RYEQO tabletti, kalvopäällysteinen 40/1/0,5 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 40 mg relugoliksia, 1 mg estradiolia (hemihydraattina) ja 0,5 mg noretisteroniasetaattia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää noin 80 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Ryeqo on tarkoitettu kohdun myoomien keskivaikeiden tai vaikeiden oireiden hoitoon hedelmällisessä iässä oleville aikuisille naisille.

Annostus

Yksi Ryeqo-tabletti on otettava kerran vuorokaudessa suunnilleen samaan kellonaikaan joko ruuan kanssa tai ilman ruokaa. Tabletit tulee ottaa pienen nestemäärän kera (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos potilaalla on luukadon eli osteoporoosin riskitekijöitä, kaksienergiainen röntgenabsorptiometria (DXA-mittaus) on suositeltavaa tehdä ennen Ryeqo-hoidon aloittamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kun hoito aloitetaan, ensimmäinen tabletti on otettava 5 vuorokauden sisällä kuukautisvuodon alkamisesta. Jos hoito aloitetaan jonain toisena kuukautiskierron päivänä, epäsäännöllistä ja/tai runsasta vuotoa voi aluksi esiintyä.

Raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen Ryeqo-hoidon aloittamista.

Ryeqo-valmistetta voi ottaa keskeytyksettä. Hoidon lopettamista on harkittava, kun potilaalla alkaa vaihdevuodet, sillä kohdun myoomien tiedetään vähenevän vaihdevuosien alkaessa. DXA-mittaus on suositeltavaa tehdä yhden hoitovuoden jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ryeqo-hoidon raskautta ehkäisevät ominaisuudet

Mahdollinen hormonaalinen ehkäisy on lopetettava ennen hoidon aloittamista, sillä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on käytettävä vähintään kuukauden ajan hoidon aloittamisesta.

Vähintään kuukauden kestäneen Ryeqo-valmisteen käytön jälkeen Ryeqo estää ovulaatiota naisilla, jotka ottavat suositellun annoksen, ja antaa riittävän ehkäisyn.

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava, että ovulaatio palaa nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaan kanssa on siksi keskusteltava asianmukaisista ehkäisymenetelmistä ennen hoidon lopettamista ja jokin muu ehkäisyvaihtoehto on aloitettava välittömästi hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Unohtuneet annokset

Jos annos unohtuu, se on otettava mahdollisimman pian ja sen jälkeen hoitoa on jatkettava seuraavana päivänä tavanomaiseen aikaan.

Jos annokset unohtuvat vähintään 2 peräkkäisen vuorokauden ajan, ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää on käytettävä seuraavien 7 hoitopäivän ajan (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Erityisryhmät

Iäkkäät
Ei ole asianmukaista käyttää Ryeqo-valmistetta iäkkäille käyttöaiheen hoitoon.

Munuaisten vajaatoiminta
Ryeqo-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Ryeqo-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ryeqo-valmisteen käyttö on vasta-aiheista naisille, joilla on vaikea maksasairaus, jos maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää Ryeqo-valmistetta alle 18 vuoden ikäisille lapsille käyttöaiheen hoitoon, joka on kohdun myoomien keskivaikeiden tai vaikeiden oireiden hoito hedelmällisessä iässä oleville aikuisille naisille.

Antotapa

Suun kautta.

Ryeqo voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa. Tabletit tulee ottaa pienen nestemäärän kera.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Laskimotromboembolinen häiriö, aiempi tai nykyinen (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia).
• Valtimotromboembolinen sydän- ja verisuonisairaus, aiempi tai nykyinen (esim. sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma, iskeeminen sydänsairaus).
• Tiedossa olevat trombofiiliset häiriöt (esim. proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin puutos tai APC-resistenssi, mukaan lukien hyytymistekijä V Leiden (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)).
• Tiedossa oleva osteoporoosi.
• Päänsäryt, joihin liittyy fokaalisia neurologisia oireita, tai auralliset migreenipäänsäryt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Tiedossa olevat tai epäillyt sukupuolihormoniriippuvaiset maligniteetit (esim. sukupuolielinten tai rintojen).
• Nykyinen tai aiemmin ilmennyt hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Nykyinen tai aiemmin ilmennyt vaikea maksasairaus, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi.
• Raskaus tai raskauden epäily ja imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).
• Tuntemattomasta syystä johtuva emätinverenvuoto.
• Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden samanaikainen käyttö.

Ryeqo-valmistetta saa määrätä vain huolellisen diagnoosin jälkeen.

