng/ml, saavutetaan kahden tunnin kuluttua kerta-annoksen jälkeen. Nomegestroliasetaattikerta-annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 63 %. Ruoalla ei havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta nomegestroliasetaatin
hyötyosuuteen.

Jakautuminen

Nomegestroliasetaatti sitoutuu tehokkaasti albumiiniin (97-98 %), mutta se ei sitoudu sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) eikä kortikosteroideja sitovaan globuliiniin (CBG). Nomegestroliasetaatin näennäinen vakaan tilan jakautumistilavuus on 1645 ± 576 litraa.

Biotransformaatio

Nomegestroliasetaatti metaboloituu useaksi inaktiiviseksi hydroksyloituneeksi metaboliitiksi maksan sytokromi P450 -entsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja CYP3A5:n välityksellä, johon mahdollisesti CYP2C19 ja CYP2C8 osallistuvat. Nomegestroliasetaatti ja sen hydroksyloituneet metaboliitit käyvät läpi laajan toisen vaiheen metabolian, jossa muodostuu glukuronidi- ja sulfaattikonjugaatteja. Vakaan tilan näennäinen puhdistuma on 26 l/h.

Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika (t1/2) on vakaassa tilassa 46 h (vaihteluväli 28-83 h). Metaboliittien eliminaation puoliintumisaikaa ei ole määritetty. Nomegestroliasetaatti erittyy virtsan ja ulosteiden mukana. Noin 80 % annoksesta erittyy virtsaan ja ulosteisiin neljän vuorokauden kuluessa. Nomegestroliasetaatti on poistunut elimistöstä lähes
täydellisesti 10 vuorokauden kuluttua. Ulosteiden mukana erittynyt määrä on suurempi kuin virtsan mukana erittynyt määrä.

Lineaarisuus

Annoksilla 0,625-5 mg todettiin annoslineaarisuus (arvioitiin hedelmällisessä iässä olevilla ja postmenopausaalisilla naisilla).

Vakaa tila

SHBG ei vaikuta nomegestroliasetaattin farmakokinetiikkaan.
Vakaa tila saavutetaan 5 vuorokauden kuluttua. Nomegestroliasetaatin huippupitoisuus, noin 12 ng/ml, saavutetaan plasmassa 1,5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Vakaan tilan keskimääräinen pitoisuus plasmassa on 4 ng/ml.

Lääkeaineiden väliset yhteisvaikutukset

Nomegestroliasetaatti ei aiheuta in vitro huomioitavaa sytokromi P450 -entsyymien induktiota tai inhibitiota eikä sillä ole kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia P-gp-kuljettajaproteiinien kanssa.

Estradioli

Imeytyminen
Suun kautta otettu estradioli käy läpi huomattavan ensikierron. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 1 %. Ruoalla ei havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta estradiolin hyötyosuuteen.

Jakautuminen
Eksogeenisen ja endogeenisen estradiolin jakautuminen on samankaltainen. Estrogeenit jakautuvat laajasti elimistöön ja niitä esiintyy yleensä suurempina pitoisuuksina sukupuolihormonien kohde-elimissä. Estradioli kiertää verenkierrossa SHBG:hen (37 %) ja albumiiniin (61 %) sitoutuneena, ja vain noin 1–2 % on sitoutumattomana.

Biotransformaatio
Suun kautta otettu eksogeeninen estradioli metaboloituu merkittävästi. Eksogeenisen ja endogeenisen estradiolin metabolia on samankaltainen. Estradioli muuntuu suolessa ja maksassa nopeasti useiksi metaboliiteiksi, pääasiassa estroniksi, joka konjugoituu sen jälkeen ja käy läpi enterohepaattisen kierron. Estradiolin, estronin ja estronisulfaatin välillä vallitsee dynaaminen tasapaino erilaisten entsyymivaikutusten seurauksena, mihin osallistuvat mm. estradiolidehydrogenaasit, sulfotransferaasit ja aryylisulfataasit. Sytokromi P450 -entsyymit, pääasiassa CYP1A2, CYP1A2 (ekstrahepaattinen), CYP3A4, CYP3A5 ja CYP1B1 sekä CYP2C9, osallistuvat estronin ja estradiolin hapettumiseen.

Eliminaatio
Estradioli poistuu nopeasti verenkierrosta. Verenkierrossa on metabolian ja enterohepaattisen kierron vuoksi runsaasti estrogeenisulfaatteja ja glukuronideja. Tämä johtaa suureen vaihteluun lähtötilanteella korjatun estradiolin eliminaation puoliintumisajassa, jonka lasketaan olevan 3,6 ± 1,5 h laskimoon tapahtuneen annostelun jälkeen.

