PRADAXA rakeet, päällystetty 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 110 mg, 150 mg
Lääketurva
Riskienminimointimateriaalit
Lääkäri
Suositus viittaa ainoastaan seuraavaan käyttöaiheeseen: Laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy alle 18-vuotiaille pediatrisille potilaille alkaen siitä, kun lapsi pystyy nielemään soseutettua ruokaa.
Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
Jokaisessa annospussissa olevat päällystetyt rakeet sisältävät 20 mg dabigatraanieteksilaattia (mesilaattina).
Jokaisessa annospussissa olevat päällystetyt rakeet sisältävät 30 mg dabigatraanieteksilaattia (mesilaattina).
Jokaisessa annospussissa olevat päällystetyt rakeet sisältävät 40 mg dabigatraanieteksilaattia (mesilaattina).
Jokaisessa annospussissa olevat päällystetyt rakeet sisältävät 50 mg dabigatraanieteksilaattia (mesilaattina).
Jokaisessa annospussissa olevat päällystetyt rakeet sisältävät 110 mg dabigatraanieteksilaattia (mesilaattina).
Jokaisessa annospussissa olevat päällystetyt rakeet sisältävät 150 mg dabigatraanieteksilaattia (mesilaattina).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.
Lääkemuoto
Päällystetyt rakeet.
Kliiniset tiedot
Käyttöaiheet
Laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy alle 18‑vuotiaille pediatrisille potilaille alkaen siitä, kun lapsi pystyy nielemään soseutettua ruokaa.
Iän mukaiset lääkemuodot, ks. kohta Annostus ja antotapa.
Annostus ja antotapa
Annostus
Pradaxa-valmisteen päällystettyjä rakeita voidaan antaa alle 12‑vuotiaille lapsille heti, kun lapsi pystyy nielemään soseutettua ruokaa. Pradaxa-kapseleita voidaan käyttää aikuisille sekä 8‑vuotiaille ja sitä vanhemmille pediatrisille potilaille, jotka pystyvät nielemään kapselit kokonaisina.
Lääkemuodosta toiseen siirryttäessä lääkärin määräämää annosta voi olla tarpeen muuttaa. Lapselle tulee määrätä asianmukaisen lääkemuodon annostaulukossa mainittu, lapsen painoon ja ikään perustuva annos.
Laskimotromboembolioiden hoito lapsipotilaille tulee aloittaa, kun potilasta on ensin hoidettu parenteraalisella antikoagulantilla vähintään viisi päivää. Laskimotromboembolioiden uusiutumisen ehkäisyssä hoito pitää aloittaa aikaisemman hoidon jälkeen.
Päällystetyt dabigatraanieteksilaattirakeet otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, yksi annos aamulla ja yksi illalla. Annokset otetaan joka päivä suunnilleen samaan aikaan. Annosvälin on oltava mahdollisimman lähellä 12 tuntia.
Päällystettyjen dabigatraanieteksilaattirakeiden suositusannos perustuu potilaan painoon ja ikään taulukoiden 1 ja 2 mukaisesti. Annosta pitää mukauttaa painon ja iän mukaan hoidon jatkuessa.
Suositusannosta ei voida antaa niille painon ja iän yhdistelmille, joita annostaulukoissa ei mainita.
Taulukko 1: Dabigatraanieteksilaatin kerta-annos ja kokonaisvuorokausiannos milligrammoina (mg) alle 12 kuukauden ikäisille potilaille. Annokset riippuvat potilaan painosta (kg) ja iästä (kuukausina).
| Painon/iän yhdistelmät | Kerta-annos (mg) | Kokonaisvuorokausiannos (mg) | |
| Paino (kg) | Ikä KUUKAUSINA | ||
| 2,5 – < 3 | 4 – < 5 | 20 | 40 |
| 3 – < 4 | 3 – < 6 | 20 | 40 |
| 4 – < 5 | 1 – < 3 | 20 | 40 |
| 3 – < 8 | 30 | 60 | |
| 8 – < 10 | 40 | 80 | |
| 5 – < 7 | 0 – < 1 | 20 | 40 |
| 1 – < 5 | 30 | 60 | |
| 5 – < 8 | 40 | 80 | |
| 8 – < 12 | 50 | 100 | |
| 7 – < 9 | 3 – < 4 | 40 | 80 |
| 4 – < 9 | 50 | 100 | |
| 9 – < 12 | 60 | 120 | |
| 9 – < 11 | 5 – < 6 | 50 | 100 |
| 6 – < 11 | 60 | 120 | |
| 11 – < 12 | 70 | 140 | |
| 11 – < 13 | 8 – < 10 | 70 | 140 |
| 10 – < 12 | 80 | 160 | |
| 13 – < 16 | 10 – < 11 | 80 | 160 |
| 11 – < 12 | 100 | 200 | |
Alla on lueteltu mahdolliset annospussiyhdistelmät, joiden avulla annostaulukossa suositellut kerta-annokset voidaan antaa. Myös muut yhdistelmät ovat mahdollisia.
20 mg: Yksi 20 mg:n annospussi 60 mg: Kaksi 30 mg:n annospussia
30 mg: Yksi 30 mg:n annospussi 70 mg: Yksi 30 mg:n ja yksi 40 mg:n annospussi
40 mg: Yksi 40 mg:n annospussi 80 mg: Kaksi 40 mg:n annospussia
50 mg: Yksi 50 mg:n annospussi 100 mg: Kaksi 50 mg:n annospussia
Taulukko 2: Dabigatraanieteksilaatin kerta-annos ja kokonaisvuorokausiannos milligrammoina (mg) potilaille, joiden ikä on 1 vuodesta alle 12 vuoteen. Annokset riippuvat potilaan painosta (kg) ja iästä (vuosina).
| Painon/iän yhdistelmät | Kerta-annos (mg) | Kokonaisvuorokausiannos (mg) | |
| Paino (kg) | Ikä VUOSINA | ||
| 5 – < 7 | 1 – < 2 | 50 | 100 |
| 7 – < 9 | 1 – < 2 | 60 | 120 |
| 2 – < 4 | 70 | 140 | |
| 9 – < 11 | 1 – < 1,5 | 70 | 140 |
| 1,5 – < 7 | 80 | 160 | |
| 11 – < 13 | 1 – < 1,5 | 80 | 160 |
| 1,5 – < 2,5 | 100 | 200 | |
| 2,5 – < 9 | 110 | 220 | |
| 13 – < 16 | 1 – < 1,5 | 100 | 200 |
| 1,5 – < 2 | 110 | 220 | |
| 2 – < 12 | 140 | 280 | |
| 16 – < 21 | 1 – < 2 | 110 | 220 |
| 2 – < 12 | 140 | 280 | |
| 21 – < 26 | 1,5 – < 2 | 140 | 280 |
| 2 – < 12 | 180 | 360 | |
| 26 – < 31 | 2,5 – < 12 | 180 | 360 |
| 31 – < 41 | 2,5 – < 12 | 220 | 440 |
| 41 – < 51 | 4 – < 12 | 260 | 520 |
| 51 – < 61 | 5 – < 12 | 300 | 600 |
| 61 – < 71 | 6 – < 12 | 300 | 600 |
| 71 – < 81 | 7 – < 12 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 – < 12 | 300 | 600 |
Alla on lueteltu mahdolliset annospussiyhdistelmät, joiden avulla annostaulukossa suositellut kerta-annokset voidaan antaa. Myös muut yhdistelmät ovat mahdollisia.
50 mg: Yksi 50 mg:n annospussi 140 mg: Yksi 30 mg:n ja yksi 110 mg:n annospussi
60 mg: Kaksi 30 mg:n annospussia 180 mg: Yksi 30 mg:n ja yksi 150 mg:n annospussi
70 mg: Yksi 30 mg:n ja yksi 40 mg:n annospussi 220 mg: Kaksi 110 mg:n annospussia
80 mg: Kaksi 40 mg:n annospussia 260 mg: Yksi 110 mg:n ja yksi 150 mg:n
100 mg: Kaksi 50 mg:n annospussia annospussi
110 mg: Yksi 110 mg:n annospussi 300 mg: Kaksi 150 mg:n annospussia
Munuaisten toiminnan arviointi ennen hoidon aloittamista ja sen aikana
Ennen hoidon aloittamista glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) tulee arvioida Schwartzin kaavalla (kreatiniiniarvon määritysmenetelmä tulee tarkistaa paikallisesta laboratoriosta).
Dabigatraanieteksilaatin käyttö on vasta-aiheista pediatrisille potilaille, joiden eGFR-arvo on < 50 ml/min/1,73 m2 (ks. kohta Vasta-aiheet).
Potilaita, joiden eGFR-arvo on ≥ 50 ml/min/1,73 m2, pitää hoitaa taulukoiden 1 ja 2 mukaisilla annoksilla.
