GRAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle 75000 SQ-T
Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
Timoteista (Phleum pratense) standardisoitu heinän siitepölyn allergeeniuute, 75 000 SQ-T* yhtä kylmäkuivattua tablettia kohden.
* [Standardised Quality units Tablet (SQ-T)]
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.
Lääkemuoto
Kylmäkuivattu tabletti kielen alle (kylmäkuivattu tabletti).
Kliiniset tiedot
Käyttöaiheet
Sairauden kulkua muuntavaan heinän siitepölyn aiheuttaman nuhan ja sidekalvotulehduksen hoitoon aikuisilla ja lapsilla (vähintään 5-vuotiailla), joilla on todettu kliinisesti merkityksellisiä oireita ja joilla on saatu positiivinen tulos heinän siitepölylle ihopistokokeessa ja/tai erityisessä IgE-testissä.
Annostus ja antotapa
Annostus
Suositeltu annos aikuisille ja lapsille (vähintään 5‑vuotiaille) on yksi kylmäkuivattu tabletti kielen alle (75 000 SQ‑T) päivittäin.
Ainoastaan allergisten sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin, jolla on pätevyys hoitaa mahdollisia allergisia reaktioita, tulee aloittaa Grazax‑hoito.
Iäkkäät potilaat
Grazaxin käytöstä ei ole kliinistä kokemusta iäkkäiden (65 vuotta täyttäneet) siedätyshoidossa.
Pediatriset potilaat
Lapsia hoidettaessa lääkärin tulee olla perehtynyt lasten allergisten sairauksien hoitoon. Grazaxin käytöstä ei ole kliinistä kokemusta alle 5-vuotiaiden siedätyshoidossa.
Antotapa
Jotta potilaalla ja lääkärillä on mahdollisuus keskustella haittavaikutuksista tai mahdollisista toimenpiteistä, on suositeltavaa, että ensimmäinen annos otetaan lääkärin vastaanotolla (20-30 min).
Kliininen vaikutus heinän siitepölyn aiheuttamaan nuhaan ja sidekalvotulehdukseen saadaan heinän siitepölykaudella, mikäli hoito aloitetaan vähintään 4 kuukautta ennen odotettua heinän siitepölykauden alkua ja sitä jatketaan siitepölykauden ajan. Jonkinlaista vaikutusta voidaan saada myös, mikäli hoito aloitetaan 2–3 kuukautta ennen siitepölykauden alkua. Jos oireet eivät parane ensimmäisen siitepölykauden aikana, hoitoa ei ole perusteltua jatkaa. Pitkäkestoisen ja taudin kulkua muuttavan vaikutuksen saamiseksi päivittäistä hoitoa suositellaan jatkettavan 3 peräkkäistä vuotta.
Grazax on kylmäkuivattu tabletti kielen alle. Otettaessa kylmäkuivattu tabletti ulos läpipainopakkauksesta sormien pitää olla kuivat. Tabletti laitetaan kielen alle, missä se sulaa.
Nielemistä pitää välttää noin yhden minuutin ajan. Ruoan ja juomien nauttiminen on kielletty seuraavien 5 minuutin ajan.
Kylmäkuivattu tabletti pitää käyttää välittömästi läpipainopakkauksen avaamisen jälkeen.
Vasta-aiheet
Yliherkkyys apuaineille (täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet).
Immuunijärjestelmään vaikuttavat pahanlaatuiset tai systeemiset sairaudet, esim. autoimmuunisairaudet, immuunikompleksisairaudet tai immuunipuutossairaudet.
Vaikeaoireiset suuontelon tulehdustilat, kuten suun jäkälätauti haavaumineen tai vaikea suun sienisairaus.
Potilaita, joilla on kontrolloimaton tai vaikea astma (aikuisilla FEV1 < 70 % viitearvosta riittävän farmakologisen hoidon jälkeen, lapsilla FEV1 < 80 % viitearvosta riittävän farmakologisen hoidon jälkeen), ei tule hoitaa Grazaxilla.
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Vaikeat systeemiset allergiset reaktiot
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on raportoitu vakavia anafylaktisia reaktioita, ja sen vuoksi hoidon aloittaminen lääkärin valvonnassa on tärkeä varotoimenpide. Joissakin tapauksissa potilas on saanut vakavan anafylaktisen reaktion aloitusannosta seuraavien annosten yhteydessä.
Systeemisten oireiden alussa voi esiintyä kasvojen ja kaulan alueen punoitusta, voimakasta kutinaa kämmenissä ja jalkapohjissa ja muissa vartalonosissa (kuten nokkosihottumaa). Myös kuumoitusta, yleistä huonovointisuutta ja kiihtyneisyyttä/ahdistusta saattaa esiintyä. Lääkäriin on otettava välittömästi yhteys, jos ilmenee vaikeita, systeemisiä reaktioita, angioedeemaa, nielemisvaikeuksia, hengitysvaikeuksia, äänenmuutoksia, epänormaalin matalaa verenpainetta tai tunnetta nielun turpoamisesta. Näissä tapauksissa hoito pitää keskeyttää pysyvästi tai kunnes lääkäri toisin neuvoo.
Mikäli astmapotilaalla ilmenee oireita tai merkkejä astman pahenemisesta, pitää hoito keskeyttää ja keskustella heti lääkärin kanssa hoidon jatkamisesta.
Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet systeemisen reaktion ihonalaisesta heinän siedätyshoidosta, voi olla kohonnut riski saada vaikea reaktio Grazax-hoidon yhteydessä. Grazax-hoidon aloittamista on tällöin harkittava huolellisesti, ja reaktion hoitotoimenpiteisiin on oltava valmius.
Vakavat anafylaktiset reaktiot voidaan hoitaa adrenaliinilla. Arvioi, sietääkö potilas adrenaliinia (esim. hoidettaessa potilasta trisyklisillä masennuslääkkeillä, MAO:n estäjillä, COMT:n estäjillä ja/tai beetasalpaajilla) siinä harvinaisessa tapauksessa, että hän saa vaikean systeemisen allergisen reaktion.
Sydäntautipotilaille vaikeiden systeemisten allergisten reaktioiden ilmaantuminen saattaa aiheuttaa suuremman vaaran. Kliinistä kokemusta sydäntautipotilaiden Grazax-hoidosta on vain vähän.
Paikalliset allergiset reaktiot
Grazax-hoidossa potilas altistuu allergeenille, joka aiheuttaa allergisia oireita. Tämän vuoksi hoidon aikana voi ilmetä pääasiassa lieviä tai kohtalaisia allergisia reaktioita. Jos potilas saa hoidosta merkittäviä paikallisia haittavaikutuksia, allergialääkitystä (esim. antihistamiineja) voidaan harkita.
Suun tila
Jos potilaalle tehdään suun alueen leikkaus, mukaan lukien hampaanpoisto, tai lapselta irtoaa maitohammas, Grazax-hoito on keskeytettävä 7 päiväksi, jotta suuontelo pääsee paranemaan.
Astma
Astma on systeemisten allergisten reaktioiden tunnettu riskitekijä.
Grazax-valmisteen käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea ja/tai huonossa hoitotasapainossa oleva astma.
Potilaita, joilla on astma, on kehotettava hakeutumaan välittömästi hoitoon, jos astma pahenee äkillisesti.
Akuuttia hengitystieinfektiota sairastavilla astmapotilailla Grazax-hoidon aloittamista on siirrettävä, kunnes infektio on ohi.
Eosinofiilinen ruokatorvitulehdus
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen Grazax-hoidon yhteydessä on raportoitu yksittäisiä tapauksia eosinofiilista ruokatorven tulehdusta. Potilailla, joilla on vaikeita tai sitkeitä mahan ja ruokatorven oireita, kuten dysfagiaa tai dyspepsiaa, Grazax-hoidon keskeyttämistä on harkittava.
Samanaikainen rokottaminen
Samanaikaisesta rokottamisesta Grazax-hoidon yhteydessä ei ole kliinistä kokemusta. Rokotus voidaan antaa ilman Grazax-hoidon keskeyttämistä, kun lääketieteellinen arvio potilaan yleisestä terveydentilasta on tehty.
Ruoka-aineallergia
Grazax sisältää kalaperäistä gelatiinia. Olemassa olevat tiedot eivät osoita vaikeasti kala-allergisilla potilailla olevan lisääntynyttä riskiä allergisiin reaktioihin. Asiasta on kuitenkin hyvä olla tietoinen aloitettaessa Grazax-hoitoa vaikeasti kala-allergisille potilaille.
Yhteisvaikutukset
Yhteisvaikutustutkimuksia ihmisillä ei ole tehty.
Samanaikainen hoito oireenmukaisilla allergialääkkeillä (esim. antihistamiinit, kortikosteroidit ja/tai syöttösolustabilisaattorit) voi nostaa potilaan toleranssia siedätyshoidolle.
Samanaikaisen muilla allergeeneilla tehtävän siedätyshoidon mahdollisista riskeistä on saatavilla vain vähän tietoa.
Raskaus ja imetys
Raskaus
Grazaxin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole kliinistä kokemusta. Eläintutkimukset eivät osoita lisääntynyttä riskiä sikiölle. Grazax-hoitoa ei tule aloittaa raskauden aikana. Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hoitoa voidaan jatkaa, kun potilaan yleinen terveydentila (mukaan lukien keuhkojen toiminta) ja aikaisemmat reaktiot Grazaxille on arvioitu. Astmapotilaiden raskautta on suositeltavaa seurata tarkoin.
Imetys
Grazaxin käytöstä imettäville naisille ei ole saatavilla kliinistä tietoa. Rintaruokintaa saaville lapsille ei ole odotettavissa mitään vaikutuksia.
Hedelmällisyys
Saatavana ei ole kliinisiä tutkimustietoja Grazaxin käytön vaikutuksista hedelmällisyyteen.
Grazax‑hoidolla ei ollut vaikutusta hiirten paritteluun tai hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Grazaxilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.
Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin tiivistelmä
Grazaxia käyttävillä potilailla on odotettavissa hoidon alussa lieviä tai kohtalaisia paikallisia allergisia reaktioita, jotka yleensä rauhoittuvat itsestään 1–7 päivän kuluessa. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat suun kutina, nielun ärsytys ja suun turvotus. Niinä päivinä, kun reaktioita ilmenee, reaktio alkaa useimmiten viiden minuutin kuluessa Grazaxin annosta ja rauhoittuu minuuttien tai tuntien kuluttua. Vakavampia paikallisia tai systeemisiä allergisia reaktioita voi ilmetä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Haittavaikutukset taulukoituina
Taulukko 1, jossa esitetään haittavaikutukset, perustuu spontaaniin raportointiin sekä lumekontrolloituihin, kliinisiin tutkimuksiin Grazaxin käytöstä aikuisille ja pediatrisille potilaille, joilla heinän siitepöly aiheuttaa kausiluonteisen rinokonjunktiviitin, sekä potilaille, joilla esiintyy samanaikaisesti lievä tai kohtalainen heinän siitepölyn aiheuttama astma.