Vakaa tila
Seerumin estradiolin huippupitoisuus on noin 90 pg/ml, ja se saavutetaan 6 tunnin kuluttua annosta. Keskimääräinen pitoisuus seerumissa on 50 pg/ml, ja nämä estradiolipitoisuudet vastaavat naisen kuukautiskierron alku- ja loppuvaihetta.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutus
Zoely-tablettien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaissairauksien yhteydessä.

Maksan vajaatoiminnan vaikutus
Zoely-tablettien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksasairauksien yhteydessä. Steroidihormonien metabolia saattaa olla kuitenkin heikentynyt maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Etniset ryhmät
Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty etnisillä ryhmillä.

Pediatriset potilaat
Nomegestroliasetaatin farmakokinetiikka (primääri havainto) Zoely-kerta-annoksen jälkeen oli samanlainen terveillä nuorilla naisilla, joilla kuukautiset olivat alkaneet, ja aikuisilla naisilla. Kuitenkin kerta-annoksen jälkeen estradiolialtistus (sekundääri havainto) oli 36 % pienempi nuorilla naisilla kuin aikuisilla naisilla. Tämän tuloksen kliininen merkitys on tuntematon.

Toistuvien estradioli- tai nomegestroliasetaattiannosten tai niiden yhdistelmän toksisuutta selvittävät tutkimukset ovat viitanneet estrogeenin ja gestageenin odotettuihin vaikutuksiin.

Näiden valmisteiden yhdistelmällä tehdyt reproduktiotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet sikiötoksisuutta joka on yhdenmukaista estradiolialtistuksen kanssa.

Yhdistelmävalmisteella ei tehty genotoksisuus- eikä karsinogeenisuustutkimuksia. Nomegestroliasetaatti ei ole geenitoksinen.

On kuitenkin muistettava, että sukupuolisteroidit saattavat edistää tiettyjen hormoniriippuvaisten
kudosten ja kasvainten kasvua.

Tabletin ydin (valkoiset, vaikuttavia aineita sisältävät kalvopäällysteiset tabletit ja keltaiset kalvopäällysteiset lumetabletit)
Laktoosimonohydraatti
Mikrokiteinen selluloosa (E 460)
Krospovidoni (E 1201)
Talkki (E 553b)
Magnesiumstearaatti (E 572)
Kolloidinen, vedetön piidioksidi

Tabletin päällyste (valkoiset, vaikuttavia aineita sisältävät kalvopäällysteiset tabletit)
Polyvinyylialkoholi (E 1203)
Titaanidioksidi (E 171)
Makrogoli 3350
Talkki (E 553b)

Tabletin päällyste (keltaiset kalvopäällysteiset lumetabletit)
Polyvinyylialkoholi (E 1203)
Titaanidioksidi (E 171)
Makrogoli 3350
Talkki (E 553b)
Keltainen rautaoksidi (E 172)

Musta rautaoksidi (E 172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZOELY tabletti, kalvopäällysteinen
2,5/1,5 mg (L:kyllä) 28 fol (12,93 €), 3 x 28 fol (36,94 €)

PF-selosteen tieto

PVC-/alumiiniläpipainopakkaus, jossa 28 kalvopäällysteistä tablettia (24 vaikuttavia aineita sisältävää valkoista tablettia ja 4 keltaista lumetablettia).
Pakkauskoot: 28, 84, 168 ja 364 kalvopäällysteistä tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaikuttavia aineita sisältävä tabletti on valkoinen ja pyöreä, ja sen molemmilla puolilla on merkintä
”ne”.
Lumetabletti on keltainen ja pyöreä, ja sen molemmilla puolilla on merkintä ”p”.

Tarpeettomia yhdistelmäehkäisytabletteja (mukaan lukien Zoely tabletit) ei tule heittää viemäriin eikä kunnalliseen jätevesijärjestelmään. Tablettien hormonaalisilla vaikuttavilla aineilla voi olla haitallisia vaikutuksia, jos ne pääsevät vesistöön. Tabletit tulee palauttaa apteekkiin tai hävittää jollain muulla turvallisella tavalla paikallisten vaatimusten mukaisesti. Näin menetellen suojellaan luontoa.

ZOELY tabletti, kalvopäällysteinen
2,5/1,5 mg 28 fol, 3 x 28 fol

• Ei korvausta.

G03AA14

28.11.2022