Lääkärintarkastus

Ennen Ryeqo-hoidon aloittamista tai uudelleen aloittamista on käyttäjän sairaushistoria selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi) sekä suljettava pois raskauden mahdollisuus. Verenpaine on mitattava ja käyttäjälle on tehtävä lääkärintarkastus huomioiden vasta-aiheet (ks. kohta Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hoidon aikana on tehtävä säännölliset tarkastukset tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Mahdollinen hormonaalinen ehkäisy on lopetettava ennen Ryeqo-hoidon aloittamista (ks. kohta Vasta-aiheet). Ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on käytettävä vähintään kuukauden ajan hoidon aloittamisesta. Raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen Ryeqo-hoidon antamista tai sen aloittamista uudelleen.

Tromboembolisten häiriöiden riski

Estrogeenia ja progestiinia sisältävien lääkevalmisteiden käyttö suurentaa valtimo- tai laskimotromboembolian (ATE tai VTE) riskiä verrattuna siihen, ettei tällaista valmistetta käytetä.

ATE/VTE-riskiä Ryeqo-hoidon yhteydessä ei ole varmistettu. Ryeqo-valmisteen sisältämät estrogeeni- ja progestiiniannokset ovat pienempiä kuin yhdistelmäehkäisyvalmisteissa käytetyt annokset, ja ne annetaan yhdessä relugoliksin kanssa, joka on gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) estäjä ja joka vähentää estrogeenin ja progestiinin tuotantoa munasarjoissa. Ryeqo-valmisteen käytön yhteydessä havaitut estradiolipitoisuudet ovat samaa luokkaa kuin kuukautiskierron varhaisessa follikulaarivaiheessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos potilaalla ilmenee ATE/VTE, hoito on lopetettava välittömästi. Ryeqo-valmisteen käyttö on vasta-aiheista naisille, joilla on aiemmin ilmennyt tai nykyinen laskimo- tai valtimotromboembolinen sairaus (ks. kohta Vasta-aiheet).

Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät
Estrogeenia ja progestiinia sisältävien valmisteiden käyttäjillä laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. alla oleva taulukko 1).

Taulukko 1. Laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät

Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin 6 viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta Raskaus ja imetys ”Raskaus ja imetys”).

Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia)
Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät Ryeqo-valmistetta.

Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla:

• toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla
• jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä
• jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus.

Keuhkoembolian oireita voivat olla:

• äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys
• äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä
• pistävä rintakipu
• vaikea pyörrytys tai huimaus
• nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke.

Jotkut näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifisiä, ja ne voidaan tulkita virheellisesti yleisluontoisemmiksi tai vähemmän vaikeiksi tapahtumiksi (esim. hengitystieinfektioksi).

Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät
Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että estrogeeni-/progestiinivalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. aivojen ohimenevä verenkiertohäiriö (TIA), aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan.

Estrogeenia ja progestiinia sisältävien valmisteiden käyttäjillä valtimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. alla oleva taulukko 2).

Taulukko 2. Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät

Valtimotromboembolian (ATE) oireet
Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät Ryeqo-valmistetta.

Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla:

• kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä)
• äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaation menetys
• äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet
• äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä
• äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä
• tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus.

Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA).

Sydäninfarktin oireita voivat olla:

• kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana
• selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne
• täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne
• hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus
• erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus
• nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke.

Luukadon riski

Joillakin Ryeqo-valmistetta saaneilla potilailla, joilla oli normaali luuntiheys (BMD) hoidon alussa, on ilmoitettu esiintyneen > 3–8 %:n luukatoa.

Siksi on suositeltavaa tehdä DXA-mittaus ensimmäisten 52 hoitoviikon jälkeen, jotta varmistetaan, ettei potilaalla ole ei-toivotun asteista BMD:n vähenemistä, joka ylittää Ryeqo-hoidon hyödyn.

Ryeqo-valmisteen hyötyjä ja riskejä on arvioitava ennen hoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin esiintynyt vähäisestä traumasta johtuva murtuma tai muita luukadon eli osteoporoosin riskitekijöitä, kuten mahdollisesti BMD:hen vaikuttava lääkitys. Näille potilaille on suositeltavaa tehdä DXA-mittaus ennen Ryeqo-hoidon aloittamista. Ryeqo-hoitoa ei saa aloittaa, jos luukatoon liittyvät riskit ovat suuremmat kuin hoidon mahdollinen hyöty.

Maksakasvaimet tai maksasairaus

Ryeqo-valmisteen käyttö on vasta-aiheista naisille, joilla on joko hyvän- tai pahanlaatuisia maksakasvaimia tai maksasairaus, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy keltaisuutta.

