MAVENCLAD tabletti 10 mg

Yksi tabletti sisältää 10 mg kladribiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 64 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti

MAVENCLAD on tarkoitettu kliinisen taudinkuvan tai kuvantamislöydösten perusteella määritellyn, erittäin aktiivista, aaltomaista MS-tautia (multippeliskleroosia) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoito tulee aloittaa ja seuranta toteuttaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon aloittavalla ja hoitoa valvovalla lääkärillä on oltava kokemusta MS-taudin hoidosta.

Annostus

Suositeltu kumulatiivinen annos on 3,5 mg/kg (kehon paino) kahden vuoden kuluessa. Potilaalle annetaan yksi 1,75 mg/kg:n (kehon paino) annostelujakso kerran vuodessa. Jokainen annostelujakso koostuu kahdesta hoitojaksosta, joista ensimmäinen on ensimmäisen kuukauden alussa ja toinen saman annosteluvuoden toisen kuukauden alussa. Toisen vuoden annostelujaksoa voidaan lykätä korkeintaan 6 kuukautta, jos se on lääketieteellisesti tarpeen (esim. jotta lymfosyyttimäärä toipuu). Jokainen hoitojakso koostuu 4 tai 5 päivästä, jolloin potilas saa painostaan riippuen 10 mg tai 20 mg (yksi tai kaksi tablettia) yhtenä päivittäisenä annoksena. Yksityiskohtaiset tiedot on esitetty alla, taulukot 1 ja 2.

Näiden kahden annostelujakson jälkeen kladribiinihoitoa ei tarvitse antaa vuosina 3 ja 4 (ks. kohta Farmakodynamiikka). Hoidon aloittamista uudelleen vuoden 4 jälkeen ei ole tutkittu.

Perusteet hoidon aloittamiselle ja jatkamiselle

Lymfosyyttien määrän on oltava

• normaali ennen hoidon aloittamista vuonna 1

• vähintään 0,8 x 10⁹ solua/l ennen hoidon aloittamista vuonna 2.

Toisen vuoden annostelujaksoa voidaan tarvittaessa lykätä korkeintaan 6 kuukautta, jotta lymfosyyttimäärä toipuu. Jos tämä toipuminen kestää yli 6 kuukautta, potilaalle ei pidä enää antaa kladribiinitabletteja.

Annoksen jakautuminen

Kokonaisannoksen jakautuminen kahdelle annosteluvuodelle käy ilmi taulukosta 1. Joissakin painoryhmissä tablettien määrä saattaa vaihdella hoitojaksosta toiseen. Kladribiinin oraalista annostelua ei ole tutkittu alle 40 kiloa painaville potilaille.

Taulukossa 2 esitetään hoitojaksoa kohti tablettien kokonaismäärien jakautuminen viikon yksittäisille päiville. On suositeltavaa ottaa jokaisen hoitojakson päivittäiset kladribiiniannokset 24 tunnin välein suunnilleen samaan aikaan vuorokaudesta. Jos päivittäinen annos koostuu kahdesta tabletista, molemmat tabletit otetaan samalla kertaa yhtenä annoksena.

Unohdettu annos on otettava niin pian kuin se muistetaan samana päivänä hoitosuunnitelman mukaisesti.

Unohdettua annosta ei saa ottaa yhdessä hoitojakson seuraavan annoksen kanssa seuraavana päivänä. Jos annoksen ottaminen unohtuu, potilaan on otettava vain unohdettu annos seuraavana päivänä ja pidennettävä kyseisen annosteluviikon päivien lukumäärää. Jos kaksi peräkkäistä annosta unohtuu, sama sääntö pätee ja hoitojaksoa pidennetään kahdella päivällä.

Muiden suun kautta otettavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

On suositeltavaa, että muiden suun kautta otettavien lääkevalmisteiden ja MAVENCLAD-valmisteen oton välillä on vähintään 3 tuntia kladribiinin annostelupäivinä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Valmistetta ei ole tutkittu erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 60‑89 ml/min) sairastavilla potilailla annoksen säätämistä ei pidetä tarpeellisena (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tämän vuoksi kladribiini on vasta‑aiheinen näille potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan vajaatoiminta

Valmistetta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa, koska maksan toiminnan merkityksen katsotaan olevan kladribiinin eliminaation kannalta mitättömän pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Tietojen puuttuessa kladribiinin käyttöä ei suositella kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child‑Pugh‑pisteet > 6).

Iäkkäät potilaat

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä kladribiinia iäkkäille potilaille, koska tässä potilasryhmässä maksan tai munuaisten heikentyneen toiminnan sekä muiden samanaikaisten sairauksien ja lääkehoitojen mahdollisuus on suurempi.

Pediatriset potilaat

MAVENCLAD-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

MAVENCLAD on tarkoitettu suun kautta otettavaksi. Tabletit on otettava veden kanssa ja nieltävä pureskelematta. Tabletteja ei tarvitse ottaa ruokailun yhteydessä.

Koska tabletit ovat päällystämättömiä, ne pitää niellä välittömästi läpipainopakkauksesta ottamisen jälkeen, eikä niitä saa jättää paljaana esille tai käsitellä pidempää aikaa kuin mitä annosteluun kuluu. Jos tabletti jätetään jonkin pinnan päälle, tai jos läpipainopakkauksesta tuleva tabletti on murtunut tai pirstoutunut, on tabletin kanssa kosketuksiin joutunut alue puhdistettava huolellisesti.

Potilaan käsien on oltava kuivat tablettien käsittelyn aikana ja ne on pestävä huolellisesti jälkikäteen.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

Aktiivinen krooninen infektio (tuberkuloosi tai hepatiitti).

Kladribiinihoidon aloittaminen potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt, mukaan lukien potilaat, jotka saavat hoidon aloitushetkellä immunosuppressiivista tai myelosuppressiivista hoitoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Aktiivinen syöpä.

Kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus ja imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Hematologinen seuranta

Kladribiinin vaikutusmekanismi kytkeytyy läheisesti lymfosyyttien määrän vähenemiseen. Vaikutus lymfosyyttien määrään on annosriippuvainen. Kliinisissä tutkimuksissa on myös havaittu neutrofiilien määrän, punasolujen määrän, hematokriitin, hemoglobiinin ja verihiutaleiden määrän vähenemistä lähtötason arvoihin verrattuina, vaikka nämä parametrit yleensä pysyvätkin normaaliarvojen sisäpuolella.

Additiivisia hematologisia haittavaikutuksia on odotettavissa, jos kladribiinia annetaan ennen muita hematologiseen profiiliin vaikuttavia aineita tai samanaikaisesti niiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lymfosyyttimäärä on mitattava

• ennen hoidon aloittamista vuonna 1

• ennen hoidon aloittamista vuonna 2

• 2 ja 6 kuukautta annostelun aloittamisen jälkeen molempina annosteluvuosina. Jos lymfosyyttimäärä on alle 0,5 x 10⁹ solua/l, sitä on seurattava aktiivisesti, kunnes arvo on noussut.

Potilaan lymfosyyttimäärään perustuvat hoitopäätökset, ks. kohta Annostus ja antotapa, ja alakohta ”Infektiot” alla.

