MAVIRET rakeet, päällystetty, annospussi 50/20 mg

Yksi annospussi sisältää 50 mg glekapreviiria ja 20 mg pibrentasviiria.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi päällystettyjä rakeita sisältää 26 mg laktoosia (monohydraattina) ja 4 mg propyleeniglykolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Päällystetyt rakeet

Päällystetyt Maviret-rakeet on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C ‑virusinfektion (HCV) hoitoon vähintään 3-vuotiaille lapsille (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon aloittavan ja seurannasta vastaavan lääkärin on oltava perehtynyt hepatiitti C -infektion hoitoon.

Maviret-hoidon aloittavan ja seurannasta vastaavan lääkärin on oltava perehtynyt hepatiitti C ‑infektion hoitoon.

Annostus

3 vuotta täyttäneet alle 12-vuotiaat lapset, jotka painavat vähintään 12 kg mutta alle 45 kg

Maviret-hoidon suosituskestot tilanteessa, jossa potilaalla on HCV-genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 aiheuttama infektio ja kompensoitunut maksatauti (ja mahdollisesti myös kirroosi), esitetään taulukoissa 1 ja 2. Lapsia koskeva annospussien lukumäärä ja painoon perustuva annos on esitetty taulukossa 3. Annospussit otetaan kaikki kerralla ruoan kanssa kerran päivässä.

Taulukko 1: Maviret-hoidon suosituskesto potilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa HCV-lääkitystä

Taulukko 2: Maviret-hoidon suosituskesto potilailla, joilla aiempi hoito (peg-IFN + ribaviriini +/- sofosbuviiri tai sofosbuviiri + ribaviriini) on epäonnistunut

Jos aiempi NS3/4A-estäjähoito tai NS5A-estäjähoito on epäonnistunut potilaan kohdalla, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Taulukko 3: Suositusannokset 3 vuotta täyttäneille alle 12-vuotiaille lapsille

Vähintään 45 kg painaville lapsille annetaan Maviret-tabletteja aikuisten annossuosituksen mukaisesti. Tarkista annostusohjeet kalvopäällysteisten Maviret-tablettien valmisteyhteenvedosta.

Väliin jäänyt annos

Jos Maviret-annos jää ottamatta, lääkemääräyksen mukainen annos voidaan ottaa 18 tunnin kuluessa aiotusta ottoajankohdasta. Jos Maviret-annoksen tavanomaisesta ottoajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, väliin jäänyttä annosta ei saa ottaa ja potilaan on otettava seuraava annos tavanomaisen ottoaikataulun mukaisesti. Potilaille on kerrottava, että kaksinkertaista annosta ei saa ottaa.

Jos potilas oksentaa 3 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta, otetaan ylimääräinen Maviret-annos. Jos potilas oksentaa yli 3 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, ylimääräistä Maviret-annosta ei tarvita.

Munuaisten vajaatoiminta

Maviret-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on minkä tahansa asteinen munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien dialyysipotilaat (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Maviret-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A). Maviret-hoitoa ei suositella, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), ja valmiste on vasta-aiheinen, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksa- tai munuaissiirteen saaneet potilaat

12 viikon pituista hoitoa on arvioitu maksa- tai munuaissiirteen saaneilla potilailla, ja sitä suositellaan näille potilaille kirroosistatuksesta riippumatta (ks. kohta Farmakodynamiikka). 16 viikon pituista hoitoa on harkittava, jos potilaalla on genotyypin 3 infektio ja hän on saanut aiempaa hoitoa (peg-IFN + ribaviriini +/- sofosbuviiri tai sofosbuviiri + ribaviriini).

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV-1-infektio

Noudatetaan taulukoiden 1 ja 2 annosteluohjeita. Annostelusuositukset HIV-lääkkeiden samanaikaisen käytön yhteydessä, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Pediatriset potilaat

Maviret-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 3-vuotiaiden tai alle 12 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Valmiste annetaan tabletteina vähintään 45 kg painaville lapsille. Koska valmisteen eri lääkemuotojen farmakokineettiset profiilit poikkeavat toisistaan, tabletit ja päällystetyt rakeet eivät ole keskenään vaihdettavissa. Siksi koko hoitokuurin ajan on käytettävä samaa lääkemuotoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Suun kautta

• Potilaita neuvotaan ottamaan suositeltu Maviret-annos ruoan kanssa kerran päivässä.
• Vuorokausiannos rakeita (tarvittava määrä annospusseja, koko sisältö, vaaleanpunaiset ja keltaiset rakeet) ripotellaan pienen ruoka-annoksen päälle. Ruoan tulee olla pehmeää, mutta se ei saa olla nestemäistä. Sopivia vaihtoehtoja ovat esimerkiksi maapähkinävoi, suklaalevite, tuorejuusto, sakea hillo ja kreikkalainen jugurtti, jotka pysyvät hyvin lusikassa ja jotka voidaan nielaista purematta.
• Nesteitä tai nestemäisiä elintarvikkeita, jotka voivat läikkyä tai valua pois lusikasta ei saa käyttää, koska lääke saattaa liueta nopeasti, jolloin se menettää osan tehostaan.
• Ruoka-annos ja siihen sekoitetut rakeet nielaistaan heti. Rakeita ei saa murskata eikä pureskella.
• Maviret-rakeita ei saa antaa letkuruokinnan avulla.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Samanaikaisesti käytössä atatsanaviiria sisältävä valmiste, atorvastatiini, simvastatiini, dabigatraanieteksilaatti, etinyyliestradiolia sisältävä valmiste, vahva P-gp:n ja CYP3A:n indusori (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum], fenobarbitaali, fenytoiini tai primidoni) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hepatiitti B viruksen uudelleenaktivoituminen

Suoravaikutteisten viruslääkkeiden käytön aikana tai sen jälkeen on raportoitu hepatiitti B ‑viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista, joista osa on johtanut kuolemaan. Kaikille potilaille on tehtävä HBV-seulonta ennen hoidon aloittamista. HBV/HCV-koinfektiopotilailla on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja heitä on siksi seurattava ja hoidettava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta

Maviret-hoitoa ei suositella, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), ja valmiste on vasta-aiheinen, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla aiempi NS5A:n estäjää ja/tai NS3/4A-estäjää sisältävä hoito on epäonnistunut

MAGELLAN‑1- ja B16-439-tutkimuksissa arvioitiin potilaita, joilla oli genotyypin 1 infektio (ja hyvin pientä määrää potilaita, joilla oli genotyypin 4 infektio) ja joilla aiempi hoito lääkityksillä, jotka saattavat aiheuttaa resistenssiä glekapreviirille/pibrentasviirille, oli epäonnistunut (ks. kohta Farmakodynamiikka). Hoidon epäonnistumisriski oli odotusten mukaisesti suurin niillä, jotka olivat altistuneet molemmille lääkeryhmille. Resistenssialgoritmia, jolla voitaisiin ennustaa hoidon epäonnistumisriskiä lähtötason resistenssin perusteella, ei ole laadittu. Kumuloituva resistenssi kahdelle lääkeryhmälle oli MAGELLAN-1-tutkimuksessa yleistasoinen löydös potilailla, joilla uusintahoito glekapreviirilla/pibrentasviirilla epäonnistui. Uusintahoidosta ei ole tietoja potilailta, joilla on genotyypin 2, 3, 5 tai 6 infektio. Maviret-hoitoa ei suositella uusintahoidoksi potilaille, jotka ovat altistuneet aiemmin NS3/4A-estäjille ja/tai NS5A:n estäjille.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Samanaikainen käyttö useiden muiden lääkkeiden kanssa ei ole suositeltavaa. Nämä lääkkeet on eritelty kohdassa Yhteisvaikutukset.

Käyttö diabetespotilailla

Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiitti C:tä on alettu hoitaa suoravaikutteisella viruslääkkeellä. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niiden diabetespotilaiden, joille aloitetaan hoito suoravaikutteisella viruslääkkeellä, glukoosipitoisuutta on seurattava varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteslääkitystään on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava suoravaikutteisen viruslääkehoidon aloittamisesta.

Laktoosi

Maviret-rakeet sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Propyleeniglykoli

Tämä lääkevalmiste sisältää 4 mg propyleeniglykolia per annospussi.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annospussi eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Maviretin mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Glekapreviiri ja pibrentasviiri ovat P-glykoproteiinin (P-gp), rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) ja orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (OATP) 1B1/3 estäjiä. Samanaikainen anto Maviretin kanssa voi suurentaa P-gp:n substraattilääkevalmisteiden (esim. dabigatraanieteksilaatti, digoksiini), BCRP:n substraattilääkevalmisteiden (esim. rosuvastatiini) tai OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraattilääkevalmisteiden (esim. atorvastatiini, lovastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini, simvastatiini) pitoisuuksia plasmassa. Katso taulukosta 4 tarkat ohjeet yhteisvaikutuksista herkkien P-gp:n, BCRP:n ja OATP1B1/3:n substraattien kanssa. Muita P-gp:n, BCRP:n tai OATP1B1/3:n substraatteja käytettäessä annosmuutos voi olla tarpeen.