Kliinisissä tutkimuksissa ilmeni oireetonta, ohimenevää seerumin alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) suurenemista, joka oli vähintään 3 kertaa yli viitealueen ylärajan, < 1 %:lla Ryeqo-valmistetta saaneista tutkittavista. Maksan toimintakokeiden akuutit poikkeamat saattavat edellyttää Ryeqo-hoidon keskeyttämistä, kunnes maksan toimintakokeiden arvot palaavat normaaleiksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Relugoliksialtistus suurenee potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka), vaikka annosta ei tarvitsekaan muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ei tiedetä, missä määrin relugoliksi poistuu hemodialyysillä.

Kuukautisvuodon muutokset

Potilaille on ilmoitettava, että Ryeqo-hoito vähentää yleensä kuukautisvuotoa tai aiheuttaa kuukautisten puuttumista ensimmäisen kahden hoitokuukauden aikana.

Viikon 24 arvioinnissa kuukautisvuodon puuttuminen (51,6 %) tai jaksoittainen vuoto (15,4 %) ja lopuilla epäsäännöllinen vuoto (31,9 %) oli todennäköistä Ryeqo-valmistetta saaneilla naisilla. Lisäksi viikon 52 arvioinnissa kuukautisvuodon puuttuminen oli todennäköistä Ryeqo-valmistetta saaneilla naisilla (70,6 %:lla).

Jos potilaalla on jatkuvaa voimakasta vuotoa, hänen on ilmoitettava siitä lääkärille.

Ryeqo-hoidon raskautta ehkäisevät ominaisuudet

Ryeqo antaa riittävän ehkäisyn, kun sitä on käytetty vähintään yhden kuukauden ajan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kuitenkin kerrottava, että ovulaatio palaa nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen. Siksi jokin muu ehkäisyvaihtoehto on aloitettava välittömästi hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskauden havaitsemisen heikentyminen

Ryeqo-valmistetta käyttävillä naisilla esiintyy yleisesti kuukautisvuodon puuttumista tai kuukautisvuodon määrän, voimakkuuden tai keston vähenemistä.

Kuukautisvuodon muutokset saattavat heikentää raskauden havaitsemista ajallaan. Raskaustesti on tehtävä, jos epäillään raskautta, ja hoito lopetettava, jos raskaus on varmistettu.

Kohdun myooman esiinluiskahdus tai ulostyöntyminen

Limakalvonalaiset kohdun myoomat ovat yleisiä (15–20 %:lla naisista, joilla on kohdun myoomia), ja jotkin niistä voivat luiskahtaa esiin kohdunkaulan kautta tai työntyä ulos, mikä saattaa aiheuttaa kohtuverenvuodon ohimenevää pahenemista. Jos naisella tiedetään tai epäillään olevan limakalvonalaisia kohdun myoomia, hänelle on kerrottava kohdun myoomien esiinluiskahduksen tai ulostyöntymisen mahdollisuudesta Ryeqo-hoidon aikana. Hänen on otettava yhteys lääkäriinsä, jos voimakasta vuotoa esiintyy uudelleen sen jälkeen, kun vuoto-oireet ovat parantuneet Ryeqo-hoidon aikana.

Masennus

Masennuksesta aiemmin kärsineitä naisia on seurattava tarkasti ja Ryeqo-hoito on lopetettava, jos masennus uusiutuu ja on vakavaa. Ryeqo-valmisteen tai muiden estradiolia tai progestiinia sisältävien valmisteiden yhteydestä masennuksen alkamiseen tai olemassa olevan masennuksen pahenemiseen on vain vähän tietoa. Naisia on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä, jos heillä esiintyy mielialan muutoksia ja masennuksen oireita, myös pian hoidon aloittamisen jälkeen.

Korkea verenpaine

Vaikka vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu esiintyneen Ryeqo-valmistetta käyttävillä naisilla, on kliinisesti merkityksellinen verenpaineen kohoaminen harvinaista. Jos verenpaine kuitenkin kohoaa kliinisesti merkittävästi Ryeqo-valmisteen käytön aikana, hypertensio on hoidettava ja hoidon jatkamisen hyötyä on arvioitava. Jos Ryeqo-hoito on keskeytetty, käyttö voidaan aloittaa uudelleen, jos verenpainelääkityksellä saavutetaan normotensio.

Sappirakon sairaus

Estrogeenin ja progestiinin, myös Ryeqo-valmisteen, käytön yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen sairauksia, kuten sappirakon sairaus, sappikivitauti ja sappirakkotulehdus, tai näiden on ilmoitettu pahentuneen, mutta näyttöä yhteydestä Ryeqo-valmisteeseen ei ole varmistettu.

