Vertaa PF-selostetta

RYBRILA oraaliliuos 160 mikrog/ml

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Lääkäri

Tarkistuslista terveydenhuollon ammattilaisille

Terveydenhuollon ammattilainen

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen ml oraaliliuosta sisältää 200 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia, joka vastaa 160 mikrogrammaa glykopyrroniumia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Sorbitoli (E420)

Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219)

Natriumpropyyliparahydroksibentsoaatti (E217)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Oraaliliuos

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Rybrila on tarkoitettu vaikean sialorrean (kroonisen patologisen kuolaamisen) oireenmukaiseen hoitoon vähintään 3-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla on kroonisia neurologisia sairauksia.

Ehto

Valmistetta saavat määrätä lääkärit, joilla on kokemusta neurologisista sairauksista kärsivien pediatristen potilaiden hoidosta.

Annostus ja antotapa

Rybrilaa määräävän lääkärin tulee olla erikoistunut hoitamaan lapsipotilaita, joilla on neurologisia sairauksia.

Annostus

Rybrila on tarkoitettu vain lyhytaikaiseen ja ajoittaiseen käyttöön (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annos tulee mitata ja antaa asteikolla varustetulla oraaliruiskulla, joka kuuluu lääkkeen pakkaukseen.

Rybrilan annosteluohjelma perustuu lapsen painoon ja alkaa 16 mikrogramman annoksesta painokiloa kohden (vastaa 20 mikrogramman annosta glykopyrroniumbromidia painokiloa kohden), ja annos annetaan suun kautta kolme kertaa päivässä ja titrataan lisäämällä 16 mikrogrammaa/kg 5–7 päivän välein hoitovasteen ja haittavaikutusten perusteella (katso osio 4.4 Antikolinergiset vaikutukset). Annostitrausta tulee jatkaa, kunnes teho on arvioitu suhteessa haittavaikutuksiin ja sitä on korjattava suuremmaksi tai pienemmäksi sopivalla tavalla. Suurin yksilöllinen annos on 80 mikrogrammaa glykopyrroniumia ruumiinpainon kiloa kohden tai 15 ml kolme kertaa päivässä sen perusteella, kumpi on pienempi. Annostitraukset on toteutettava keskustelemalla potilaan huoltajan kanssa sekä tehosta että haittavaikutuksista, kunnes hyväksyttävä ylläpitoannos saavutetaan. Lisätietoja on Taulukossa 1.

Neljän viikon titrausajan aikana annosta voidaan lisätä suositellun annoksen titrausohjelman mukaan, ja samalla tulee varmistaa, että antikolinergiset haittavaikutukset pysyvät siedettävinä. Tarkista ennen kutakin annoksen lisäystä nykyisen annostason siedettävyys potilaan huoltajalta. Jos annoksen lisäyksen myötä ilmenee tunnettuja antikolinergisia haittavaikutuksia, annos tulee laskea aiempaan pienempään annokseen ja tilannetta tulee tarkkailla. Jos haittavaikutukset eivät häviä, hoito tulee keskeyttää.

Annosta muutettaessa on muistettava, että pienet lapset voivat olla herkkiä haittavaikutuksille.

Taulukko 1: Annostelutaulukko vähintään 3-vuotiaille lapsille ja nuorille

Paino

Annostaso 1

Annostaso 2

Annostaso 3

Annostaso 4

Annostaso 5

kg

(~16 mikrog/kg)*

(~32 mikrog/kg)*

(~48mikrog/kg)*

(~64 mikrog/kg)*

(~80 mikrog/kg)*

13-17

1,5 ml

3 ml

4,5 ml

6 ml

7,5 ml

18-22

2 ml

4 ml

6 ml

8 ml

10 ml

23-27

2,5 ml

5 ml

7,5 ml

10 ml

12,5 ml

28-32

3 ml

6 ml

9 ml

12 ml

15 ml

33-37

3,5 ml

7 ml

10,5 ml

14 ml

15 ml

38-42

4 ml

8 ml

12 ml

15 ml

15 ml

43-47

4,5 ml

9 ml

13,5 ml

15 ml

15 ml

≥48

5 ml

10 ml

15 ml

15 ml

15 ml

*tarkoittaa mikro g/kg glykopyrroniumia

Pediatriset potilaat – alle 3-vuotiaat lapset

Rybrilaa ei suositella alle 3-vuotiaille lapsille.

Aikuispotilaat

Glykopyrroniumin käytöstä patologisesta syljenerityksestä kärsivässä aikuisväestössä on vain vähän kliinistä näyttöä.

Iäkkäät potilaat

Rybrila on tarkoitettu vain pediatrisille potilaille. Iäkkäillä potilailla eliminaation puoliintumisaika on pidempi ja lääkevalmisteiden munuaispuhdistuma on heikentynyt, minkä lisäksi saatavilla on rajoitetusti tietoa lyhytkestoisen käytön tehokkuuden tueksi. Näin ollen Rybrilaa ei tule käyttää yli 65-vuotiailla potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Kliinisiä tutkimuksia ei ole arvioitu potilaissa, joilla on maksan vajaatoimintaa. Glykopyrronium poistuu suurilta osin munuaiserityksen välityksellä, eikä maksan vajaatoiminnan uskota lisäävän glykopyrroniumiin liittyvää systeemistä altistusta.

Munuaisten vajaatoiminta

Glykopyrroniumin eliminaatio heikentyy huomattavasti potilailla, joilla on lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa, joten annosta tulee vähentää 30 % (ks. taulukko 2). Tämän lääkkeen vasta-aiheena on vakava munuaisten vajaatoiminta (katso osio 4.3).