Glekapreviiri ja pibrentasviiri ovat heikkoja sytokromi P450 (CYP) 3A ‑entsyymin ja uridiiniglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1:n estäjiä in vivo. Kliinisesti merkittävää altistuksen suurenemista ei todettu, kun Maviret-valmisteen kanssa annettiin herkkiä CYP3A:n substraatteja (midatsolaami, felodipiini) tai herkkiä UGT1A1:n substraatteja (raltegraviiri).

Sekä glekapreviiri että pibrentasviiri estävät sappihappojen uloskuljetuspumpun (BSEP) toimintaa in vitro.

Merkittävää CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, UGT1A6-, UGT1A9-, UGT1A4-, UGT2B7-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, MATE1- tai MATE2K-toiminnan estovaikutusta ei ole odotettavissa.

K-vitamiiniantagonistihoitoa saavat potilaat

Maksan toiminta voi muuttua Maviret-hoidon aikana, joten INR-arvojen (International Normalised Ratio) tiivis seuranta on suositeltavaa.

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus Maviretiin

Käyttö vahvojen P-gp:n/CYP3A:n indusorien kanssa

Vahvasti P-gp- ja CYP3A-toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum], fenobarbitaali, fenytoiini ja primidoni) käyttö voi pienentää merkittävästi glekapreviirin tai pibrentasviirin pitoisuuksia plasmassa ja johtaa Maviretin terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen tai virologisen vasteen menetykseen. Tällaisten lääkevalmisteiden anto samanaikaisesti Maviretin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maviretin anto samanaikaisesti kohtalaisesti P-gp/CYP3A-toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää glekapreviirin ja pibrentasviirin pitoisuuksia plasmassa (esim. okskarbatsepiini, eslikarbatsepiini, lumakaftori, kritsotinibi). Kohtalaisten indusorien samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Glekapreviiri ja pibrentasviiri ovat P-gp- ja/tai BCRP-ulosvirtausproteiinien substraatteja. Glekapreviiri on myös maksan soluunottokuljettajaproteiinien OATP1B1/3 substraatti. Maviretin anto samanaikaisesti P-gp- ja BCRP-proteiineja estävien lääkevalmisteiden kanssa (esim. siklosporiini, kobisistaatti, dronedaroni, itrakonatsoli, ketokonatsoli, ritonaviiri) voi hidastaa glekapreviirin tai pibrentasviirin eliminoitumista ja siten suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa. OATP1B1/3-toimintaa estävät lääkevalmisteet (esim. elvitegraviiri, siklosporiini, darunaviiri, lopinaviiri) suurentavat systeemistä altistusta glekapreviirille.

Tiedossa olevat ja muut mahdolliset lääkeyhteisvaikutukset

Taulukossa 4 esitetään Maviret-valmisteen ja joidenkin samanaikaisesti käytettävien yleisten lääkevalmisteiden pitoisuuteen kohdistuvan vaikutuksen pienimmän neliösumman keskiarvojen suhde (90 % luottamusväli). Nuolen suunta ilmaisee glekapreviirin, pibrentasviirin ja samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen pitoisuuden (C_max, AUC ja C_min) muutoksen suunnan (↑ = suurenee [yli 25 %], ↓ = pienenee [yli 20 %], ↔ = ei muutosta [pienenee enintään 20 % tai suurenee enintään 25 %]). Luettelo ei ole täysin kattava. Kaikki yhteisvaikutustutkimukset on tehty aikuisilla.

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset Maviretin ja muiden lääkevalmisteiden välillä

a. Rifampisiinin vaikutus glekapreviiriin ja pibrentasviiriin 24 tunnin kuluttua viimeisestä rifampisiiniannoksesta.

b. Atatsanaviirin ja ritonaviirin vaikutus ensimmäiseen glekapreviiri- ja pibrentasviiriannokseen.

c. HCV-positiivisilla siirteen saajilla, joilla siklosporiinin mediaaniannos oli 100 mg/vrk, todettiin 2,4-kertaisesti suuremmat glekapreviirialtistukset kuin niillä, jotka eivät saaneet siklosporiinia.

Seuraavilla lääkevalmisteilla tehtiin muita lääkeaineinteraktiotutkimuksia, joissa ei todettu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia Maviretin kanssa: abakaviiri, amlodipiini, buprenorfiini, kofeiini, dekstrometorfaani, dolutegraviiri, emtrisitabiini, felodipiini, lamivudiini, lamotrigiini, metadoni, midatsolaami, naloksoni, noretisteroni tai muut pelkkää progestiinia sisältävät ehkäisyvalmisteet, rilpiviriini, tenofoviirialafenamidi ja tolbutamidi.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) glekapreviirin tai pibrentasviirin käytöstä raskaana oleville naisille.

Glekapreviirilla tai pibrentasviirilla tehdyissä rotta/hiirikokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Glekapreviiria saaneilla kaneilla on todettu emoon kohdistuvaa toksisuutta ja tähän liittyviä alkio- ja sikiökuolemia, mikä esti jo etukäteen glekapreviirin arvioinnin kliinisillä altistuksilla kyseisellä lajilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Maviretin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö glekapreviiri tai pibrentasviiri ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet glekapreviirin ja pibrentasviirin erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko tai pidättäydytäänkö Maviret-hoidosta ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Glekapreviirin ja/tai pibrentasviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Eläinkokeissa glekapreviirilla tai pibrentasviirilla ei havaittu olevan haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen, kun altistus ylitti ihmisille tarkoitetun altistuksen suositusannokset (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Maviret-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yhdistetyissä vaiheiden 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, joilla oli HCV-genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 aiheuttama infektio, yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (ilmaantuvuus ≥ 10 %) olivat päänsärky ja väsymys. Alle 0,1 %:lle Maviret-hoitoa saaneista tutkittavista kehittyi vakavia haittavaikutuksia (ohimenevä aivoverenkiertohäiriö). 0,1 % tutkittavista lopetti Maviret-hoidon pysyvästi haittavaikutusten vuoksi.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia todettiin vaiheen 2 ja 3 myyntilupatutkimuksissa Maviret-hoitoa 8, 12 tai 16 viikon ajan saaneilla aikuispotilailla, joilla oli HCV-infektio ja mahdollisesti kirroosi, tai myyntiluvan saamisen jälkeen. Haittavaikutukset luetellaan alla elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 5: Maviret-hoidon yhteydessä todetut haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Haittavaikutukset vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla tutkittavilla, mukaan lukien dialyysipotilailla

Maviret-hoidon turvallisuutta kroonista munuaistautia sairastaneilla aikuispotilailla (mukaan lukien dialyysipotilailla), joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 krooninen HCV-infektio ja kompensoitunut maksatauti (ja mahdollisesti myös kirroosi), arvioitiin EXPEDITION-4-tutkimuksessa (n = 104) ja EXPEDITION-5-tutkimuksessa (n = 101). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla tutkittavilla yleisimpiä haittavaikutuksia olivat kutina (17 %) ja väsymys (12 %) EXPEDITION-4-tutkimuksessa ja kutina (14,9 %) EXPEDITION-5-tutkimuksessa.

Haittavaikutukset maksa- tai munuaissiirteen saaneilla potilailla

Maviret-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 100:lla maksa- tai munuaissiirteen saaneella aikuispotilaalla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4 tai 6 krooninen HCV-infektio mutta ei kirroosia (MAGELLAN-2). Hoidon yleinen turvallisuusprofiili elinsiirteen saaneilla potilailla oli verrattavissa vaiheiden 2 ja 3 tutkimuksissa todettuun turvallisuusprofiiliin. Haittavaikutuksia, joita todettiin vähintään 5 %:lla Maviret-hoitoa 12 viikon ajan saaneista potilaista, olivat päänsärky (17 %), uupumus (16 %), pahoinvointi (8 %) ja kutina (7 %).

Turvallisuus samanaikaista HCV- ja HIV-1-infektiota sairastavilla tutkittavilla

Aikuistutkittavilla, joilla oli samanaikainen HCV/HIV-1-infektio (ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2), kokonaisturvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuistutkittavilla, joilla oli pelkkä HCV-infektio.

Pediatriset potilaat

Maviret-valmisteen turvallisuus nuorten HCV GT1-6 ‑infektion hoidossa perustuu tietoihin vaiheen 2/3 avoimesta tutkimuksesta 47 tutkittavalla (ikä 12 – < 18 vuotta), jotka saivat Maviret-tabletteja 8–16 viikon ajan (DORA-tutkimus, osa 1). Havaitut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin kliinisissä Maviret-tutkimuksissa aikuisilla havaitut.

