TECVAYLI injektioneste, liuos 10 mg/ml, 90 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Tecvayli 10 mg/ml injektioneste, liuos
Yksi 3 ml:n injektiopullo sisältää 30 mg teklistamabia (10 mg/ml).

Tecvayli 90 mg/ml injektioneste, liuos
Yksi 1,7 ml:n injektiopullo sisältää 153 mg teklistamabia (90 mg/ml).

Teklistamabi on kaksoisspesifinen, humanisoitu IgG4-PAA (immunoglobuliini G4-proliini, alaniini, alaniini) -vasta-aine, joka kohdentuu B-solujen kypsymisantigeenia (BCMA) ja CD3‑reseptoreita vastaan ja joka tuotetaan rekombinantti-DNA-tekniikalla nisäkässolulinjassa (kiinanhamsterin munasarja).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Tecvayli on tarkoitettu monoterapiana relapsoituneen ja hoitoon reagoimattoman multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet vähintään kolmea aiempaa hoitoa, mukaan lukien immunomodulatiivista ainetta, proteasomin estäjää ja CD38:n vasta-ainetta ja joiden taudin on osoitettu edenneen viimeisimmän hoidon aikana.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata multippelin myelooman (MM) hoitoon perehtyneiden lääkäreiden valvonnassa.

Tecvayli-hoidon tulee aloittaa ja sitä tulee valvoa lääkäri, jolla on kokemusta multippelin myelooman hoidosta.

Tecvayli-hoidon antavilla terveydenhuollon ammattilaisilla pitää olla riittävä lääketieteellinen koulutus ja käytössä asianmukaiset hoitovälineet vaikea-asteisten reaktioiden, kuten sytokiinioireyhtymän, hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Asteittain suurennettavilla annoksilla toteutettavassa nostovaiheen hoito-ohjelmassa pitää antaa esilääkitys ennen jokaista Tecvayli-annosta (ks. jäljempänä).

Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelmaa ei pidä antaa potilaille, joilla on aktiivinen infektio (ks. taulukko 3 ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Suositeltu hoito-ohjelma

Suositeltu Tecvayli-hoito-ohjelma esitetään taulukossa 1. Suositeltu Tecvayli-annos on 1,5 mg/kg injektiona ihon alle (s.c.) viikoittain, jota ennen annetaan nostovaiheen annoksina 0,06 mg/kg ja 0,3 mg/kg. Potilaille, joilla on täydellinen tai sitä parempi vaste vähintään 6 kuukauden ajan, voidaan harkita pidempää antoväliä 1,5 mg/kg ihon alle joka toinen viikko (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Tecvayli-hoito pitää aloittaa taulukossa 1 esitetyn nostovaiheen hoito-ohjelman mukaisesti, jotta vähennetään sytokiinioireyhtymän ilmaantuvuutta ja vaikeusastetta. Sytokiinioireyhtymän riskin vuoksi potilaita pitää neuvoa olemaan terveydenhoitoyksikön läheisyydessä ja potilasta on seurattava oireiden ja löydösten havaitsemiseksi päivittäin 48 tunnin ajan jokaisen Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelmaan kuuluvan annoksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos suositusannoksia tai hoito-ohjelmaa ei noudateta hoitoa aloitettaessa tai annoksen viivästymisen jälkeen hoitoa jatkettaessa, vaikutusmekanismiin liittyvien haittavaikutusten, etenkin sytokiinioireyhtymän, esiintyvyys ja vaikeusaste voivat lisääntyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hoidon kesto

Potilaan Tecvayli-hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai potilaalle ilmaantuu toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä.

Esilääkitys

Seuraava esilääkitys on annettava sytokiinioireyhtymän riskin vähentämiseksi 1–3 tuntia ennen Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelman jokaista annosta (ks. taulukko 1) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset):

• kortikosteroidia (16 mg deksametasonia suun kautta tai laskimoon)
• antihistamiinia (50 mg difenhydramiinia suun kautta tai laskimoon tai vastaavaa hoitoa)
• kuumetta alentavaa lääkettä (650–1 000 mg parasetamolia suun kautta tai laskimoon tai vastaavaa hoitoa).

Esilääkitys voidaan tarvita myös ennen myöhempien Tecvayli-annosten antoa seuraaville potilaille:

• potilaat, jotka toistavat Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelman annoksia annoksen viivästymisen vuoksi (taulukko 2) tai
• potilaat, joille on edellisen annoksen jälkeen ilmaantunut sytokiinioireyhtymä (taulukko 3).

Herpes zoster ‑viruksen reaktivaation estohoito

Ennen Tecvayli-hoidon aloittamista on harkittava estohoitoa viruslääkkeellä herpes zoster ‑viruksen reaktivaation estämiseksi hoitoyksikön toimintaohjeiden mukaisesti.