Infektiot

Kladribiini voi heikentää elimistön immuunipuolustusta ja lisätä infektioiden todennäköisyyttä. MAVENCLAD-hoidon yhteydessä on todettu vakavia, vaikeita ja opportunistisia infektioita ja myös tapauksia, jotka ovat johtaneet kuolemaan. HIV-infektio, aktiivinen tuberkuloosi ja aktiivinen hepatiitti on suljettava pois ennen kladribiinihoidon aloittamista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Piilevät infektiot, mukaan lukien tuberkuloosi tai hepatiitti, voivat aktivoitua. Tämän vuoksi suositellaan latenttien infektioiden, etenkin tuberkuloosin ja hepatiitti B- ja C -infektioiden, seulontaa ennen hoidon aloittamista vuosina 1 ja 2. MAVENCLAD-hoidon aloittamista on lykättävä, kunnes infektio on hoidettu asianmukaisesti.

Myös akuuttia infektiota sairastavilla potilailla on harkittava kladribiinihoidon aloituksen lykkäämistä, kunnes infektio on täysin hallinnassa.

On suositeltavaa noudattaa erityistä varovaisuutta niiden potilaiden kohdalla, jotka eivät ole aiemmin altistuneet varicella zoster -virukselle. Vasta-ainenegatiiviset potilaat suositellaan rokottamaan ennen kladribiinihoidon aloittamista. MAVENCLAD-hoidon aloittamista on lykättävä 4-6 viikkoa, jotta rokote ehtii tehota täysin.

Herpes zoster -infektion esiintyvyys kasvoi kladribiinihoitoa saavilla potilailla. Jos lymfosyyttien määrä laskee alle arvon 0,2 x 10⁹/l, on harkittava herpeksen estolääkityksen käyttöä paikallisten suositusten mukaisesti 4. asteen lymfopenian keston ajan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaiden, joilla lymfosyyttien määrä on alle arvon 0,5 x 10⁹solua/l, vointia tulee seurata infektioihin, etenkin herpes zoster -infektioon, viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Jos tällaisia oireita ja löydöksiä esiintyy, infektion hoito on aloitettava kliinisen tarpeen mukaisesti. MAVENCLAD-hoidon keskeyttämistä tai siirtämistä on harkittava, kunnes infektio on kunnolla parantunut.

Progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) on raportoitu parenteraalista kladribiinihoitoa karvasoluleukemian hoitoon saaneilla potilailla käytettäessä eri hoito-ohjelmaa.

Kladribiinitablettien käytön yhteydessä ei ole raportoitu yhtään PML-tapausta, mutta lähtötason magneettikuvaus (MK) on kuitenkin suoritettava ennen kladribiinitableteilla toteutettavan hoidon aloittamista (tavallisesti kolmen kuukauden sisällä).

Syövät

Kliinisissä tutkimuksissa kladribiinihoitoa saaneilla potilailla havaittiin syöpätapahtumia useammin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

MAVENCLAD on vasta-aiheinen aktiivista syöpää sairastavilla MS-potilaille (ks. kohta Vasta-aiheet). Yksilöllinen hyöty-haitta-arviointi on suoritettava ennen hoidon aloittamista potilaille, joilla on aiemmin ollut syöpä. Kladribiinihoitoa saavia potilaita on neuvottava osallistumaan syövän seulontatutkimuksiin normaalisti.

Maksan toiminta

Maksavaurioita, mukaan lukien vakavia tapauksia, on raportoitu melko harvinaisissa tapauksissa MAVENCLAD-hoitoa saavilla potilailla.

Ennen MAVENCLAD-hoidon aloittamista potilaalta on otettava perusteelliset esitiedot muiden lääkkeiden aiheuttamista maksavaurioista tai piilevistä maksasairauksista. Potilaan seerumin aminotransferaasi-, alkalinen fosfataasi- ja kokonaisbilirubiinipitoisuudet on määritettävä ennen hoidon aloittamista vuonna 1 ja vuonna 2. Hoidon aikana maksaentsyymiarvojen ja bilirubiiniarvon seurannan tulee perustua kliinisiin merkkeihin ja oireisiin.

Jos potilaalle kehittyy maksan toimintahäiriöön viittaavia kliinisiä merkkejä, selittämätöntä maksaentsyymiarvojen nousua tai maksan toimintahäiriöön viittaavia oireita (esim. selittämätöntä pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua, väsymystä, ruokahaluttomuutta tai keltaisuutta ja/tai virtsan tummuutta), seerumin transaminaasi- ja kokonaisbilirubiiniarvot on mitattava viipymättä. MAVENCLAD-hoito on keskeytettävä tai lopetettava tarvittaessa.

Ehkäisy

Ennen hoidon aloittamista annosteluvuosina 1 ja 2 naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, sekä miehille, jotka voivat mahdollisesti hedelmöittää naisen, on kerrottava sikiöön kohdistuvan vakavan riskin mahdollisuudesta sekä tehokkaan ehkäisyn tärkeydestä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on ehkäistävä raskaus käyttämällä tehokasta ehkäisyä kladribiinihoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Miespotilaiden on noudatettava varotoimenpiteitä kumppaninsa raskauden ehkäisemiseksi kladribiinihoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Verensiirrot

Verikomponenttien sädetys on suositeltavaa ennen niiden antamista verensiirtoja tarvitseville potilaille verensiirtoon liittyvän käänteishyljinnän välttämiseksi. Hematologin konsultaatiota suositellaan.

Siirtyminen kladribiinihoitoon ja siitä pois

Jos potilas on aiemmin saanut immunomodulatorisia tai immunosuppressiivisia lääkevalmisteita, niiden vaikutustapa ja -aika on otettava huomioon hoidon aloitusta suunniteltaessa. Additiivisen vaikutuksen mahdollisuus on huomioitava myös siinä tapauksessa, että tällaisia lääkevalmisteita käytetään hoidon jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos potilas on aiemmin käyttänyt muuta MS-lääkevalmistetta, hänelle on suoritettava lähtötason magneettikuvaus (MK) (ks. alakohta ”Infektiot” edellä).

Maksan vajaatoiminta

Kladribiinin käyttöä ei suositella kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child‑Pugh‑pisteet > 6) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sorbitoli

Sorbitolia (tai fruktoosia) sisältävien muiden valmisteiden samanaikaisen annon sekä ravinnosta saatavan sorbitolin (tai fruktoosin) additiivinen vaikutus on huomioitava.

Suun kautta otettavien lääkevalmisteiden sorbitoli saattaa vaikuttaa muiden suun kautta otettavien lääkkeiden biologiseen hyötyosuuteen.

Tämä lääkevalmiste sisältää hydroksipropyylibetadeksia, joka saattaa johtaa kompleksien muodostumiseen muiden lääkevalmisteiden kanssa, mikä voi mahdollisesti aiheuttaa tällaisen lääkevalmisteen (koskien erityisesti heikosti liukenevia lääkevalmisteita) hyötyosuuden suurenemisen. Näin ollen on suositeltavaa, että muiden suun kautta otettavien lääkevalmisteiden ja MAVENCLAD-valmisteen annon välillä on vähintään 3 tuntia niinä muutamana päivänä, joina kladribiinia annetaan.