Maviret-valmisteen turvallisuus 3 vuotta täyttäneiden alle 12-vuotiaiden lasten HCV GT1-6 ‑infektion hoidossa perustuu tietoihin vaiheen 2/3 avoimesta tutkimuksesta 80 tutkittavalla (ikä 3 – < 12 vuotta), jotka saivat päällystettyjä Maviret-rakeita painon mukaan annosteltuna 8, 12 tai 16 viikon ajan (DORA-tutkimus, osa 2). Havaitut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin mitä havaittiin nuorilla ja aikuisilla kliinisissä tutkimuksissa kalvopäällysteisillä Maviret-tableteilla. Tutkittavilla lapsilla esiintyi nuoriin verrattuna hieman enemmän ripulia ja pahoinvointia (lapsista 3,8 prosentilla ja nuorista 0 prosentilla) ja oksentamista (lapsista 7,5 prosentilla ja nuorista 2,1 prosentilla).

Seerumin bilirubiinipitoisuuden suureneminen

Kokonaisbilirubiinipitoisuuden suurenemista vähintään 2 kertaa normaaliarvojen ylärajan (ULN) suuruiseksi todettiin 1,3 %:lla tutkittavista; se liittyi glekapreviirivälitteiseen bilirubiinin kuljettaja-proteiinien toiminnan ja bilirubiinimetabolian estoon. Bilirubiinipitoisuuden suureneminen oli oireetonta, ohimenevää ja ilmeni tyypillisesti hoidon alkuvaiheissa. Bilirubiinipitoisuuksien suureneminen oli pääasiassa epäsuoraa, eikä siihen liittynyt ALAT-arvon suurenemista. Suoraa hyperbilirubinemiaa ilmoitettiin 0,3 %:lla tutkittavista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Suurimmat dokumentoidut terveille vapaaehtoisille annetut annokset ovat 1 200 mg kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan (glekapreviiri) ja 600 mg kerran vuorokaudessa 10 päivän ajan (pibrentasviiri). Oireetonta seerumin ALAT-pitoisuuksien suurenemista (> 5 x ULN) todettiin 1:llä 70:stä terveestä tutkittavasta, kun tutkittaville annettiin toistuvia glekapreviiriannoksia (700 mg tai 800 mg) kerran vuorokaudessa ≥ 7 päivän ajan. Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava toksisuuden oireiden ja löydösten varalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Asianmukainen oireenmukainen hoito on aloitettava heti. Glekapreviiri ja pibrentasviiri eivät eliminoidu merkitsevästi hemodialyysin avulla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AP57

Vaikutusmekanismi

Maviret on kahden pan-genotyyppisen (kaikkiin genotyyppeihin vaikuttavan) suoran viruslääkkeen kiinteä yhdistelmävalmiste. Sen vaikuttavat aineet glekapreviiri (NS3/4A-proteaasinestäjä) ja pibrentasviiri (NS5A:n estäjä) vaikuttavat C-hepatiittiviruksen elinkierron useisiin eri vaiheisiin.

Glekapreviiri

Glekapreviiri on pan-genotyyppinen HCV:n NS3/4A-proteaasin estäjä. Tätä proteaasia tarvitaan HCV:n koodaaman polyproteiinin proteolyysiin (NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- ja NS5B-proteiinien kypsiksi muodoiksi), ja se on välttämätön viruksen monistumisen kannalta.

Pibrentasviiri

Pibrentasviiri on pan-genotyyppinen HCV:n NS5A:n estäjä. NS5A on välttämätön viruksen RNA:n replikaatiolle ja virionien muodostumiselle. Pibrentasviirin vaikutusmekanismi on karakterisoitu soluviljelmässä todetun antiviraalisen vaikutuksen ja lääkeresistenssiä kartoittaneiden tutkimusten perusteella.

Antiviraalinen vaikutus

Glekapreviirin ja pibrentasviirin EC₅₀-arvot laboratoriokannoista saatuja täyspitkiä tai kimeerisiä, NS3- tai NS5A-entsyymiä koodaavia replikoneja kohtaan esitetään taulukossa 6.

Taulukko 6. Glekapreviirin ja pibrentasviirin vaikutus HCV-genotyyppien 1–6 replikonisolulinjoihin

Glekapreviirin tehoa in vitro arvioitiin myös biokemiallisessa tutkimuksessa, jossa IC₅₀-arvot olivat yhtä pienet eri genotyyppien kohdalla.

Glekapreviirin ja pibrentasviirin EC₅₀-arvot kliinisistä isolaateista saatuja kimeerisiä, NS3:a tai NS5A:ta koodaavia replikoneja kohtaan esitetään taulukossa 7.

Taulukko 7. Glekapreviirin ja pibrentasviirin vaikutus HCV-genotyyppien 1–6 kliinisistä isolaateista saatuihin, NS3:a tai NS5A:ta koodaaviin transientteihin replikoneihin

Resistenssi

Soluviljelmissä

Soluviljelmissä valikoituneiden tai estäjien lääkeryhmän kannalta merkittävien NS3:n tai NS5A:n aminohapposubstituutioiden fenotyypit karakterisoitiin replikoneissa.

HCV-proteaasinestäjien lääkeryhmän kannalta merkittävät substituutiot NS3:n kohdissa 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 tai 170 eivät vaikuttaneet glekapreviirin tehoon. NS3:n aminohappokohdan 168 substituutioilla ei ollut vaikutusta genotyypissä 2, mutta jotkin substituutiot kohdassa 168 vähensivät herkkyyttä glekapreviirille jopa 55-kertaisesti (genotyypit 1, 3, 4) tai vähensivät herkkyyttä > 100-kertaisesti (genotyyppi 6). Jotkin substituutiot kohdassa 156 vähensivät herkkyyttä glekapreviirille (genotyypit 1–4) > 100-kertaisesti. Substituutiot aminohappokohdassa 80 eivät vähentäneet herkkyyttä glekapreviirille; poikkeuksena oli genotyypin 3a substituutio Q80R, joka vähensi herkkyyttä glekapreviirille 21-kertaisesti.

NS5A:n estäjien lääkeryhmän kannalta merkittävät yksittäiset substituutiot NS5A:n kohdissa 24, 28, 30, 31, 58, 92 tai 93 eivät vaikuttaneet pibrentasviirin tehoon genotyypeissä 1–6. Nimenomaan genotyypin 3a kohdalla A30K tai Y93H eivät vaikuttaneet pibrentasviirin tehoon. Genotyypeissä 1a ja 3a todettiin joidenkin substituutioyhdistelmien (mm. yhdistelmän A30K+Y93H genotyypissä 3a) vähentävän herkkyyttä pibrentasviirille. Genotyypin 3b replikonissa luontaiset K30- ja M31 polymorfismit NS5A:ssa vähensivät herkkyyttä pibrentasviirille 24-kertaisesti suhteessa pibrentasviirin tehoon genotyypin 3a replikonissa.

Kliinisissä tutkimuksissa

Tutkimukset aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla ja aiempaa peginterferoni- (pegINF), ribaviriini- (RBV) ja/tai sofosbuviirihoitoa saaneilla tutkittavilla; mukana oli sekä kirroosipotilaita että potilaita, joilla ei ollut kirroosia

Kun noin 2 300 tutkittavaa sai Maviret-hoitoa 8, 12 tai 16 viikon ajan vaiheen 2 ja 3 kliinisissä myyntilupatutkimuksissa, 22 tutkittavan hoito epäonnistui virologisesti (2 tutkittavalla genotyypin 1, 2 tutkittavalla genotyypin 2 ja 18 tutkittavalla genotyypin 3 infektio).

Kahdesta genotyypin 1 infektiota sairastaneesta tutkittavasta, joiden hoito epäonnistui virologisesti, toisella oli hoidon aikana ilmennyt substituutio A156V NS3:ssa ja hoidon aikana ilmenneet substituutiot Q30R/L31M/H58D NS5A:ssa; toisella oli NS5A:ssa Q30R/H58D (ja Y93N sekä lähtötilanteessa että hoidon jälkeen).

Kahdella genotyypin 2 infektiota sairastaneella tutkittavalla ei todettu hoidon aikana ilmenneitä substituutioita NS3:ssa eikä NS5A:ssa (molemmilla oli NS5A:ssa M31-polymorfismi lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen).

Hoito epäonnistui virologisesti 18:lla genotyypin 3 infektiota sairastaneella tutkittavalla, jotka saivat Maviret-hoitoa 8, 12 tai 16 viikon ajan. Heistä 11 tutkittavalla todettiin hoidon aikana ilmenneitä NS3:n substituutioita Y56H/N, Q80K/R, A156G tai Q168L/R. 5 tutkittavalla oli lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen A166S tai Q168R. 16 tutkittavalla todettiin hoidon aikana ilmenneitä NS5A:n substituutioita M28G, A30G/K, L31F, P58T tai Y93H, ja 13 tutkittavalla oli A30K (n = 9) tai Y93H (n = 5) lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen.