Tecvayli-hoidon jatkaminen annoksen viivästyttyä

Jos Tecvayli-annos viivästyy, hoito pitää aloittaa uudelleen taulukossa 2 lueteltujen suositusten mukaisesti, ja Tecvayli-hoitoa jatketaan hoito-ohjelman mukaisesti (ks. taulukko 1). Esilääkitys pitää antaa taulukon 2 mukaisesti. Potilaan vointia pitää seurata vastaavasti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Annosmuutokset

Tecvayli-hoito aloitetaan taulukossa 1 esitetyn nostovaiheen hoito-ohjelman mukaisesti.

Tecvayli-annoksen pienentämistä ei suositella.

Annoksen antamista voi olla tarpeen siirtää Tecvayli-valmisteeseen liittyvän toksisuuden hoitamiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Suositukset hoidon jatkamiseen Tecvayli-annoksen siirtämisen jälkeen ovat taulukossa 2.

Suositellut toimenpiteet haittavaikutusten ilmaantuessa Tecvayli-valmisteen annon jälkeen luetellaan taulukossa 3.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Tecvayli-valmistetta pediatrisille potilaille multippelin myelooman hoitoon.

Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat)

Annosta ei ole tarpeen muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Tecvayli on tarkoitettu annettavaksi vain injektiona ihon alle.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käsittelystä ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Sytokiinioireyhtymä

Tecvayli-hoitoa saaville potilaille voi ilmaantua sytokiinioireyhtymä, mukaan lukien henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtavia reaktioita.

Sytokiinioireyhtymän kliinisiä oireita ja löydöksiä voivat olla mm. kuume, hypoksia, vilunväristykset, hypotensio, takykardia, päänsärky ja kohonneet maksaentsyymipitoisuudet. Sytokiinioireyhtymän mahdollisesti henkeä uhkaavia komplikaatioita voivat olla sydämen toimintahäiriö, aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, neurologinen toksisuus, munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC-oireyhtymä).

Tecvayli-hoito pitää aloittaa nostovaiheen hoito-ohjelman mukaisesti sytokiinioireyhtymän riskin vähentämiseksi. Ennen nostovaiheen hoito-ohjelman kutakin Tecvayli-annosta pitää antaa sytokiinioireyhtymän riskin vähentämiseksi esilääkitys (kortikosteroideja, antihistamiinia ja kuumetta alentavia lääkkeitä) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Seuraavia potilaita pitää ohjeistaa olemaan terveydenhoitoyksikön läheisyydessä ja heitä on seurattava päivittäin 48 tunnin ajan:

• potilaat, jotka ovat saaneet Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelmassa minkä tahansa suuruisen annoksen (sytokiinioireyhtymän varalta)
• potilaat, jotka ovat saaneet Tecvayli-hoitoa 2. asteen tai vaikeampiasteisen sytokiinioireyhtymän jälkeen.

Potilaille, joille on edellisen annoksen jälkeen ilmaantunut sytokiinioireyhtymä, pitää antaa esilääkitys ennen seuraavaa Tecvayli-annosta.

Potilaita pitää neuvoa hakeutumaan lääkäriin, jos heille ilmaantuu sytokiinioireyhtymän oireita tai löydöksiä. Potilas pitää tutkia sairaalahoidon tarpeen suhteen heti sytokiinioireyhtymän ensimmäisten oireiden ilmaantuessa. Tukihoito sekä tosilitsumabi- ja/tai kortikosteroidihoito pitää aloittaa taulukossa 4 jäljempänä esitetyn vaikeusasteen mukaan. Myelooisten kasvutekijöiden, etenkin granulosyytti-makrofagikasvutekijän (GM-CSF), käyttö voi pahentaa sytokiinioireyhtymän oireita, joten niitä on vältettävä sytokiinioireyhtymän aikana. Tecvayli-hoitoa ei pidä antaa ennen kuin sytokiinioireyhtymä häviää, kuten taulukossa 3 esitetään (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sytokiinioireyhtymän hoito

Sytokiinioireyhtymä tunnistetaan kliinisen oirekuvan perusteella. Potilaat pitää tutkia, ja kuumeen, hypoksian ja hypotension muut syyt pitää hoitaa.

Jos sytokiinioireyhtymää epäillään, Tecvayli-hoitoa pitää siirtää, kunnes haittavaikutus häviää (ks. taulukko 3). Sytokiinioireyhtymä pitää hoitaa taulukon 4 suositusten mukaisesti. Sytokiinioireyhtymän tukihoitoa (mm. kuumetta alentavia lääkkeitä, laskimonsisäistä nestehoitoa, vasopressoreita, lisähappea) on annettava tarpeen mukaan. Laboratoriotestejä disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC-oireyhtymä), hematologisten parametrien sekä keuhkojen, sydämen, munuaisten ja maksan toiminnan seuraamiseksi pitää harkita.

Neurologinen toksisuus, mukaan lukien ICANS-oireyhtymä

Tecvayli-hoidon jälkeen ilmeni vakavaa tai henkeä uhkaavaa neurologista toksisuutta, mukaan lukien ICANS-oireyhtymä (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome).

Potilaita on seurattava hoidon aikana neurologisen toksisuuden oireiden ja löydösten havaitsemiseksi ja hoidettava viipymättä.