Immunosuppressiiviset lääkevalmisteet

Kladribiinihoidon aloittaminen on immuunijärjestelmälle aiheutuvien additiivisten vaikutusten riskin vuoksi vasta-aiheista potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt, mukaan lukien potilaat, jotka saavat hoidon aloitushetkellä immunosuppressiivista tai myelosuppressiivista hoitoa esim. metotreksaatilla, siklofosfamidilla, siklosporiinilla tai atsatiopriinilla, tai kortikosteroidien kroonisen käytön yhteydessä (ks. kohta Vasta-aiheet).

Akuuttia lyhytaikaista systeemistä kortikosteroidihoitoa voidaan antaa kladribiinihoidon aikana.

Muut taudin kulkua muuntavat lääkevalmisteet

Kladribiinin käyttö beetainterferonin kanssa lisää lymfopenian riskiä. Kladribiinin turvallisuutta ja tehoa muihin taudin kulkua muuntaviin MS-lääkevalmisteisiin yhdistettynä ei ole varmistettu. Yhdistelmähoitoa ei suositella.

Hematotoksiset lääkevalmisteet

Additiivisia hematologisia haittavaikutuksia voidaan odottaa kladribiinin aikaansaaman lymfopenian takia, jos kladribiinia annetaan ennen muita hematologiseen profiiliin vaikuttavia aineita tai samanaikaisesti niiden kanssa (esim. karbamatsepiini). Hematologisten parametrien tarkka seuranta on suositeltavaa näissä tapauksissa.

Eläviä tai eläviä heikennettyjä viruksia sisältävät rokotteet

Hoitoa ei pidä aloittaa 4-6 viikon kuluessa eläviä tai eläviä heikennettyjä viruksia sisältävän rokotteen saamisesta rokotteen aktiivisen infektion riskin vuoksi. Eläviä tai eläviä heikennettyjä viruksia sisältävien rokotteiden antamista on vältettävä kladribiinin annostelujakson aikana sekä sen jälkeen kunnes potilaan valkosolujen määrä on normaalirajoissa.

Tehokkaat ENT1-, CNT3- ja BCRP‑kuljettajaproteiinien estäjät

Kladribiinin soluunoton yhteydessä ainoa mahdollinen kliinisesti merkittävä yhteisvaikutusreitti näyttää olevan rintasyövän resistenssiproteiini (BRCP tai ABCG2). BCRP:n estäminen maha-suolikanavassa saattaa lisätä kladribiinin oraalista hyötyosuutta ja systeemistä altistusta. Tunnettuihin BRCP:n estäjiin, jotka saattavat muuttaa BCRP-substraattien farmakokinetiikkaa 20 %:lla in vivo, kuuluu muun muassa eltrombopagi.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että kladribiini on tasapainottavan nukleosidi- (ENT1) ja konsentroivan nukleosidi (CNT3) -kuljettajaproteiinin substraatti. Tästä johtuen tehokkaat ENT- ja CNT‑kuljettajaproteiinien estäjät, kuten dilatsepi, nifedipiini, nimodipiini, silostatsoli, sulindaakki tai reserpiini voivat teoriassa muuttaa kladribiinin hyötyosuutta, solunsisäistä jakautumista ja munuaiseliminaatiota. Lopullista vaikutusta mahdolliseen kladribiinille altistumisen muutokseen on kuitenkin vaikea ennustaa.

Vaikka näiden yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä ei tiedetä, on suositeltavaa välttää tehokkaiden ENT1-, CNT3- ja BCRP-kuljettajaproteiinien samanaikaista käyttöä 4‑5 päivää kestävän kladribiinihoidon aikana. Jos tämä ei ole mahdollista, on harkittava vaihtoehtoisia samanaikaisia lääkevalmisteita, joilla ei ole ENT1-, CNT3- tai BCRP‑kuljettajaproteiineja estävää vaikutusta tai joiden vaikutus on vähäinen. Jos tämä ei ole mahdollista, suositellaan annoksen pienentämistä näitä aineita sisältävien lääkevalmisteiden pienimpään vaadittavaan annokseen, taukoa lääkevalmisteiden annon välillä ja potilaan tarkkaa seurantaa.

Tehokkaat BCRP- ja P-gp-kuljettajien indusoijat

Tehokkaiden BCRP- ja P-glykoproteiini (P-gp) –solukalvon ulosvirtauksen vaikutusta kladribiinin hyötyosuuteen ei ole tutkittu virallisesti. Käytettäessä samanaikaisesti tehokasta BCRP-kuljettajan indusoijaa (esim. kortikosteroidit) tai tehokasta P-gp-kuljettajan indusoijaa (esim. rifampisiini, mäkikuisma) on otettava huomioon, että kladribiinialtistus voi vähentyä.

Hormonaalinen ehkäisy

Kladribiinin ja suun kautta otettavien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin) samanaikaisen käytön yhteydessä ei havaittu mitään kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia kladribiinin kanssa. Näin ollen kladribiinin samanaikaisen käytön ei odoteta heikentävän hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Ehkäisy miehille ja naisille

Ennen hoidon aloittamista annosteluvuosina 1 ja 2 naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, sekä miehille, jotka voivat mahdollisesti hedelmöittää naisen, on kerrottava sikiöön kohdistuvan vakavan riskin mahdollisuudesta sekä tehokkaan ehkäisyn tärkeydestä.

Naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, raskaus on suljettava pois ennen MAVENCLAD-hoidon aloittamista annosteluvuosina 1 ja 2, ja luotettavaa ehkäisyä on käytettävä kladribiinihoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Naisten, jotka tulevat raskaaksi MAVENCLAD-hoidon aikana, on keskeytettävä hoito.

Koska kladribiini vaikuttaa DNA-synteesiin, ihmisen gametogeneesiin kohdistuvia haittavaikutuksia voidaan olettaa esiintyvän (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän vuoksi miespotilaiden on noudatettava varotoimenpiteitä kumppaninsa raskauden ehkäisemiseksi kladribiinihoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Muilla DNA-synteesiä estävillä aineilla ihmisissä havaittuihin vaikutuksiin perustuen kladribiini saattaa aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia, jos sitä käytetään raskauden aikana. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

MAVENCLAD on vasta-aiheinen raskaana oleville naisille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kladribiini ihmisen rintamaitoon. Koska kladribiini saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia rintaruokituille imeväisille, rintaruokinta on vasta-aiheista MAVENCLAD-hoidon aikana ja yhden viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Hiirillä ei havaittu vaikutusta hedelmällisyyteen tai jälkeläisten lisääntymiseen. Kiveksiin kohdistuvia vaikutuksia havaittiin kuitenkin hiirillä ja apinoilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Koska kladribiini vaikuttaa DNA-synteesiin, ihmisen gametogeneesiin kohdistuvia haittavaikutuksia voidaan olettaa esiintyvän. Tämän vuoksi miespotilaiden on noudatettava varotoimenpiteitä kumppaninsa raskauden ehkäisemiseksi kladribiinihoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. edellä).