Hoidon aikana munuaistoiminta pitää arvioida tietyissä kliinisissä tilanteissa, kun epäillään munuaistoiminnan alentuneen tai heikentyneen (kuten hypovolemia, kuivuminen, ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita).
Hoidon kesto
Hoidon kesto määritetään yksilöllisesti hyöty-riskiarvioinnin perusteella.
Unohtunut annos
Unohtunut dabigatraanieteksilaattiannos voidaan ottaa, jos seuraavaan annokseen on vielä vähintään 6 tuntia. Jos seuraavaan annokseen on alle 6 tuntia, unohtunut annos on jätettävä väliin.
Yksittäisen unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei koskaan saa ottaa kaksinkertaista annosta. Jos potilas on ottanut vain osan lääkeannoksesta, toista annosta ei pidä yrittää antaa heti, ja seuraava annos tulee ottaa aikataulun mukaisesti noin 12 tunnin kuluttua.
Dabigatraanieteksilaattihoidon lopettaminen
Dabigatraanieteksilaattihoitoa ei pidä lopettaa ilman lääkärin määräystä. Lasta hoitavaa henkilöä on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin, jos hoitoa saavalle lapselle kehittyy maha-suolikanavan oireita, kuten dyspepsiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).
Hoidon vaihtaminen
Dabigatraanieteksilaattihoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin:
Parenteraalinen antikoagulaatiohoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisestä dabigatraanieteksilaattiannoksesta on kulunut 12 tuntia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Parenteraalisen antikoagulaatiohoidon vaihtaminen dabigatraanieteksilaattihoitoon:
Parenteraalinen antikoagulaatiohoito pitää lopettaa ja dabigatraanieteksilaattihoito aloittaa 0–2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava suunniteltu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon lopettamisen yhteydessä (esim. laskimoon annettava fraktioimaton hepariini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Dabigatraanieteksilaattihoidon vaihtaminen K-vitamiiniantagonistihoitoon:
Potilaiden tulee aloittaa K-vitamiiniantagonistihoito 3 päivää ennen dabigatraanieteksilaattihoidon lopettamista.
Koska dabigatraanieteksilaatti voi vaikuttaa INR-arvoon, INR-testaus kuvastaa K-vitamiiniantagonistin vaikutusta parhaiten vasta, kun dabigatraanieteksilaattihoidon lopettamisesta on kulunut vähintään kaksi päivää. Siihen asti INR-arvoja pitää tulkita varoen.
K-vitamiiniantagonistihoidon vaihtaminen dabigatraanieteksilaattihoitoon:
K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Dabigatraanieteksilaattihoito voidaan aloittaa, kun INR-arvo on < 2,0.
Antotapa
Tämä lääkevalmiste otetaan suun kautta.
Päällystetyt rakeet sekoitetaan ruokaan ennen niiden antamista potilaalle, ja vain omenamehua tai anto-ohjeissa mainittuja soseutettuja ruokia saa käyttää. Kun päällystetyt rakeet on sekoitettu ruokaan tai omenamehuun, lääkevalmiste on annettava potilaalle 30 minuutin kuluessa. Päällystettyjä rakeita ei saa sekoittaa maitoon tai maitotuotteisiin.
Tätä lääkevalmistetta ei saa antaa ravitsemusletkun kautta.
Tarkemmat ohjeet tämän lääkevalmisteen käytöstä ovat pakkausselosteen kohdassa ”Anto-ohjeet”.
Vasta-aiheet
- Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
- eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 pediatrisilla potilailla
- Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto
- Vamma tai tila, jota pidetään merkittävän verenvuodon huomattavana riskitekijänä. Niitä voivat olla nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, pahanlaatuiset kasvaimet, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, äskettäinen aivo- tai selkäydinvamma, äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto, todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimo-laskimoepämuodostumat, vaskulaariset valtimonpullistumat tai vakavat selkärangan- tai aivojensisäiset vaskulaariset poikkeamat
- Minkä tahansa antikoagulantin samanaikainen käyttö, esimerkiksi fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini (enoksapariini, daltepariini jne.), hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi jne.), suun kautta otettavat antikoagulantit (varfariini, rivaroksabaani, apiksabaani jne.), paitsi erityistilanteissa. Näitä tilanteita ovat antikoagulaatiohoidon vaihtaminen (ks. kohta Annostus ja antotapa) tai fraktioimattoman hepariinin anto tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetri (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
- Maksan vajaatoiminta tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen
- Samanaikainen hoito seuraavilla voimakkailla P-gp:n estäjillä: systeeminen ketokonatsoli, siklosporiini, itrakonatsoli, dronedaroni ja glekapreviirin ja pibrentasviirin kiinteäannoksinen yhdistelmä (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
- Antikoagulaatiohoitoa vaativa sydämen tekoläppä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Verenvuotoriski
Dabigatraanieteksilaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos verenvuotoriski on suurentunut tai jos käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka vaikuttavat hemostaasiin estämällä trombosyyttien aggregaatiota. Hoidon aikana voi esiintyä verenvuotoa missä tahansa kohdassa elimistöä. Jos hemoglobiini- ja/tai hematokriittiarvot pienenevät tai verenpaine alenee ilman selvää syytä, potilas on tutkittava verenvuodon varalta.
Aikuispotilaille henkeä uhkaavan tai hallitsemattoman verenvuodon yhteydessä, kun dabigatraanin antikoagulaatiovaikutus on kumottava nopeasti, käytettävän spesifisen vastalääkkeen idarusitsumabin tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu pediatrisilla potilailla. Dabigatraani poistuu hemodialyysissa. Aikuispotilaille muita mahdollisia vaihtoehtoja ovat tuore kokoveri tai jääplasma, hyytymistekijäkonsentraatit (aktivoidut tai ei-aktivoidut), rekombinantti hyytymistekijä VIIa tai verihiutaleet (ks. myös kohta Yliannostus).
Ruoansulatuskanavan verenvuodon riskiä suurentavat trombosyyttien aggregaatiota estävien lääkkeiden kuten klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon (ASA) tai steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö sekä esofagiitti, gastriitti tai ruokatorven refluksitauti.
Riskitekijät
Taulukossa 3 on yhteenveto tekijöistä, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä.
Taulukko 3: Tekijät, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä
Riskitekijät | |
Plasman dabigatraanipitoisuuksia suurentavat tekijät | Merkittävät tekijät:
|
Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset (ks. kohta Yhteisvaikutukset) |
|
Sairaudet/toimenpiteet, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski |
|
Dabigatraanieteksilaatin ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, mutta se saattaa lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Varotoimet ja verenvuotoriskin hallinta
Verenvuotokomplikaatioiden hallinta, ks. myös kohta Yliannostus.
Hyöty-riskiarviointi
Merkittävän verenvuodon riskiä huomattavasti lisäävät vammat, tilat, toimenpiteet ja/tai farmakologinen hoito (kuten NSAID-lääkkeet, verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat lääkkeet, SSRI- ja SNRI-lääkkeet, ks. kohta Yhteisvaikutukset) vaativat tarkkaa hyöty-riskiarviointia. Dabigatraanieteksilaattia annetaan vain, jos hyöty on suurempi kuin hoitoon liittyvät verenvuotoriskit.
Pediatrisista potilaista, joilla esiintyy riskitekijöitä, mukaan lukien potilaat, joilla on aktiivinen meningiitti, enkefaliitti tai kallonsisäinen paise (ks. kohta Farmakodynamiikka), on vain vähän kliinisiä tietoja. Näille potilaille dabigatraanieteksilaattia tulee antaa vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin hoitoon liittyvät verenvuotoriskit.
Tarkka kliininen seuranta
Tarkkaa seurantaa verenvuodon tai anemian merkkien varalta suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti jos potilaalla on useampia riskitekijöitä (ks. taulukko 3 yllä). Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun dabigatraanieteksilaattia annetaan samanaikaisesti verapamiilin, amiodaronin, kinidiinin tai klaritromysiinin (P‑gp:n estäjiä) kanssa, erityisesti verenvuodon esiintyessä ja etenkin potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Tarkkaa seurantaa verenvuodon merkkien varalta suositellaan, jos potilas saa samanaikaisesti NSAID-lääkkeitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Dabigatraanieteksilaattihoidon lopettaminen
Jos potilaalle kehittyy akuutti munuaisten vajaatoiminta, dabigatraanieteksilaattihoito on lopetettava.
Jos vakavia verenvuotoja ilmenee, hoito pitää keskeyttää ja verenvuodon alkuperä tutkia. Spesifisen vastalääkkeen (idarusitsumabi) tehoa ja turvallisuutta dabigatraanieteksilaattihoidossa ei ole varmistettu pediatrisilla potilailla. Dabigatraani poistuu hemodialyysissa.