Laboratoriokokeet

Estrogeenien ja progestiinien käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisten ja munuaisten toiminnan biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)-proteiinien (esimerkiksi kortikosteroideja sitovan globuliinin) pitoisuuksiin plasmassa ja lipidi/ lipoproteiinifraktioihin, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin sekä veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä viitearvoalueella.

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Ryeqo-valmisteen kanssa esiintyviä yhteisvaikutuksia koskevat suositukset perustuvat yksittäisiä ainesosia koskeviin yhteisvaikutuksiin.

Mahdollisuus siihen, että muut lääkevalmisteet vaikuttavat Ryeqo-valmisteen ainesosiin

Relugoliksi

Suun kautta otettavat P-glykoproteiinin (P‑gp) estäjät:
Suun kautta otettavien P‑gp:n estäjien samanaikaista käyttöä Ryeqo-valmisteen kanssa ei suositella. Relugoliksi on P‑gp:n substraatti (ks. kohta Farmakokinetiikka). P‑gp:n estäjän ja kohtalaisen voimakkaan sytokromi P450 (CYP) 3A4:n estäjän erytromysiinin kanssa tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa relugoliksin pitoisuus-aikakuvaajan alle jäänyt pinta-ala (AUC) ja enimmäispitoisuus (C_max) suurenivat 6,2-kertaisiksi. P‑gp:n estäjien samanaikainen käyttö voi suurentaa relugoliksialtistusta. Näitä ovat mm. tietyt infektiolääkkeet (esim. erytromysiini, klaritromysiini, gentamisiini, tetrasykliini), sienilääkkeet (ketokonatsoli, itrakonatsoli), verenpainelääkkeet (esim. karvediloli, verapamiili), rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, dronedaroni, propafenoni, kinidiini), rasitusrintakipua estävät lääkkeet (esim. ranolatsiini), siklosporiini, ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri, telapreviiri). Jos kerran tai kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettavien P‑gp:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää (esim. atsitromysiini), Ryeqo on otettava ensin ja sen jälkeen P‑gp:n estäjä otetaan erikseen niin, että väliin jää vähintään 6 tuntia. Potilasta on seurattava tiheämmin haittavaikutusten varalta.

Voimakkaat sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -entsyymin ja/tai P‑gp:n indusoijat:
Ryeqo-valmisteen antoa samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n ja/tai P‑gp:n indusoijien kanssa ei suositella. Voimakkaan CYP3A4:n ja P‑gp:n indusoijan rifampisiinin kanssa tehdyssä kliinisessä yhteisvaikutustutkimuksessa relugoliksin C_max pieneni 23 % ja AUC pieneni 55 %. Voimakkaan CYP3A4:n ja/tai P‑gp:n induktion aiheuttavat lääkevalmisteet, kuten kouristuslääkkeet (esim. karbamatsepiini, topiramaatti, fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni, okskarbatsepiini, felbamaatti), infektiolääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, griseofulviini), mäkikuisma (Hypericum perforatum), bosentaani ja HIV- tai HCV-proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) ja muut kuin nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. efavirentsi), saattavat pienentää relugoliksipitoisuuksia plasmassa ja heikentää hoitovaikutuksia.

CYP3A4:n estäjät
Relugoliksin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa, jotka eivät estä P-gp:tä (vorikonatsoli), ei suurentanut relugoliksialtistusta kliinisesti merkitsevällä tavalla. Samanaikainen anto heikon CYP3A4-entsyymin estäjän atorvastatiinin kanssa ei myöskään muuttanut relugoliksialtistusta kliinisesti merkitsevällä tavalla eräässä kliinisessä yhteisvaikutustutkimuksessa.

Estradioli ja noretisteroniasetaatti

CYP3A4:n estäjät:
Lääkkeet, jotka estävät maksassa lääkeaineita metaboloivien entsyymien toimintaa, esim. ketokonatsoli, saattavat suurentaa Ryeqo-valmisteen ainesosien estrogeenin ja noretisteronin verenkierrossa kiertäviä pitoisuuksia.

CYP-entsyymin indusoijat:
Sellaisten aineiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään indusoivan lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, etenkin sytokromi P450 -entsyymejä, kuten kouristuslääkkeet (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini) ja infektiolääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi), saattaa voimistaa estrogeenien ja progestiinien metaboliaa.
Voimakkaina estäjinä tunnetut ritonaviiri, telapreviiri ja nelfinaviiri ovat myös indusoijia, joten ne saattavat pienentää estrogeeni- ja progestiinialtistusta.
Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet saattavat indusoida estrogeenien ja progestiinien metaboliaa. Kliinisesti katsottuna estrogeenin metabolian voimistuminen voi heikentää luukatoa suojaavaa tehoa. Näin ollen maksaentsyymien indusoijien pitkäkestoista samanaikaista käyttöä Ryeqo-valmisteen kanssa ei suositella.