MAVENCLAD-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Kliinisesti merkittävimmät haittavaikutukset ovat lymfopenia (25,6 %) ja herpes zoster (3,0 %). Herpes zosterin esiintyvyys oli korkeampi 3. tai 4. asteen lymfopenian (0,5–0,2 x 10⁹/l tai < 0,20 x 10⁹/l) aikana kuin jaksoina, jolloin 3. tai 4. asteen lymfopeniaa ei havaittu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Alla olevassa luettelossa kuvatut haittavaikutukset ovat peräisin sellaisten kliinisten MS-tautitutkimusten yhdistetyistä tiedoista, joissa suun kautta annettavaa kladribiinia käytettiin monoterapiana kumulatiivisella annoksella 3,5 mg/kg. Näiden tutkimusten turvallisuustietokanta käsittää 923 potilasta. Markkinoilletulon jälkeen tunnistetut haittavaikutukset on merkitty asteriskillä [*].

Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu seuraavalla tavalla esiintymistiheyden mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja esiintyvyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Infektiot

Yleinen: Suun alueen herpes, vyöruusu (herpes zoster).

Hyvin harvinainen: Tuberkuloosi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen: Lymfopenia.

Yleinen: Neutrofiilien määrän väheneminen.

Immuunijärjestelmä

Yleinen: Yliherkkyys* mukaan lukien kutina, nokkosihottuma, ihottuma ja harvinaiset angioödeematapaukset.

Maksa ja sappi

Melko harvinainen: Maksavauriot*.

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: Ihottuma, alopekia.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Lymfopenia

Kliinisissä tutkimuksissa 20‑25 %:lle potilaista, jotka saivat monoterapiana kumulatiivisen annoksen 3,5 mg/kg kladribiinia kahden vuoden aikana, kehittyi ohimenevä 3. tai 4. asteen lymfopenia. Alle 1 %:lla potilaista oli 4. asteen lymfopenia. Suurin osa 3. tai 4. asteen lymfopeniatapauksista ilmeni 2 kuukautta ensimmäisen kladribiiniannoksen jälkeen molempina annosteluvuosina (4,0 % ja 11,3 % 3. asteen lymfopeniaa annosteluvuosina 1 ja 2; 0 % ja 0,4 % 4. asteen lymfopeniaa annosteluvuosina 1 ja 2). On odotettavissa, että suurimmalla osalla potilaista lymfosyyttien määrä palaa joko normaaliksi tai 1. asteen lymfopenian tasolle 9 kuukauden kuluessa.

Vaikea-asteisen lymfopenian riskin alentamiseksi lymfosyyttien määrä on tutkittava ennen kladribiinihoidon aloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja kladribiinihoidon aloittamisen ja jatkamisen suhteen on noudatettava tiukkoja kriteereitä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Syövät

Kliinisissä tutkimuksissa ja pitkäaikaisessa seurannassa potilailla, jotka saivat kumulatiivisen annoksen 3,5 mg/kg kladribiinia suun kautta, syöpätapahtumia havaittiin kladribiinia saaneilla potilailla useammin (10 tapahtumaa 3 414 potilasvuotta kohden [0,29 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden]) kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (3 tapahtumaa 2 022 potilasvuotta kohden [0,15 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden]). (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyys

Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka saivat kumulatiivisen annoksen 3,5 mg/kg kladribiinia suun kautta, yliherkkyystapahtumia havaittiin kladribiinia saaneilla potilailla useammin (11,8 %) kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (8,4 %). Vakavia yliherkkyystapahtumia havaittiin 0,3 %:lla kladribiinia saaneista potilaista ja ei yhdelläkään lumelääkettä saaneista potilaista. Yliherkkyystapahtumat johtivat hoidon keskeyttämiseen 0,4 %:lla kladribiinia saaneista potilaista ja 0,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Maksavauriot

Markkinoille tulon jälkeen melko harvinaisia maksavaurioita, myös vakavia ja hoidon lopettamiseen johtaneita tapauksia, on ilmoitettu ajallisessa suhteessa MAVENCLAD-hoitoon.

Ohimenevät seerumin transaminaasiarvojen nousut olivat yleensä yli 5-kertaisia normaaliarvojen ylärajaan (ULN) nähden). Yksittäisissä tapauksissa on todettu ohimeneviä seerumin transaminaasiarvojen nousuja, jotka olivat jopa 40-kertaisia normaaliarvojen ylärajaan nähden ja/tai oireista hepatiittia, johon liittyi bilirubiiniarvojen ohimenevää nousua ja keltaisuutta.

Oireiden alkamiseen kulunut aika vaihteli, ja useimmat tapaukset ilmaantuivat 8 viikon sisällä ensimmäisestä hoitokuurista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Suun kautta otettavan kladribiinin yliannostuksesta on rajallisesti kokemusta. Lymfopenian tiedetään olevan annosriippuvainen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Hematologisten parametrien erityisen tarkkaa seurantaa suositellaan potilaille, jotka ovat altistuneet kladribiinin yliannostukselle.

Kladribiinin yliannostukselle ei tunneta spesifistä vastalääkettä. Yliannostuksen hoito koostuu tarkasta seurannasta sekä asianmukaisiin tukitoimiin ryhtymisestä. MAVENCLAD-tablettien lopettamista täytyy mahdollisesti harkita. Nopean ja laajan solunsisäisen ja kudoksissa tapahtuvan jakautumisen vuoksi hemodialyysi ei todennäköisesti eliminoi kladribiinia merkittävissä määrin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC‑koodi: L04AA40

Vaikutusmekanismi

Kladribiini on deoksiadenosiinin nukleotidianalogi. Puriinirenkaan kloorisubstituutio suojaa kladribiinia adenosiinideaminaasin aiheuttamalta hajoamiselta pidentäen näin kladribiiniaihiolääkkeen solun sisälläoloaikaa. Tätä seuraava kladribiinin fosforyloituminen sen aktiiviin trifosfaattimuotoon (Cd-ATP) tapahtuu erityisen tehokkaasti lymfosyyteissä johtuen niiden olennaisesti korkeasta deoksisytidiinikinaasi (DCK) –tasosta ja suhteellisen alhaisesta 5’‑nukleotidaasi (5’‑Ntase) -tasosta. Korkea DCK-5’‑NTase-suhde edistää Cd‑ATP:n kertymistä, mikä tekee lymfosyytit erityisen herkiksi solukuolemalle. DCK-5’Ntase-suhteen ollessa alhainen vaikutus muihin luuytimestä peräisin oleviin soluihin on pienempi kuin lymfosyytteihin. DCK on rajoittava entsyymi kladribiini-aihiolääkkeen muuntamisessa sen aktiiviin trifosfaattimmuotoon, mikä johtaa jakautuvien ja ei-jakautuvien T- ja B-solujen selektiiviseen vähenemiseen.