Taulukko 2: Annostaulukko lapsille ja nuorille, joilla on lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa

Paino

Annostaso 1

Annostaso 2

Annostaso 3

Annostaso 4

Annostaso 5

kg

(~11,2 mikrog/kg)*

(~22,4 mikrog/kg)*

(~33,6mikrog/kg)*

(~44,8 mikrog/kg)*

(~56 mikrog/kg)*

13-17

1,1 ml

2,1 ml

3,2 ml

4,2 ml

5,3 ml1

18-22

1,4 ml

2,8 ml

4,2 ml

5,6 ml

7,0 ml 1

23-27

1,8 ml

3,5 ml

5,3 ml

7,0 ml

8,8 ml1

28-32

2,1 ml

4,2 ml

6,3 ml

8,4 ml

10,5 ml1

33-37

2,5 ml

4,9 ml

7,4 ml

9,8 ml

10,5 ml1

38-42

2,8 ml

5,6 ml

8,4 ml

10,5 ml1

10,5 ml

43-47

3,2 ml

6,3 ml

9,5 ml

10,5 ml1

10,5 ml

≥48

3,5 ml

7,0 ml

10,5 ml

10,5 ml

10,5 ml

*Tarkoittaa mikro g/kg glykopyrroniumia
1Suurin yksittäinen annos tällä painovälillä

Annostelu ruoan kanssa

Erittäin rasvaista ruokaa tulee välttää. Erittäin rasvainen ruoka heikentää glykopyrroniumin biologista hyötyosuutta, jos lääke annetaan pian aterian jälkeen. Näin ollen se tulee antaa vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen. Jos potilaan erityistarpeet määrittävät, että lääkevalmiste on otettava aterian yhteydessä, lääkevalmisteen annostelu tulee tehdä tasaisesti ruoan nauttimisen aikana (katso kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Muita eri vahvuuksisia glykopyrroniumvalmisteita on saatavilla. Kun tällaisesta tuotteesta siirrytään toiseen ilman annoksen korjausta, seurauksena voi olla yliannostus ja antikolinerginen toksisuus (katso kohta Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Suun kautta ja nenämaha- tai PEG-letkulla käytettäväksi.

Oikea Rybrilan määrä tulee mitata ja antaa pakkauksessa olevalla oraaliruiskulla.

Mikäli käytössä on nenämaha-letkuja tai PEG-letkuja, ne on huuhdeltava 20 millilitralla vettä välittömästi annoksen antamisen jälkeen. Katso käyttöohjeet kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Käyttöohjeet

Laita ruiskun sovitin pullonkaulaan. Laita oraaliruiskun pää ruiskun sovittimeen ja varmista, että se on paikoillaan. Käännä pullo ylösalaisin. Vedä männän varsi varovaisesti oikeaan tasoon (katso oikea annos Taulukosta 1). Käännä pullo jälleen pystyasentoon. Poista oraaliruisku. Laita oraaliruisku lapsen suuhun ja paina männän vartta hitaasti, jotta lääkevalmistetta tulee ulos vähän kerrallaan. Jos Rybrilaa annetaan syöttöletkun välityksellä, huuhdo putki 20 ml:lla vettä lääkevalmisteen annostelun jälkeen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille

Yhdessä muiden antimuskariinien kanssa:

  • Sulkukulmaglaukooma
  • Myasthenia gravis (suurten kvaternaanisten ammoniumyhdisteiden annosmäärien on osoitettu antagonisoivan päätekalvon nikotiinireseptoreiden kanssa);
  • Mahaportin ahtauma;
  • Paralyyttinen ileus;
  • Virtsaumpi;
  • Vakava munuaisten vajaatoiminta (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), mukaan lukien potilaat, joilla on dialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (katso kohta Farmakokinetiikka);
  • Suolitukos;
  • Kaliumkloridia sisältävät kiinteät suun kautta nautittavat annosvalmisteet (katso kohta Yhteisvaikutukset);
  • Antikolinergiset lääkkeet (katso kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Antikolinergiset vaikutukset

Hikoilun estämisestä aiheutuvat antikolinergiset vaikutukset, kuten virtsaumpi, ummetus ja ylilämpö, ovat annosriippuvaisia. Lääkärien ja huoltajien on tarkkailtava lasta noudattamalla alla olevia ohjeita:

Merkittävien antikolinergisten haittavaikutusten hallinta

Huoltajan on keskeytettävä hoito ja kysyttävä neuvoa lääkemääräyksen tehneeltä lääkäriltä, mikäli jotain seuraavista ilmenee:

  • ummetus
  • virtsaumpi
  • keuhkokuume
  • allerginen reaktio
  • kuume
  • erittäin kuuma ilma
  • käyttäytymisen muutoksia

Arvioituaan tilanteen lääkemääräyksen tehnyt lääkäri päättää, onko hoitoa edelleen pidettävä tauolla vai onko sitä jatkettava pienemmällä annostuksella.

Rybrilan käytössä on noudatettava varovaisuutta, mikäli potilaalla on gastroesofageaalinen refluksi, ulseratiivinen koliitti, aiempi ummetus, akuutti sydänlihastulehdus, hypertensio ja sairauksia, joihin liittyy takykardia (mukaan lukienhypertyreoosi, sydämen vajaatoiminta, sydänleikkaus), koska annostelu lisää syketiheyttä, sepelvaltimotauti ja sydämen rytmihäiriöt.