Haittavaikutukset on ryhmitelty MedDRA:n määrittelemien esiintymistiheyksien mukaan: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000).
Taulukko 1. Haittavaikutukset
Elinjärjestelmä | Yleisyys | Haittavaikutus |
Immuunijärjestelmä | Melko harvinainen | Anafylaktinen reaktio, systeeminen allerginen reaktio |
Hermosto | Melko harvinainen | Makuhäiriö, parestesia |
Silmät | Yleinen | Silmien kutina, sidekalvotulehdus, silmien turvotus |
Melko harvinainen | Silmien verekkyys, silmien ärsytys, lisääntynyt kyyneleritys | |
Kuulo ja tasapainoelin | Hyvin yleinen | Korvien kutina |
Melko harvinainen | Epämiellyttävä tunne korvissa, korvakipu | |
| Harvinainen | Korvien turvotus | |
| Sydän | Melko harvinainen | Sydämentykytys |
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina | Hyvin yleinen | Nielun ärsytys |
Yleinen | Aivastelu, yskä, nielun kuivuminen, hengenahdistus, suunielun kipu, nielun turvotus, rinorrea, nielun ahtaus, nenän kutina | |
Melko harvinainen | Nielun hypestesia, nielurisojen liikakasvu, kurkunpään turvotus, ääntöhäiriö, nielun punoitus | |
Harvinainen | Keuhkoputkien supistuminen | |
Ruoansulatuselimistö | Hyvin yleinen | Suun kutina, suun turvotus |
Yleinen | Huulten turvotus, epämiellyttävä tunne suussa, suun parestesia, suutulehdus, nielemishäiriö, vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriö, pahoinvointi, oksentelu, suun limakalvon punoitus, suun haavautuminen, suukipu, huulten kutina | |
Melko harvinainen | Suun kuivuminen, huulten rakkulat, huulitulehdus, nielemiskipu, sylkirauhasten suureneminen, syljen liikaeritys, kielen sairaus, kielitulehdus, mahatulehdus, gastroesofageaalinen refluksitauti, epämiellyttävä tunne vatsassa, huulten haavautuminen, suun limakalvon rakkulamuodostus | |
| Harvinainen | Eosinofiilinen ruokatorven tulehdus | |
Iho ja ihonalainen kudos | Yleinen | Kutina, nokkosihottuma, ihottuma |
Melko harvinainen | Angioedeema, punoitus | |
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat | Yleinen | Väsymys, epämiellyttävä tunne rintakehässä |
Melko harvinainen | Vierasesinetuntemus |
Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Mikäli potilas saa hoidosta huomattavia haittatapahtumia, pitää harkita allergialääkitystä.
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on raportoitu harvoissa tapauksissa vakavia anafylaktisia reaktioita, kuten anafylaktinen sokki. Sen vuoksi hoidon aloittaminen lääkärin valvonnassa on tärkeä varotoimenpide. Joissakin tapauksissa potilas on saanut vakavan anafylaktisen reaktion aloitusannosta seuraavien annosten yhteydessä. Ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Lääkäriin on otettava välittömästi yhteys, jos ilmenee vaikeita systeemisiä reaktioita, angioedeemaa, nielemisvaikeuksia, hengitysvaikeuksia, äänenmuutoksia, epänormaalin matalaa verenpainetta tai tunnetta nielun turpoamisesta. Näissä tapauksissa hoito pitää keskeyttää pysyvästi tai kunnes lääkäri toisin neuvoo.
Pediatriset potilaat
Yleisesti ottaen haittatapahtumaprofiili oli Grazaxilla hoidetuilla pediatrisilla potilailla samankaltainen kuin aikuisilla. Useimpien tapahtumien esiintymistiheys oli pediatrisilla potilailla samanlainen kuin aikuisilla. Pediatrisilla potilailla silmien ärsytystä, korvakipua, korvien turvotusta, nielun punoitusta ja suun limakalvon rakkulamuodostusta ilmenee useammin kuin taulukossa 1: silmien ärsytys, korvakipu, nielun punoitus ja suun limakalvon rakkulamuodostus olivat yleisiä ja korvien turvotus melko harvinaista. Nämä tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan pääasiassa lieviä tai kohtalaisia.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
Yliannostus
Faasi I tutkimuksissa heinän siitepölylle allergiset aikuispotilaat käyttivät 1 000 000 SQ-T:hen nousevia annoksia. Lasten osalta ei ole saatavissa tutkimustuloksia, joissa altistus olisi ylittänyt suositellun vuorokausiannoksen 75 000 SQ-T.
Mikäli käytetään suositeltuja päiväannoksia suurempia annoksia, haittavaikutusten mukaan lukien systeemisten allergisten reaktioiden tai vaikeiden paikallisten allergisten reaktioiden riski voi suurentua. Välitöntä lääkärin arviota tarvitaan, jos potilaalla ilmenee vaikeita reaktioita kuten angioedeemaa, nielemisvaikeuksia, hengitysvaikeuksia, äänenmuutoksia tai tunnetta nielun turpoamisesta. Nämä haittavaikutukset pitää hoitaa asiaankuuluvalla, oireenmukaisella lääkehoidolla.
Tällaisissa tapauksissa hoito pitää keskeyttää pysyvästi tai kunnes lääkäri toisin neuvoo.