Potilaita on neuvottava hakeutumaan lääkäriin, jos heille ilmaantuu neurologisen toksisuuden oireita tai löydöksiä. Potilaat on tutkittava heti neurologisen toksisuuden, mukaan lukien ICANS-oireyhtymän, ensimmäisten oireiden ilmaantuessa ja hoidettava oireiden vaikeusasteen mukaisesti. Potilaita, joille on ilmaantunut 2. asteen tai vaikeampiasteinen ICANS-oireyhtymä tai on edellisen Tecvayli-annoksen yhteydessä ilmaantunut ensimmäistä kertaa 3. asteen ICANS-oireyhtymä, pitää neuvoa olemaan terveydenhoitoyksikön läheisyydessä, ja heitä on seurattava oireiden ja löydösten havaitsemiseksi päivittäin 48 tunnin ajan.

ICANS-oireyhtymän ja muun neurologisen toksisuuden yhteydessä Tecvayli-hoito on keskeytettävä taulukon 3 mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaita on neuvottava ICANS-oireyhtymän mahdollisuuden vuoksi olemaan ajamatta ajoneuvoa ja käyttämättä raskaita koneita Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelman aikana ja 48 tunnin ajan Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelman päättymisen jälkeen sekä silloin, jos ilmaantuu uusia neurologisia oireita (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Neurologisen toksisuuden hoito

Neurologisen toksisuuden, mukaan lukien ICANS-oireyhtymän, ensimmäisten oireiden ilmetessä on harkittava neurologista tutkimusta. Neurologisten oireiden muut syyt pitää sulkea pois. Tecvayli-hoitoa pitää siirtää, kunnes haittavaikutus häviää (ks. taulukko 3). Vaikea-asteisen tai henkeä uhkaavan neurologisen toksisuuden yhteydessä potilas pitää ottaa tehohoitoon ja hänelle pitää antaa tukihoitoa. Neurologisen toksisuuden (esim. ICANS-oireyhtymän, johon voi liittyä samanaikainen sytokiinioireyhtymä) yleiset hoito-ohjeet ovat tiivistelmänä taulukossa 5.

Infektiot

Tecvayli-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu vaikea-asteisia, henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtaneita infektioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Tecvayli-hoidon aikana on ilmennyt uusia virusinfektioita tai virusinfektion uudelleenaktivoitumista. Tecvayli-hoidon aikana on ilmennyt myös progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML).

Potilaita on seurattava infektion oireiden ja löydösten havaitsemiseksi ennen Tecvayli-hoitoa ja hoidon aikana, ja infektiot on hoidettava asianmukaisesti. Mikrobilääkkeitä on annettava estolääkityksenä paikallisen hoitoyksikön toimintaohjeiden mukaisesti.

Potilaille, joilla on aktiivinen infektio, ei pidä antaa Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelmaa. Seuraavien Tecvayli-annosten antoa pitää siirtää taulukon 3 mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hepatiitti B ‑viruksen reaktivaatio

B-solutoimintaa estäviä lääkevalmisteita saaneilla potilailla voi esiintyä hepatiitti B ‑viruksen reaktivaatiota, mikä voi joissakin tapauksissa johtaa fulminanttiin hepatiittiin, maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Potilaita, joiden on todettu serologisesti olevan hepatiitti B ‑viruspositiivisia, pitää seurata hepatiitti B ‑viruksen reaktivaation kliinisiä ja laboratoriolöydöksiä Tecvayli-hoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan Tecvayli-hoidon päättymisen jälkeen.

Jos hepatiitti B ‑viruksen reaktivaatio todetaan Tecvayli-hoidon aikana, Tecvayli-hoitoa pitää siirtää taulukon 3 mukaisesti ja potilasta pitää hoitaa paikallisen hoitoyksikön toimintaohjeiden mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hypogammaglobulinemia

Tecvayli-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu hypogammaglobulinemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Immunoglobuliinien pitoisuuksia pitää seurata Tecvayli-hoidon aikana. 39 % potilaista sai hypogammaglobulinemian hoitoon immunoglobuliinihoitoa laskimoon tai ihon alle. Potilaita pitää hoitaa paikallisen hoitoyksikön toimintaohjeiden mukaisesti, mukaan lukien infektioita koskeviin varotoimiin, antibiootti- ja viruslääke-estohoitoon ja immunoglobuliinikorvaushoitoon liittyvät toimintaohjeet.

Rokotteet

Immuunivaste rokotteisiin voi olla heikentynyt Tecvayli-hoidon aikana.

Eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla aikaansaadun immunisaation turvallisuutta Tecvayli-hoidon aikana tai sen jälkeen ei ole tutkittu. Rokottaminen eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei ole suositeltavaa vähintään 4 viikkoon ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana eikä vähintään 4 viikkoon hoidon jälkeen.

Neutropenia

Tecvayli-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu neutropeniaa ja kuumeista neutropeniaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Täydellistä verenkuvaa pitää seurata lähtötilanteessa ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana. Tukihoitoa pitää antaa paikallisen hoitoyksikön toimintaohjeiden mukaisesti.