Normaalin sydämen syketiheyden mahdollisen muuttumisen vuoksi Rybrilan käytössä tulee noudattaa varovaisuutta potilailla, joille annetaan inhalaatioanestesiaa.

Ripuli voi olla aikainen oire epätäydellisestä suolitukoksesta erityisesti potilailla, joilla on ohutsuoli- tai paksusuoliavanne. Tässä tapauksessa hoito tällä lääkkeellä ei ole sopivaa ja se voi olla haitallista.

Rybrila estää hikoilua, joten potilaita, joiden lämpötila on kohonnut, tulee tarkkailla tiiviisti. Jos ympäristön lämpötila on erittäin korkea, lämpöuupumista (kuumetta ja lämpöhalvaus) voi esiintyä tätä lääkevalmistetta käytettäessä.

Munuaisten välityksellä tapahtuvan eliminaation pidentyessä toistuvia tai suuria Rybrilan annosmääriä tulee välttää potilailla, joilla on virtsamyrkytys.

Potilaiden, joilla on harvinaisia perinnöllisiä fruktoosi-intoleranssiongelmia, ei tule ottaa tätä lääkettä. Tämä johtuu lääkkeessä olevasta sorbitolista (E420).

Rybrila sisältää natriumpropyyliparahydroksibentsoaattia (E217) ja natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219). Tämä voi aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä).

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) enimmäisannosta kohden eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Pediatriset potilaat – alle 3-vuotiaat lapset

Rybrilaa ei suositella alle 3-vuotiaille lapsille.

Pitkäaikaisten turvallisuustietojen puuttuminen

Turvallisuustietoja ei ole saatavilla yli 24 viikkoa kestäville hoidoille. Ottaen huomioon saatavilla olevien pitkäaikaisten turvallisuustietojen rajallisuuden ja tuotteen pitkäaikaista käyttöä koskevat epävarmuudet, hoidon kesto tulee pitää mahdollisimman lyhyenä. Jos tarvitaan jatkuvaa hoitoa (esim. palliatiivista) tai jos hoito toistetaan jaksottain (esim. ei-palliatiivinen kroonisen sairauden hoito), edut ja riskit tulee arvioida tarkoin tapauskohtaisesti ja hoitoa tulee valvoa tarkoin.

Lievä tai -kohtalaisen vaikea sialorrea

Vähäisten potentiaalisten etujen ja tunnetun haittavaikutusprofiilin vuoksi Rybrilaa ei tule antaa lapsille, joilla on lievä tai kohtalaisen vaikea sialorrea.

Hampaat

Heikentynyt syljeneritys voi lisätä suuontelo- ja periodontaalisten sairauksien riskiä, minkä vuoksi on tärkeää, että potilaiden hammashygieniasta huolehditaan päivittäin ja että heidän hampaansa tarkistetaan säännöllisesti.

Haittavaikutukset keskushermostoon

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu lisääntyneistä keskushermostoon kohdistuvista vaikutuksista, mukaan lukien ärtyisyys, uneliaisuus, rauhattomuus, yliaktiivisuus, lyhyt keskittymiskyky, turhautuneisuus, mielialan muutokset, raivokohtaukset tai kiivas käyttäytyminen, yliherkkyys, totisuus tai surullisuus, toistuvat itkukohtaukset ja pelokkuus. Käytöksessä tapahtuvia muutoksia on tarkkailtava.

Kvaternaarisen rakenteensa vuoksi glykopyrroniumin kyky läpäistä veri-aivoeste on rajallinen, joskin läpäisyn määrää ei tiedetä. Varovaisuutta on noudatettava lapsilla, joiden veri-aivoeste on vaurioitunut esim. intraventrikulaarisen suntin, aivokasvaimen tai enkefaliitin vuoksi.

Kasvu ja kehitys

Glykopyrroniumin vaikutuksia lisääntymisjärjestelmälle ei ole tutkittu.

Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu glykopyrroniumin lyhyt- tai pitkäaikaista vaikutusta hermoston kehittymiselle tai kasvulle, erityisesti näihin ongelmiin keskittyviä tutkimuksia ei ole suoritettu.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Rinnakkaiskäytön vasta-aiheet

Seuraavien lääkevalmisteiden rinnakkaiskäyttö on vasta-aiheista (katso osio Vasta-aiheet)

  • Kaliumkloridin kiinteät, oraaliset annokset: glykopyrronium voi lisätä oraaliseen ja koostumukseltaan kiinteään kaliumkloridiin liittyvää ylemmän ruoansulatuselimistön vaurioitumisriskiä, koska läpikulkuaika ruoansulatuselimistössä kasvaa ja aiheuttaa suuria paikallisia kaliumionipitoisuuksia. Tämän on havaittu olevan yhteydessä ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuotoon ja pieniin suolihaavaumiin, ahtaumiin, perforaatioon ja tukoksiin.
  • Antikolinergit: Antikolinergien rinnakkaiskäyttö voi lisätä antikolinergisten haittavaikutusten riskiä. Antikolinergit voivat hidastaa muiden suun kautta annettujen antikolinergien gastrointestinaalista imeytymistä ja lisäksi lisätä antikolinergisten haittavaikutusten riskiä.

Tarkasti harkittava rinnakkaiskäyttö, mukaan lukien annoksen korjaus

Seuraavien lääkevalmisteiden rinnakkaiskäyttöä tulee harkita huolellisesti:

Kouristuslääkkeet: glykopyrronium voi estää gastrointestinaalisten prokineettisten aktiivisten aineiden, kuten domperidonin ja metoklopramidin, farmakologisia vaikutuksia.