Mahdollisuus siihen, että Ryeqo-valmisteen ainesosat vaikuttavat muihin lääkevalmisteisiin

Relugoliksi
Relugoliksi on heikko CYP3A4:n indusoija. Päivittäisten 40 mg:n relugoliksiannosten samanaikainen anto pienensi herkän CYP3A4:n substraatin midatsolaamin AUC-arvoa 18 %:lla ja C_max-arvoa 26 %:lla. Midatsolaamin kanssa tehdyn kliinisen tutkimuksen perusteella relugoliksilla ei kuitenkaan odoteta olevan kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia muihin CYP3A4:n substraatteihin.

Relugoliksi on rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjä in vitro. Siksi tehtiin yhteisvaikutustutkimus rosuvastatiinin kanssa, joka on BCRP:n ja orgaanisen anioneja kuljettavan polypeptidin 1B1 (OATP1B1) substraatti. Päivittäisten 40 mg:n relugoliksiannosten samanaikainen anto pienensi rosuvastatiinin AUC-arvoa 13 %:lla ja C_max-arvoa 23 %:lla. Vaikutuksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä, joten rosuvastatiinin annoksen muuttamista samanaikaisessa annossa ei suositella. Ryeqo-valmisteen kliinisiä vaikutuksia muihin BCRP:n substraatteihin ei ole arvioitu eikä sen merkitystä muihin BCRP:n substraatteihin tunneta.

Relugoliksi saattaa aiheuttaa suolen P-gp:n saturaatiota 40 mg:n annoksella, sillä relugoliksin farmakokinetiikka on annokseen nähden suurempaa annoksilla 10–120 mg, mikä saattaa voimistaa sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkkeiden imeytymistä, jotka ovat P-gp:n herkkiä substraatteja. Kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty P-gp:n substraateilla, kuten dabigatraanieteksilaatilla tai feksofenadiinilla. Siksi samanaikaista antoa herkkien P-gp:n substraattien kanssa ei suositella.

Estradioli ja noretisteroniasetaatti:
Estrogeenia ja progestiinia sisältävät lääkevalmisteet saattavat vaikuttaa tiettyjen muiden vaikuttavien aineiden metaboliaan. Näin ollen pitoisuudet plasmassa saattavat joko suurentua (esim. siklosporiini) tai pienentyä (esim. lamotrigiini) Ryeqo-valmisteen käytön yhteydessä. Näiden lääkevalmisteiden annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Ryeqo estää ovulaatiota naisilla, jotka ottavat suositellun annoksen, ja antaa riittävän ehkäisyn. Ei‑hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttö on suositeltavaa kuukauden ajan hoidon aloittamisesta ja 7 vuorokauden ajan, jos vähintään 2 peräkkäistä annosta on jäänyt väliin. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava, että ovulaatio palaa nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaan kanssa on siksi keskusteltava asianmukaisista ehkäisymenetelmistä ennen hoidon lopettamista ja jokin muu ehkäisyvaihtoehto on aloitettava välittömästi hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

On vain vähän tietoja relugoliksin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu, että relugoliksialtistus raskauden varhaisvaiheessa voi suurentaa keskenmenoriskiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Farmakologisten vaikutusten perusteella haitallisia vaikutuksia raskauden aikana ei voida poissulkea.

Ryeqo on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Hoito on lopetettava, jos potilas tulee raskaaksi.

Lapseen kohdistunut haitallisten vaikutusten riski ei näytä olevan juuri suurentunut, jos nainen on käyttänyt estrogeeneja ja progestiineja ehkäisytablettina tahattomasti raskauden varhaisvaiheessa. Kun Ryeqo-valmisteen käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei-kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että relugoliksi erittyy imettävien rottien maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tietoja ei ole saatavilla siitä, esiintyykö relugoliksia tai sen metaboliitteja ihmisen rintamaidossa, tai sen vaikutuksista rintaruokittuun imeväiseen. Mitattavia määriä estrogeenia ja progestiinia on havaittu sellaisten naisten rintamaidossa, jotka saavat estrogeenin ja progestiinin yhdistelmähoitoa. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia vaikutuksia ei voida poissulkea.