Neutropeenisia potilaita pitää seurata infektioiden oireiden havaitsemiseksi.

Tecvayli-hoitoa pitää siirtää taulukon 3 mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tecvayli-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

Tecvayli-hoidon aloittamiseen liittyvä sytokiinien alkuvaiheen vapautuminen voi suppressoida CYP450-entsyymejä. Yhteisvaikutusten riski on oletettavasti suurin Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelman aloittamisesta siihen saakka, kun ensimmäisestä ylläpitoannoksesta on kulunut 7 päivää, tai sytokiinioireyhtymätapahtuman aikana. Potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti kapean terapeuttisen indeksin CYP450:n substraatteja, pitää seurata tänä ajanjaksona toksisuutta ja lääkeainepitoisuuksia (esim. siklosporiini). Samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen annosta pitää tarvittaessa muuttaa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Naisilta, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää varmistaa raskausstatus ennen Tecvayli-hoidon aloittamista.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja viiden kuukauden ajan viimeisen Tecvayli-annoksen jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa miespotilaat, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, käyttivät tehokasta ehkäisyä hoidon ajan ja kolmen kuukauden ajan viimeisen teklistamabiannoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja teklistamabin käytöstä raskaana oleville naisille eikä eläimiä koskevia tietoja teklistamabista raskaudelle aiheutuvan riskin arvioimiseksi. Ihmisen IgG:n tiedetään läpäisevän istukan ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen. Sen vuoksi teklistamabi, joka on humanisoitu IgG4-pohjainen vasta-aine, voi siirtyä äidistä kehittyvään sikiöön. Tecvayli-valmistetta ei suositella raskaana oleville naisille. Tecvayli-valmisteeseen liittyy hypogammaglobulinemiaa, joten Tecvayli-hoitoa saaneen äidin vastasyntyneen vauvan immunoglobuliinipitoisuuden tutkimista pitää harkita.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö teklistamabi ihmisen rintamaitoon tai eläinten maitoon tai vaikuttaako se rintaruokittuun vauvaan tai maidontuotantoon. Tecvayli-valmisteesta voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia rintaruokituille vauvoille, joten potilaita pitää neuvoa olemaan imettämättä Tecvayli-hoidon aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Teklistamabin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Teklistamabin vaikutuksia miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole selvitetty eläinkokeiden avulla.

Tecvayli-valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Tecvayli-hoitoa saavilla potilailla on ICANS-oireyhtymän mahdollisuuden vuoksi alentuneen tajunnantason riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita pitää neuvoa välttämään ajoneuvon ajamista ja raskaiden tai mahdollisesti vaarallisten koneiden käyttämistä Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelman aikana ja 48 tunnin ajan nostovaiheen hoito-ohjelman päättymisen jälkeen sekä uusien neurologisten oireiden (taulukko 1) ilmaantuessa (ks. kohta Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yleisimpiä minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutuksia olivat hypogammaglobulinemia (75 %), sytokiinioireyhtymä (72 %), neutropenia (71 %), anemia (55 %), luuston ja lihasten kipu (52 %), uupumus (41 %), trombosytopenia (40 %), injektiokohdan reaktio (38 %), ylähengitysteiden infektio (37 %), lymfopenia (35 %), ripuli (28 %), keuhkokuume (28 %), pahoinvointi (27 %), kuume (27 %), päänsärky (24 %), yskä (24 %), ummetus (21 %) ja kipu (21 %).

Vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien keuhkokuume (16 %), COVID‑19‑koronavirusinfektio (15 %), sytokiinioireyhtymä (8 %), sepsis (7 %), kuume (5 %), luuston ja lihasten kipu (5 %), akuutti munuaisvaurio (4,8 %), ripuli (3,0 %), ihonalaisen sidekudoksen tulehdus (2,4 %), hypoksia (2,4 %), kuumeinen neutropenia (2,4 %) ja enkefalopatia (2,4 %), raportoitiin 65 %:lla Tecvayli-hoitoa saaneista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Tecvayli-valmisteen turvallisuutta koskevia tietoja arvioitiin MajesTEC‑1-tutkimuksessa, jossa oli mukana 165 multippelia myeloomaa sairastavaa aikuispotilasta, jotka saivat monoterapiana suositellun Tecvayli-hoito-ohjelman. Tecvayli-hoidon keston mediaani oli 8,5 (vaihteluväli 0,2–24,4) kuukautta.

Taulukossa 6 esitetään tiivistelmä Tecvayli-valmistetta saaneilla potilailla raportoiduista haittavaikutuksista. Tecvayli-valmisteen turvallisuutta koskevia tietoja arvioitiin myös koko hoitoa saaneessa potilasjoukossa (N = 302), eikä muita haittavaikutuksia tunnistettu.