Hyytymisarvojen laboratoriomääritykset
Vaikka tämä lääkevalmiste ei yleensä vaadi rutiininomaista antikoagulaatiohoidon seurantaa, dabigatraanihoidon antikoagulaatiovasteen mittaaminen saattaa auttaa havaitsemaan liian suuren dabigatraanialtistuksen, jos potilaalla on muita riskitekijöitä.
Laimennettu trombiiniaika- (dTT), ekariini-aktivoitu hyytymisaika- (ECT) ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) voivat antaa hyödyllistä tietoa, mutta tuloksia on tulkittava varoen testien välisen vaihtelun takia (ks. kohta Farmakodynamiikka).
INR-testi (international normalised ratio) on epäluotettava dabigatraanieteksilaattia käyttävillä potilailla ja vääriä positiivisia INR-arvojen kohoamisia on raportoitu. Siksi INR-testejä ei pidä tehdä.
Hyytymiskokeiden jäännöspitoisuuksilla pediatrisilla potilailla mitattuja raja-arvoja, jotka saattavat liittyä lisääntyneeseen vuotoriskiin, ei tunneta.
Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttö akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa
Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttöä akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa voidaan harkita, jos potilaan dTT-, ECT- tai APTT-arvot eivät ylitä paikallisen viitealueen normaaliarvon ylärajaa (ULN).
Leikkaukset ja toimenpiteet
Verenvuotoriski on suurentunut, jos dabigatraanieteksilaattia käyttävälle potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide. Tämän takia kirurgiset toimenpiteet voivat edellyttää dabigatraanieteksilaattihoidon tauottamista.
Varovaisuutta on noudatettava ja hyytymisarvoja on aiheellista seurata, kun hoito tauotetaan toimenpidettä varten. Dabigatraanin puhdistuma saattaa olla hitaampaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tämä on otettava huomioon ennen toimenpiteitä. Tällaisissa tapauksissa hyytymistutkimukset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka) voivat auttaa määrittämään, onko hemostaasi edelleen heikentynyt.
Hätäleikkaukset tai kiireelliset toimenpiteet
Dabigatraanieteksilaattihoito on tilapäisesti tauotettava.
Spesifisen vastalääkkeen (idarusitsumabi) tehoa ja turvallisuutta dabigatraanieteksilaattihoidossa ei ole varmistettu pediatrisilla potilailla. Dabigatraani poistuu hemodialyysissa.
Subakuutit leikkaukset/toimenpiteet
Dabigatraanieteksilaattihoito on tilapäisesti tauotettava. Mikäli mahdollista, leikkausta/toimenpidettä viivytetään siihen saakka, kunnes viimeisestä annoksesta on kulunut vähintään 12 tuntia. Jos leikkausta ei voida viivyttää, verenvuotoriski saattaa suurentua. Verenvuotoriskiä ja toimenpiteen kiireellisyyttä on punnittava keskenään.
Elektiiviset leikkaukset
Jos mahdollista, dabigatraanieteksilaattihoito on tauotettava vähintään 24 tuntia ennen invasiivista tai kirurgista toimenpidettä. Korkeamman verenvuotoriskin potilailla tai merkittävän leikkauksen yhteydessä, kun vaaditaan täydellistä hemostaasia, pitää harkita dabigatraanieteksilaattihoidon keskeyttämistä 2–4 vuorokautta ennen leikkausta.
Taulukossa 4 on yhteenveto hoidon tauottamisperiaatteista ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä pediatrisilla potilailla.
Taulukko 4: Hoidon tauottamisperiaatteet ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä pediatrisilla potilailla
Munuaistoiminta (eGFR, ml/min/1,73 m2) | Dabigatraanin tauottaminen ennen elektiivistä leikkausta |
> 80 | 24 tuntia ennen |
50–80 | 2 vrk ennen |
< 50 | Näitä potilaita ei ole tutkittu (ks. kohta Vasta-aiheet). |
Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio
Tietyt toimenpiteet, esim. spinaalipuudutus, saattavat edellyttää täydellistä hemostaasia.
Spinaali- tai epiduraalihematooman riski voi olla suurentunut traumaattisten tai toistuvien punktioiden yhteydessä ja epiduraalikatetrin pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Ensimmäinen dabigatraanieteksilaattiannos voidaan antaa vasta vähintään 2 tunnin kuluttua katetrin poistosta. Näitä potilaita on seurattava säännöllisesti spinaali- tai epiduraalihematooman neurologisten merkkien ja oireiden varalta.
Postoperatiivinen vaihe
Dabigatraanieteksilaattihoitoa tulee jatkaa tai se tulee aloittaa invasiivisen tai kirurgisen toimenpiteen jälkeen niin pian kuin mahdollista, mikäli kliininen tilanne sen sallii ja riittävä hemostaasi on saavutettu.
Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on verenvuodon tai liiallisen altistuksen riski (ks. myös taulukko 3 ja kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Potilaat, joilla on korkea leikkauskuolleisuusriski ja sisäisiä riskitekijöitä tromboembolisille tapahtumille
Tietoa dabigatraanieteksilaatin tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla on vähän ja siksi heitä pitää hoitaa varoen.
Maksan vajaatoiminta
Potilaita, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan, ei otettu mukaan tärkeimpiin kliinisiin tutkimuksiin. Tästä potilasryhmästä ei ole hoitokokemusta, joten dabigatraanieteksilaatin käyttöä tässä ryhmässä ei suositella. Maksan vajaatoiminta tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen, on vasta-aihe (ks. kohta Vasta-aiheet).
Yhteisvaikutukset P-gp:n indusoijien kanssa
Samanaikainen käyttö P-gp:n indusoijan kanssa pienentää todennäköisesti dabigatraanin pitoisuutta plasmassa ja sitä pitää välttää (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Potilaat, joilla on fosfolipidivasta-aineoireyhtymä
Suun kautta otettavia suoria antikoagulantteja, mukaan lukien dabigatraanieteksilaatti, ei suositella potilaille, joilla on ollut verisuonitukos ja joilla on todettu fosfolipidivasta-aineoireyhtymä. Erityisesti potilailla, joilla on positiivinen tulos kaikissa kolmessa vasta-ainetestissä (lupusantikoagulantti, kardiolipiinivasta-aineet ja beeta-2-glykoproteiini I vasta-aineet), hoito suun kautta otettavilla suorilla antikoagulanteilla saattaa johtaa uusiutuviin verisuonitukoksiin useammin kuin K‑vitamiiniantagonistihoito.
Potilaat, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä
Tehosta ja turvallisuudesta pediatrisilla potilailla, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä, on vain vähän tietoja.
Tarkoin määritellyt pediatriset potilaat
Joillakin hyvin tarkoin määritellyillä pediatrisilla potilailla, esim. potilailla, joilla on mahdollisesti imeytymiseen vaikuttava ohutsuolen sairaus, pitää harkita parenteraalisesti annettavan antikoagulantin käyttöä.
Yhteisvaikutukset
Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.
Transportteriyhteisvaikutukset
Dabigatraanieteksilaatti on effluksitransportteri P-gp:n substraatti. P-gp:n estäjien (ks. taulukko 5) samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti plasman dabigatraanipitoisuuksia.
Ellei muuta erikseen mainita, huolellinen kliininen seuranta (verenvuodon tai anemian merkkien varalta) on tarpeen, kun dabigatraania käytetään samanaikaisesti voimakkaiden P-gp:n estäjien kanssa. Ks. myös kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.