Imetys on vasta-aiheista Ryeqo-valmisteen käytön aikana (ks. kohta Vasta-aiheet) ja kahden viikon ajan Ryeqo-valmisteen käytön lopettamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Ryeqo estää ovulaatiota ja aiheuttaa usein kuukautisvuodon puuttumista. Ovulaatio ja kuukautisvuoto palaavat nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ryeqo-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset olivat kuumat aallot (8,3 %) ja kohtuverenvuoto (4,7 %).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 luetellut haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden ja elinjärjestelmäluokan mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 3. Haittavaikutukset

* sisältää runsaan kuukautisvuodon ja kuukautisten välillä esiintyvän vuodon

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Terveille miehille ja naisille on annettu relugoliksia enintään 360 mg:n kerta-annoksia (9 kertaa suurempia kuin suositeltu kliininen annos 40 mg), jotka on yleensä siedetty hyvin.

Suositeltua annosta enintään kaksi kertaa suuremmista yliannostuksista on raportoitu relugoliksin sekä estradiolin ja noretisteroniasetaatin yhdistelmän kliinisen kehitysvaiheen aikana ilman haittatapahtumien raportointia.
Yliannostuksen sattuessa suositellaan elintoimintoja tukevaa hoitoa. Ei tiedetä, missä määrin relugoliksi, estradioli tai noretisteroni poistuvat hemodialyysillä.

Vakavia haittavaikutuksia ei ole raportoitu esiintyneen, kun pieni lapsi on niellyt vahingossa suuria annoksia estrogeenia sisältävää lääkevalmistetta. Estradiolin ja noretisteroniasetaatin yliannostus voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua, ja naisilla voi esiintyä tyhjennysvuotoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: aivolisäkkeen ja hypotalamuksen hormonit sekä analogit, gonadotropiinia vapauttavien hormonien estäjät, ATC-koodi: H01CC54

Vaikutusmekanismi

Relugoliksi on ei-peptidi GnRH-antagonisti, joka sitoutuu GnRH-reseptoreihin ja estää niitä aivolisäkkeen etulohkossa. Ihmisillä GnRH-reseptorin esto johtaa annosriippuvaiseen luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FHS) vapautumisen vähenemiseen aivolisäkkeen etulohkosta. Tämän seurauksena kiertävät LH- ja FSH-pitoisuudet pienenevät. FSH-pitoisuuksien pieneneminen estää munarakkuloiden kasvua ja kehittymistä ja näin ollen vähentää estrogeenin tuotantoa. LH-piikin esto estää ovulaatiota ja keltarauhasen kehittymistä, mikä estää progesteronin tuotannon. Näin ollen Ryeqo antaa riittävän ehkäisyn, kun sitä on käytetty vähintään yhden kuukauden ajan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Estradioli on sama kuin endogeenisesti tuotettu hormoni, ja se on voimakas nukleaarisen estrogeenireseptorin (ER) alatyyppien agonisti. Eksogeenisesti annettu estradioli lievittää hypoestrogeeniseen tilaan liittyviä oireita, kuten vasomotorisia oireita ja luuntiheyden pienenemistä.

Noretisteroniasetaatti on synteettinen progestiini. Koska estrogeenit edistävät kohdun limakalvon kasvua, pelkästään estrogeenia annettaessa kohdun limakalvon liikakasvun ja syövän riski suurenee. Progestiinin lisääminen hoitoon vähentää estrogeenista johtuvaa kohdun limakalvon liikakasvun riskiä naisilla, joilla on kohtu jäljellä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaikutukset aivolisäke- ja munasarjahormoneihin
Relugoliksin annon jälkeen kiertävät LH-, FSH- ja estradiolipitoisuudet pienenevät nopeasti ja annosriippuvaisesti. Estradiolipitoisuuksien havaittiin pienenevän lähes enimmäismäärän postmenopausaaliselle tasolle 40 mg:n annoksella. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että keskimääräiset estradiolipitoisuudet pysyivät yhdenmukaisesti vähintään 10 pg/ml suurempina Ryeqo-valmisteen käytön yhteydessä verrattuna pelkkään relugoliksiin. Ryeqo-valmisteen faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa estradiolipitoisuuksien mediaani ennen annosta 24 viikon jälkeen oli noin 33 pg/ml, mikä vastaa kuukautiskierron varhaisessa follikulaarivaiheessa olevia estradiolipitoisuuksia. Progesteronipitoisuudet olivat < 3,0 ng/ml Ryeqo-hoidon yhteydessä.

Vaikutukset ovulaatiotoimintaan
Yksittäisessä kohorttitutkimuksessa terveille premenopausaalisille naisille kerran vuorokaudessa 84 vuorokauden ajan annettu Ryeqo vähensi merkittävästi munarakkuloiden kasvua koko 84 vuorokauden hoitojakson ajan (dominoivan follikkelin koko keskimäärin noin 6 mm) ja ovulaatio estyi 100 %:lla naisista Hoogland-Skouby-pistemäärän mukaan arvioituna. Hoidon lopettamisen jälkeen kaikkien tutkittujen naisten (66/67) ovulaatio palasi 43 vuorokauden kuluessa (keskiarvo 23,5 vuorokautta).