Kliinisten tutkimusten aikana havaitut haittavaikutukset luetellaan jäljempänä esiintyvyysluokittain. Esiintyvyysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sytokiinioireyhtymä

Sytokiinioireyhtymää raportoitiin MajesTEC‑1-tutkimuksessa (N = 165) Tecvayli-hoidon jälkeen 72 %:lla potilaista. Kolmannekselle (33 %) potilaista ilmaantui useampi kuin yksi sytokiinioireyhtymätapahtuma. Sytokiinioireyhtymä ilmaantui useimmille potilaille 1. nostovaiheen annoksen jälkeen (44 %), 2. nostovaiheen annoksen jälkeen (35 %) tai ensimmäisen ylläpitoannoksen jälkeen (24 %). Alle 3 %:lla potilaista sytokiinioireyhtymä ilmaantui ensimmäistä kertaa myöhempien Tecvayli-annosten jälkeen. Sytokiinioireyhtymätapahtumien vaikeusaste oli 1. aste (50 %), 2. aste (21 %) tai 3. aste (0,6 %). Sytokiinioireyhtymän ilmenemiseen kuluneen ajan mediaani oli 2 (vaihteluväli 1–6) päivää viimeisimmän annoksen jälkeen ja sen kestoajan mediaani oli 2 (vaihteluväli 1–9) päivää.

Yleisimmät sytokiinioireyhtymään liittyneet oireet ja löydökset olivat kuume (72 %), hypoksia (13 %), vilunväristykset (12 %), hypotensio (12 %), sinustakykardia (7 %), päänsärky (7 %) ja kohonnut maksaentsyymien pitoisuus (kohonnut aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin pitoisuus) (kumpikin 3,6 %).

Sytokiinioireyhtymän hoitoon käytettiin MajesTEC‑1-tutkimuksessa tosilitsumabia, kortikosteroideja ja tosilitsumabia yhdistelmänä kortikosteroidien kanssa; näitä käytettiin 32 %:ssa (tosilitsumabi), 11 %:ssa (kortikosteroidit) ja 3 %:ssa (tosilitsumabin ja kortikosteroidien yhdistelmä) sytokiinioireyhtymätapahtumista.

Neurologinen toksisuus, mukaan lukien ICANS-oireyhtymä

Neurologiseen toksisuuteen liittyviä tapahtumia raportoitiin MajesTEC‑1-tutkimuksessa (N = 165) 15 %:lla Tecvayli-hoitoa saaneista potilaista. Neurologiseen toksisuuteen liittyneiden tapahtumien vaikeusaste oli 1. aste (8,5 %), 2. aste (5,5 %) tai 4. aste (< 1 %). Yleisimmin raportoitu neurologiseen toksisuuteen liittynyt tapahtuma oli päänsärky (8 %).

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoitiin ICANS-oireyhtymää, mukaan lukien 3. asteen ja vaikeampiasteista ICANS-oireyhtymää. Yleisimmin raportoidut ICANS-oireyhtymän kliiniset ilmenemismuodot olivat sekavuustila, alentunut tajunnantaso, desorientaatio, dysgrafia, afasia, apraksia ja uneliaisuus. Neurologinen toksisuus voi ilmaantua samanaikaisesti sytokiinioireyhtymän kanssa, sytokiinioireyhtymän häviämisen jälkeen tai ilman sytokiinioireyhtymää. ICANS-oireyhtymän ilmenemiseen kuluneeksi ajaksi havaittiin 0–21 päivää viimeisimmän annoksen jälkeen.

Immunogeenisuus

Teklistamabimonoterapiaa MajesTEC‑1-tutkimuksessa ihon alle saaneilta potilailta (N = 238) tutkittiin teklistamabin vasta-aineet immunokemiallisella elektrokemiluminometrialla (electrochemiluminescence-based immunoassay, ECLIA). Yhdelle tutkittavalle (0,4 %) kehittyi teklistamabia neutraloivia vasta-aineita (matala titteri).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet ja löydökset

Teklistamabin suurinta siedettyä annosta ei ole määritetty. Kliinisissä tutkimuksissa annetut annokset ovat olleet enimmillään 6 mg/kg.

Hoito

Yliannoksen yhteydessä potilasta pitää seurata haittavaikutusten oireiden ja löydösten havaitsemiseksi, ja oireiden asianmukainen hoito pitää aloittaa välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FX24

Vaikutusmekanismi

Teklistamabi on kaksoisspesifinen, kokonainen IgG4‑PAA-vasta-aine, joka kohdentuu T‑solujen pinnalla ilmentyvään CD3‑reseptoriin ja B-solujen kypsymisantigeeniin (BCMA), joka ilmentyy pahanlaatuisten B-linjan myeloomasolujen pinnalla sekä myöhäisvaiheen B-soluissa ja plasmasoluissa. Teklistamabi kykenee kahden sitoutumiskohtansa vuoksi vetämään CD3⁺ T‑soluja BCMA⁺‑solujen läheisyyteen, jolloin T‑solut aktivoituvat, mistä aiheutuu BCMA⁺‑solujen lyysi ja kuolema; nämä tapahtuvat erittyneen perforiinin sekä sytotoksisten T‑solujen sekretorisiin vesikkeleihin varastoituneiden eri grantsyymien välityksellä. Tämä vaikutus ilmenee T‑solureseptorien spesifisyydestä riippumatta tai antigeenia esittelevien solujen pinnalla olevista luokan 1 MHC‑molekyyleistä (major histocompatibility complex) huolimatta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ensimmäisen hoitokuukauden aikana havaittiin T‑solujen aktivaatio, T‑solujen uudelleenjakautuminen, B‑solujen väheneminen ja seerumin sytokiinien induktio.