Taulukko 5: Transportteriyhteisvaikutukset
P-gp:n estäjät | ||
Samanaikainen käyttö vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet) | ||
Ketokonatsoli | Ketokonatsoli suurensi dabigatraanin AUC0-∞-arvon 2,38‑kertaiseksi ja Cmax‑arvon 2,35‑kertaiseksi suun kautta otetun 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen ja vastaavasti 2,53‑kertaiseksi ja 2,49‑kertaiseksi toistuvan, kerran vuorokaudessa otetun 400 mg:n ketokonatsoliannoksen jälkeen. | |
Dronedaroni | Kun dabigatraanieteksilaattia ja dronedaronia annettiin samanaikaisesti, dabigatraanin AUC0-∞-arvo kasvoi noin 2,4‑kertaiseksi ja Cmax-arvo noin 2,3‑kertaiseksi toistuvan, kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 400 mg:n dronedaroniannoksen jälkeen ja vastaavasti noin 2,1‑kertaiseksi ja 1,9‑kertaiseksi 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen. | |
Itrakonatsoli, siklosporiini | In vitro -tulosten perusteella voidaan odottaa samanlaisia vaikutuksia kuin ketokonatsolilla. | |
Glekapreviiri / pibrentasviiri | Dabigatraanieteksilaatin ja P-gp:n estäjien glekapreviirin ja pibrentasviirin kiinteäannoksisen yhdistelmän samanaikaisen käytön on osoitettu lisäävän dabigatraanialtistusta, ja se voi suurentaa verenvuotoriskiä. | |
Samanaikaista käyttöä ei suositella | ||
Takrolimuusi | Takrolimuusin P‑gp:tä estävä vaikutus in vitro on todettu olevan samantasoinen kuin itrakonatsolin ja siklosporiinin. Dabigatraanieteksilaattia ei ole kliinisesti tutkittu yhdessä takrolimuusin kanssa. Rajoitetut kliiniset tiedot käytöstä toisen P‑gp:n substraatin (everolimuusin) kanssa kuitenkin viittaavat siihen, että takrolimuusin P‑gp:n esto on heikompaa kuin mitä on havaittu voimakkaammilla P‑gp:n estäjillä. | |
Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) | ||
Verapamiili | Kun dabigatraanieteksilaattia (150 mg) annettiin yhdessä suun kautta otettavan verapamiilin kanssa, dabigatraanin Cmax ja AUC kasvoivat, mutta muutoksen suuruus vaihteli verapamiilin annostelun ajankohdasta sekä verapamiilin antomuodosta riippuen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Suurin dabigatraanialtistuksen kasvu havaittiin annettaessa ensimmäinen annos välittömästi vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia tunti ennen dabigatraanieteksilaatin ottoa (Cmax kasvoi noin 2,8‑kertaiseksi ja AUC noin 2,5‑kertaiseksi). Vaikutus väheni asteittain annettaessa hitaasti vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia (Cmax kasvoi noin 1,9‑kertaiseksi ja AUC noin 1,7‑kertaiseksi) tai annettaessa useampia annoksia verapamiilia (Cmax kasvoi noin 1,6‑kertaiseksi ja AUC noin 1,5‑kertaiseksi). Kun verapamiilia annettiin 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin jälkeen, ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta (Cmax lisääntyi noin 1,1‑kertaiseksi ja AUC noin 1,2‑kertaiseksi). Tämä selittyy sillä, että dabigatraani imeytyy täydellisesti 2 tunnissa. | |
Amiodaroni | Kun dabigatraanieteksilaattia annettiin samanaikaisesti amiodaronin kanssa (600 mg:n kerta-annos suun kautta), amiodaronin ja sen aktiivisen metaboliitin desetyyliamiodaronin imeytymisen määrä ja nopeus pysyivät pääosin muuttumattomina. Dabigatraanin AUC kasvoi noin 1,6‑kertaiseksi ja Cmax noin 1,5‑kertaiseksi. Amiodaronin pitkä puoliintumisaika huomioon ottaen yhteisvaikutuksen mahdollisuus saattaa kestää viikkoja amiodaronin lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). | |
Kinidiini | Kinidiiniä annettiin 200 mg:n annos joka toinen tunti aina 1 000 mg:n kokonaisannokseen saakka. Dabigatraanieteksilaattia annettiin kahdesti vuorokaudessa kolmena peräkkäisenä päivänä, kolmantena päivänä joko kinidiinin kanssa tai ilman. Dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi keskimäärin 1,53‑kertaiseksi ja Cmax,ss 1,56‑kertaiseksi kun kinidiiniä annettiin samanaikaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). | |
Klaritromysiini | Kun klaritromysiiniä (500 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa terveille vapaaehtoisille, AUC kasvoi noin 1,19‑kertaiseksi ja Cmax noin 1,15‑kertaiseksi. | |
Tikagrelori | Kun kerta-annos 75 mg dabigatraanieteksilaattia annettiin samanaikaisesti 180 mg:n suuruisen tikagrelorin latausannoksen kanssa, dabigatraanin AUC kasvoi 1,73‑kertaiseksi ja Cmax 1,95‑kertaiseksi. Toistuvan, kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 90 mg:n tikagreloriannoksen jälkeen dabigatraanialtistus kasvoi Cmax-arvon osalta 1,56‑kertaiseksi ja AUC:n osalta 1,46‑kertaiseksi. Annettaessa samanaikaisesti tikagrelorin 180 mg:n latausannos ja 110 mg dabigatraanieteksilaattia, vakaan tilan dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi 1,49‑kertaiseksi ja Cmax,ss 1,65‑kertaiseksi verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. Kun tikagrelorin 180 mg:n latausannos annettiin 2 tuntia 110 mg dabigatraanieteksilaatin jälkeen, vakaan tilan dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi vain 1,27‑kertaiseksi ja Cmax,ss vain 1,23‑kertaiseksi verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. Tätä porrastettua antoa suositellaan, kun tikagrelorihoito aloitetaan latausannoksella. Annettaessa samanaikaisesti 90 mg tikagreloria kahdesti vuorokaudessa (ylläpitoannos) ja 110 mg dabigatraanieteksilaattia, vakioitu dabigatraanin AUCτ,ss kasvoi 1,26‑kertaiseksi ja Cmax,ss 1,29‑kertaiseksi verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. | |
Posakonatsoli | Myös posakonatsoli estää P‑gp:tä jossain määrin, mutta sitä ei ole kliinisesti tutkittu. Dabigatraanieteksilaatin ja posakonatsolin yhtäaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. | |
P‑gp:n indusoijat | ||
Samanaikaista käyttöä tulee välttää | ||
Esim. rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum), karbamatsepiini tai fenytoiini | Samanaikainen käyttö todennäköisesti pienentää dabigatraanipitoisuuksia. Koeolosuhteissa annetun indusoijan rifampisiinin anto etukäteen 600 mg kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan alensi dabigatraanin huippupitoisuutta 65,5 % ja kokonaisaltistusta 67 %. Indusoiva vaikutus väheni ja dabigatraanialtistus oli lähellä refererenssiä seitsemäntenä päivänä rifampisiinihoidon lopettamisen jälkeen. Hyötyosuuden kasvua ei enää havaittu seuraavan 7 päivän aikana. | |
Proteaasinestäjät, kuten ritonaviiri | ||
Samanaikaista käyttöä ei suositella | ||
Esim. ritonaviiri ja sen yhdistelmät muiden proteaasinestäjien kanssa | Nämä vaikuttavat P‑gp:n toimintaan (joko inhiboivat tai indusoivat). Niitä ei ole tutkittu ja siksi niiden samanaikaista käyttöä dabigatraanieteksilaatin kanssa ei suositella. | |
P‑gp:n substraatti | ||
Digoksiini | Annettaessa dabigatraanieteksilaattia samanaikaisesti digoksiinin kanssa tutkimuksessa, jossa oli mukana 24 tervettä henkilöä, ei havaittu muutoksia digoksiinialtistuksessa eikä kliinisesti merkittäviä muutoksia dabigatraanialtistuksessa. | |
Antikoagulantit ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat lääkevalmisteet
Seuraavista hoidoista, jotka voivat suurentaa verenvuotoriskiä, ei ole tai on vain vähän kokemusta, kun niitä käytetään samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatin kanssa: antikoagulantit kuten fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini ja hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi, desirudiini), trombolyyttiset lääkevalmisteet ja K-vitamiiniantagonistit, rivaroksabaani tai muut oraaliset antikoagulantit (ks. kohta Vasta-aiheet) ja trombosyyttien aggregaatiota estävät lääkevalmisteet kuten GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, tiklopidiini, prasugreeli, tikagrelori, dekstraani ja sulfiinipyratsoni (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Fraktioimatonta hepariinia voidaan käyttää tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetria (ks. kohta Vasta-aiheet).