Tutkimukset aikuistutkittavilla, joita oli hoidettu aiemmin NS3/4A-proteaasinestäjillä ja/tai NS5A:n estäjillä ja joilla oli kompensoitunut kirroosi tai ei kirroosia

Kun 113 tutkittavaa sai Maviret-hoitoa MAGELLAN-1-tutkimuksessa 12 tai 16 viikon ajan, hoito epäonnistui virologisesti 10 tutkittavalla. 10:stä genotyypin 1 infektiota sairastavasta tutkittavasta, joiden hoito epäonnistui virologisesti, 7:llä todettiin hoidon aikana ilmenneitä NS3:n substituutioita V36A/M, R155K/T, A156G/T/V tai D168A/T. Viidellä näistä 10 tutkittavasta oli NS3:ssa V36M-, Y56H-, R155K/T- ja D168A/E-substituutioiden yhdistelmiä lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen. Kaikilla genotyypin 1 infektiota sairastavilla tutkittavilla, joiden hoito epäonnistui virologisesti, oli lähtötilanteessa vähintään yksi NS5A:n substituutioista L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R tai L31M, P32-deleetio tai H58C/D tai Y93H; lisäksi 7 tutkittavalla todettiin hoidon epäonnistumishetkellä hoidon aikana ilmenneitä NS5A:n substituutioita M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D tai Y93H.

Kolmellatoista 177:stä kroonista HCV GT1 ‑infektiota sairastavasta tutkittavasta, jotka olivat saaneet aiempaa hoitoa NS5A:n estäjällä sekä SOF:lla ja joita hoidettiin Maviret-valmisteella B16-439-tutkimuksessa 12 viikon ajan (9 tutkittavaa 13:sta) tai 16 viikon ajan (4 tutkittavaa 13:sta), hoito epäonnistui virologisesti. Kaikilla tutkittavilla, joiden hoito epäonnistui virologisesti, oli GT1a-infektio. Näiden 13:n virologisesti epäonnistuneen hoidon joukossa havaittiin epäonnistumishetkellä hoidon aikana ilmenneitä NS3:n substituutioita neljällä tutkittavalla: A156V (n = 2) tai R155W + A156G (n = 2); kolmella näistä neljästä tutkittavasta oli myös Q80K lähtötilanteessa ja epäonnistumishetkellä. Kahdellatoista 13:sta hoidon virologisesta epäonnistumisesta havaittiin lähtötilanteessa yksi tai useampi NS5A-polymorfia tunnusmerkillisissä aminohappokohdissa (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q tai Y93H/N), ja kymmenelle 13:sta kehittyi hoidon epäonnistumishetkellä muita NS5A-substituutioita [M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)].

Lähtötilanteen HCV:n aminohappopolymorfismien vaikutus hoitovasteeseen

Poolatussa analyysissä, johon otetut aikuispotilaat joko eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa tai olivat saaneet aiemmin peginterferonia, ribaviriinia ja/tai sofosbuviiria ja saivat Maviret-hoitoa vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa, selvitettiin lähtötilanteen polymorfismien yhteyttä hoitotuloksiin ja kuvattiin hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä havaittuja substituutioita. Lähtötilanteen polymorfismien arvioinnissa käytettiin alatyyppispesifistä viitesekvenssiä NS3:n aminohappokohdissa 155, 156 ja 168 ja NS5A:n aminohappokohdissa 24, 28, 30, 31, 58, 92 ja 93. Arviointi toteutettiin uuden polven sekvensoinnilla, ja havaitsemiskynnys oli 15 %. Lähtötilanteen NS3:n polymorfismeja todettiin 1,1 %:lla tutkittavista HCV-genotyypissä 1 (9/845), 0,8 %:lla genotyypissä 2 (3/398), 1,6 %:lla genotyypissä 3 (10/613), 1,2 %:lla genotyypissä 4 (2/164), 41,9 %:lla genotyypissä 5 (13/31) ja 2,9 %:lla genotyypissä 6 (1/34). Lähtötilanteen NS5A:n polymorfismeja todettiin 26,8 %:lla tutkittavista HCV-genotyypissä 1 (225/841), 79,8 %:lla genotyypissä 2 (331/415), 22,1 %:lla genotyypissä 3 (136/615), 49,7 %:lla genotyypissä 4 (80/161), 12,9 %:lla genotyypissä 5 (4/31) ja 54,1 %:lla genotyypissä 6 (20/37).

Genotyypit 1, 2, 4, 5 ja 6: Lähtötilanteen polymorfismeilla ei ollut vaikutusta hoitotuloksiin genotyypeissä 1, 2, 4, 5 ja 6.

Genotyyppi 3: Suositushoitoa saaneilla tutkittavilla (n = 313) lähtötilanteen NS5A-polymorfismit (mm. Y93H) ja NS3-polymorfismit eivät vaikuttaneet oleellisesti hoitotuloksiin. Kaikki tutkittavat, joilla oli lähtötilanteessa NS5A:ssa Y93H (15/15), ja 77 % tutkittavista, joilla oli lähtötilanteessa NS5A:ssa A30K (17/22), saavuttivat SVR12-vasteen. Lähtötilanteessa A30K:n kokonaisprevalenssi oli 7,0 % ja Y93H:n kokonaisprevalenssi 4,8 %. Lähtötilanteen NS5A-polymorfismien vaikutuksen arviointia aiemmin hoitamattomilla kirroosipotilailla ja aiemmin hoidetuilla tutkittavilla rajoitti A30K:n pieni prevalenssi (3,0 %, 4/132) ja Y93H:n pieni prevalenssi (3,8 %, 5/132).

Ristiresistenssi

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että valtaosa NS5A:n aminohappokohtien 24, 28, 30, 31, 58, 92 tai 93 substituutioista, jotka on yhdistetty resistenssiin ja jotka tuottavat resistenssin ombitasviirille, daklatasviirille, ledipasviirille, elbasviirille tai velpatasviirille, oli edelleen herkkiä pibrentasviirille. Jotkin näiden NS5A:n aminohappokohtien substituutioiden yhdistelmät vähensivät herkkyyttä pibrentasviirille. Glekapreviiri tehosi täysin resistenssiin yhdistettyihin NS5A:n substituutioihin, ja pibrentasviiri tehosi täysin resistenssiin yhdistettyihin NS3:n substituutioihin. Sekä glekapreviiri että pibrentasviiri tehosivat täysin substituutioihin, joilla on yhteys resistenssiin NS5B:n nukleotidi- ja ei-nukleotidirakenteisille estäjille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Taulukossa 8 esitetään yhteenveto HCV-genotyyppien 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 infektiota sairastaneilla aikuisilla ja nuorilla tutkittavilla tehdyistä kliinisistä Maviret-tutkimuksista.

Taulukko 8: Kliiniset Maviret-tutkimukset tutkittavilla, joilla oli HCV-genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 infektio

* Aiempiin hoitoihin kuuluivat peginterferoni (tai interferoni) ja/tai RBV ja/tai sofosbuviiri.

a. ENDURANCE-1-tutkimuksessa oli mukana 33 tutkittavaa, joilla oli myös HIV-1-infektio. DORA-tutkimuksessa oli mukana 3 tutkittavaa, joillaoli myös HIV-1-infektio.

b. GT2 SURVEYOR-2-tutkimuksesta (osat 1 ja 2) – Maviret 8 viikon ajan (n = 54) tai 12 viikon ajan (n = 25); GT2 SURVEYOR-2-tutkimuksesta (osa 4) – Maviret 8 viikon ajan (n = 145).

c. GT3, ei kirroosia, SURVEYOR-2-tutkimuksesta (osat 1 ja 2) – Maviret 8 viikon ajan (n = 29) tai 12 viikon ajan (n = 54); GT3, ei kirroosia, SURVEYOR-2-tutkimuksesta (osa 3) – Maviret 12 viikon ajan (n = 22) tai 16 viikon ajan (n = 22).

d. GT3, kirroosi, SURVEYOR-2-tutkimuksesta (osa 2) – Maviret 12 viikon ajan (n = 24) tai 16 viikon ajan (n = 4); GT3, kirroosi, SURVEYOR-2-tutkimuksesta (osa 3) – Maviret 12 viikon ajan (n = 40) tai 16 viikon ajan (n = 47).

e. GT1 ja 4 MAGELLAN-1-tutkimuksesta (osa 1) – Maviret 12 viikon ajan (n = 22); GT1 ja 4 MAGELLAN-1-tutkimuksesta (osa 2) – Maviret 12 viikon ajan (n = 44) tai 16 viikon ajan (n = 47).

f. VOYAGE-1 ja VOYAGE-2 olivat alueellisia tutkimuksia Aasiassa.

g. Maviret-valmistetta ei suositella uusintahoidoksi potilaille, jotka ovat altistuneet aiemmin NS3/4A-estäjille ja/tai NS5A:n estäjille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

HCV:n RNA-määrät seerumissa mitattiin kliinisissä tutkimuksissa Rochen COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman ‑HCV-testillä (versio 2.0), jonka kvantifikaatioraja (LLOQ) oli 15 ky/ml. (Poikkeuksena olivat SURVEYOR-1- ja SURVEYOR-2-tutkimukset, joissa käytettiin Rochen reaaliaikaista COBAS TaqMan ‑käänteiskopioija-PCR-testiä [RT-PCR, v. 2.0], jonka LLOQ oli 25 ky/ml.) Pitkäkestoinen virologinen vaste (SVR12) määriteltiin tilanteeksi, jossa HCV:n RNA-määrä alitti LLOQ-tason 12 viikon kuluttua hoidon lopettamisesta. Se oli kaikissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma HCV-infektion paranemisprosenttien selvittämiseksi.