Sedatiivisilla antihistamiineilla voi olla antikolinergisia lisävaikutuksia. Antikolinergin ja/tai antihistamiinin annostusta voi olla tarpeen pienentää.

Neuroleptiset/antipsykoottiset lääkkeet: fentiatsiinin, klotsapiinin ja haloperidolin kaltaisten aktiivisten aineiden vaikutukset saattavat tehostua. Antikolinergin ja/tai neuroleptisen/antipsykoottisen lääkkeen annostusta voi olla tarpeen pienentää.

Luustolihasrelaksantit: Antikolinergien käyttö botulinustoksiinin antamisen jälkeen voi tehostaa systeemisiä antikolinergisia vaikutuksia.

Trisyklisillä masennuslääkkeillä ja MAO-estäjillä voi olla antikolinergisiä lisävaikutuksia. Antikolinergin ja/tai trisyklisten masennuslääkkeiden ja MAO-estäjien annostusta voi olla tarpeen pienentää.

Opioidit: petidiinin ja kodeiinin kaltaiset aktiiviset aineet saattavat aiheuttaa lisää keskushermostollisia ja gastrointestinaalisia haittavaikutuksia ja lisätä vakavan ummetuksen tai paralyyttisen ileuksen ja keskushermoston lamaantumisen riskiä. Mikäli rinnakkaiskäyttöä ei voida välttää, potilaita on tarkkailtava mahdollisen liiallisen tai pitkittyneen keskushermoston lamaantumisen ja ummetuksen varalta.

Kortikosteroidit: Steroidien paikallisen, inhaloitavan, oraalisen tai laskimonsisäisen annon yhteydessä voi kehittyä steroidien aiheuttamaa glaukoomaa. Rinnakkaiskäyttö voi aiheuttaa silmän sisäisen paineen kohoamista avo- tai sulkukulmamekanismin kautta.

Topiramaatti: glykopyrronium voi tehostaa oligohidroosin (hikoilun vähenemisen) ja hypertermian vaikutuksia, joita topiramaatin käyttöön liittyy erityisesti pediatrisilla potilailla;

Muut

Antikolinergisia ominaisuuksia sisältävät lääkevalmisteet (kuten antihistamiinit ja masennuslääkkeet) saattavat aiheuttaa parasympatolyyttisia kumulatiivisia vaikutuksia, mukaan lukien suun kuivuminen, virtsaumpi, ummetus ja sekavuus, ja lisätä antikolinergisen myrkytyssyndrooman riskiä.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Olemassa on vain vähän tietoa (alle 300 raskaustulosta) glykopyrroniumin käytöstä raskauden aikana. Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haittavaikutuksia lisääntymistoksisuudesta. Varotoimenpiteenä Rybrilan käyttöä raskauden aikana tulee välttää.

Imetys

Saatavilla olevat eläinten toksikologiset tiedot ovat osoittaneet, että glykopyrroniumi ja sen metaboliitit erittyvät maitoon. Imevälle lapselle koituvaa riskiä ei voida poissulkea. Imetyksen tai Rybrilan käytön keskeyttämispäätös tulee tehdä ottaen huomioon lapselle koituvat imetyksen hyödyt sekä hoidon edut naiselle.

Hedelmällisyys

Tietoja Rybrilan vaikutuksista miehen tai naisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläintiedot eivät osoita glykopyrroniumin vaikutusta miehen tai naisen hedelmällisyyteen kliinisesti merkittävissä altistuksissa.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Rybrila voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, sillä se voi aiheuttaa uneliaisuutta tai sumeutunutta näköä. Tässä tapauksessa potilasta tulee varoittaa ryhtymästä tämän lääkevalmisteen käyttämisen aikana toimiin, jotka edellyttävät henkistä valppautta, kuten moottoriajoneuvon tai muun koneen käyttö tai vaaralliset työtehtävät.

Haittavaikutukset

Rybrila voi aiheuttaa seuraavia vaikutuksia, jotka ovat jatkoa sen olennaisille farmakologisille vaikutuksille: suun kuivuminen, heikentynyt gastrointestinaalinenmotiliteetti, virtsaamisvaikeudet, kohonnut kehon lämpötila ja hikoilun esto.

Antimuskariinisten lääkkeiden haittavaikutuksiin lukeutuvat nielemisvaikeudet, puhumisvaikeudet, jano, ummetus, ohimenevä bradykardia (jota seuraavat takykardia, sydämentykytys, rytmihäiriöt), vähentyneet keuhkoputkien eritteet, virtsaamispakko ja virtsaumpi, pupillien laajeneminen ja akkommodaatiohalvaus, valonarkuus, punoitus ja ihon kuivuus.

Muita haittavaikutuksia, joita ilmenee harvemmin, ovat sekavuus (erityisesti iäkkäillä potilailla), pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, huimaus ja sulkukulmaglaukooma.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Glykopyrroniumiin liittyvien haittavaikutusten suurin määrä liittyy lääkkeen antikolinergisiin ominaisuuksiin1 eli suun kuivumiseen (13 %), ummetukseen (16 %), ripuliin (9,4 %), nenän tukkoisuuteen (8,4 %), oksenteluun (11,4 %), virtsaumpeen (5,4 %) jne.