Farmakologiset ominaisuudet
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: allergeeniuutteet, heinän siitepöly, ATC-koodi: V01AA02.
Vaikutusmekanismi
Grazax on allergian siedätyshoito. Allergian siedätyshoito allergeenituotteilla tarkoittaa toistettua allergeenin annostelua allergisille henkilöille tarkoituksena muuntaa immunologista vastetta allergeenille ja saada siten aikaan pysyvä oireiden lievittyminen, vähentynyt lääkityksen tarve ja elämänlaadun parantuminen seuraavien luonnollisten allergeenialtistusten yhteydessä.
Grazax on sairauden kulkua muuntava hoito potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä heinän siitepölyn aiheuttama nuha ja rinokonjunktiviitti. Sairauden kulun muuntuminen voidaan havaita aikuisilla ja lapsilla pysyvänä hoidon jälkeisenä vaikutuksena rinokonjunktiviittiin kaksi vuotta sen jälkeen, kun kolme vuotta kestänyt Grazax-hoito on päättynyt.
Grazaxin farmakodynaaminen vaikutuskohde on immuunijärjestelmä. Tavoite on saada potilaalle immuunivaste sitä allergeenia vastaan, jolla hoito tapahtuu. Siedätyshoidon kliinisen vaikutuksen tarkka vaikutusmekanismi ei ole täysin tunnettu eikä dokumentoitu. Grazax-hoidon on osoitettu tuottavan systeemisen kilpailevan vasta-ainevasteen heinälle ja aiheuttavan spesifisen IgG4-määrän suurenemisen kolmen vuoden hoidon aikana. Spesifisen IgG4-määrän lisääntyminen oli havaittavissa vielä kaksi vuotta Grazax-hoidon lopettamisen jälkeen. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei ole osoitettu.
Kliininen teho ja turvallisuus aikuisilla
Kerran päivässä annetun Grazax-hoidon tehoa rinokonjunktiviittiin arvioitiin satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, monikansallisessa kaksoissokkotutkimuksessa (GT-08) 634 aikuisella potilaalla, joilla heinän siitepöly aiheutti rinokonjunktiviitin. Potilaista 72 %:lla oli todettu ihopistokokeissa positiivinen tulos vähintään yhtä muuta allergeenia kohtaan heinän siitepölyn lisäksi. Tehokkuus perustui rinokonjunktiviittioireiden ja lääkehoidon päivittäisiin keskiarvopisteisiin yhden heinän siitepölykauden aikana. Hoito aloitettiin vähintään 16 viikkoa ennen odotettua ensimmäistä heinän siitepölykauden alkua ja sitä jatkettiin läpi koko vuoden.
Kolmen vuoden päivittäinen Grazax‑hoito aikuispotilailla johti taudin kulun muuttumiseen, joka on osoitettu tehon säilymisenä hoidon päättymisen jälkeen (teho osoitettu yhden ja kahden vuoden seurannan jälkeen). Tehon suuruusluokka vaihteli viiden peräkkäisen heinänsiitepölykauden aikana: huippu saavutettiin toisella kaudella ja tehon mahdollisesti asteittain laskeva trendi todettiin kolmannesta viidenteen kauteen (1 lisähoitokausi + 2 hoidotonta seurantakautta). Hoitoteho vaihteli heinänsiitepölyaltistuksen vaihtelun mukaan. Tällä hetkellä ei kuitenkaan voida todentaa, johtuuko hoitotehossa siitepölykausina 3-5 nähtävä mahdollinen vähitellen laskeva trendi pelkästään heinänsiitepölyaltistuksen vähenemisestä.
Grazaxin tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu potilailla, joilla heinän siitepölykautena on merkittäviä allergisia oireita, joiden aiheuttaja on jokin muu allergeeni kuin heinän siitepöly.
Tulokset aikuisten kolmen vuoden päivittäisen Grazax‑hoidon (vuodet 1–3) ja kahden seurantavuoden (vuodet 4−5) jälkeen ovat taulukossa 2 ja taulukossa 3.