Cd-ATP:n primaarisella apoptoosin käynnistävällä vaikutusmekanismilla on suora ja epäsuora vaikutus DNA-synteesiin ja mitokondrion toimintaan. Jakautuvissa soluissa Cd-ATP häiritsee DNA‑synteesiä estämällä ribonukleotidireduktaasia ja kilpailee deoksiadenosiinitrifosfaatin kanssa liittymisestä DNA:han DNA-polymeraasien toimesta. Lepotilassa olevissa soluissa kladribiini aiheuttaa yksittäisten DNA-ketjujen katkoja, nopeaa nikotinamidiadeniinidinukleotidin kulutusta, ATP-vajetta ja solukuolemaa. On olemassa näyttöä siitä, että kladribiini voi myös aiheuttaa suoraa, kaspaaseista riippuvaa ja riippumatonta apoptoosia vapauttamalla sytokromi c:tä ja apoptoosia indusoivia tekijöitä ei-jakautuvien solujen sytosoliin.

MS-taudin patologia käsittää monimutkaisen tapahtumaketjun, jossa tärkeässä roolissa ovat erilaiset immuunisolutyypit, mukaan lukien autoreaktiiviset T- ja B-solut. Mekanismia, johon kladribiinin MS‑tautiin kohdistuva hoitovaikutus perustuu, ei tunneta täysin, mutta sen merkittävän vaikutuksen B- ja T-lymfosyytteihin ajatellaan keskeyttävän MS-taudille keskeisen immunologisten tapahtumien sarjan.

Vaihtelut eri immuunisolujen alatyyppien DCK- ja 5’-Ntase-ilmentymistasoissa saattaa selittää erot eri immuunisolujen herkkyydessä kladribiinille. Näiden ilmentymistasojen takia vaikutus synnynnäisen immuunijärjestelmän soluihin on pienempi kuin vaikutus adaptiivisen immuunijärjestelmän soluihin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kladribiinin on osoitettu vaikuttavan pitkäkestoisesti kohdistamalla vaikutukset ensisijaisesti lymfosyytteihin ja MS‑taudin patofysiologiaan liittyviin autoimmuuniprosesseihin.

Eri tutkimuksissa suurin osa 3. tai 4. asteen lymfopeniatapauksista (< 0,5-0,2 x 10⁹/l tai < 0,2 x 10⁹/l) ilmeni kahden kuukauden kuluttua ensimmäisestä kladribiiniannoksesta kumpanakin annosteluvuonna, mikä viittaa viiveeseen kladribiinin plasmapitoisuuden ja maksimaalisen hematologisen vaikutuksen välillä.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin ehdotettua kumulatiivista annosta 3,5 mg/kg (kehon paino), lymfosyyttien mediaanitasot palasivat asteittain takaisin normaalirajoihin viikolla 84 ensimmäisen kladribiiniannoksen jälkeen (noin 30 viikkoa viimeisen kladribiiniannoksen jälkeen). Yli 75 %:lla potilaista lymfosyyttimäärät palasivat normaalirajoihin viikkoon 144 mennessä ensimmäisen kladribiiniannoksen jälkeen (noin 90 viikkoa viimeisen kladribiiniannoksen jälkeen).

Hoito suun kautta annettavalla kladribiinilla johtaa verenkierron CD4+- ja CD8+ T-solujen määrän nopeaan laskuun. CD8+ T-solujen määrä laskee vähemmän jyrkästi ja niiden määrä palautuu nopeammin kuin CD4+ T-solujen määrä, mikä johtaa tilapäisesti alentuneeseen CD4- ja CD8-solujen suhteeseen. Kladribiini vähentää CD19+ B-soluja ja CD16+/CD56+ luonnollisia tappajasoluja, jotka palautuvat myös nopeammin kuin CD4+ T-solut.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aaltomainen MS-tauti

Suun kautta annettavan kladribiinin tehoa ja turvallisuutta selvitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (CLARITY) 1 326 potilaalla, joilla oli aaltomainen MS-tauti. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida kladribiinin tehoa verrattuna lumelääkkeeseen vuotuisten pahenemisvaiheiden määrän vähentymisen (ensisijainen päätetapahtuma), toimintakyvyn heikkenemisen hidastumisen ja magneettikuvausten (MK) perusteella määriteltyjen aktiivisten leesioiden vähenemisen perusteella.

Potilaat saivat joko lumelääkettä (n = 437) tai kumulatiivisen annoksen kladribiinia 3,5 mg/kg (n = 433) tai 5,25 mg/kg (kehon paino) (n = 456) 96 viikon (kahden vuoden) pituisen tutkimuksen aikana kahdella annostelujaksolla. Potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan kumulatiivinen annos 3,5 mg/kg, ensimmäisen annostelujakso oli ensimmäisen annosteluvuoden viikoilla 1 ja 5 ja toinen annostelujakso oli toisen annosteluvuoden viikoilla 1 ja 5. Potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan kumulatiivinen annos 5,25 mg/kg, oli ylimääräinen annostelujakso ensimmäisen vuoden viikoilla 9 ja 13. Suurin osa potilaista lumelääke- (87,0 %), kladribiini 3,5 mg/kg (91,9 %) ja kladribiini 5,25 mg/kg (89,0 %) -hoitoryhmissä jatkoi 96 viikon tutkimuksessa loppuun saakka.

Potilaiden valintakriteerinä oli vähintään yksi pahenemisvaihe edellisten 12 kuukauden aikana. Koko tutkimusryhmän mediaani-ikä oli 39 vuotta (vaihteluväli 18‑65 vuotta), ja naisten ja miesten suhde oli noin 2:1. MS‑taudin kesto ennen tutkimukseen osallistumista oli keskimäärin 8,7 vuotta, ja lähtötason neurologisen haitta-asteen mediaani Kurtzken Expanded Disability Status Scale (EDSS) - asteikolla mitattuna oli 3,0 (vaihteluväli 0‑6,0) kaikissa tutkimusryhmissä. Yli kahta kolmasosaa tutkimukseen osallistuneista potilaista ei ollut aiemmin hoidettu MS‑taudin kulkua muuntavilla lääkevalmisteilla (disease modifying drug, DMD). Loput potilaista olivat saaneet aiemmin beetainterferoni 1a:ta, beetainterferoni 1b:tä, glatirameriasetaattia tai natalitsumabia.

Aaltomaista MS-tautia sairastavilla, kladribiinia 3,5 mg/kg saaneilla potilailla ilmeni lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna tilastollisesti merkitsevää parantumista vuosittaisessa pahenemisvaiheiden määrässä, 96 viikon aikana niiden potilaiden osuudessa, jotka eivät saaneet pahenemisvaiheita, niiden potilaiden osuudessa, joiden toimintakyvyssä ei tapahtunut heikkenemistä 96 viikon aikana, ja ajassa 3 kuukautta kestävään EDSS:n heikentymiseen (ks. Taulukko 3).