Keuhkojen haittaaikutuksia, kuten ylähengitysteiden infektiota ja keuhkokuumetta, on raportoitu (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tuotteen pitkäaikaisesta käytöstä ei ole tietoa. (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusten taulukkoluettelo

Glukopyrroniumiin liittyvät haittavaikutukset, jotka on saatu julkaistuista tutkimuksista1, luetellaan alla seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen (>1/10), yleinen (>1/100, <1/10), melko harvinainen (>1/1 000, <1/100), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Systeeminen elinluokka

Esiintyvyys

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Tuntematon

Immuunijärjestelmän sairaus

  

allerginen reaktio

 

Hermostojärjestelmän häiriö

  

kohtaus (heikkeneminen), huimaus, unettomuus

päänsärky, somnolenssi, uneliaisuus

Gastrointestinaalinen häiriö

suun kuivuminen, ummetus, ripuli, oksentelu

 

tukkeumaa muistuttava tila, gastrointestinaalisen liikkuvuuden häiriö, esofageaalinen kandidiaasi, pahanhajuinen hengitys

huonovointisuus

Infektiot ja loistartunnat

 

keuhkokuume

 

ylempien hengitysteiden infektio, välikorvantulehdus, streptokokki-bakteerin aiheuttama nielutulehdus, virtsatieinfektio

Psykiatriset häiriöt

käyttäytymismuutokset2

   

Silmien häiriöt

  

nystagmus

mydriaasi, sumentunut näkö, sulkukulmaglaukooma, valonarkuus, silmien kuivuus

Sydämen häiriöt

punoitus

  

angioedeema, ohimenevä bradykardia

Hengityselimistöä, rintakehää ja välikarsinaa koskevat häiriöt

nenän tukkoisuus, vähentyneet keuhkojen eritteet

  

epistaksis, sinuiitti

Ihon ja ihon alaisen kudoksen häiriö

  

nokkosihottuma

ihottuma, ihon kuivuus, hikoilun vähentyminen

Munuais- ja virtsahäiriöt

 

virtsaumpi

virtsaamispakko

 

Yleiset häiriöt ja annostelupaikan olosuhteet

 

kuume

kuivuminen, jano

 

1 Esiintyvyysluokat on saatu seuraavien julkaistujen tutkimusten kerätyistä tiedoista: kaksoissokkona tehdyt plasebokontrolloidut kokeet Mier et al. and Zeller et al. 2012a, yksi retrospektiivinen tarkastelu Bachrach et al. ja kolme avoimien merkintöjen tutkimusta Zeller et al 2012b, Stern and Blasco et al., joissa yhteensä 297 potilasta sai glykopyrroniumia.

2 Käyttäytymisen muutoksiin kuuluvat levottomuus, uneliaisuus, rauhattomuus, yliaktiivisuus, lyhyt keskittymiskyky, turhautuneisuus, ärtyisyys, mielialan muutokset, raivokohtaukset tai kiivas käyttäytyminen, yliherkkyys, totisuus tai surullisuus, toistuvat itkukohtaukset ja pelokkuus.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Glykopyrronium on kvaternaarinen ammoniumaine, joten yliannostuksen oireet ovat luonteeltaan enemmän ääreis- kuin keskushermostollisia. Teoreettisesti yliannostuksessa voi tapahtua kuraretyyppinen vaikutus eli hermoston ja lihaksiston salpaus, joka johtaa lihasten heikkouteen ja mahdolliseen lamaantumiseen. Lisäksi antikolinergisten haittavaikutusten todennäköisyys kasvaa.

Yliannostuksen hoito on oireiden mukaista ja tukevaa.

  • Estä lääkkeen lisäimeytyminen vatsahuuhtelulla, ulostuslääkkeillä ja/tai peräruiskeilla.
  • Käytä ääreishermostollisten antikolinergisten vaikutusten estämiseksi (residuaalinen mydriaasi, suun kuivuus jne.) kvaternaarisen ammoniumin antikolinesteraasia, kuten neostigmiiniä. Lapsille tulee käyttää suhteellisesti pienempiä annoksia.
  • Käytä hypotensiota vastaan pressoriamiineja (noradrenaliini, metaraminoli) suonen sisäisesti ja tukea antavaa hoitoa.

Anna hengitystoimintojen lamaantumista vastaan happea: käytä hengitysstimulanttia, kuten doksapraamin hydrokloridia suonen sisäisesti, ja hengityslaitetta.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Synteettiset antikolinergiat, kvaternaariset ammoniumyhdisteet

ATC-koodi: A03AB02

Vaikutusmekanismi

Glykopyrronium on kvaternaarinen ammonium-antimuskariini, jolla on atropiinia muistuttavia ääreisvaikutuksia.

Antimuskariinit ovat asetyylikoliinin toimintojen kilpailukykyisiä inhibiittoreita autonomisten vaikuttajapaikkojen muskariinireseptoreissa, joita parasympaattiset (kolinergiset postganglionaariset) hermot hermottavat. Lisäksi ne estävät asetyylikoliinin toimintaa silloin, kun sileästä lihaksesta puuttuu kolinerginen hermotus.

Syljeneritystä välittää pääasiallisesti sylkirauhasten parasympaattinen hermotus. Glykopyrronium estää kilpailukykyisesti sylkirauhasten ja muiden ääreiskudosten kolinergisiä muskariinireseptoreita ja vähentää näin välillisesti syljeneritystä. Glykopyrroniumilla on vähän vaikutusta kolinergisiin ärsykkeisiin nikotiini-asetyylikoliinireseptoreissa, postganglionaaristen kolinergisten hermosolujen hermottamiin rakenteisiin ja sileisiin lihaksiin, jotka reagoivat asetyylikoliiniin mutta joilla ei ole kolinergistä hermotusta.