Taulukko 2. Ensisijaiset tehon päätetapahtumat, vuodet 1–5 aikuisilla
| Hoito Vuosi 1 | Hoito Vuosi 2 | Hoito Vuosi 3 | Seuranta Vuosi 4 | Seuranta Vuosi 5 | |
| Analyysiin osallistuneiden tutkittavien määräA | |||||
| Grazax | 282 | 172 | 160 | 142 | 137 |
| Plasebo | 286 | 144 | 127 | 115 | 104 |
| Rinokonjunktiviittioireiden pisteetB | |||||
| Grazax: keskiarvo (mediaani) | 2,85 (2,6) | 2,40 (1,94) | 2,56 (2,04) | 2,68 (2,27) | 2,56 (2,18) |
| Plasebo: keskiarvo (mediaani) | 4,14 (3,8) | 3,76 (3,45) | 3,59 (3,23) | 3,63 (3,27) | 3,40 (3,15) |
| Keskiarvojen ero | |||||
| Absoluuttinen | 1,29 | 1,36 | 1,04 | 0,95 | 0,84 |
| [CI95 %] | [0,90; 1,68] | [0,86; 1,86] | [0,52; 1,56] | [0,40; 1,50] | [0,28; 1,41] |
| Suhteessa plaseboon (%) | 31 % | 36 % | 29 % | 26 % | 25 % |
| [CI95 %] | [22 %; 41 %] | [23 %; 49 %] | [14 %; 43 %] | [11 %; 41 %] | [9 %; 37 %] |
| p-arvo ANOVA | < 0,0001 | < 0,0001 | 0,0001 | 0,0007 | 0,0037 |
| Mediaanien ero | |||||
| Absoluuttinen | 1,2 | 1,51 | 1,19 | 1,00 | 0,97 |
| Suhteessa plaseboon (%) | 32 % | 44 % | 37 % | 31 % | 31 % |
| Rinokonjunktiviittilääkehoidon pisteetC | |||||
| Grazax: keskiarvo (mediaani) | 1,65 (1,0) | 1,74 (0,46) | 1,82 (0,82) | 2,32 (1,23) | 2,42 (1,62) |
| Plasebo: keskiarvo (mediaani) | 2,68 (2,2) | 3,19 (1,71) | 3,04 (2,07) | 3,25 (2,58) | 3,04 (2,06) |
| Keskiarvojen ero | |||||
| Absoluuttinen | 1,03 | 1,45 | 1,22 | 0,93 | 0,62 |
| [CI95 %] | [0,63; 1,44] | [0,75; 2,16] | [0,52; 1,92] | [0,14; 1,72] | [-0,15; 1,38] |
| Suhteessa plaseboon (%) | 39 % | 46 % | 40 % | 29 % | 20 % |
| [CI95 %] | [24 %; 54 %] | [24 %; 68 %] | [17 %; 63 %] | [4 %; 53 %] | [-8 %; 40 %] |
| p-arvo ANOVA | < 0,0001 | < 0,0001 | 0,0007 | 0,0215 | 0,1136 |
| Mediaanien ero | |||||
| Absoluuttinen | 1,2 | 1,25 | 1,25 | 1,35 | 0,44 |
| Suhteessa plaseboon (%) | 55 % | 73 % | 60 % | 52 % | 21 % |
A Tutkimuksen piti suunnitelman mukaan kestää yhden vuoden. 546 alkuperäisistä 634 tutkittavasta oli mukana ensimmäisen vuoden loppuun asti. Tutkimusta jatkettiin 2 hoitovuoden ja 2 seurantavuoden ajan. 351 tutkittavista halusi osallistua jatkotutkimukseen (74:lle ei tarjottu siihen mahdollisuutta tutkimuskeskusten sulkemisen vuoksi), ja he muodostivat edustavan otoksen alun perin 634 tutkittavan ryhmästä. Kaikki analyysissä mukana olevat henkilöt pitivät päiväkirjaa heinän siitepölykauden ajan. B Oirepisteet: Jokaisen tutkimukseen osallistuvan rinokonjunktiviittioireiden päivittäiset keskiarvopisteet heinän siitepölykaudella. Rinokonjunktiviitin oireisiin kuuluivat vuotava nenä, nenän tukkoisuus, aivastelu, nenän kutina, hiekan tunne silmissä, punaiset/kutiavat silmät ja vettä valuvat silmät. Rinokonjunktiviitin oirepisteiden vaihteluväli oli 0-18. Korkein pistemäärä viittaa pitkittyneisiin, hyvin vaikeisiin oireisiin kaikissa mainituissa kategorioissa. Kaikista tutkimuksessa annetuista pisteistä 95 % oli 9 tai vähemmän. C Lääkepisteet: Jokaisen tutkimukseen osallistuvan rinokonjunktiviittilääkehoidon päivittäiset keskiarvopisteet heinän siitepölykaudella. Lääkevalmisteet, joitaoli mahdollista käyttää, olivat loratadiini (6 pistettä/tabletti), olopatadiinisilmätipat (1,5 pistettä/tippa) (ainoastaan vuosina 2-5), budesonidinenäsumute (1 piste/sumutus) ja prednisoni 5 mg (1,6 pistettä/tabletti). Rinokonjunktiviitin lääkehoidon pisteiden vaihteluväli oli 0-36. Korkein pistemäärä viittaa kaikkien mainittujen lääkevalmisteiden pitkittyneeseen käyttötarpeeseen. Kaikista tutkimuksessa annetuista lääkepisteistä 95 % oli 11 tai vähemmän. | |||||
Taulukko 3. Toissijaiset tehon päätetapahtumat, vuodet 1−5 aikuisilla
| Grazax Keskiarvo (Mediaani) | Plasebo Keskiarvo (Mediaani) | Absol. ero Keskiarvo [CI95 %] | Suhteell. ero* (%) [CI95 %] | p-arvo ANOVA | |
| Hoitovuosi 1 | |||||
| Tutkittavien määräA | 282 | 286 | |||
| ElämänlaatupisteetB | 1,03 (0,9) | 1,40 (1,4) | 0,37 [0,23; 0,50] | 26 % [16 %; 36 %] | < 0,0001 |
| KokonaisarviointiC | 82 % | 55 % | 27 % [20 %; 34 %] | 49 % [36 %; 63 %] | < 0,0001 |
| Hyvät päivätD | 45 % (40 %) | 33 % (22 %) | 12 % [8 %; 17 %] | 38 % [23 %; 53 %] | < 0,0001 |
| Niiden potilaiden osuus (%), joilla hyviä päiviä enemmän kuin 50 %D | 40 % | 24 % | 16 % [8 %; 24 %] | 66 % [34 %; 98 %] | < 0,0001 |
| Hoitovuosi 2 | |||||
| Tutkittavien määräA | 172 | 144 | |||