Taulukko 6: Yhteisvaikutukset antikoagulanttien ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa
Tulehduskipulääkkeet | On osoitettu, että lyhytaikaiseen kivunlievitykseen käytettävä NSAID-hoito yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa ei lisää verenvuotoriskiä. Faasin III kliinisessä tutkimuksessa, jossa dabigatraania verrattiin varfariiniin aivohalvauksien ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla (RE-LY), pitkäaikainen tulehduskipulääkehoito lisäsi verenvuotoriskiä noin 50 % sekä dabigatraanieteksilaatin että varfariinin käytön yhteydessä. |
Klopidogreeli | Nuorilla terveillä vapaaehtoisilla miehillä dabigatraanieteksilaatin ja klopidogreelin samanaikainen käyttö ei pidentänyt kapillaarista vuotoaikaa pelkkään klopidogreelihoitoon verrattuna. Dabigatraanin AUCτ,ss- ja Cmax,ss-arvot, dabigatraanin vaikutusta mittaavat hyytymistutkimukset ja klopidogreelin vaikutusta mittaava trombosyyttiaggregaation esto pysyivät myös pääosin ennallaan verrattaessa yhdistelmähoitoa monoterapioihin. Klopidogreelin 300 mg:n tai 600 mg:n latausannoksella dabigatraanin AUCτ,ss- ja Cmax,ss-arvot suurenivat noin 30–40 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). |
ASA | ASAn ja kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 150 mg:n dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa minkä tahansa verenvuodon riskiä 12 prosentista 18 prosenttiin ASA-annoksen ollessa 81 mg, ja 24 prosenttiin ASA-annoksen ollessa 325 mg (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). |
Pienimolekyyliset hepariinit | Pienimolekyylisten hepariinien, kuten enoksapariinin, käyttöä yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa ei ole erityisesti tutkittu. Kun 3 päivän enoksapariinihoidosta (40 mg kerran vuorokaudessa ihon alle) siirryttiin dabigatraaniin, dabigatraanialtistus oli 24 tunnin kuluttua viimeisestä enoksapariiniannoksesta hieman pienempi kuin pelkän dabigatraanieteksilaatin annon jälkeen (220 mg:n kerta-annos). Hyytymistekijä Xa:han/IIa:han kohdistuvan vaikutuksen havaittiin olevan voimakkaampi silloin, kun dabigatraanieteksilaatti annettiin edeltävän enoksapariinihoidon jälkeen, kuin pelkkää dabigatraanieteksilaattihoitoa käytettäessä. Tämän katsotaan johtuvan enoksapariinihoidon vaikutuksen jatkumisesta hoidon päätyttyäkin, eikä sitä pidetä kliinisesti merkittävänä. Edeltävä enoksapariinihoito ei muuttanut merkitsevästi muiden dabigatraaniin liittyvien hyytymistutkimusten tuloksia. |
Muut yhteisvaikutukset
Taulukko 7: Muut yhteisvaikutukset
Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) tai selektiiviset serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet) | |
SSRI-lääkkeet, SNRI-lääkkeet | Faasin III kliinisessä tutkimuksessa, jossa dabigatraania verrattiin varfariiniin aivohalvauksien ehkäisyssä eteisvärinäpotilailla (RE-LY), SSRI-lääkkeet ja SNRI-lääkkeet lisäsivät verenvuotoriskiä kaikissa hoitoryhmissä. |
Mahalaukun pH-arvoon vaikuttavat lääkkeet | |
Pantopratsoli | Kun Pradaxa-valmistetta annettiin samanaikaisesti pantopratsolin kanssa, dabigatraanin AUC:n havaittiin pienenevän noin 30 %. Pantopratsolia ja muita protonipumpun estäjiä (PPI) annettiin samanaikaisesti Pradaxa-valmisteen kanssa kliinisissä tutkimuksissa, eikä samanaikaisella PPI-hoidolla näyttänyt olevan Pradaxa-valmisteen tehoa vähentävää vaikutusta. |
Ranitidiini | Ranitidiinin annolla samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatin kanssa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dabigatraanin imeytymisen määrään. |
Dabigatraanieteksilaatin ja dabigatraanin metaboliseen profiiliin liittyvät yhteisvaikutukset
Dabigatraanieteksilaatti ja dabigatraani eivät metaboloidu sytokromi P450 ‑järjestelmän kautta, eikä niillä ole vaikutusta ihmisen sytokromi P450 ‑entsyymeihin in vitro. Siksi dabigatraanin käytön yhteydessä ei ole odotettavissa tähän liittyviä lääkeyhteisvaikutuksia.
Raskaus ja imetys
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää välttää raskaaksi tulemista Pradaxa-hoidon aikana.
Raskaus
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Pradaxa-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.
Pradaxa-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä.
Imetys
Dabigatraanin vaikutuksesta vastasyntyneisiin rintaruokinnan aikana ei ole kliinisiä tietoja.
Rintaruokinta on lopetettava Pradaxa-hoidon ajaksi.
Hedelmällisyys
Tietoja ei ole saatavilla.
Eläintutkimuksissa havaittiin vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen: implantaatioiden määrä pieneni ja implantaatiota edeltävä alkiokuolleisuus suureni annostasolla 70 mg/kg (5‑kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). Muita naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu. Urosten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ollut (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Dabigatraanieteksilaatilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.
Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Dabigatraanieteksilaattia on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneista kaikkiaan noin 64 000 potilaasta 35 000 potilasta sai dabigatraanieteksilaattihoitoa. Dabigatraanieteksilaatin turvallisuutta laskimotromboembolioiden hoidossa ja uusiutumisen ehkäisyssä pediatrisilla potilailla tutkittiin kahdessa faasin III tutkimuksessa (DIVERSITY ja 1160.108). Kaikkiaan 328 pediatrista potilasta sai dabigatraanieteksilaattihoitoa. Potilaat saivat iän ja painon mukaan mukautetut dabigatraanieteksilaattiannokset ikään sopivana lääkemuotona.
Yleisesti ottaen haittavaikutusprofiilin odotetaan olevan samanlainen lapsilla ja aikuisilla.
Haittavaikutuksia esiintyi yhteensä 26 %:lla pediatrisista potilaista, jotka saivat dabigatraanieteksilaattia laskimotromboembolioiden hoitoon ja uusiutumisen ehkäisyyn.
Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista
Taulukossa 8 esitetään haittavaikutukset, joita todettiin laskimotromboembolioiden hoitoa ja uusiutumisen ehkäisyä koskevissa tutkimuksissa pediatrisilla potilailla. Ne on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).
Taulukko 8: Haittavaikutukset
Esiintymistiheys | |
Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi | Laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy pediatrisilla potilailla |
Veri ja imukudos | |
Anemia | Yleinen |
Hemoglobiinin lasku | Melko harvinainen |
Trombosytopenia | Yleinen |
Hematokriitin lasku | Melko harvinainen |
Neutropenia | Melko harvinainen |
Agranulosytoosi | Tuntematon |
Immuunijärjestelmä | |
Lääkeyliherkkyys | Melko harvinainen |
Ihottuma | Yleinen |
Kutina | Melko harvinainen |
Anafylaktinen reaktio | Tuntematon |
Angioedeema | Tuntematon |
Urtikaria | Yleinen |
Keuhkoputkien supistuminen | Tuntematon |
Hermosto | |
Kallonsisäinen verenvuoto | Melko harvinainen |
Verisuonisto | |
Verenpurkauma | Yleinen |
Verenvuoto | Tuntematon |
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina | |
Nenäverenvuoto | Yleinen |
Veriyskökset | Melko harvinainen |
Ruoansulatuselimistö | |
Maha-suolikanavan verenvuoto | Melko harvinainen |
Vatsakipu | Melko harvinainen |
Ripuli | Yleinen |
Dyspepsia | Yleinen |
Pahoinvointi | Yleinen |
Peräsuoliverenvuoto | Melko harvinainen |
Peräpukamaverenvuoto | Tuntematon |
Maha-suolikanavan haavauma, sisältäen ruokatorven haavauman | Tuntematon |
Ruokatorvi- ja mahatulehdus | Melko harvinainen |
Ruokatorven refluksitauti | Yleinen |
Oksentelu | Yleinen |
Nielemishäiriö | Melko harvinainen |
Maksa ja sappi | |
Poikkeava maksan toiminta/ Poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa | Tuntematon |
Kohonnut ALAT | Melko harvinainen |
Kohonnut ASAT | Melko harvinainen |
Kohonnut maksaentsyymiarvo | Yleinen |
Hyperbilirubinemia | Melko harvinainen |
Iho ja ihonalainen kudos | |
Ihoverenvuoto | Melko harvinainen |
Alopesia | Yleinen |
Luusto, lihakset ja sidekudos | |
Hemartroosi | Tuntematon |
Munuaiset ja virtsatiet | |
Urogenitaalinen verenvuoto, sisältäen verivirtsaisuuden | Melko harvinainen |
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat | |
Verenvuoto pistoskohdassa | Tuntematon |
Verenvuoto katetrin kohdassa | Tuntematon |
Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiot | |
Traumaattinen verenvuoto | Melko harvinainen |
Leikkausviillon verenvuoto | Tuntematon |
Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Verenvuotoreaktiot
Dabigatraanieteksilaatin farmakologisen vaikutustavan takia sen käyttöön voi liittyä piilevän tai ilmeisen verenvuodon riskin suurenemista missä tahansa kudoksessa tai elimessä. Merkit, oireet ja vaikeusaste (mukaan lukien kuolema) vaihtelevat verenvuodon sijainnista ja voimakkuudesta tai laajuudesta ja/tai anemian vaikeusasteesta riippuen. Kliinisissä tutkimuksissa limakalvoverenvuotoja (esim. maha-suolikanavan verenvuotoja tai urogenitaalisia verenvuotoja) todettiin useammin pitkäkestoisen dabigatraanieteksilaattihoidon kuin K-vitamiiniantagonistien käytön yhteydessä. Riittävän kliinisen seurannan lisäksi myös hemoglobiini-/hematokriittiarvon tarkistamisesta laboratoriokokein on siis hyötyä piilevien verenvuotojen havaitsemiseksi. Verenvuotoriski voi olla suurentunut tietyissä potilasryhmissä, esim. potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja/tai jotka saavat samanaikaisesti hemostaasiin vaikuttavia hoitoja tai voimakkaita P‑gp:n estäjiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Verenvuotoriski). Verenvuotokomplikaatioiden oireita voivat olla heikotus, kalpeus, huimaus, päänsärky tai selittämätön turvotus, hengenahdistus ja selittämätön sokki.