Annoksen kasvaessa ilmeneviä antimuskariinisia ääreisvaikutuksia ovat sylki-, keuhkoputki- ja hikirauhasten eritteiden vähentyminen, pupillien laajentuminen (mydriaasi) ja akkommodaatiohalvaus (syklopegia), kiihtynyt syke, virtsaamisen estyminen ja gastrointestinaalisten äänien väheneminen ja vatsahapon erityksen estyminen.

Plasebokontrolloidut tehoa koskevat tiedot sisältävät potilaita, joiden hoidon kesto oli 8 viikkoa. Yli 8 viikon hoidosta ei ole saatavilla plasebo- tai vertailukontrolloituja tietoja.

Zeller et al 2012a arvioivat glykopyrroniumbromidi-oraaliliuoksen (160 mg/ml) tehoa ongelmallisen syljenerityksen hallinnassa. Sitä esiintyy CP-oireyhtymän ja muiden neurologisten sairauksien yhteydessä. Tutkimuksessa kolmekymmentäkahdeksan iältään 3–23-vuotiasta ja painoltaan vähintään 12,2 kg potilasta, joilla on vakava vaikea syljenerityshäiriö (vaatteet märät 5–7 päivänä/viikko), satunnaistettiin kahdeksan viikon hoitoon glykopyrroniumilla (n = 20), 20–100 μg/kg (ei yli 3 mg yhteensä) kolme kertaa vuorokaudessa, tai vastaavalle plasebolle (n = 18). Ensimmäiset neljä viikkoa muodostivat yksilöllisen titrausjakson, joka sisälsi määrättyjä vaiheita saadun vasteen mukaan, minkä jälkeen seurasi neljän viikon ylläpitohoito. Ensisijainen tehoa mittaava ominaisuus oli prosenttiosuutena määritetty responderiarvo, joksi määritettiin vähintään 3 pisteen parannus syljeneritystä mittaavalla mTDS-asteikolla (modified Teacher’s Drooling Scale). Ensisijaista analyysiryhmää muutettiin niin, että siihen kuului vain iältään 3–16-vuotiaita potilaita, joista 19 kuului glykopyrroniumliuosta saaneeseen ryhmään ja 17 plaseboryhmään. Responderiarvoksi määritettiin vähintään 3 pisteen parannus syljeneritystä mittaavalla mTDS-asteikolla (modified Teacher’s Drooling Scale).

Responderiarvo viikolla 8

Vähintään 3 pisteen parannus mTDS-asteikolla

Keskimääräiset parannukset mTDS-asteikolla

Glykopyrronium

19 potilaasta 14:llä (73,7 %)

3,94 pistettä

(SD: 1,95; 95 %; CI: 2,97–4,91)

Plasebo

17 potilaasta 3:llä (17,6 %)

0,71 pistettä

(SD: 2,14; 95 % CI: –0,43–1,84)

p-arvo

p = 0,0011

p <0,0001

Lisäksi lääkäreistä 84 % ja vanhemmista/huoltajista 100 % katsoi glykopyrroniumin hyödylliseksi verrattuna lumelääkkeeseen (p≤0,014), jossa vastaavat prosenttiosuudet olivat lääkäreillä 41 % ja vanhemmilla/huoltajilla 56 %. Yleisimmin raportoituja hoidosta aiheutuvia haittavaikutuksia (glykopyrronium vs. lumelääke) olivat suun kuivuminen, ummetus, oksentelu ja nenän tukkoisuus.

Glykopyrroniumin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu avoimin merkinnöin tehtävässä tutkimuksessa ilman kontrolliryhmää 24 viikon ajan ja 3–18-vuotiaille lapsille. Viikolla 24 / poistumiskäynti, 52,3 prosentilla (95 %:n luottamusväli 43,7–60,9) potilaista (n=130) oli alkutilanteeseen verrattuna vähintään kolmen pisteen lasku mTDS-asteikolla, ja heidät luokiteltiin respondereiksi oraaliliuoksena annettavalle glykopyrrolaattihoidolle. Haittavaikutusprofiili oli yhdenmukainen antikolinergien profiilin kanssa (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Glykopyrronium imeytyy huonosti ruoansulatuskanavassa. Suun kautta otettavalla glykopyrroniumilla on vähäinen oraalinen biologinen hyötyosuus: plasmasta löydettiin keskimäärin 3 %.

Verrattaessa yhtä 50 μg/kg:n oraaliannosta ja yhtä 5 μg/kg:n laskimonsisäisesti annettavaa annosta oraalisen glykopyrroniumin biologisen hyötyosuuden absoluuttinen keskiarvo oli alhainen, noin 3 % (vaihtelualue 1,3–13,3 %) iältään 7–14-vuotiailla lapsilla, joille tehtiin intraokulaarinen leikkaus (n = 6) lääkevalmisteen lipidien alhaisen liukenevuuden vuoksi. Lapsille harvaan tehdystä farmakokineettisestä näytteenotosta saatujen tietojen perusteella suositellaan annoksesta riippuvaista farmakokinetiikkaa.

Oraalinen glykopyrronium saa aikaan vähäisiä plasmapitoisuuksia (Cmax 0,318 ± 0,190 ng/ml), jotka kestävät enintään 12 tuntia.