| ElämänlaatupisteetB | 0,85 (0,63) | 1,26 (1,05) | 0,41 [0,23; 0,59] | 33 % [18 %; 49 %] | < 0,0001 |
| Hyvät päivätD | 49,6 % (47,5 %) | 33,4 % (26,5 %) | 16,2 % [9,4 %; 22,9 %] | 48 % [28 %; 69 %] | < 0,0001 |
| Niiden potilaiden osuus (%), joilla hyviä päiviä enemmän kuin 50 %D | 47,1 % | 28,5 % | 18,6 % [7,5; 29,7] | 65 % [26 %; 104 %] | 0,0008 |
| Oireettomat ja lääkkeettömät päivätF | 45,8 % (42,6 %) | 31,7 % (24,1 %) | 14,2 % [6,0 %; 20,5 %] | 45 % [19 %; 65 %] | < 0,0001 |
| Hoitovuosi 3 | |||||
| Tutkittavien määräA | 160 | 127 | |||
| ElämänlaatupisteetB | 0,78 (0,60) | 1,01 (0,92) | 0,23 [0,07; 0,40] | 23 % [7 %; 40 %] | 0,0058 |
| Hyvät päivätD | 43,0 % (41,0 %) | 30,4 % (22,0 %) | 12,6 % [5,6 %; 19,7 %] | 41 % [18 %; 65 %] | 0,0004 |
| Niiden potilaiden osuus (%), joilla hyviä päiviä enemmän kuin 50 %D,E | 43 % | 24 % | 19 % (odds ratio¤ 2,4 [1,4; 4,0]) | 79 % | 0,0011# |
| Oireettomat ja lääkkeettömät päivätF | 34,1 % (26,6 %) | 24,1 % (14,8 %) | 10,0 % [3,3 %; 16,7 %] | 41,7 % [14 %; 69 %] | 0,0035 |
| Seuranta, vuosi 4 | |||||
| Tutkittavien määräA | 142 | 115 | |||
| ElämänlaatupisteetB | 0,82 (0,64) | 1,07 (0,97) | 0,25 [0,08; 0,41] | 23 % [7 %; 38 %] | 0,0041 |
| Hyvät päivätD | 50,0 % (51,9 %) | 38,1 % (31,6 %) | 11,9 % [4,4 %; 19,4 %] | 31 % [12 %; 50 %] | 0,0020 |
| Niiden potilaiden osuus (%), joilla hyviä päiviä enemmän kuin 50 %D,E | 53,1 % | 34,0 % | 19,1 % (odds ratio¤ 2,2 [1,3; 3,7]) | 56 % | 0,0031# |
| Oireettomat ja lääkkeettömät päivätF | 35,2 % (25,7 %) | 27,6 % (17,2 %) | 7,6 % [0,41 %; 14,8 %] | 27 % [1 %; 54 %] | 0,0384 |
| Seuranta, vuosi 5 | |||||
| Tutkittavien määräA | 137 | 104 | |||
| ElämänlaatupisteetB | 0,69 (0,56) | 0,85 (0,85) | 0,16 [-0,01; 0,33] | 19 % [-2 %; 38 %] | 0,0587 |
| Hyvät päivätD | 49,7 % (51,1 %) | 40,0 % (32,9 %) | 9,74 % [1,5 %; 17,9 %] | 24 % [3 %; 52 %] | 0,0203 |
| Niiden potilaiden osuus (%), joilla hyviä päiviä enemmän kuin 50 %D,E | 49,5 % | 35,0 % | 14,5 % (odds ratio¤ 1,8 [1,1; 3,1]) | 41 % | 0,0280# |
| Oireettomat ja lääkkeettömät päivätF | 33,5 % (25,9 %) | 28,0 % (18,2 %) | 5,5 % [-2,4 %; 13,4 %] | 20 % [-8 %; 57 %] | 0,1737 |
* Suhteellinen ero = absoluuttinen ero/plasebo ¤ odds ratio erinomaiselle kontrollille; #p-arvo odds ratiolle. A Tutkimuksen piti suunnitelman mukaan kestää yhden vuoden. 546 alkuperäisistä 634 tutkittavasta oli mukana ensimmäisen vuoden loppuun asti. Tutkimusta jatkettiin 2 hoitovuoden ja 2 seurantavuoden ajan. 351 tutkittavista halusi osallistua jatkotutkimukseen (74:lle ei tarjottu siihen mahdollisuutta tutkimuskeskusten sulkemisen vuoksi), ja he muodostivat edustavan otoksen alun perin 634 tutkittavan ryhmästä. Kaikki analyysissä mukana olevat henkilöt pitivät päiväkirjaa heinän siitepölykauden ajan. B Elämänlaatu arvioitiin kyselylomakkeella ”Elämänlaatu rinokonjunktiviitissa”. Lomake sisälsi 28 kohtaa seuraavilta alueilta: toiminnanrajoitukset, univaikeudet, nenäoireet, silmäoireet, ei-nenä/silmäoireet, käytännön ongelmat sekä emotionaaliset toiminnot. Mitä korkeammat pisteet, sitä huonompi elämisen laatu. ”Elämänlaatu rinokonjunktiviitissa” -kyselylomakkeen pisteiden vaihteluväli oli 0-6. Korkein pistemäärä viittaa pitkittyneeseen, hyvin merkittävään vaikutukseen kaikissa kysytyissä kohdissa. Kaikista tutkimuksessa annetuista pisteistä 95 % oli 4 tai vähemmän. C Kokonaisarviointi: Niiden osallistujien prosentuaalinen osuus, jotka havaitsivat hoitojakson aikana parannusta rinokonjunktiviittioireissa verrattuna muistikuviinsa aikaisemmista kausista. D Hyvät päivät: Niiden päivien prosentuaalinen osuus, jolloin tutkimukseen osallistujat eivät käyttäneet helpottavaa lääkitystä ja osallistujien ”oireiden pisteet” eivät olleet suurempia kuin 2. E 3. hoitovuoden ja kahden seurantavuoden osalta on odds ration (ristitulosuhteen) perusteella analysoitu olleen enemmän kuin 50 % hyviä päiviä vastaavan heinän siitepölykauden aikana. F Oireettomat ja lääkkeettömät päivät: Niiden päivien prosentuaalinen osuus, jolloin tutkimukseen osallistujat eivät käyttäneet helpottavaa lääkitystä ja olivat oireettomia. | |||||
Tilastollisesti merkitsevä vaikutus osoitettiin kaikkiin pisteytettyihin rinokonjuktiviittioireisiin (vuotava nenä, nenän tukkoisuus, aivastelu, nenän kutina, hiekan tunne silmissä/punaiset silmät/kutiavat silmät ja vettä valuvat silmät).