Kuukauden teklistamabihoidon aikana liukoinen BCMA oli vähentynyt valtaosalla vasteen saaneista, ja liukoisen BCMA:n havaittiin vähentyneen enemmän tutkittavilla, joilla vaste teklistamabille oli suurempi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tecvayli-monoterapian tehoa arvioitiin relapsoitunutta tai hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla avoimessa, yhden hoitoryhmän vaiheen 1/2 monikeskustutkimuksessa (MajesTEC‑1). Tutkimuksessa oli mukana potilaita, jotka olivat aiemmin saaneet vähintään kolmea hoitoa, mukaan lukien jotakin proteasomin estäjää, jotakin immunomodulatiivista ainetta ja jotakin CD38:n monoklonaalista vasta-ainetta. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli ollut jokin seuraavista: aivohalvaus tai kouristuskohtaus edeltäneiden 6 kuukauden aikana, ECOG‑toimintakykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group performance score) ≥ 2, plasmasoluleukemia, multippelin myelooman tiedossa oleva aktiivinen leviäminen keskushermostoon tai kliinisiä oireita aivokalvoihin leviämisestä tai aktiivinen tai dokumentoitu aiempi autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta vitiligoa, tyypin 1 diabetesta ja aiempaa kilpirauhasen autoimmuunitulehdusta.

Potilaat saivat alkuvaiheessa Tecvayli-valmistetta nostovaiheen annoksina 0,06 mg/kg ja 0,3 mg/kg ihon alle ja sen jälkeen Tecvayli-ylläpitoannoksia 1,5 mg/kg ihon alle viikoittain, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Potilailla, joilla oli täydellinen tai sitä parempi vaste vähintään 6 kuukauden ajan, antoväli voitiin pidentää tasolle 1,5 mg/kg ihon alle joka toinen viikko, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä (ks. kohta Annostus ja antotapa). 1. nostovaiheen annoksen ja 2. nostovaiheen annoksen välisen ajan mediaani oli 2,9 (vaihteluväli 2–7) päivää. 2. nostovaiheen annoksen ja ensimmäisen ylläpitoannoksen välisen ajan mediaani oli 3,1 (vaihteluväli 2–9) päivää. Potilaat olivat sairaalassa seurannassa vähintään 48 tuntia Tecvayli-valmisteen nostovaiheen hoito-ohjelman kunkin annoksen jälkeen.

Tehoa koskevassa potilasjoukossa oli 165 potilasta. Iän mediaani oli 64 (vaihteluväli 33–84) vuotta, ja tutkittavista 15 % oli ≥ 75‑vuotiaita, 58 % oli miehiä, 81 % oli valkoihoisia, 13 % oli mustaihoisia ja 2 % oli aasialaisia. ISS (International Staging System) -levinneisyysluokka tutkimukseen mukaan tullessa oli 52 %:lla luokka I, 35 %:lla luokka II ja 12 %:lla luokka III. Korkean riskin sytogenetiikka eli del(17p), t(4;14) tai t(14; 16) todettiin 26 %:lla potilaista. Seitsemällätoista prosentilla potilaista oli ekstramedullaarisia plasmasytoomia.

Multippelin myelooman diagnoosin saamisesta tutkimukseen mukaan tuloon kuluneen ajan mediaani oli 6 (vaihteluväli 0,8–22,7) vuotta. Aiempien hoitojen lukumäärän mediaani oli 5 (vaihteluväli 2–14), ja 23 % potilaista oli saanut kolmea aiempaa hoitoa. Kahdeksankymmentäkaksi prosenttia potilaista oli saanut aiemmin autologisen kantasolusiirron, ja 4,8 % potilaista oli saanut aiemmin allogeenisen siirron. Seitsemänkymmentäkahdeksan prosenttia potilaista oli reagoimattomia kolmeen lääkeryhmään (reagoimaton proteasomin estäjään, immunomodulatiiviseen aineeseen ja CD38:n monoklonaaliseen vasta-aineeseen).

Tehoa koskevat tulokset perustuivat kokonaisvastelukuun, jonka riippumaton arviointikomitea määritti IMWG:n (International Myeloma Working Group) vuoden 2016 kriteerien perusteella (ks. taulukko 7).