Ruoan vaikutustiedot osoittavat, että keskiarvoltaan Cmax aliravittuna erittäin rasvaisten aterioiden tapauksessa on noin 74 % pienempi kuin Cmax, joka on havaittu paasto-olosuhteissa (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Oraalisen glykopyrroniumin biologinen hyötyosuus lapsilla sijoittui aliravittujen ja paastonneiden aikuisten väliin. Lääkkeen antaminen yhtä aikaa ruoan kanssa pienentää glykopyrroniumiin liittyvää systeemistä altistusta merkittävästi.

Jakautuminen

Aikuisilla glykopyrroniumin jakautuminen oli nopeaa yhden 6 μg/kg:n laskimonsisäisesti annetun annoksen jälkeen: jakautumisen puoliintumisaika oli 2,2 ± 1,3 minuuttia. 3H-merkityn glykopyrroniumin antamisen jälkeen yli 90 % radioaktiivisesta merkkiaineesta hävisi plasmasta 5 minuutissa ja lähes 100 % hävisi 30 minuutissa, mikä osoittaa nopeaa jakautumista. Glykopyrroniumia saaneille (antoreittiä ja annostuksia ei määritetty) terveille aikuisille ja CP-oireyhtymää ja siihen liittyvää kohtalaista tai vakavaa kroonista runsasta syljeneritystä sairastaville lapsille tehdyistä populaatiofarmakokineettisistä analyyseistä saatujen tietojen perusteella lääkevalmiste ei osoittanut lineaarista farmakokinetiikkaa.

Jakautumistilavuus 0,64 ± 0,29 l/kg aikuisilla vastaa kehon kokonaisnestepitoisuutta. Pediatrisissa populaatioissa jakautumistilavuus on jonkin verran suurempi ja vaihtelee välillä 1,31–1,83 l/kg.

Glykopyrroniumin farmakokinetiikan on osoitettu olevan olennaisesti riippuvainen lapsen iästä ikähaarukassa 0,19 – 14 vuotta lapsilla, jotka saavat 5 μg/kg:n laskimonsisäisen yksittäisannoksen. Useimmilla pediatrisilla potilailla plasman glykopyrroniumin on raportoitu olevan trieksponentiaalinen suhteessa aikakäyrään, kun taas aikuisilla vastaava käyrä on yleensä bieksponentiaalinen. Jakautumistilavuudessa (Vss) ja puhdistumassa (Cl) on havaittu lieviä muutoksia 1–3-vuotiailla lapsilla, mikä johtaa tilastollisesti merkittävään lyhyempään eliminaation puoliintumisaikaan (t½, z) kuin mitä on havaittu nuoremmissa (alle 1-vuotiaissa; p = 0,037) tai vanhemmissa (yli 3-vuotiaissa; p = 0,042) ikäryhmissä.

Terveille aikuisille tehdyssä tutkimuksessa glykobyrroniumin 2 000 μg:n yksittäisannos tuotti AUC-arvoksi 2,39 μg.h/l (paasto). AUC0-6 h-arvo 8,64 μg.h/l havaittiin sen jälkeen, kun glykopyrroniumia oli annettu laskimonsisäisesti 6 μg/kg.

Teoreettisten fysikaaliskemiallisten näkökohtien perusteella kvaternaarisiin ammoniumyhdisteisiin kuuluvalla glykopyrroniumilla odotetaan olevan alhainen biologinen keskihyötyosuus. Glykopyrroniumia ei ollut havaittavissa nukutettujen leikkauspotilaiden tai keisarinleikkauksessa olevien potilaiden aivo-selkäydinnesteessä 6–8 μg/kg:n laskimonsisäisen annoksen jälkeen. Pediatrisessa populaatiossa 5 µg/kg suonensisäisellä glykopyrroniumilla on alhainen keskeinen biologinen hyötyosuus, poikkeuksena tapaus, jossa veri-aivoeste on vaarantunut (esim. suntin infektion vuoksi).

Biotransformaatio

Aikuispotilaissa, joille tehtiin leikkaus kolelitiaasin vuoksi ja joille annettiin yksi IV-annos tritioitua glykopyrroniumia, noin 85 % kokonaisradioaktiivisuudesta erittyi virtsan mukana ja <5 % oli läsnä sapen T-putken tyhjennyksessä. Sekä virtsassa että sapessa >80 % radioaktiivisuudesta vastasi muuttumatonta lääkettä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että pieni määrä suonensisäistä glykopyrroniumbromidia eritetään yhtenä tai useana metaboliittina.

Eliminaatio

Tutkimus, jossa käytettiin 3H-glykopyrroniumia ihmisissä, osoitti, että yli 90 % hävisi seerumista 5 minuutissa ja miltei 100 % 30 minuutissa. Virtsan radioaktiivisuus oli korkeimmillaan ensimmäisten 3 tunnin aikana, ja 85 % eritettiin virtsan mukana 48 tunnin kuluessa. Paperikromotografia osoitti 80 % radioaktiivisuuden sapessa ja virtsassa, mikä vastasi muuttumatonta glykopyrroniumia. Hiirille annetun oraaliannostelun jälkeen 7,6 % eritettiin virtsan mukana ja noin 79 % ulosteissa.

Glykopyrroniumin ensisijainen eliminaatioreitti on munuaisten erityksen välityksellä ja pääasiassa muuttumattomana lääkevalmisteena. Munuaiset erittävät noin 65 % suonensisäisestä annoksesta ensimmäisten 24 tunnin aikana. Sappi poistaa pienen osuuden (n. 5 %).