Kliiniset tutkimukset aiemmin hoitamattomilla tai aiemmin hoidetuilla tutkittavilla; mukana kirroosipotilaita ja potilaita, joilla ei ollut kirroosia

Tutkimuksissa hoidettiin 2 409 aikuista tutkittavaa, joilla oli kompensoitunut maksatauti (ja mahdollisesti myös kirroosi) ja jotka eivät olleet saaneet aiempia hoitoja tai jotka olivat saaneet aiemmin peginterferonin, ribaviriinin ja/tai sofosbuviirin yhdistelmähoitoja. Tutkittavien mediaani-ikä oli 53 vuotta (vaihteluväli 19–88). Heistä 73,3 % ei ollut saanut aiempaa hoitoa ja 26,7 % oli saanut aiemmin yhdistelmähoitoa, johon kuului joko sofosbuviiria, ribaviriinia ja/tai peginterferonia. 40,3 % oli HCV-genotyyppiä 1; 19,8 % HCV-genotyyppiä 2; 27,8 % HCV-genotyyppiä 3; 8,1 % HCV-genotyyppiä 4; ja 3,4 % HCV-genotyyppiä 5 tai 6. 13,1 % oli ≥ 65-vuotiaita ja 56,6 % miehiä. Mustaihoisia oli 6,2 %. 12,3 %:lla oli kirroosi. 4,3 % sairasti vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaistautia. 20,0 %:lla painoindeksi oli vähintään 30 kg/m². 7,7 %:lla oli samanaikainen HIV-1-infektio, ja HCV:n RNA-määrän mediaani oli lähtötilanteessa 6,2 log₁₀ ky/ml.

Taulukko 9: SVR12-vasteet aiemmin hoitamattomilla ja aiempaa peginterferoni-, ribaviriini- ja/tai sofosbuviirihoitoa saaneilla^a aikuisilla tutkittavilla, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 infektio ja jotka saivat hoitoa suositusajan (poolatut tiedot tutkimuksista ENDURANCE-1b, SURVEYOR 1, -2 ja EXPEDITION-1, -2^b, -4 ja -8)

a. Aiempaa hoitoa (peginterferoni-, ribaviriini- ja/tai sofosbuviirihoitoa) saaneiden tutkittavien prosenttiosuus oli genotyypin 1 kohdalla 26 %, genotyypin 2 kohdalla 14 %, genotyypin 4 kohdalla 24 %, genotyypin 5 kohdalla 0 % ja genotyypin 6 kohdalla 13 %. Genotyypin 5 tutkittavista yksikään ei ollut saanut aiempaa hoitoa, ja genotyypin 6 tutkittavista 3 oli saanut aiempaa hoitoa.

b. Sisältää yhteensä 154 tutkittavaa, joilla oli samanaikainen HIV-1-infektio ja jotka saivat hoitoa suositusajan (ENDURANCE-1 ja EXPEDITION-2).

c. Relapsi määriteltiin tilanteeksi, jossa HCV:n RNA-määrä saavutti tai ylitti kvantifiointirajan (LLOQ), vaikka henkilö oli suorittanut hoidon loppuun ja hänellä oli ollut vaste hoidon päättymishetkellä.

d. Mukana tutkittavat, jotka lopettivat hoidon haittatapahtuman vuoksi, joiden seuranta epäonnistui tai jotka keskeyttivät osallistumisensa tutkimukseen.

EXPEDITION-4-tutkimukseen osallistuneista tutkittavista, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 infektio ja loppuvaiheen munuaistauti, 97,8 % (91/93) saavutti SVR12-vasteen. Yhtään hoidon virologista epäonnistumista ei todettu.

Kliininen tutkimus tutkittavilla, joilla oli genotyypin 5 tai 6 infektio

ENDURANCE-5,6 oli avoin tutkimus, johon osallistuneilla 84 aikuisella tutkittavalla oli HCV-genotyypin 5 (N = 23) tai genotyypin 6 (N = 61) infektio. Mukana oli sekä aiemmin hoitamattomia tutkittavia että tutkittavia, jotka olivat saaneet aiemmin peginterferoni- (tai interferoni-) ja/tai ribaviriini- ja/tai sofosbuviirihoitoa. Tutkittaville, joilla ei ollut kirroosia, annettiin Maviret-hoitoa 8 viikon ajan, ja kompensoitunutta kirroosia sairastaville annettiin Maviret-hoitoa 12 viikon ajan. Hoidettujen 84 tutkittavan mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli 24–79). 27 %:lla oli HCV-genotyyppi 5 ja 73 %:lla HCV-genotyyppi 6. Tutkittavista 54 % oli naisia, 30 % oli valkoihoisia ja 68 % oli aasialaisia. 90 % ei ollut saanut aiempaa hoitoa HCV-infektioon. 11 %:lla oli kompensoitunut kirroosi.

Tutkituista yhteensä 97,6 % (82/84) saavutti SVR12-vasteen. SVR12-vasteen saavuttaneiden osuus oli 95,7 % (22/23) potilailla, joilla oli genotyypin 5 infektio, ja 98,4 % (60/61) potilailla, joilla oli genotyypin 6 infektio. Yhdellä aiemmin hoitamattomalla potilaalla, jolla oli genotyypin 5 infektio eikä kirroosia, todettiin relapsi. Yhdellä aiemmin hoitamattomalla potilaalla, jolla oli genotyypin 6 infektio ja kompensoitunut kirroosi, todettiin virologinen epäonnistuminen hoidon aikana.

Tutkittavat, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 infektio ja kirroosi ja jotka saivat Maviret-valmistetta 8 viikon ajan

Kahdeksan viikkoa kestäneen Maviret-hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yksiryhmäisessä, avoimessa tutkimuksessa (EXPEDITION-8) aiemmin hoitamattomilla aikuisilla tutkittavilla, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 infektio ja kompensoitunut kirroosi.

Hoidettujen 280 tutkittavan mediaani-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli: 34–88). 81,8 %:lla oli HCV-genotyyppi 1, 10 %:lla HCV-genotyyppi 2, 4,6 %:lla HCV-genotyyppi 4, 0,4 %:lla HCV-genotyyppi 5 ja 3,2 %:lla HCV-genotyyppi 6. 60 % oli miehiä ja 9,6 % oli mustaihoisia.

Tutkituista yhteensä 98,2 % (275/280) saavutti SVR12-vasteen. Yhtään hoidon virologista epäonnistumista ei todettu.

Tutkittavat, joilla oli genotyypin 3 infektio

Maviret-hoidon teho kroonista genotyypin 3 hepatiitti C ‑infektiota sairastavilla tutkittavilla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa tai joita oli hoidettu aiemmin peginterferonin, ribaviriinin ja/tai sofosbuviirin yhdistelmillä, osoitettiin kliinisessä ENDURANCE-3-tutkimuksessa (aiemmin hoitamattomat aikuiset tutkittavat, ei kirroosia), kliinisessä EXPEDITION-8-tutkimuksessa (aiemmin hoitamattomat aikuiset tutkittavat, joilla kirroosi) ja kliinisen SURVEYOR-2-tutkimuksen osassa 3 (aikuisia tutkittavia, joilla kirroosi tai ei kirroosia ja/tai anamneesissa aiempia hoitoja).

ENDURANCE-3 oli osittain satunnaistettu, avoin, aktiivikontrolloitu tutkimus, johon osallistui aiemmin hoitamattomia tutkittavia, joilla oli genotyypin 3 infektio. Tutkittavat satunnaistettiin (suhteessa 2:1) saamaan joko Maviret-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja daklatasviirin yhdistelmähoitoa 12 viikon ajan; tämän jälkeen tutkimukseen lisättiin kolmas (satunnaistamaton) ryhmä, joka sai Maviret-hoitoa 8 viikon ajan. EXPEDITION-8 oli yksiryhmäinen, avoin tutkimus aiemmin hoitamattomilla tutkittavilla, joilla oli kompensoitunut kirroosi ja genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 infektio ja joille annettiin Maviret-hoitoa 8 viikon ajan. SURVEYOR-2-tutkimuksen osa 3 oli avoin tutkimus, jossa arvioitiin Maviret-hoidon tehoa aiemmin hoidetuilla, genotyypin 3 infektiota sairastavilla tutkittavilla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi ja joille annettiin hoitoa 16 viikon ajan. Aiempi sofosbuviiria sisältänyt hoito oli epäonnistunut 46 %:lla (42/91) aiemmin hoidetuista tutkittavista.