Niillä potilailla, jotka siirtyivät hoito-ohjelmaan 1,5 mg/kg ihon alle joka toinen viikko, seuranta-ajan mediaani hoito-ohjelman muuttamisen jälkeen oli 12,6 (vaihteluväli 1,0–24,7) kuukautta.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Tecvayli-valmisteen käytöstä multippelin myelooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Ihon alle annetun teklistamabin farmakokinetiikka oli suunnilleen suhteessa annokseen annosvälillä 0,08–3 mg/kg (0,05–2,0 kertaa suositeltu annos). Yhdeksänkymmentä prosenttia vakaan tilan altistuksesta saavutettiin 12 viikoittaisen ylläpitoannoksen jälkeen. Keskimääräinen kertymissuhde 1. ja 13. viikoittaisen 1,5 mg/kg teklistamabiylläpitoannoksen välillä oli C_max-arvon osalta 4,2-kertainen, C_trough-arvon osalta 4,1-kertainen ja AUC_tau-arvon osalta 5,3-kertainen.

Teklistamabin C_max-, C_trough-, ja AUC_tau-arvot esitetään taulukossa 8.

Imeytyminen

Ihon alle annetun teklistamabin keskimääräinen biologinen hyötyosuus oli 72 %. Teklistamabin T_max‑arvon mediaani (vaihteluväli) oli 1. ylläpitoannoksen jälkeen 139 (19–168) tuntia ja 13. viikoittaisen ylläpitoannoksen jälkeen 72 (24–168) tuntia.

Jakautuminen

Keskimääräinen jakautumistilavuus oli 5,63 l (variaatiokerroin [CV] 29 %).

Eliminaatio

Teklistamabin puhdistuma vähenee ajan mittaan siten, että keskimääräinen (variaatiokerroin, %) suurin vähenemä lähtötilanteesta 13. viikoittaisen ylläpitoannokseen on 40,8 % (56 %). Puhdistuman geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin, %) 13. viikoittaisen ylläpitoannoksen yhteydessä on 0,472 l/vrk (64 %). Teklistamabihoidon 13. viikoittaisen ylläpitoannoksen jälkeen lopettaneilla potilailla teklistamabipitoisuus pienenee oletettavasti 50 % C_max-arvosta siten, että ajan mediaani (5.–95. persentiili) on 15 (7–33) vuorokautta T_max-arvon jälkeen, ja teklistamabipitoisuuden 97 %:n vähenemä C_max-arvosta todetaan siten, että ajan mediaani on 69 (32–163) vuorokautta T_max-arvon jälkeen.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi (perustuu MajesTEC-1-tutkimukseen) osoitti, että liukoinen BCMA ei vaikuttanut teklistamabin pitoisuuteen seerumissa.

Erityiset potilasryhmät

Tecvayli-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu 17-vuotiailla ja nuoremmilla pediatrisilla potilailla.

Populaatiofarmakokineettisten analyysien tulokset osoittavat, etteivät ikä (24–84 vuotta) ja sukupuoli vaikuttaneet teklistamabin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Tecvayli-valmisteella ei ole tehty varsinaisia tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Populaatiofarmakokineettisten analyysien tulokset osoittavat, etteivät lievä munuaisten vajaatoiminta (60 ml/min/1,73 m² ≤ glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m²) tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) vaikuttaneet merkittävästi teklistamabin farmakokinetiikkaan. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on saatavissa rajallisesti tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Tecvayli-valmisteella ei ole tehty varsinaisia tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Populaatiofarmakokineettisten analyysien tulokset osoittavat, ettei lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1–1,5 kertaa normaali yläraja (upper limit of normal, ULN) ja aspartaattiaminotransferaasipitoisuus (ASAT) mikä tahansa tai kokonaisbilirubiinipitoisuus ≤ ULN ja ASAT > ULN) vaikuttanut merkittävästi teklistamabin farmakokinetiikkaan. Keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoja saatavissa.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Teklistamabin karsinogeenisuuden tai genotoksisuuden arvioimiseksi ei ole tehty eläinkokeita.

Lisääntymistoksikologia ja hedelmällisyys

Teklistamabista ei ole tehty eläinkokeita lisääntymiseen ja sikiön kehitykseen aiheutuvien vaikutusten arvioimiseksi. Jaavanmakakeilla tehdyssä 5 viikkoa kestäneessä toistettujen annosten toksisuutta selvittäneessä tutkimuksessa ei todettu havaittavia vaikutuksia urosten ja naaraiden lisääntymiselimiin, kun annokset olivat enimmillään 30 mg/kg/viikko (AUC-arvon osoittaman altistuksen perusteella noin 22-kertainen ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen nähden) laskimoon viiden viikon ajan.

EDTA-dinatriumsuoladihydraatti
Väkevä etikkahappo
Polysorbaatti 20 (E432)
Natriumasetaattitrihydraatti
Sakkaroosi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

18 kuukautta

Käyttöön valmisteltu ruisku

Käyttöön valmisteltujen ruiskujen sisältö pitää antaa välittömästi. Jos sitä ei ole mahdollista antaa välittömästi, käyttöön valmistellun ruiskun käytönaikaisen säilytysajan ei pidä ylittää 20 tuntia 2 °C - 8 °C:ssa tai vallitsevassa lämpötilassa (15 °C – 30 °C). Jos sitä ei käytetä, hävitä 20 tunnin kuluttua.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TECVAYLI injektioneste, liuos
10 mg/ml 1 kpl (30 mg/3 ml) (1132,36 €)
90 mg/ml 1 kpl (153 mg/1,7 ml) (5279,25 €)

PF-selosteen tieto

3 ml injektionestettä, liuosta, tyypin 1 lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeerisuljin ja alumiinisinetti sekä irti napsautettava (flip‑off) korkki ja joka sisältää 30 mg teklistamabia (10 mg/ml).
Pakkauskoko 1 injektiopullo.