Teho ja turvallisuus 24 viikon aikana
Kerran vuorokaudessa annettavan Ryeqo-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa toistetussa 24 viikkoa kestäneessä monikansallisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa sellaisten 18–50-vuotiaiden potilaiden hoidossa, joilla oli kohdun myoomiin liittyvää runsasta kuukautisvuotoa. Potilailla täytyi olla ultraäänellä varmistettuja kohdun myoomia ja kuukautisvuodon määrä (MBL) ≥ 80 ml alkalisella hematiinimenetelmällä arvioituna.

Kummassakin tutkimuksessa oli kolme hoitohaaraa: naiset satunnaistettiin saamaan joko relugoliksia 40 mg + estradiolia 1 mg ja noretisteroniasetaattia 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) 24 viikon ajan tai lumelääkettä 24 viikon ajan tai relugoliksia 40 mg 12 viikon ajan, minkä jälkeen relugoliksia 40 mg annettiin samanaikaisesti E2/NETA:n kanssa 12 viikon ajan. Naisten mediaani-ikä oli 42 vuotta ja keskimääräinen painoindeksi 31,7 kg/m². Noin 49,4 % naisista oli mustaihoisia, 44,7 % valkoihoisia ja 5,9 % edusti muita rotuja.

Runsaan kuukautisvuodon väheneminen
Kummassakin tutkimuksessa Ryeqo-valmistetta saaneiden naisten ryhmässä vasteen saaneiden osuus oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin lumelääkeryhmässä (taulukko 4). Vasteen määritelmänä oli kuukautisvuodon määrä < 80 ml ja vähintään 50 %:n väheneminen lähtötilanteen kuukautisvuodon määrästä. Kuukautisvuodon määrän vähenemistä havaittiin jo ensimmäisessä arvioinnissa (viikko 4). Muiden toissijaisten vuotoon liittyvien päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 4. Kaikki keskeiset toissijaiset päätetapahtumat olivat tyypin 1 virheen suhteen kontrolloituja.

Taulukko 4. Ensisijaisten ja valikoitujen toissijaisten tehoarviointien tulokset tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2

^a Vasteen saaneen määritelmänä on nainen, joka saavuttaa sekä kuukautisvuodon määrän < 80 ml että kuukautisvuodon määrän vähenemisen vähintään 50 %:lla lähtötilanteesta 35 viimeisen hoitopäivän aikana.
^b p-arvo < 0,0001 on Ryeqo-valmisteen ja lumelääkkeen välinen vertailu ositettuna lähtötilanteen kuukautisvuodon määrän (< 225 ml, ≥ 225 ml) ja maantieteellisen alueen (Pohjois-Amerikka, muu maailma) mukaan.
^c Kuukautisvuodon puuttumisen määritelmänä on raportoitu kuukautisvuodon puuttuminen, tiputteluvuoto tai lähes olematon vuoto (MBL < 5 ml) ja tietoja tukeva sähköisen päiväkirjan täyttäminen 2 peräkkäisellä käynnillä.
^d Potilailla, joiden hemoglobiiniarvo lähtötilanteessa ≤ 10,5 g/dl
^e Potilailla, joilla keskivaikea tai vaikea kipu lähtötilanteessa
Lyhenteet: E2 = estradioli; MBL = kuukautisvuodon määrä; NETA = noretisteroniasetaatti; NRS = numeerinen kipuasteikko; UFS QoL = kohdun myoomien oireita ja elämänlaatua mittaavan mittari

Luuntiheyden (BMD) mittaustulokset 104 viikon aikana
Ryeqo-valmisteen vaikutus BMD:hen arvioitiin DXA-mittauksella 12 viikon välein. Yhteensä 477 naista, jotka päättivät 24 viikon pituiset keskeiset tutkimukset (tutkimus 1 ja 2), otettiin mukaan 28 viikon pituiseen avoimeen, yksihaaraiseen jatkotutkimukseen (tutkimus 3), jossa kaikki naiset saivat Ryeqo-valmistetta. Yhteensä 228 jatkotutkimuksen päättänyttä naista otettiin mukaan 52 viikon kestoiseen lisätutkimukseen (satunnaistettuun hoidon lopettamistutkimukseen), jossa heidät satunnaistettiin uudelleen saamaan joko Ryeqo-valmistetta tai lumelääkettä (ks. taulukko 5).