Taulukko 10: SVR12-vaste aiemmin hoitamattomilla, genotyypin 3 infektiota sairastavilla aikuisilla tutkittavilla, joilla ei ollut kirroosia (ENDURANCE-3)

a. Relapsi määriteltiin tilanteeksi, jossa HCV:n RNA-määrä saavutti tai ylitti kvantifiointirajan (LLOQ), vaikka henkilö oli suorittanut hoidon loppuun ja hänellä oli ollut vaste hoidon päättymishetkellä.

b. Mukana tutkittavat, jotka lopettivat hoidon haittatapahtuman vuoksi, joiden seuranta epäonnistui tai jotka keskeyttivät osallistumisensa tutkimukseen.

Yhdistetyssä analyysissä, johon otetut aikuispotilaat eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa ja joilla ei ollut kirroosia (mukaan lukien vaiheen 2 ja 3 kliinisten tutkimusten tiedot), SVR12-vaste arvioitiin lähtötilanteen A30K-polymorfismin mukaan. Potilaista, joilla oli A30K ja joita hoidettiin 8 viikkoa, numeerisesti pienempi osa saavutti SVR12-vasteen verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin 12 viikkoa [78 % (14/18) vs. 93 % (13/14)].

Taulukko 11: SVR12-vasteet tutkittavilla, joilla oli genotyypin 3 infektio ja mahdollisesti myös kirroosi (SURVEYOR-2-tutkimuksen osa 3 ja EXPEDITION-8-tutkimus)

a. Relapsi määriteltiin tilanteeksi, jossa HCV:n RNA-määrä saavutti tai ylitti kvantifiointirajan (LLOQ), vaikka henkilö oli suorittanut hoidon loppuun ja hänellä oli ollut vaste hoidon päättymishetkellä.

b. Mukana tutkittavat, jotka lopettivat hoidon haittatapahtuman vuoksi, joiden seuranta epäonnistui tai jotka keskeyttivät osallistumisensa tutkimukseen.

EXPEDITION-4-tutkimukseen osallistuneista tutkittavista, joilla oli genotyypin 3 infektio ja loppuvaiheen munuaistauti, 100 % (11/11) saavutti SVR12-vasteen.

Tutkittavat, joilla oli genotyypin 3b infektio

GT3b-alatyyppiä on ilmoitettu suhteellisen pienellä määrällä HCV-potilaita Kiinassa ja muutamassa Etelä- ja Kaakkois-Aasian maassa mutta harvoin tämän alueen ulkopuolella. VOYAGE-1- ja VOYAGE-2-tutkimukset toteutettiin Kiinassa, Singaporessa ja Etelä-Koreassa aikuisilla tutkittavilla, joilla oli HCV-genotyyppi 1–6 mutta ei kirroosia (VOYAGE-1), ja aikuisilla tutkittavilla, joilla oli HCV-genotyyppi 1–6 ja kompensoitunut kirroosi (VOYAGE-2). Tutkittavat olivat aiemmin hoitamattomia (TN) tai saaneet aiemmin hoitoa interferonin, peginterferonin, ribaviriinin ja/tai sofosbuviirin yhdistelmillä (TE-PRS). Kaikki tutkittavat, joilla ei ollut kirroosia, saivat Maviret-hoitoa 8 viikon ajan, ja kaikki tutkittavat, joilla oli kompensoitunut kirroosi, saivat Maviret-hoitoa 12 viikon ajan. Tästä poiketen TE-PRS-tutkittavat, joilla oli genotyypin 3 infektio, saivat Maviret-hoitoa 16 viikon ajan. VOYAGE-1-tutkimuksessa SVR12-kokonaisvasteprosentti oli 97,2 % (352/362) ja VOYAGE-2-tutkimuksessa 99,4 % (159/160).

Tutkittavilla, joilla oli genotyypin 3b infektio eikä kirroosia, SVR12-vasteprosentti oli numeerisesti pienempi, 58,3 % (7/12) (62,5 % [5/8] TN-tutkittavilla ja 50 % [2/4] TE-PRS-tutkittavilla), kuin tutkittavilla, joilla oli genotyypin 3a infektio eikä kirroosia (92,9 % [13/14]). Kolmella TN-tutkittavalla, joilla oli genotyypin 3b infektio, infektio uusiutui, ja kahdella TE-PRS-tutkittavalla, joilla oli genotyypin 3b infektio, hoito epäonnistui virologisesti hoidon aikana. Tutkittavilla, joilla oli kompensoitunut kirroosi, SVR12-kokonaisvasteprosentti oli genotyypin 3b infektion yhteydessä 87,5 % (7/8) (85,7 % [6/7] TN-tutkittavilla ja 100 % [1/1] TE-PRS-tutkittavilla) ja genotyypin 3a infektion yhteydessä 100 % (6/6). Infektio uusiutui yhdellä TN-tutkittavalla, jolla oli genotyypin 3b infektio.

SVR12-kokonaisvasteprosentti kliinisissä tutkimuksissa, ei aiempaa hoitoa / aiemmin hoidetut aikuiset tutkittavat, kirroosi / ei kirroosia

Tutkittavista, joita ei ollut hoidettu aiemmin (TN) tai joita oli hoidettu aiemmin interferonin, peginterferonin, ribaviriinin ja/tai sofosbuviirin yhdistelmillä (TE-PRS) ja jotka saivat hoitoa suositusajan, yhteensä 97,5 % (1 395/1 431) saavutti SVR12-vasteen. Hoito epäonnistui virologisesti hoidon aikana 0,2 %:lla (3/1 431) ja infektio uusiutui hoidon jälkeen 0,9 %:lla (12/1 407).

TN- tai TE-PRS-tutkittavista, joilla oli kompensoitunut kirroosi ja jotka saivat hoitoa suositusajan, 97,1 % (431/444) saavutti SVR12-vasteen (TN-tutkittavista 97,7 % [335/343] saavutti SVR12-vasteen), kun taas 0,2 %:lla (1/444) oli virologinen epäonnistuminen hoidon aikana ja 0,9 %:lla (4/434) infektio uusiutui hoidon jälkeen.

TN-tutkittavista, joilla ei ollut kirroosia ja jotka saivat hoitoa suositusajan (8 viikkoa), 97,5 % (749/768) saavutti SVR12-vasteen, kun taas 0,1 %:lla (1/768) oli virologinen epäonnistuminen hoidon aikana, ja 0,7 %:lla (5/755) infektio uusiutui hoidon jälkeen.

TE-PRS-tutkittavista, joilla ei ollut kirroosia ja jotka saivat hoitoa suositusajan, 98,2 % (215/219) saavutti SVR12-vasteen, kun taas 0,5 %:lla (1/219) oli virologinen epäonnistuminen hoidon aikana, ja 1,4 %:lla (3/218) infektio uusiutui hoidon jälkeen.

Samanaikainen HIV-1-infektio ei vaikuttanut tehoon. ENDURANCE-1- ja EXPEDITION-2-tutkimuksissa SVR12-vasteprosentti TN- tai TE-PRS-potilailla, joilla oli samanaikainen HCV- ja HIV-1-infektio ja joita hoidettiin 8 viikkoa (kirroosi) tai 12 viikkoa (kompensoitunut kirroosi) oli 98,2 % (165/168). Yhdellä tutkittavalla oli virologinen epäonnistuminen hoidon aikana (0,6 %, 1/168), mutta infektio ei uusiutunut yhdelläkään tutkittavista (0 %, 0/166).

Kliininen tutkimus maksa- tai munuaissiirteen saaneilla potilailla

MAGELLAN-2 oli yksiryhmäinen, avoin tutkimus, jossa Maviret-hoitoa annettiin 12 viikon ajan 100:lle maksa- tai munuaissiirteen saaneelle aikuispotilaalle, joilla oli genotyyppien 1–6 HCV-infektio mutta ei kirroosia. Tutkimukseen osallistui potilaita, jotka eivät olleet saaneet aiemmin HCV-lääkkeitä tai jotka olivat saaneet aiemmin eri yhdistelminä (peg)interferonia, ribaviriinia ja/tai sofosbuviiria. Poikkeuksena olivat genotyypin 3 infektiota kantavat potilaat, joista kukaan ei ollut saanut aiempaa hoitoa.