Glykopyrroniumin eliminaation puoliintumisaika vaikuttaa riippuvan annostelureitistä, ja se on 0,83 ± 0,27 tuntia suonensisäisen annostelun jälkeen ja 75 minuuttia lihaksensisäisen annostelun jälkeen ja noin 2,5–4 tuntia oraali(liuos)annostelun jälkeen, vaikka tässä olikin suurta vaihtelua. Se, että jälkimmäiset kaksi puoliintumisaikaa ja erityisesti ajat oraaliannostelussa ovat pidempiä kuin suonensisäisessä annostelussa, kuvastaa luultavasti glykopyrroniumin monimutkaista imeytymistä ja jakautumista kussakin reitissä. On mahdollista, että pidentynyt imeytyminen oraaliannostelun jälkeen johtaa siihen, että eliminaatio on imeytymistä nopeampi (tämä tunnetaan nimityksellä flip-flop-kinetiikka, ja sille on ominaista Ka < Ke).

Lääkevalmisteen kehon kokonaispuhdistuma suonensisäisen annoksen jälkeen on suhteellisen korkea välillä 0,54 ± 0,14 L/h/kg ja 1,14 ± 0,31 L/h/kg. Tämä ylittää glomerulaarisen suodatusnopeuden ja näyttää siltä, että yli 50 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan, joten on todennäköistä, että glykopyrroniumin poistuminen munuaisista sisältää sekä glomerulaarista suodatusta että proksimaalisen tubuluksen eritystä emäksen eritysmekanismin välityksellä.

Systeemisen kokonaisaltistuksen keskimäärän nousu (AUClast) enintään 1,4-kertaiseksi havaittiin aikuisilla, joiden munuaisen vajaatoiminta oli lievästä kohtalaiseen (GFR ≥30mL/min/1,73m2) ja enintään 2,2-kertaiseksi potilaissa, joilla oli vakava munuaisen vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (arvioitu GFR <30 mL/min/1,73 m2). Annoksen 30 %:n pienennystä tarvitaan potilailla, joiden munuaisen vajaatoiminta on lievän ja kohtalaisen välillä. Glykopyrronium on vasta-aiheista potilailla, joilla on vakava munuaisen vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan glykopyrroniumin farmakokinetiikkaan, sillä suurin osa lääkkeestä poistuu munuaisten välityksellä.

Perusominaisuudet (ikä, paino, sukupuoli ja rotu) eivät vaikuta glykopyrroniumin farmakokinetiikkaan.

Glykopyrronium läpäisee veri-aivoesteen heikosti. Glykopyrronium läpäisee istukan vähäisessä määrin, eikä ole tiedossa, välittyykö se maitoon.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Glykopyrroniumin oraaliliuokselle ei ole tehty konventionaalisia tutkimuksia.

Vähäiset ei-kliiniset aineistot eivät paljasta erityistä vaaraa ihmisille farmakologisen turvallisuuden, toistuvan annoksen, genotoksisuuden, karsinogeenisuuden tai lisääntymiseen liittyvän ja kehityksen toksisuuden konventionaalisten tutkimusten perusteella.

Glykopyrroniumin krooninen oraaliannostelu annoksina 4, 16 ja 64 mg/kg enintään 27 viikon ajan koirissa sai aikaan mydriaasia, sykloplegiaa, kserostomiaa, emeesiä, satunnaista kyynelehtimistä, kovakalvon injektiota ja rinorreaa.

Glykopyrroniumilla ei ole suoritettu tutkimuksia poikasille. Lapsipotilaille aiheutuvia riskejä ei voi poissulkea.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Glyseroli
Sorbitoli (E420)
Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219)
Natriumpropyyliparahydroksibentsoaatti (E217)
Sitruunahapon monohydraatti (E330)
Trinatriumsitraatti dihydraatti (E331)

Mansikan maku:
Aromiaine
Maltodekstriini (maissi)
Akaasia (E414)
Triasetiini (E1518)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Avattuna tuote säilyy enintään 28 päivää ja enintään 25 °C:ssa. Muut säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C:ssa.

Säilytä alkuperäisessä pullossa. Pidä pullo alkuperäisessä pakkauksessa. Herkkä valolle.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RYBRILA oraaliliuos
160 mikrog/ml 150 ml (115,90 €)

PF-selosteen tieto

150 ml:n meripihkan värinen tyypin III pullo, jossa sinetöity lapsilukollinen HDPE/PP-kierrekorkki.

Jokainen 150 ml:n pullo toimitetaan kartongissa, jossa on 15 ml:n LDPE-oraaliruisku ja ruiskun PE-sovitin oikean annoksen mittaamiseksi.

Rybrila on saatavilla myös monipakkauksissa 2 x 150 ml, 3 x 150 ml, 4 x 150 ml ja 5 x 150 ml.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Rybrila on kirkas, väritön ja mansikanmakuinen neste. Oraaliliuoksen pH on välillä 3,5–4,5.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Jos Rybrilaa annetaan syöttöletkun välityksellä, huuhdo putki 20 ml:lla vettä lääkevalmisteen annostelun jälkeen.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

Korvattavuus

RYBRILA oraaliliuos
160 mikrog/ml 150 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

A03AB02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

13.09.2021

Yhteystiedot

CAMPUS PHARMA AB
Karl Gustavsgatan 1A
SE-411 25 Göteborg
Sweden

+46 3120 5020
www.campuspharma.se
info@campuspharma.se