Tunnettuja verenvuotokomplikaatioita, kuten lihasaitio-oireyhtymää ja hypoperfuusiosta johtuvaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa sekä antikoagulanttiin liittyvää nefropatiaa potilailla, joilla on sille altistavia riskitekijöitä, on ilmoitettu dabigatraanieteksilaatin käytön yhteydessä. Siksi verenvuodon mahdollisuus on otettava aina huomioon arvioitaessa antikoagulaatiohoitoa saavan potilaan tilaa.
Kahdessa faasin III tutkimuksessa käyttöaiheessa laskimotromboembolioiden hoito ja uusiutumisen ehkäisy pediatrisille potilaille kaikkiaan 7 potilaalla (2,1 %) esiintyi merkittävä verenvuototapahtuma, 5 potilaalla (1,5 %) kliinisesti merkityksellinen ei-merkittävä verenvuototapahtuma ja 75 potilaalla (22,9 %) pieni verenvuototapahtuma. Verenvuototapahtumien esiintymistiheys oli yleisesti suurempi vanhimmassa ikäryhmässä (12 – < 18 vuotta: 28,6 %) kuin nuoremmissa ikäryhmissä (vastasyntyneet – < 2 vuotta: 23,3 %; 2 – < 12 vuotta: 16,2 %). Merkittävät tai vakavat vuodot saattavat sijantipaikasta riippumatta johtaa vammautumiseen, hengenvaaraan tai jopa kuolemaan.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
Yliannostus
Suositeltua suuremmat dabigatraanieteksilaattiannokset lisäävät potilaan verenvuodon vaaraa.
Jos epäillään yliannostusta, hyytymistutkimukset voivat auttaa verenvuotoriskin määrittämisessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Kalibroidun kvantitatiivisen dTT-kokeen tai toistuvien dTT-mittausten avulla voidaan arvioida aika, jonka kuluessa tietyt dabigatraanipitoisuudet saavutetaan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Arviointi onnistuu, vaikka lisätoimet kuten dialyysi olisi aloitettu.
Liiallinen antikoagulaatio voi vaatia dabigatraanieteksilaattihoidon keskeyttämistä. Koska dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta, on ylläpidettävä riittävää diureesia. Dabigatraani sitoutuu vain vähäisessä määrin proteiineihin, joten se voidaan dialysoida; kliinisistä tutkimuksista on vain vähän kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Verenvuotokomplikaatioiden hallinta
Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, on dabigatraanieteksilaattihoito keskeytettävä ja verenvuodon lähde selvitettävä. Kliinisestä tilanteesta riippuen sopiva tukihoito, kuten kirurginen hemostaasi tai veritilavuuden korjaaminen, tulee toteuttaa lääkkeen määränneen lääkärin harkinnan mukaan.
Hyytymistekijäkonsentraatit (aktivoidut tai ei-aktivoidut) tai rekombinantti hyytymistekijä VIIa voidaan ottaa huomioon. Näiden lääkevalmisteiden roolista toimia dabigatraanin antikoagulaatiovaikutusta vastaan on olemassa kokeellista näyttöä, mutta niiden hyödyllisyydestä kliinisessä käytössä tai myöskään mahdollisesta uuden tromboembolian riskistä on saatavilla vain hyvin vähän tietoa. Hyytymiskokeiden tulokset voivat olla epäluotettavia ehdotettujen hyytymistekijäkonsentraattien annostelun jälkeen ja siksi tuloksia pitää tulkita varauksella. Verihiutaleiden antamista voidaan harkita trombosytopeniatapauksissa tai jos pitkävaikutteisia verihiutaleiden toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita on käytetty. Kaiken oireiden mukaisen hoidon on tapahduttava lääkärin arvion perusteella.
Merkittävän verenvuodon yhteydessä kannattaa konsultoida hyytymisasiantuntijaa, mikäli se on mahdollista.
Farmakologiset ominaisuudet
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, suorat trombiinin estäjät, ATC-koodi: B01AE07
Vaikutusmekanismi
Dabigatraanieteksilaatti on pienimolekyylinen aihiolääke, jolla ei ole lainkaan farmakologista vaikutusta. Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu dabigatraaniksi esteraasin katalysoimassa hydrolyysissa plasmassa ja maksassa. Dabigatraani on voimakas, kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä ja pääasiallinen aktiivinen komponentti plasmassa.
Koska trombiini (seriiniproteaasi) mahdollistaa fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi hyytymiskaskadin aikana, sen estäminen estää trombien kehittymisen. Dabigatraani estää vapaata trombiinia, fibriinin sitoutunutta trombiinia ja trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota.
Farmakodynaamiset vaikutukset
In vivo- ja ex vivo -eläinkokeet ovat osoittaneet suonensisäisesti annetun dabigatraanin ja suun kautta annetun dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen tehon ja veren hyytymistä ehkäisevän toiminnan erilaisissa tromboosin eläinmalleissa.
Faasin 2 tutkimuksiin perustuen plasman dabigatraanipitoisuuden ja veren hyytymistä estävän vaikutuksen suuruuden välillä on selkeä korrelaatio. Dabigatraani pidentää trombiiniaikaa (TT), ekariini-aktivoitua hyytymisaikaa (ECT) ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT).
Kalibroitu kvantitatiivinen laimennettu trombiiniaikatesti (dTT) antaa arvion plasman dabigatraanipitoisuudesta, jota voidaan verrata odotettuun dabigatraanipitoisuuteen plasmassa. Kun kalibroidun dTT-testin antama plasman dabigatraanipitoisuus on määritysrajalla tai sen alapuolella, on harkittava lisäksi muita hyytymiskokeita, kuten TT-, ECT- tai APTT-testejä.
ECT-testillä voidaan mitata suoraan suorien trombiinin estäjien aktiivisuutta.
Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) on laajasti saatavilla ja antaa summittaisen arvion dabigatraanilla saavutetun antikoagulaation voimakkuudesta. APTT-testin herkkyys on kuitenkin rajallinen eikä sen avulla voida tarkasti määrittää antikoagulaatiovaikutusta, etenkään jos dabigatraanin pitoisuus plasmassa on suuri. Vaikka pitkiä APTT-aikoja on tulkittava varoen, pitkä APTT-aika on merkki siitä, että potilas on antikoaguloitu.
Yleisesti voidaan olettaa, että nämä antikoagulaation aktiivisuutta mittaavat testit voivat heijastaa dabigatraanin pitoisuuksia ja voivat auttaa arvioimaan verenvuotoriskiä.
Kliininen teho ja turvallisuus
DIVERSITY-tutkimuksessa pyrittiin osoittamaan dabigatraanieteksilaattihoidon teho ja turvallisuus laskimotromboembolian hoidossa tavanomaiseen hoitoon verrattuna pediatrisilla potilailla vastasyntyneistä alle 18‑vuotiaisiin. Tutkimus oli avoin, satunnaistettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu vertailukelpoisuustutkimus (non-inferiority study). Tutkimukseen osallistuneet potilaat satunnaistettiin (suhteessa 2:1) saamaan joko dabigatraanieteksilaattia ikään sopivana lääkemuotona (kapseleina, päällystettyinä rakeina tai oraaliliuoksena) (annos mukautettu iän ja painon mukaan) tai tavanomaista hoitoa, joka koostui pienimolekyylisistä hepariineista tai K-vitamiiniantagonisteista tai fondaparinuuksista (yksi potilaista oli 12-vuotias). Ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty päätetapahtuma, jonka kriteereinä olivat trombin täydellinen liukeneminen, laskimotromboembolian uusiutumattomuus sekä se, että laskimotromboemboliaan ei liity kuolleisuutta. Poissulkukriteereihin kuuluivat aktiivinen meningiitti, enkefaliitti ja kallonsisäinen paise.
Tutkimukseen satunnaistettiin kaikkiaan 267 potilasta. Tästä joukosta 176 potilasta sai dabigatraanieteksilaattihoitoa ja 90 potilasta tavanomaista hoitoa (1 tutkimukseen satunnaistettu potilas ei saanut hoitoa). Potilaista 168 oli 12 – < 18‑vuotiaita, 64 oli 2 – < 12‑vuotiaita ja 35 oli alle 2‑vuotiaita.