Tutkimuksessa todettiin lyhyemmällä esihoidolla oireiden ja lääkehoidon pisteissä vähemmän pienennystä. Noin 2 kuukauden Grazax-hoito ennen heinän siitepölykautta ja sen aikana aiheutti oireiden pisteissä 16 %:n vähennyksen (p = 0,071) ja lääkehoidon pisteissä 28 %:n vähennyksen (p = 0,047) (koko analyysin läpikäyneet).
Pediatriset potilaat
Grazaxin lyhytkestoista vaikutusta rinokonjunktiviittiin on tutkittu satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa (GT-12) 238 lapsella (5–16‑vuotiaat), joilla on heinän siitepölyn aiheuttama rinokonjunktiviitti ja astma, sekä lapsilla, joilla on heinän siitepölyn aiheuttama rinokonjunktiviitti mutta ei astmaa. Potilaat saivat hoitoa ennen heinänsiitepölykauden alkua ja läpi koko kauden (taulukko 4).
Grazaxin pitkäkestoista vaikutusta on tutkittu satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kansainvälisessä kaksoissokkotutkimuksessa (GT-21) 812 lapsella (5–12-vuotiaat), joilla on todettu kliinisesti merkittävä heinän siitepölyn aiheuttama allerginen rinokonjunktiviitti mutta ei astmaa.
Kolmen vuoden päivittäinen Grazax‑hoito johti siihen, että hoidon jälkeinen vaikutus rinokonjunktiviitin oireisiin oli pysyvä. Vaikutus rinokonjunktiviitin oireisiin oli selvä, kun sitä arvioitiin koko 5 vuoden jakson aikana, 2 vuoden seurantajakson aikana hoidon päättymisen jälkeen ja tutkimuksen lopussa. Tiedot kliinisestä tehosta on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4. Grazaxin vaikutus rinokonjunktiviittiin lapsilla
| Grazax | Plasebo | Absol.ero [CI95%] | Suhteell. ero* (%) [CI95%] | p‑arvo |
GT-12 |
| ||||
Analyysiin osallistuneiden tutkittavien määrä | 117 | 121 |
| ||
Ensisijaiset päätetapahtumat | |||||
Rinokonjunktiviittioireiden pisteetA | 2,18 | 2,80 | 0,62 [0,10; 1,15] | 22 % [4 %; 38 %] | 0,0215 |
Rinokonjunktiviittilääkehoidon pisteetB | 0,78 | 1,19 | 0,41 | 34 % | 0,0156 |
Toissijaiset päätetapahtumat | |||||
Rinokonjunktiviiittioireiden pisteetA, siitepölykauden huippu | 2,84 | 3,91 | 1,07 [0,32; 1,81] | 27 % [9 %; 43 %] | 0,0059 |
Rinokonjunktivitiittilääkehoidon pisteetB, siitepölykauden huippu | 0,87 | 2,40 | 1,53 | 64 % | 0,0013 |
Hyvät päivätC | 52 % | 42 % | 9 % [1 %; 17 %] | 22 % [3 %; 45 %] | 0,0225 |
GT-21 | |||||
Analyysiin osallistuneiden tutkittavien määrä | 377 | 398 |
| ||
Toissijainen päätetapahtuma: Vuosittaiset rinokonjunktiviitin oireetD heinän siitepölykaudella | |||||
1. hoitovuosi | 19,4 | 25,5 | 6,1 [2,7; 9,4] | 24 % | < 0,001 |
2. hoitovuosi | 20,3 | 28,8 | 8,4 [5,0; 11,9] | 29 % | < 0,001 |
3. hoitovuosi | 21,9 | 31,1 | 9,23 [5,7; 12,8] | 30 % | < 0,001 |
Seuranta, 4. vuosi | 23,5 | 30,3 | 6,7 [3,1; 10,3] | 22 % | < 0,001 |
Seuranta, 5. vuosi | 19,6 | 25,5 | 5,8 [2,2; 9,4] | 23 % | 0,002 |
Toissijainen päätetapahtuma: Päivittäiset rinokonjunktiviitin oireetE heinän siitepölykaudella | |||||
Seuranta, 5. vuosi | 15,2 | 19,5 | 4,4 [1,35; 7,40] | 22 % | 0,005 |
Toissijainen päätetapahtuma: Päivittäisen rinokonjunktiviittilääkityksen pisteetF heinän siitepölykaudella | |||||
Seuranta, 5. vuosi | 4,9 | 6,7 | 1,8 [0,9; 2,7] | 27 % | < 0,001 |
* Suhteellinen ero = |absoluuttinen ero|/plasebo A Oirepisteet: Jokaisen tutkimukseen osallistuneen rinokonjunktiviittioireiden päivittäiset keskiarvopisteet heinänsiitepölykaudella. Rinokonjunktiviitin oireet: vuotava nenä, nenän tukkoisuus, aivastelu, nenän kutina, hiekan tunne silmissä / punaiset silmät / kutiavat silmät ja vettä valuvat silmät. Parametrinen analyysi (neliöjuurimuunnosaineisto), takaisinmuunnoksen suhteellinen ero, vakioitu keskiarvo. B Lääkepisteet: Jokaisen tutkimukseen osallistuneen rinokonjunktiviittilääkehoidon päivittäiset mediaanipisteet heinänsiitepölykaudelle. Käytetyt lääkevalmisteet olivat