Hoidettujen 100 tutkittavan mediaani-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli 39–78). 57 %:lla oli HCV-genotyyppi 1, 13 %:lla HCV-genotyyppi 2, 24 %:lla HCV-genotyyppi 3, 4 %:lla HCV-genotyyppi 4 ja 2 %:lla HCV-genotyyppi 6. 75 % oli miehiä ja 8 % mustaihoisia. 66 % ei ollut saanut aiempaa HCV-lääkitystä. Yhdelläkään potilaalla ei ollut kirroosia, ja lähtötilanteen fibroosistatus oli 80 %:lla potilaista F0 tai F1. Potilaista 80 % oli saanut maksasiirteen ja 20 % munuaissiirteen. Sallittuja samanaikaisesti käytettäviä immunosuppressanttihoitoja olivat siklosporiini (≤ 100 mg/vrk), takrolimuusi, sirolimuusi, everolimuusi, atsatiopriini, mykofenolihappo, prednisoni ja prednisoloni.

Elinsiirtopotilaista yhteensä 98,0 % (98/100) saavutti SVR12-vasteen. Tutkimuksessa todettiin yksi relapsi. Yhdessäkään tapauksessa ei todettu virologista epäonnistumista hoidon aikana.

Kliininen tutkimus munuaisten vajaatoimintapotilailla

EXPEDITION-5 oli avoin tutkimus, johon osallistui 101 aikuispotilasta, joilla oli genotyyppien 1–6 HCV-infektio ja joko ei kirroosia tai kompensoitunut kirroosi sekä krooninen munuaistauti, jonka aste oli 3b, 4 tai 5. Tutkimukseen osallistuneet potilaat joko eivät olleet saaneet aiemmin HCV-lääkkeitä tai olivat saaneet aiemmin eri yhdistelminä (peg)interferonia, ribaviriinia ja/tai sofosbuviiria. He saivat Maviret-valmistetta 8 viikon, 12 viikon tai 16 viikon ajan hoidon hyväksyttyjen kestojen mukaisesti.

Hoidettujen 101 potilaan mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 32–87). 53 %:lla oli HCV-genotyyppi 1, 27 %:lla oli HCV-genotyyppi 2, 15 %:lla oli HCV-genotyyppi 3 ja 4 %:lla oli HCV-genotyyppi 4. 59 % oli miehiä ja 73 % oli valkoihoisia. 80 % ei ollut saanut aiempaa HCV-lääkitystä. 13 %:lla potilaista oli kirroosi, ja lähtötilanteen fibroosistatus oli 65 %:lla potilaista F0 tai F1. 7 %:lla potilaista oli asteen 3b krooninen munuaistauti, 17 %:lla oli asteen 4 krooninen munuaistauti ja 76 %:lla oli asteen 5 krooninen munuaistauti (kaikki heistä saivat dialyysihoitoa). 84 potilasta sai hoitoa 8 viikon ajan, 13 potilasta sai hoitoa 12 viikon ajan ja 4 potilasta sai hoitoa 16 viikon ajan.

Tutkituista yhteensä 97 % (98/101) saavutti SVR12-vasteen. Yhdessäkään tapauksessa ei todettu hoidon virologista epäonnistumista.

Pitkäkestoisen virologisen vasteen kestävyys

Pitkän aikavälin seurantatutkimuksessa (M13-576) 99,5 %:lla (374/376) aikuisista tutkittavista, jotka olivat saavuttaneet SVR12-vasteen Maviret-valmisteen aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa, SVR-vaste säilyi heidän viimeiseen seurantakäyntiinsä asti (seurannan keston mediaani: 35,5 kuukautta): 100 %:lla tutkittavista, jotka olivat saaneet Maviret-hoitoa 8 viikon ajan, 99,6 %:lla tutkittavista, jotka olivat saaneet Maviret-hoitoa 12 viikon ajan, ja 95,8 %:lla tutkittavista, jotka olivat saaneet Maviret-hoitoa 16 viikon ajan. Niistä kahdesta tutkittavasta, joilla SVR-vaste ei säilynyt, toisella ilmeni myöhäinen relapsi 390 päivää Maviret-hoidon jälkeen ja toinen sai eri HCV-genotyypin aiheuttaman uusintainfektion.

Iäkkäät potilaat

Kliinisiin Maviret-tutkimuksiin osallistui 328 vähintään 65-vuotiasta potilasta (13,8 % koko potilasmäärästä). 65 vuotta täyttäneillä potilailla todetut vasteprosentit olivat kaikissa hoitoryhmissä samaa luokkaa kuin alle 65-vuotiailla todetut vasteprosentit.

Pediatriset potilaat

Maviret-valmisteen teho, turvallisuus ja farmakokinetiikka 3 vuotta täyttäneillä alle 18-vuotiailla osoitettiin avoimessa, kaksiosaisessa DORA-tutkimuksessa. (DORA osa 1 ja DORA osa 2).

DORA-tutkimuksen osassa 1 arvioitiin Maviret-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 12 vuotta täyttäneillä alle 18-vuotiailla nuorilla, jotka saivat Maviret-valmistetta 300 mg/120 mg (kolme 100 mg/40 mg kalvopäällysteistä tablettia) 8 tai 16 viikon ajan. Tutkimukseen osallistui 47 nuorta. Iän mediaani oli 14 vuotta (vaihteluväli: 12–17); 79 %:lla oli HCV-genotyyppi 1, 6 %:lla HCV-genotyyppi 2, 9 %:lla HCV-genotyyppi 3, 6 %:lla HCV-genotyyppi 4. 55 % oli tyttöjä, ja 11 % oli mustaihoisia. 77 % ei ollut saanut aiempaa HCV-hoitoa, 23 % oli saanut aiempaa interferonihoitoa, ja 4 %:lla oli samanaikainen HIV-infektio. Yhdelläkään tutkittavalla ei ollut kirroosia. Keskipaino oli 59 kg (vaihteluväli: 32–109 kg).

DORA-tutkimuksen osassa 1 tutkituista yhteensä 100 % (47/47) saavutti SVR12-vasteen. Yhdelläkään tutkittavalla ei todettu hoidon virologista epäonnistumista.

DORA-tutkimuksen osassa 2 arvioitiin Maviret-rakeiden turvallisuutta ja tehoa 3 vuotta täyttäneillä alle 12-vuotiailla lapsilla, jotka saivat Maviret-rakeita painon mukaan annosteltuna 8, 12 tai 16 viikon ajan. Tutkimukseen osallistui 80 lasta. Tutkittavista 18 sai pienemmän aloitusannoksen, ja tutkittavista 62 sai lopullisen suositusannoksen. Iän mediaani oli 7 vuotta (vaihteluväli: 3–11). 73 %:lla oli HCV-genotyyppi 1, 3 %:lla HCV-genotyyppi 2, 23 %:lla HCV-genotyyppi 3 ja 3 %:lla HCV-genotyyppi 4. 55 % oli tyttöjä, ja 6 % oli mustaihoisia. 97,5 % ei ollut saanut aiempaa HCV-hoitoa; 2,5 % oli saanut aiempaa interferonihoitoa, ja 1 %:lla oli samanaikainen HIV-infektio. Yhdelläkään tutkittavalla ei ollut kirroosia. Keskipaino oli 26 kg (vaihteluväli: 13–44).

DORA-tutkimuksen osassa 2 tutkituista, jotka saivat lopullisen suositusannoksen, yhteensä 98,4 % (61/62) saavutti SVR12-vasteen. Yhdelläkään tutkittavalla, joka sai lopullisen suositusannoksen, ei todettu hoidon virologista epäonnistumista. Virologinen epäonnistuminen todettiin yhdellä 9-vuotiaalla lapsella, jolla oli genotyypin 3b HCV-infektio ja joka oli saanut pienemmän aloitusannoksen. Lapsella oli NS5A:ssa K30R ja V31M lähtötilanteessa ja hoidon aikana ilmeni Y93H relapsivaiheessa. NS3:ssa ei havaittu substituutioita lähtötilanteessa eikä hoidon aikana.

Maviretin vaikuttavien aineiden farmakokinetiikka esitetään taulukossa 12.

Taulukko 12: Maviretin vaikuttavien aineiden farmakokinetiikka terveillä aikuisilla

a. T_max-ajan mediaani glekapreviiri- ja pibrentasviirikerta-annosten jälkeen terveillä henkilöillä.

b. Systeemisen altistuksen keskiarvo keskirasvaisen tai runsasrasvaisen aterian yhteydessä.

c. Kerta-annos [¹⁴C]glekapreviiria tai [¹⁴C]pibrentasviiria massatasapainotutkimuksissa.

d. 26 % radioaktiivisuudesta oli oksidatiivisten metaboliittien tai niiden oheistuotteiden muodossa. Plasmassa ei todettu glekapreviirin metaboliitteja.