Yhteensä 267:stä satunnaistetusta potilaasta yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman kriteerit (trombin täydellinen liukeneminen, laskimotromboembolian uusiutumattomuus sekä se, että laskimotromboemboliaan ei liity kuolleisuutta) täytti 81 dabigatraanieteksilaattihoitoa saanutta potilasta (45,8 %) ja 38 tavanomaista hoitoa saanutta potilasta (42,2 %). Vastaavan suuruinen ero osoitti, että dabigatraanieteksilaatti vähensi päätetapahtuman esiintyvyyttä samanveroisesti kuin tavanomainen hoito. Pääsääntöisesti yhteneväisiä tuloksia havaittiin myös alaryhmissä: hoidon vaikutuksessa ei ollut merkittäviä eroja iän, sukupuolen, alueen ja tiettyjen riskitekijöiden esiintymisen mukaisissa alaryhmissä. Kolmen ikäryhmän mukaan tarkasteltuna ensisijaisen tehon päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden osuudet dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneista ja tavanomaista hoitoa saaneista olivat 13/22 (59,1 %) ja 7/13 (53,8 %) ikäryhmässä vastasyntyneet – < 2‑vuotiaat, 21/43 (48,8 %) ja 12/21 (57,1 %) ikäryhmässä 2 – < 12‑vuotiaat sekä 47/112 (42,0 %) ja 19/56 (33,9 %) ikäryhmässä 12 – < 18‑vuotiaat.
Vahvistetut merkittävät verenvuodot todettiin 4 potilaalla (2,3 %) dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneiden ryhmässä ja 2 potilaalla (2,2 %) tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä. Ensimmäisen merkittävän verenvuototapahtuman ilmenemiseen kuluneessa ajassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Mikä tahansa vahvistettu verenvuototapahtuma, joista useimmat luokiteltiin pieniksi, esiintyi dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneiden ryhmässä 38 potilaalla (21,6 %) ja tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä 22 potilaalla (24,4 %). Yhdistetty päätetapahtuma eli vahvistettu merkittävä verenvuototapahtuma tai kliinisesti merkityksellinen ei-merkittävä verenvuototapahtuma (hoidon aikana) todettiin 6:lla (3,4 %) dabigatraanieteksilaattihoitoa saaneella potilaalla ja 3:lla (3,3 %) tavanomaista hoitoa saaneella potilaalla.
Avoimessa yhden ryhmän prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, joka oli faasin III monikeskustutkimus (1160.108-tutkimus), arvioitiin dabigatraanieteksilaattihoidon turvallisuutta laskimotromboembolian uusiutumisen ehkäisyssä pediatrisilla potilailla vastasyntyneistä alle 18‑vuotiaisiin. Tutkimukseen hyväksyttiin potilaita, jotka edelleen tarvitsivat antikoagulaatiohoitoa kliinisen riskitekijän esiintymisen vuoksi käytyään läpi vahvistetun laskimotromboembolian alkuvaiheen hoidon (vähintään 3 kuukauden ajan) tai suoritettuaan DIVERSITY-tutkimuksen loppuun. Kriteerit täyttäville potilaille annettiin iän ja painon mukaan mukautettuja annoksia dabigatraanieteksilaattia ikään sopivana lääkemuotona (kapseleina, päällystettyinä rakeina tai oraaliliuoksena) siihen asti, kunnes kliininen riskitekijä poistui, tai enintään 12 kuukauden ajan. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat laskimotromboembolian uusiutuminen, merkittävät ja pienet verenvuototapahtumat ja kuolleisuus (yleinen sekä verisuonitukoksiin tai tromboembolisiin tapahtumiin liittyvä) 6 ja 12 kuukauden kohdalla. Päätetapahtumat vahvisti riippumaton sokkoutettu vahvistustoimikunta.
Tutkimukseen osallistui kaikkiaan 214 potilasta, joista 162 potilasta kuului ikäryhmään 1 (12 – < 18 vuotta), 43 potilasta ikäryhmään 2 (2 – < 12 vuotta) ja 9 potilasta ikäryhmään 3 (vastasyntynyt – < 2 vuotta). Hoitojakson aikana 3 potilaalla (1,4 %) ilmeni vahvistettu laskimotromboembolian uusiutuminen hoidon alkamista seuranneiden ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Vahvistettuja verenvuototapahtumia todettiin 48 potilaalla (22,5 %) ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Suurin osa verenvuototapahtumista oli pieniä. Kolmella potilaalla (1,4 %) ilmeni vahvistettu merkittävä verenvuototapahtuma ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Kolmella potilaalla (1,4 %) todettiin vahvistettu kliinisesti merkityksellinen ei-merkittävä verenvuototapahtuma ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Hoitojakson aikana ei esiintynyt kuolemantapauksia. Posttromboottinen oireyhtymä (PTS) ilmeni tai paheni hoitojakson aikana 3 potilaalla (1,4 %) ensimmäisten 12 kuukauden aikana.
Farmakokinetiikka
Tutkimussuunnitelmassa määritellyn algoritmin mukaisen, suun kautta annetun dabigatraanieteksilaattiannoksen aiheuttama altistuminen pysyi samassa vaihteluvälissä kuin aikuispotilailla, joilla oli syvä laskimotukos / keuhkoembolia. DIVERSITY- ja 1160.108-tutkimusten farmakokineettisten tietojen yhdistetyssä analyysissa havaittujen jäännöspitoisuuksien geometrinen keskiarvo pediatrisilla laskimotromboemboliapotilailla oli 53,9 ng/ml 0 – < 2‑vuotiailla, 63,0 ng/ml 2 – < 12‑vuotiailla ja 99,1 ng/ml 12 – < 18‑vuotiailla.
Kokemukset aikuisilla
Imeytyminen
Dabigatraanin absoluuttinen hyötyosuus Pradaxa-kapseleiden suun kautta annon jälkeen oli noin 6,5 %.
Terveille vapaaehtoisille suun kautta annetun Pradaxa-valmisteen jälkeen dabigatraanin farmakokineettiselle profiilille plasmassa on ominaista plasman dabigatraanipitoisuuksien nopea kasvu. Cmax saavutetaan 0,5–2,0 tunnin sisällä annon jälkeen.
Tutkimus, jossa arvioitiin dabigatraanieteksilaatin postoperatiivista imeytymistä 1–3 tuntia leikkauksen jälkeen, osoitti, että imeytyminen on suhteellisen hidasta verrattuna imeytymiseen terveissä vapaaehtoisissa, ja siinä esiintyi tasainen plasmapitoisuus-aikaprofiili, jossa ei ollut korkeita huippupitoisuuksia plasmassa. Leikkauksen jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6 tuntia annon jälkeen johtuen muista vaikuttavista tekijöistä, kuten anestesia, maha-suolikanavan pareesi ja kirurgiset vaikutukset, jotka eivät liity suun kautta annettavan lääkevalmisteen koostumukseen. Lisätutkimus osoitti, että hidasta ja viivästynyttä imeytymistä ilmenee yleensä vain leikkauspäivänä. Seuraavina päivinä dabigatraanin imeytyminen on nopeaa ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2 tuntia lääkevalmisteen annon jälkeen.
Ruoka ei vaikuta dabigatraanieteksilaatin hyötyosuuteen, mutta hidastaa huippupitoisuuden saavuttamista plasmassa kahdella tunnilla. Päällystettyjä Pradaxa-rakeita ei saa sekoittaa maitoon tai maitotuotteisiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Cmax ja AUC-arvo olivat verrannollisia annokseen.
Jakautuminen
Aikuisilla havaittiin alhaista (34–35 %) dabigatraanipitoisuudesta riippumatonta sitoutumista plasman proteiineihin. Dabigatraanin jakautumistilavuus, 60–70 l, ylitti kehon kokonaisvesimäärän, viitaten dabigatraanin kohtuulliseen jakautumiseen kudoksiin.
Biotransformaatio
Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti muuttuu nopeasti ja täydellisesti dabigatraaniksi, joka on aktiivinen muoto plasmassa. Aihiolääke dabigatraanieteksilaatin pilkkoutuminen esteraasin katalysoimassa hydrolyysissä aktiiviseksi komponentiksi dabigatraaniksi on pääasiallinen metaboliareaktio.
Metaboliaa ja dabigatraanin erittymistä elimistöstä tutkittiin yksittäisen radioaktiivisesti leimatun dabigatraaniannoksen suonensisäisen annon jälkeen terveillä miespuolisilla henkilöillä. Suonensisäisen annon jälkeen dabigatraanista johdettu radioaktiivisuus eliminoitui pääasiallisesti virtsaan (85 %). Ulosteen kautta elimistöstä poistui noin 6 % annetusta annoksesta. Radioaktiivisuuden kokonaissaalis vaihteli 88–94 % annetusta annoksesta 168 tuntia annon jälkeen.
Dabigatraani konjugoituu muodostaen farmakologisesti aktiivisia asyyliglukuronideja. Positionaalisia isomeereja on neljä, 1‑O-, 2‑O-, 3‑O- ja 4‑O-asyyliglukuronidit, joista jokaisen osuus plasman koko dabigatraanista on alle 10 %. Muiden metaboliittien merkkejä pystyttiin havaitsemaan vain erittäin herkillä analyysimenetelmillä. Dabigatraani eliminoituu pääasiassa muuttumattomana virtsaan suunnilleen 100 ml/min nopeudella vastaten glomerulusten suodatusnopeutta.