Lisäksi kladribiini 3,5 mg/kg -hoitoryhmä oli tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen T1 Gd+‑leesioiden, aktiivisten T2‑leesioiden ja yhteenlaskettujen leesioiden (combined unique lesions) lukumäärän ja suhteellisen vähenemisen suhteen, mikä on osoitettu aivojen MRI-tutkimuksin koko 96 viikkoa kestäneen tutkimuksen ajalta. Lumelääkkeeseen verrattuna kladribiinia käyttäneillä potilailla todettiin T1 Gd+‑leesioiden lukumäärän keskiarvon laskeneen suhteellisesti 86 % (korjattu keskiarvo kladribiini 3,5 mg/kg -hoitoryhmälle oli 0,12 ja lumelääkehoitoryhmälle 0,91), aktiivisten T2‑leesioiden lukumäärän keskiarvon laskeneen suhteellisesti 73 % (korjattu keskiarvo kladribiini 3,5 mg/kg -hoitoryhmälle oli 0,38 ja lumelääkehoitoryhmälle 1,43), ja yhteenlaskettujen leesioiden (combined unique lesions) lukumäärän keskiarvon laskeneen suhteellisesti 74 % potilasta ja kuvausta kohden (korjattu keskiarvo kladribiini 3,5 mg/kg -hoitoryhmälle oli 0,43 ja lumelääkehoitoryhmälle 1,72) (p < 0,001 kaikkien kolmen MRI-tuloksen osalta).

Post-hoc-analyysissa, jossa tutkittiin aikaa 6 kuukautta kestävään vahvistettuun EDSS:n heikkenemiseen, toimintakyvyn heikkenemisen riskin havaittiin alentuneen 47 % kladribiini 3,5 mg/kg -hoitoryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (riskisuhde = 0,53; 95 % CI [0,36; 0,79], p < 0,05); lumelääkeryhmässä 10. persentiili saavutettiin 245 päivän kohdalla kun taas kladribiini 3,5 mg/kg -hoitoryhmässä sitä ei saavutettu koko tutkimusjakson aikana.

Kuten edellä Taulukossa 3 on esitetty, suuremmilla kumulatiivisilla annoksilla ei ollut kliinisesti merkittäviä etuja, mutta niihin liittyi suurempi ≥ 3. asteen lymfopenian riski (44,9 % 5,25 mg/kg -hoitoryhmässä vs. 25,6 % 3,5 mg/kg -hoitoryhmässä).

Potilaat, jotka jatkoivat CLARITY-tutkimuksen loppuun saakka, voitiin ottaa mukaan CLARITY-jatkotutkimukseen. Tässä jatkotutkimuksessa 806 potilasta sai joko lumelääkettä tai kumulatiivisen annoksen kladribiini 3,5 mg/kg -valmistetta (annostelujaksojen ollessa samat kuin CLARITY-tutkimuksessa) 96 viikon pituisen tutkimuksen aikana. Tutkimuksen ensisijainen tarkoitus oli arvioida valmisteen turvallisuutta, tehon päätetapahtumat olivat tutkivia.

Pahenemisvaiheiden määrän vähenemisen ja toimintakyvyn heikkenemisen hidastumisen vaikutukset säilyivät 3,5 mg/kg -annoksen kahden annosteluvuoden aikana saaneilla potilailla vuosina 3 ja 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Teho potilailla, joilla sairaus on erittäin aktiivinen

Tehoa tutkivia post-hoc-alaryhmäanalyyseja suoritettiin potilailla, joilla sairaus oli erittäin aktiivinen ja jotka saivat suun kautta annettavaa kladribiinia suositellun kumulatiivisen annoksen 3,5 mg/kg. Tällaisia olivat

• potilaat, joilla oli ollut yksi pahenemisvaihe edellisen vuoden aikana ja vähintään yksi T1 Gd+-leesio tai vähintään 9 T2-leesiota heidän saadessaan muuta taudin kulkua muuntavaa lääkehoitoa

• potilaat, joilla oli ollut vähintään 2 pahenemisvaihetta edellisen vuoden aikana riippumatta siitä, saivatko he taudin kulkua muuntavaa hoitoa vai eivät.

CLARITY-tutkimuksesta saatujen tietojen analyyseissa havaittiin yhdenmukainen hoitovaikutus pahenemisvaiheisiin. Tämä ilmeni vuosittaisessa pahenemisvaiheiden määrässä, joka vaihteli kladribiinihoitoryhmässä välillä 0,16‑0,18 ja lumelääkehoitoryhmässä välillä 0,47‑0,50 (p < 0,0001). Koko potilasjoukkoon verrattuna suurempi vaikutus havaittiin ajassa 6 kuukautta kestävään pysyvään toimintakyvyn heikkenemiseen kladribiinin alentaessa toimintakyvyn heikkenemisen riskiä 82 %:lla (riskisuhde = 0,18, 95 % CI [0,07; 0,47]). Lumelääkkeellä 10. persentiili toimintakyvyn heikkenemisessä saavutettiin 6‑23 viikossa, kun taas kladribiinihoitoryhmissä sitä ei saavutettu koko tutkimuksen aikana.

Toissijaisesti etenevä MS-tauti, jossa esiintyy pahenemisvaiheita

Tukitutkimukseen, jossa potilaat saivat kladribiinia beetainterferonihoidon lisähoitona vs. lumelääkettä + beetainterferonia, otettiin myös vähäinen määrä potilaita, joilla oli toissijaisesti etenevä MS-tauti (26 potilasta). Näillä potilailla 3,5 mg/kg kladridbiinihoito vähensi vuosittaista pahenemisvaiheiden määrää verrattuna lumelääkkeeseen (0,03 vs. 0,30, riskisuhde: 0,11, p < 0,05). Vuosittaisessa pahenemisvaiheiden määrässä ei ollut eroa aaltomaista MS-tautia ja toissijaisesti etenevää MS-tautia, jossa esiintyy pahenemisvaiheita, välillä. Vaikutusta toimintakyvyn heikkenemiseen ei pystytty osoittamaan kummassakaan alaryhmässä.

Toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavat potilaat suljettiin pois CLARITY-tutkimuksesta. CLARITY- ja ONWARD-tutkimusten potilaista muodostetun yhdistetyn kohortin post-hoc -analyysissa, jossa toissijaisen etenevän MS-taudin määrittelevänä tekijänä oli lähtötilanteen EDSS-pistemäärä ≥ 3,5, todettiin kuitenkin samanlainen vähenemä vuosittaisessa pahenemisvaiheiden määrässä kuin potilailla, joiden EDSS-pistemäärä oli alle 3.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset MAVENCLAD-tablettien käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa MS-taudissa (ks. kohta Annostus ja antotapa: ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kladribiini on aihiolääke, jonka on fosforyloiduttava solunsisäisesti muuttuakseen biologisesti aktiiviseksi. Kladribiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin suun kautta ja laskimoon annettuna MS‑ ja syöpäpotilailla, sekä in vitro -järjestelmissä.

Imeytyminen

Kun kladribiinia annetaan suun kautta, se imeytyy nopeasti. Kladribiini 10 mg:n antamisen jälkeen kladribiinin keskimääräinen C_max‑arvo oli vaihteluvälillä 22‑29 ng/ml ja vastaava keskimääräinen AUC‑arvo vaihteluvälillä 80‑101 ng x h/ml (eri tutkimusten aritmeettiset keskiarvot).