Potilailla, joilla oli krooninen hepatiitti C ‑infektio eikä kirroosia ja jotka saivat 3 päivän ajan ainoana lääkkeenä joko 300 mg glekapreviiria/vrk (N = 6) tai 120 mg pibrentasviiria/vrk (N = 8), glekapreviirin AUC₂₄-arvon geometrinen keskiarvo oli 13 600 ng•h/ml ja pibrentasviirin taas 459 ng•h/ml. Farmakokineettisten parametrien arvioinnissa populaatiofarmakokineettisten mallien avulla on luontainen epävarmuus, joka johtuu annoksen epälineaarisuudesta ja glekapreviirin ja pibrentasviirin välisestä interaktiosta. Kroonista hepatiitti C:tä sairastavien potilaiden Maviret-hoitoa kuvaavien populaatiofarmakokineettisten mallien perusteella glekapreviirin vakaan tilan AUC₂₄ oli 4 800 ng•h/ml ja pibrentasviirin taas 1 430 ng•h/ml tutkittavilla, joilla ei ollut kirroosia (N = 1 804); kirroosipotilailla (N = 280) vastaavat arvot olivat 10 500 ja 1 530 ng•h/ml. Terveisiin tutkittaviin (N = 230) verrattuna AUC_{24, ss}-arvon populaatioestimaatit olivat HCV-positiivisilla ei-kirroottisilla potilailla samaa luokkaa (10 % ero) glekapreviirilla ja 34 % matalammat pibrentasviirilla.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Glekapreviirin AUC-arvo suureni enemmän kuin suhteessa annokseen (1 200 mg x 1 tuotti 516-kertaisesti suuremman altistuksen kuin 200 mg x 1), mikä voi liittyä soluunotosta ja uloskuljetuksesta huolehtivien kuljettajaproteiinien saturoitumiseen.

Pibrentasviirin AUC suureni enemmän kuin suhteessa annokseen, kun annos oli enintään 120 mg (120 mg x 1 tuotti yli 10-kertaisen altistuksen verrattuna annostukseen 30 mg x 1), mutta farmakokinetiikka oli lineaarinen annoksen ollessa ≥ 120 mg. Altistuksen ei-lineaarinen suureneminen < 120 mg annoksilla voi johtua uloskuljetuksesta huolehtivien kuljettajaproteiinien saturoitumisesta.

Kun pibrentasviiri annettiin yhdessä glekapreviirin kanssa, sen biologinen hyötyosuus oli 3-kertainen verrattuna pelkän pibrentasviirin antoon. Glekapreviirin ja pibrentasviirin samanaikainen anto vaikutti vähemmän glekapreviiriin.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Rotu/etninen tausta

Maviret-annosta ei tarvitse muuttaa rodun eikä etnisen taustan perusteella.

Sukupuoli

Maviret-annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.

Iäkkäät potilaat

Maviret-annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla. HCV-positiivisten tutkittavien populaatiofarmakokineettisessä analyysissä todettiin, että analysoidussa ikähaarukassa (12–88 vuotta) ikä ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi glekapreviiri- eikä pibrentasviirialtistukseen.

Pediatriset potilaat

Potilaan painoon perustuvilla suositusannoksilla 3 vuotta täyttäneiden alle 12-vuotiaiden lasten altistus glekapreviirille ja pibrentasviirille oli teholtaan verrattavissa altistukseen aikuisilla vaiheen 2/3 tutkimuksissa. Maviret-tabletit soveltuvat 12 vuotta täyttäneille alle 18-vuotiaille lapsille ja lapsille, jotka painavat yli 45 kg. Rakeita ei ole tutkittu yli 12-vuotiailla lapsilla. Tabletit ja rakeet eivät ole keskenään vaihdettavissa. Glekapreviirin ja pibrentasviirin farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu alle 3-vuotiailla tai alle 12 kg painavilla lapsilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Glekapreviirin ja pibrentasviirin AUC-arvot suurenivat ≤ 56 % HCV-negatiivisilla henkilöillä, joilla oli lievä, keskivaikea, vaikea tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta mutta ei dialyysihoitoa, kun heitä verrattiin munuaistoiminnaltaan normaaleihin henkilöihin. Glekapreviirin ja pibrentasviirin AUC-arvot olivat HCV-negatiivisilla dialyysiriippuvaisilla henkilöillä samaa luokkaa sekä dialyysihoidon yhteydessä että ilman dialyysihoitoa (ero ≤ 18 %). HCV-positiivisten potilaiden populaatiofarmakokineettisessä analyysissä todettiin, että loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (jotka saivat mahdollisesti dialyysihoitoa) glekapreviirin AUC oli 86 % suurempi ja pibrentasviirin AUC 54 % suurempi kuin munuaistoiminnaltaan normaaleilla henkilöillä. Sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuuden suureneminen tätä enemmän voi olla odotettavissa.

Kokonaisuutena ajatellen dialyysi ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi Maviret-altistukseen HCV-positiivisilla munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Maksan vajaatoiminta

Kliinistä annosta käytettäessä glekapreviirin AUC oli Child–Pugh-luokan A tutkittavilla 33 % suurempi, Child–Pugh-luokan B tutkittavilla 100 % suurempi ja Child–Pugh-luokan C tutkittavilla 11-kertaisesti suurempi kuin HCV-negatiivisilla henkilöillä, joiden maksatoiminta oli normaali. Pibrentasviirin AUC oli samaa luokkaa Child–Pugh-luokan A tutkittavilla, 26 % suurempi Child–Pugh-luokan B tutkittavilla ja 114 % suurempi Child–Pugh-luokan C tutkittavilla. Sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuuden suureneminen tätä enemmän voi olla odotettavissa.

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä todettiin, että kun Maviret-valmistetta annettiin HCV-positiivisille tutkittaville, joilla oli kompensoitunut kirroosi, glekapreviirialtistus suureni noin 2-kertaiseksi ja pibrentasviirialtistus oli samaa luokkaa kuin HCV-positiivisilla tutkittavilla, joilla ei ollut kirroosia. Mekanismia, joka selittäisi glekapreviirialtistuksen kirroosiin liittyvät erot kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla, ei tunneta.

Glekapreviiri ja pibrentasviiri eivät olleet genotoksisia in vitro- tai in vivo ‑kokeissa, joihin kuului bakteereilla tehty mutageenisuustutkimus, ihmisen ääreisveren lymfosyyteillä tehty kromosomi-poikkeavuuskoe ja jyrsijän in vivo ‑mikrotumatesti. Glekapreviirin ja pibrentasviirin karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

Jyrsijöillä ei todettu paritteluun, naaraiden tai urosten hedelmällisyyteen eikä alkioiden varhaiskehitykseen kohdistuvia vaikutuksia suurimmillakaan tutkituilla annoksilla. Systeeminen altistus (AUC) glekapreviirille oli noin 63 kertaa suurempi ja vastaava altistus pibrentasviirille noin 102 kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suositusannoksilla.

Eläinten lisääntymistutkimuksissa ei todettu haitallista vaikutusta kehitykseen, kun Maviretin vaikuttavia aineita annettiin erikseen organogeneesin aikana ja altistus oli enintään 53-kertainen (rotta; glekapreviiri) tai 51- ja 1,5-kertainen (hiiret ja kanit; pibrentasviiri) verrattuna ihmisen altistukseen Maviret-suositusannoksilla. Emoon kohdistuva toksisuus (ruokahaluttomuus, pienempi paino ja vähäisempi painonnousu) ja jossain määrin esiintynyt alkio- ja sikiötoksisuus (implantaation jälkeisten alkiokuolemien ja alkioiden resorptioiden lisääntyminen ja sikiöiden pienempi keskipaino) estivät jo etukäteen glekapreviirin arvioinnin kanilla kliinisellä altistustasolla. Kumpikaan lääkeaine ei vaikuttanut jyrsijöiden peri- eikä postnataaliseen kehitykseen tutkimuksissa, joissa emon systeeminen glekapreviirialtistus (AUC) oli noin 47-kertainen ja vastaava pibrentasviirialtistus noin 74-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen suositusannoksilla. Muuttumaton glekapreviiri oli tärkein imettävien rottien maidossa esiintynyt komponentti, eikä se vaikuttanut imetettäviin poikasiin. Pibrentasviiri oli ainoa imettävien rottien maidossa esiintynyt komponentti, eikä se vaikuttanut imetettäviin poikasiin.

Rakeen ydin

Kopovidoni

Tokofersolaani

Propyleeniglykolimonokaprylaatti

Kolloidinen piidioksidi

Kroskarmelloosinatrium (vain glekapreviirirakeissa)

Natriumstearyylifumaraatti

Rakeen päällyste

Hypromelloosi (E464)

Laktoosimonohydraatti

Titaanidioksidi

Makrogoli

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MAVIRET rakeet, päällystetty, annospussi
50/20 mg (L:kyllä) 28 kpl (2958,43 €)

PF-selosteen tieto

Päällystetyt Maviret-rakeet toimitetaan polyeteenitereftalaatti (PET) / alumiini / polyeteenikalvo -annospusseissa, jotka on pakattu pahvipakkaukseen. Yksi pahvipakkaus sisältää 28 annospussia.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunaiset ja keltaiset rakeet.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

MAVIRET rakeet, päällystetty, annospussi
50/20 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

J05AP57

02.03.2023