Eliminaatio
Dabigatraanin pitoisuus plasmassa laski bieksponentiaalisesti, ja keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli 11 tuntia terveillä iäkkäillä henkilöillä. Toistuvan annostelun jälkeen terminaalisen puoliintumisajan havaittiin olevan noin 12–14 tuntia. Annos ei vaikuttanut puoliintumisaikaan. Munuaisten vajaatoiminta pidentää puoliintumisaikaa, ks. taulukko 9.
Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Faasin I tutkimuksessa dabigatraanialtistus (AUC) dabigatraanieteksilaatin suun kautta annon jälkeen on noin 2,7 kertaa suurempi kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) sairastavilla aikuisilla vapaaehtoisilla kuin niillä vapaaehtoisilla, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa.
Pienessä joukossa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 10–30 ml/min) sairastavia aikuisia vapaaehtoisia altistus dabigatraanille (AUC) oli noin 6 kertaa suurempi ja puoliintumisaika noin 2 kertaa pidempi kuin on havaittu henkilöillä, joilla ei ole munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Taulukko 9: Kokonaisdabigatraanin puoliintumisaika terveillä henkilöillä ja henkilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta (aikuiset)
Glomerulusten suodatusnopeus (kreatiniinipuhdistuma) (ml/min) | Geometrinen keskiarvo (gCV%; vaihteluväli) puoliintumisaika (h) |
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) |
| > 50, ≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) |
| > 30, ≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0) |
Lisäksi dabigatraanialtistusta (jäännös- ja huippupitoisuus) arvioitiin prospektiivisessa, avoimessa ja satunnaistetussa farmakokineettisessä tutkimuksessa ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15–30 ml/min) ja jotka saivat dabigatraanieteksilaattia 75 mg kahdesti vuorokaudessa.
Tällä hoidolla jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo oli 155 ng/ml (gCV 76,9 %) mitattuna juuri ennen seuraavan annoksen antamista ja huippupitoisuuden geometrinen keskiarvo 202 ng/ml (gCV 70,6 %) mitattuna kaksi tuntia viimeisen annoksen antamisesta.
Dabigatraanin puhdistumaa hemodialyysissä tutkittiin 7 potilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) ilman eteisvärinää. Dialyysi suoritettiin dialysaatin virtausnopeudella 700 ml/min, neljässä tunnissa, ja veren virtausnopeuden ollessa joko 200 ml/min tai 350–390 ml/min. Tämä johti vastaavasti dabigatraanipitoisuuden 50 %:n tai 60 %:n alenemiseen. Dialyysin kautta poistunut aineen määrä on verrannollinen veren virtausnopeuteen aina 300 ml/min asti. Dabigatraanin antikoagulaatiovaikutus väheni, kun sen pitoisuus plasmassa väheni. Menettely ei vaikuttanut farmakokineettiseen/farmakodynamiseen (PK/PD) suhteeseen.
Maksan vajaatoiminta
Dabigatraanialtistuksessa ei havaittu muutosta 12:lla kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta (Child–Pugh B) kärsivällä aikuisella tutkittavalla verrattuna 12 kontrollihenkilöön (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Sukupuoli
Naispuolisilla eteisvärinäpotilailla jäännöspitoisuudet ja annoksen jälkeiset pitoisuudet olivat keskimäärin 30 % tavallista suuremmat. Annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Etninen tausta
Valkoihoisten, afroamerikkalaisten, latinotaustaisten, japanilaisten ja kiinalaisten potilaiden välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä, etnisestä ryhmästä riippuvia eroja dabigatraanin farmakokinetiikassa eikä farmakodynamiikassa.
Farmakokineettiset yhteisvaikutukset
In vitro -yhteisvaikutustutkimukset eivät osoittaneet sytokromi P450:n pääasiallisten isoentsyymien estoa tai induktiota. Tämä on vahvistettu in vivo‑tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla, joilla ei ilmennyt mitään yhteisvaikutusta tämän hoidon ja seuraavien vaikuttavien aineiden välillä: atorvastatiini (CYP3A4), digoksiini (P-gp:n transportteriyhteisvaikutus) ja diklofenaakki (CYP2C9).
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaitut vaikutukset olivat seurausta dabigatraanin korostuneesta farmakodynaamisesta vaikutuksesta.
Vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen havaittiin munasolujen implantaation vähentymisenä ja implantaatiota edeltävän alkiokuolleisuuden suurenemisena annoksella 70 mg/kg (5‑kertainen annos verrattuna altistustasoon potilailla). Annoksilla, jotka olivat myrkyllisiä emoille (5–10‑kertainen annos verrattuna altistustason potilailla), havaittiin sikiön ruumiinpainon ja elinkelpoisuuden laskua sekä sikiön poikkeamien yleistymistä rotilla ja kaneilla. Tiineydenaikaisissa ja synnytyksen jälkeisissä tutkimuksissa havaittiin sikiökuolleisuuden kasvua annoksilla, jotka olivat myrkyllisiä emoille (annos, joka vastaa plasma-altistustasoa, joka on 4 kertaa korkeampi kuin potilailla havaittu).
Han/Wistar-rotilla tehdyssä nuorten toksisuustutkimuksessa verenvuototapahtumien yhteydessä esiintyi kuolleisuutta samalla altistustasolla, jossa aikuisilla eläimillä todettiin verenvuotoa. Sekä aikuisilla että nuorilla rotilla kuolleisuuden katsotaan liittyvän dabigatraanin korostuneeseen farmakologiseen vaikutukseen yhdistettynä mekaanisten voimien käyttöön lääkkeen annostelun ja käsittelyn aikana. Nuorilla rotilla tehty toksisuustutkimus ei osoittanut erityistä herkkyyttä toksisuudelle eikä nuorille eläimille spesifiä toksisuutta.
Rotilla ja hiirillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa eläimet saivat dabigatraania koko elinikänsä ajan, ei havaittu merkkejä tuumorigeenisuudesta, kun dabigatraaniannokset olivat enimmillään 200 mg/kg.
Dabigatraanieteksilaattimesilaatin aktiivinen osa dabigatraani säilyy pitkään ympäristössä.
Farmaseuttiset tiedot
Apuaineet
Viinihappo
Akaasia
Hypromelloosi
Dimetikoni 350
Talkki
Hydroksipropyyliselluloosa
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
Kestoaika
3 vuotta
Alumiinipussin ensimmäisen avaamisen jälkeen
Kun päällystettyjä rakeita sisältävät annospussit ja kuivausaineen sisältävä alumiinipussi on avattu, lääkevalmiste on käytettävä 6 kuukauden kuluessa.
Annospussin ensimmäisen avaamisen jälkeen
Avattua annospussia ei saa säilyttää, ja se on käytettävä välittömästi avaamisen jälkeen.
Valmistelun jälkeen
Kun lääkevalmiste on sekoitettu soseutettuun ruokaan tai omenamehuun, se on annettava potilaalle 30 minuutin kuluessa.
Säilytys
Pradaxan päällystettyjä rakeita sisältävät annospussit on pakattu alumiinipussiin, joka tulee avata vasta juuri ennen ensimmäisen annospussin käyttämistä. Herkkä kosteudelle.
Alumiinipussin avaamisen jälkeen yksittäiset annospussit saa avata vasta juuri ennen niiden käyttämistä. Herkkä kosteudelle.
Pakkaukset ja valmisteen kuvaus
Markkinoilla olevat pakkaukset
Resepti
PRADAXA rakeet, päällystetty
20 mg 60 kpl (394,81 €)
30 mg 60 kpl (394,81 €)
40 mg 60 kpl (394,81 €)
50 mg 60 kpl (394,81 €)
110 mg 60 kpl (394,81 €)
150 mg 60 kpl (394,81 €)
PF-selosteen tieto
Alumiinipussi sisältää 60 hopeanväristä PET/Alu/LDPE-annospussia, joissa on päällystettyjä rakeita, ja yhden kuivausainepussin (jossa on teksti ”DO NOT EAT” ja ohjekuva sekä teksti ”SILICA GEL”).
Valmisteen kuvaus:
Kellertävät päällystetyt rakeet.
Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Korvattavuus
PRADAXA rakeet, päällystetty
20 mg 60 kpl
30 mg 60 kpl
40 mg 60 kpl
50 mg 60 kpl
110 mg 60 kpl
150 mg 60 kpl
- Ei korvausta.
ATC-koodi
B01AE07
Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä
11.12.2023
Yhteystiedot
BOEHRINGER INGELHEIM FINLAND KY Tammasaarenkatu 5
00180 Helsinki
010 310 2800
www.boehringer-ingelheim.fi
medinfo.finland@boehringer-ingelheim.com