Kun suun kautta annettava kladribiini otettiin tyhjään vatsaan, T_max‑arvon mediaani oli 0,5 h (vaihteluväli 0,5‑1,5 h). Hyvin rasvapitoisen aterian yhteydessä annetun kladribiinin imeytyminen hidastui (T_max‑arvon mediaani 1,5 h, vaihteluväli 1‑3 h) ja C_max‑arvo pieneni 29 % (geometriseen keskiarvoon perustuen), mutta AUC pysyi muuttumattomana. Suun kautta otettavan 10 mg:n kladribiinin hyötyosuus oli noin 40 %.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on suuri, mikä tarkoittaa laajaa jakautumista kudoksiin ja soluunottoa. Tutkimuksissa kladribiinin keskimääräinen jakautumistilavuus oli 480‑490 l. Kladribiinin sitoutuminen plasman proteiineihin on 20 %, ja se on riippumaton plasmapitoisuudesta.

Kladribiinin jakautumista biologisille kalvoille helpottavat erilaiset kuljettajaproteiinit, kuten ENT1, CNT3 ja BRCP.

In vitro -tutkimuksista saadut tulokset viittaavat kladribiinin ulosvirtauksen liittyvän vain vähän P-gp:hen. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia P-gp:n estäjien kanssa ei odoteta esiintyvän. P-gp:n induktion mahdollisia vaikutuksia kladribiinin hyötyosuuteen ei ole tutkittu virallisesti.

In vitro -tutkimusten perusteella kuljettajien avulla tapahtuva kladribiinin kulkeutuminen ihmisen maksasoluihin on merkityksettömän pientä.

Kladribiini pystyy läpäisemään veri‑aivoesteen. Pieni syöpäpotilailla suoritettu tutkimus on osoittanut aivo-selkäydinnesteen ja plasmapitoisuuden suhteen olevan noin 0,25.

Kladribiini ja/tai sen fosforyloituneet metaboliitit kertyvät ja varastoituvat merkittävissä määrin ihmisen lymfosyytteihin. In vitro -olosuhteissa solunsisäisen ja -ulkoisen kertymisen suhde oli noin 30‑40 jo 1 tunnin kuluttua kladribiinialtistuksesta.

Biotransformaatio

Kladribiinin metaboliaa tutkittiin MS‑potilailla yhden 10 mg:n tabletin ja yhden 3 mg:n suonensisäisen annoksen jälkeen. Suun kautta ja suonensisäisen annoksen jälkeen kanta‑aine kladribiini oli pääasiallinen plasmassa ja virtsassa oleva komponentti. 2‑kloroadeniini oli vähäinen aineenvaihduntatuote plasmassa ja virtsassa sen osuuden esimerkiksi plasman kanta-ainealtistuksesta ollessa vain ≤ 3 %. Plasmasta ja virtsasta löytyi muista aineenvaihduntatuotteista vain jäämiä.

Maksan in vitro -järjestelmissä havaittiin kladribiinin merkityksettömän pieni metabolia (vähintään 90 % oli muuttumatonta kladribiinia).

Kladribiini ei ole merkittävä sytokromi P450 -entsyymien substraatti eikä se osoita merkittävää kykyä toimia entsyymien CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4 estäjänä. Näiden entsyymien tai geneettisten polymorfismien (esim. CYP2D6, CYP2C9 tai CYP2C19) estämisen ei odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittäviä muutoksia kladribiinin farmakokinetiikassa tai altistuksessa. Kladribiinilla ei ole kliinisesti merkittävää lisäävää CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4-entsyymeihin.

Kohdesolun läpäisemisen jälkeen kladribiini fosforyloituu kladribiinimonofosfaatiksi (Cd‑AMP) DCK:n avulla (ja myös deoksiguanosiinikinaasin avulla mitokondriossa). Cd‑AMP fosforyloituu edelleen kladribiinidifosfaatiksi (Cd‑ADP) ja kladribiinitrifosfaatiksi (Cd‑ATP). Cd‑AMP:n defosforylaation ja deaktivaation katalyyttinä toimii sytoplasminen 5’-NTase. Cd‑AMP:n ja Cd‑ATP:n solunsisäistä farmakokinetiikkaa koskevassa tutkimuksessa kroonista myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla, Cd‑ATP‑taso oli noin puolet Cd‑AMP‑tasosta.

Cd‑AMP:n solunsisäinen puoliintumisaika oli 15 h ja Cd‑ATP:n 10 h.

Eliminaatio

Eri tutkimusten yhdistettyjen populaatioiden farmakokineettisten tietojen perusteella eliminaation keskimääräiset arvot olivat 22,2 l/h munuaisreitin puhdistumalle ja 23,4 l/h muun kuin munuaisreitin puhdistumalle. Munuaisreitin puhdistuma ylitti glomerulusten suodatusnopeuden, mikä viittaa kladribiinin aktiiviseen tubulaariseen eritykseen.

Kladribiinin eliminaation muu kuin munuaisosuus (noin 50 %) koostuu mitättömän pienestä maksametaboliasta ja laajasta solunsisäisestä jakautumisesta sekä kladribiinin aktiivisen muodon (Cd‑ATP) salpaamisesta kyseisessä solunsisäisessä osassa (ts. lymfosyyteissä) ja sen jälkeen tapahtuvasta solunsisäisestä Cd-ATP:n eliminaatiosta näiden solujen elinkaaren ja eliminaatioreittien mukaisesti.

Arvioitu loppuvaiheen puoliintumisaika populaation farmakokineettisen analyysin tyypillisellä potilaalla on noin yksi päivä. Tämä ei kuitenkaan johda vaikuttavan aineen kertymiseen kerran päivässä annosteltuna, sillä tämä puoliintumisaika muodostaa vain pienen osan AUC-arvosta.

Annos- ja aikariippuvaisuus

Suun kautta annetun kladribiinin jälkeen, annoksen vaihteluvälin ollessa 3‑20 mg, suurenivat C_max- ja AUC-arvot annosriippuvaisella tavalla, mikä viittaa siihen, että nopeus- tai kapasiteettirajoitetuilla prosesseilla ei ole vaikutusta imeytymiseen annettaessa suun kautta enintään 20 mg:n annos.

Toistuvan annostuksen jälkeen kladribiinin plasmapitoisuuden ei havaittu kertyvän merkittävästi. Ei ole olemassa viitteitä kladribiinin farmakokinetiikan muutoksesta ajan mittaan toistuvan annostelun jälkeen.

Erityisryhmät

Kladribiinin farmakokinetiikkaa selvittäviä tutkimuksia ei ole tehty iäkkäillä, MS-tautia sairastavilla lapsipotilailla tai munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä.

Populaatiokineettisen analyysin perusteella ikä (vaihteluväli 18‑65 vuotta) ja sukupuoli eivät vaikuta kladribiinin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Kladribiinin munuaispuhdistuman osoitettiin olevan riippuvainen kreatiniinipuhdistumasta. Farmakokineettinen populaatioanalyysi tehtiin potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta tai lievä munuaisten vajaatoiminta. Sen perusteella kokonaispuhdistuman odotetaan vähenevän lievää munuaisten vajaatoimintaa (CL_CR = 60 ml/min) sairastavilla potilailla kohtuullisesti johtaen 25 %:n kasvuun altistuksessa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan toiminnan osuutta kladribiinin eliminaatiossa pidetään mitättömän pienenä.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimus in vivo osoitti, että suun kautta annettavan 10 mg:n kladribiininannoksen hyötyosuus ei muuttunut annettaessa sitä samanaikaisesti pantopratsolin kanssa.