loratadiini‑tabletit, levokabastiini‑silmätipat, budesonidi‑nenäsumute ja prednisoloni‑tabletit. Ei-parametrinen analyysi, mediaanien suhteellinen ero. C Hyvät päivät: Niiden päivien prosentuaalinen osuus, jolloin tutkimukseen osallistuneet eivät käyttäneet helpottavaa lääkitystä ja osallistujien ”oireiden pisteet” eivät olleet suurempia kuin 2. Parametrinen analyysi (muuntamaton aineisto), vakioitujen keskiarvojen suhteellinen ero. D Oireet mitattuina vuosittaisella VAS-asteikolla: Pistemäärä visuaalisella analogisella asteikolla kuvaa ”millainen tutkittavan heinänuha on ollut edellisellä viikolla” 100 mm asteikolla oireettomasta vaikeisiin oireisiin, yhden kerran arvioituna. Parametrinen analyysi, vakioitujen keskiarvojen suhteellinen ero. E Oireet mitattuina päivittäisellä VAS-asteikolla: Keskimääräinen päivittäinen pistemäärä visuaalisella analogisella asteikolla siitä, ”millainen tutkittavan heinänuha on ollut tänään?” 100 mm asteikolla oireettomasta vaikeisiin oireisiin 14 päivän jakson aikana. Parametrinen analyysi (neliöjuurimuunnosaineisto), takaisinmuunnettujen vakioitujen keskiarvojen suhteellinen ero. F Lääkityksen pisteet: Keskimääräinen päivittäinen lääkityksen pistemäärä 14 päivän jakson aikana. Parametrinen analyysi (neliöjuurimuunnosaineisto), takaisinmuunnettujen vakioitujen keskiarvojen suhteellinen ero. | |||||
Farmakokinetiikka
Pääosa Grazaxin allergeeneista on polypeptideja ja proteiineja, joiden oletetaan hajoavan aminohapoiksi ja pieniksi polypeptideiksi maha-suolikanavan luumenissa ja kudoksissa. Grazaxin allergeenien ei oleteta imeytyvän merkittävässä määrin verisuonistoon, joten farmakokineettisiä tutkimuksia eläimillä tai kliinisiä tutkimuksia Grazaxin farmakokineettisestä profiilista tai metaboliasta ei ole tehty.
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Tavanomaiset hiirillä tehdyt tutkimukset yleisestä toksisuudesta eivät osoittaneet erityistä vaaraa ihmisille. Toksisuustutkimuksissa, joissa koirat saivat Grazaxia päivittäin 52 viikon ajan, uroksiin liitettiin verisuonitulehdus/verisuonen ympärystulehdus, narttuihin ei. Ihmisillä ei oleteta olevan riskiä verisuonitulehduksen/verisuonen ympärystulehduksen kehittymiseen. Hiirillä tehdyssä yhdistetyssä hedelmällisyystutkimuksessa ja alkion ja sikiön kehitystutkimuksessa ei havaittu vaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen tai haitallisia vaikutuksia sikiöön. Pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa hiirten kehitys oli normaalia
Farmaseuttiset tiedot
Apuaineet
Liivate (kalaperäinen)
Mannitoli
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
Kestoaika
5 vuotta.
Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Pakkaukset ja valmisteen kuvaus
Markkinoilla olevat pakkaukset
Resepti
GRAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle
75000 SQ-T (L:ei) 30 fol (timotei) (112,44 €), 100 fol (timotei) (381,48 €)
PF-selosteen tieto
Alumiiniset läpipainopakkaukset, joissa on irrotettava alumiinifoliotausta. Läpipainopakkaukset on pakattu ulkopakkaukseen. Yksi läpipainopakkaus sisältää 10 kylmäkuivattua tablettia kielen alle.
Pakkauskoot: 30 (3 x 10) ja 100 (10 x 10) kylmäkuivattua tablettia kielen alle.
Valmisteen kuvaus:
Valkoinen tai melkein valkoinen, pyöreä kylmäkuivattu tabletti kielen alle, jossa toisella puolella kaiverrus.
Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Korvattavuus
GRAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle
75000 SQ-T 30 fol
- Peruskorvaus (40 %).
GRAZAX kylmäkuivattu tabletti kielen alle
75000 SQ-T 100 fol
- Ei korvausta.
ATC-koodi
V01AA02
Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä
29.04.2022
Yhteystiedot
Linnoitustie 4
02600 Espoo
09 5842 2120
www.alk.fi
infofi@alk.net