1,7 ml injektionestettä, liuosta, tyypin 1 lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeerisuljin ja alumiinisinetti sekä irti napsautettava (flip‑off) korkki ja joka sisältää 153 mg teklistamabia (90 mg/ml).
Pakkauskoko 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on väritöntä tai vaaleankeltaista. Sen pH on 5,2 ja osmolaarisuus noin 296 mosm/l (10 mg/ml injektioneste, liuos) ja noin 357 mosm/l (90 mg/ml injektioneste, liuos).

On hyvin tärkeää, että tässä kohdassa esitettyjä käyttöön valmistelua ja antoa koskevia ohjeita noudatetaan tarkoin, jotta mahdolliset annosteluvirheet Tecvayli 10 mg/ml ja Tecvayli 90 mg/ml injektiopullojen käytössä minimoidaan.

Tecvayli-valmisteen saa antaa vain injektiona ihon alle. Tecvayli-valmistetta ei saa antaa laskimoon.

Tecvayli-hoidon saa antaa terveydenhuollon ammattilainen, jolla on riittävä lääketieteellinen koulutus ja jolla on käytössään asianmukaiset hoitovälineet vaikea-asteisten reaktioiden, kuten sytokiinioireyhtymän, hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tecvayli 10 mg/ml ja Tecvayli 90 mg/ml injektiopullot ovat vain kertakäyttöön.

Tecvayli-injektiopullojen eri pitoisuuksia ei pidä yhdistää ylläpitoannoksen muodostamiseksi.

Tecvayli-valmisteen valmistelussa ja annossa pitää noudattaa aseptista tekniikkaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Tecvayli-valmisteen valmistelu

• Varmista kuhunkin Tecvayli-injektioon määrätty annos. Noudata Tecvayli-injektion valmistelussa seuraavia taulukoita virheiden minimoimiseksi.
• Noudata taulukkoa 9 potilaan todelliseen painoon perustuvan kokonaisannoksen, injektiotilavuuden ja injektiopullojen tarvittavan lukumäärän määrittämiseen 1. nostovaiheen annoksen valmistelemiseksi Tecvayli 10 mg/ml ‑injektiopulloa käyttämällä.

• Ota sopiva Tecvayli-injektiopullo jääkaappisäilytyksestä (2 °C – 8 °C), ja anna lämmetä vallitsevaan lämpötilaan (15 °C – 30 °C) tarpeen mukaan vähintään 15 minuutin ajan. Älä lämmitä Tecvayli-valmistetta millään muulla tavoin.
• Sekoita lämmennyttä injektiopulloa pyörittelemällä sitä varovasti noin 10 sekuntia. Ei saa ravistaa.
• Vedä tarvittava Tecvayli-injektiotilavuus injektiopullo(i)sta sopivankokoiseen ruiskuun käyttämällä siirtoneulaa.
  • Injektiotilavuus ei saa ylittää 2,0 ml:aa. Jos annos edellyttää yli 2,0 ml:n tilavuutta, jaa se tasaisesti useaan ruiskuun.
• Tecvayli-valmiste on yhteensopiva ruostumattomasta teräksestä valmistettujen injektioneulojen sekä polypropeeni- ja polykarbonaattiruiskujen materiaalin kanssa.
• Vaihda siirtoneula sopivankokoiseen injektioneulaan.
• Tarkista Tecvayli silmämääräisesti ennen antoa, ettei siinä ole hiukkasia eikä värimuutoksia. Jos liuoksessa on värimuutoksia tai samentumaa tai vierashiukkasia, älä käytä sitä.
  • Tecvayli-injektioneste, liuos, on väritöntä tai vaaleankeltaista.

Tecvayli-valmisteen anto

• Injisoi tarvittava Tecvayli-tilavuus vatsan ihonalaiskudokseen (suositeltu injektiokohta). Tecvayli voidaan vaihtoehtoisesti injisoida muiden antokohtien (esim. reiden) ihonalaiskudokseen. Jos tarvitaan useita injektioita, Tecvayli-injektiot pitää antaa vähintään 2 cm:n etäisyydelle toisistaan.
• Ei saa injisoida tatuointeihin tai arpiin eikä alueille, joiden ihossa on punoitusta, mustelma, aristusta, kovettuma tai iho ei ole ehjä.

TECVAYLI injektioneste, liuos
10 mg/ml 1 kpl
90 mg/ml 1 kpl

• Ei korvausta.

L01F

07.12.2023