Turvallisuusarvion kannalta merkittävissä ei-kliinisissä turvallisuusfarmakologisissa ja toksikologisissa tutkimuksissa koskien kladribiinin käyttöä koe-eläimillä ei ilmennyt muita merkittäviä löydöksiä kuin ne, jotka olivat kladribiinin farmakologisen mekanismin perusteella odotettavissa. AToistuvan altistuksen toksisuustutkimuksessa, jossa valmistetta annettiin parenteraalisesti (laskimoon tai ihon alle) hiirille ja apinoille enintään 1 vuoden ajan, tunnistetut ensisijaiset kohde-elimet olivat imukudos- ja hematopoieettinen järjestelmä. Kun kladribiinia oli annettu pitempään (14 jaksoa) apinoille ihon alle, muita kohde-elimiä olivat munuaiset (munuaisten tubulaarisen epiteelin tuman suureneminen), lisämunuaiset (lisämunuaiskuoren atrofia ja vähentynyt vakuolisoituminen), maha-suolikanava (limakalvojen atrofia) ja kivekset. Myös hiirillä havaittiin munuaisiin kohdistuvia vaikutuksia.

Mutageenisuus

Kladribiini inkorporoituu DNA-juosteisiin ja estää DNA:n synteesiä ja korjaantumista. Kladribiini ei aiheuttanut geenimutaatioita bakteereissa tai nisäkässoluissa, mutta se oli klastogeeninen aiheuttaen kromosomivaurioita nisäkässoluissa in vitro pitoisuudella, joka oli 17 kertaa suurempi kuin odotettavissa oleva kliininen C_max. Klastogeenisuus havaittiin hiirillä in vivo annoksella 10 mg/kg, joka oli pienin testattu annos.

Karsinogeenisuus

Kladribiinin karsinogeenista potentiaalia tutkittiin pitkäkestoisessa 22 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa, jossa valmistetta annettiin hiirille ihon alle, sekä lyhytkestoisessa 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa valmistetta annettiin suun kautta transgeenisille hiirille.

• Hiirillä suoritetussa pitkäkestoisessa karsinogeenisuustutkimuksessa suurin käytetty annos oli 10 mg/kg, jonka havaittiin olevan genotoksinen hiirten mikrotumatestissä (altistus on noin 16 kertaa suurempi kuin odotettavissa oleva AUC-altistus potilailla, jotka saivat suurimman annoksen 20 mg kladribiinia päivässä). Hiirillä lymfoproliferatiivisten häiriöiden tai muiden kasvainten esiintyvyyden ei havaittu kohonneen (lukuun ottamatta Harderin rauhasten kasvaimia, enimmäkseen adenoomia). Harderin rauhasten kasvaimia ei pidetä kliinisesti merkittävinä, koska ihmisillä ei ole vastaavaa anatomista rakennetta.

• Tg rasH2 –hiirillä suoritetussa lyhytkestoisessa karsinogeenisuustutkimuksessa lymfoproliferatiivisten häiriöiden tai muiden kasvainten esiintyvyyden ei havaittu kohonneen kladribiiniin liittyen millään testatulla annoksella 30 mg:aan/kg päivässä saakka (altistus on noin 25 kertaa suurempi kuin odotettavissa oleva AUC-altistus potilailla, jotka saavat suurimman annoksen 20 mg kladribiinia päivässä).

Kladribiinia tutkittiin myös apinoilla yhden vuoden mittaisessa tutkimuksessa, jossa valmiste annettiin ihon alle. Tässä tutkimuksessa ei havaittu lymfoproliferatiivisten häiriöiden esiintyvyyden kohoamista eikä kasvaimia.

Vaikka kladribiini on potentiaalisesti genotoksinen, pitkäkestoisissa tutkimuksissa hiiristä ja apinoista saadut tiedot eivät anna näyttöä merkityksellisestä kohonneesta karsinogeenisuuden riskistä ihmisillä.

Lisääntymistoksisuus

Vaikka naaraiden hedelmällisyydelle, lisääntymiselle tai jälkeläisten yleiselle toimintakyvylle ei aiheutunut vaikutusta, kladribiinin osoitettiin olevan embryoletaalinen (siis tappavan sikiöitä) tiineille hiirille annettuna, ja aine oli teratogeeninen hiirillä (myös vain uroksille annetun hoidon jälkeen) ja kaneilla. Havaitut embryoletaaliset ja teratogeeniset vaikutukset ovat yhdenmukaisia kladribiinin farmakologisen mekanismin kanssa. Uroshiirillä suoritetussa hedelmällisyystutkimuksessa havaittiin epämuodostuneita sikiöitä, joilla oli olkaluun ja/tai reisiluun distaalipuolen lisäkkeiden osien ageneesi. Epämuodostumien esiintyvyys hiirten sikiöillä tässä tutkimuksessa oli samaa luokkaa kuin spontaanin raajojen puutoksen ja lyhytraajaisuuden esiintyvyys tässä hiirikannassa. Kladribiinin genotoksisuuden huomioon ottaen uroksen välittämää vaikutusta, joka ilmenee erilaistuvien siittiöiden mahdollisina geneettisinä muutoksina, ei kuitenkaan voida sulkea pois.

Kladribiini ei vaikuttanut uroshiirten hedelmällisyyteen, mutta kivesten alentunut paino ja liikkumattomien siittiöiden lisääntynyt määrä olivat kiveksissä havaittuja vaikutuksia. Myös apinoilla havaittiin kivesten degeneraatiota ja palautuvaa nopeasti etenevien siittiöiden määrän vähenemistä. Histologisesti kivesten degeneraatiota havaittiin vain yhdellä urosapinalla 1 vuoden kestäneessä toksisuustutkimuksessa, jossa valmiste annettiin ihon alle.

Hydroksipropyylibetadeksi (2-hydroksipropyyli- ß-syklodekstriini)

Sorbitoli

Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MAVENCLAD tabletti
10 mg (L:ei) 1 fol (2204,64 €), 4 fol (8211,64 €), 6 fol (12216,31 €)

PF-selosteen tieto

Orientoitu polyamidi (OPA)/alumiini (Al)/polyvinyylikloridi (PVC) – alumiini (Al) -läpipainopakkaus, joka on sinetöity pahvikoteloon ja kiinnitetty turvasulkimella varustettuun ulkopakkaukseen.

Pakkauskoot ovat 1, 4, 5, 6, 7 tai 8 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoisia, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden halkaisija on 8,5 mm ja joiden toisella puolella on kaiverrus ”C” ja toisella puolella ”10”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

MAVENCLAD tabletti
10 mg 1 fol, 4 fol, 6 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Fingolimodi ja kladribiini: Erittäin aktiivisen MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (164).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Fingolimodi ja kladribiini: Erittäin aktiivisen MS-taudin hoito erityisin edellytyksin (353).

L04AA40

26.09.2024