Taulukko 5. Luuntiheyden (BMD) mittaustulokset 104 viikon aikana

Lyhenteet: LS-keskiarvo = pienimmän neliösumman keskiarvo; E2 = estradioli; NETA = noretisteroniasetaatti
^a %-muutos lähtötilanteesta
^b %-muutos viikon 52 tilanteesta

Ryeqo-ryhmässä lannerangan BMD:n LS-keskiarvon prosenttimuutos lähtötilanteesta viikolle 36 oli –0,73 % ja viikolle 52 –0,80 %. Vaikka 95 %:n luottamusvälin yläraja viikolle 52 oli alle 0, keskimääräisen muutoksen lähtötilanteesta ei katsottu olevan kliinisesti merkityksellinen, koska alaraja oli suurempi kuin –2,2 %. Tämä on kynnysarvo, jonka katsotaan olevan kliinisesti merkityksellinen. Lumelääkettä saaneessa ryhmässä, jossa tutkittavat saivat Ryeqo-valmistetta 24 viikon lumelääkehoidon jälkeen, havaittiin samankaltainen lannerangan BMD:n prosenttimuutos lähtötilanteesta. Satunnaistetun hoidon lopettamistutkimuksen aikana LS-keskiarvojen prosenttimuutos viikon 52 arvioinnista oli Ryeqo-ryhmässä 0,81 %, kun taas potilailla, jotka päättivät 104 viikon kestoisen Ryeqo-hoidon, LS-keskiarvojen prosenttimuutos lähtötilanteesta oli 0,04 % (n = 32).

BMD:n mittaustulokset 12 viikon aikana pelkkää relugoliksia saaneilla naisilla
Naisilla, jotka saivat pelkkää relugoliksia 12 viikon ajan, lannerangan BMD pieneni lähtötilanteesta –2,0 % tutkimuksessa 1 ja –1,92 % tutkimuksessa 2. Ryeqo-valmistetta ja pelkkää relugoliksia saaneiden naisten BMD:n prosenttimuutoksen ero viikolla 12 oli kliinisesti merkitsevä, mikä osoittaa relugoliksin ja E2/NETA:n yhdistelmän (Ryeqo) käytön tehon luukadon vähentämisessä.

52 viikkoa kestäneen Ryeqo-hoidon BMD:n prosenttimuutokseen kohdistuvien vaikutusten vertailemiseksi tehtiin havainnoiva tutkimus, jossa oli mukana hoitamattomia ikäkaltaistettuja naisia, joilla oli kohdun myoomia. Tutkimus tehtiin iältään 18–50-vuotiaiden premenopausaalisten naisten BMD:n pitkäaikaisseurantaa varten (luonnollista taudinkulkua kuvaava tutkimus). BMD:n prosenttimuutokset enintään 52 viikkoa kestäneen Ryeqo-hoidon jälkeen ovat yhdenmukaisia kuin mitä havaittiin tällä ikäkaltaistetulla kohortilla, jossa oli mukana premenopausaalisia naisia, joilla oli kohdun myoomia. BMD:n keskimääräiset prosenttimuutokset 52 viikon aikana viittasivat BMD:n vähäiseen pienenemiseen vähintään 35-vuotiaiden ikäryhmissä, mikä oli vain hieman pienempi naisilla, jotka saivat Ryeqo-valmistetta, verrattuna tämän ikäryhmän naisiin luonnollista taudinkulkua kuvaavassa tutkimuksessa.

Vaikutukset kohdun limakalvoon
Osalle naisista tehtiin kohdun limakalvon biopsia lähtötilanteessa, viikolla 24 ja viikolla 52. Kohdun limakalvon liikakasvua ei havaittu yhdessäkään tapauksessa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Ryeqo-valmisteen käytöstä kohdun leiomyoomien hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Taulukossa 6 on yhteenveto relugoliksin, estradiolin (E2), kokonaisestronin (E1) ja noretisteronin (NET) farmakokineettisistä parametreista yhden terveille postmenopausaalisille naisille paasto-olosuhteissa suun kautta annetun Ryeqo-tabletin jälkeen.

Taulukko 6. Relugoliksin, estradiolin, kokonaisestronin ja noretisteronin farmakokineettiset parametrit kerta-annoksen jälkeen postmenopausaalisilla naisilla

Lyhenteet: AUC_0–∞ = pitoisuus-aikakuvaajan alle jäänyt pinta-ala ajasta 0 ekstrapoloitu äärettömään; C_max = havaittu enimmäispitoisuus; E1 = estroni; E2 =estradioli; NET = noretisteroni; T_max = aika havaittuun enimmäispitoisuuteen; t_1/2 = puoliintumisaika
Huomautus: Tässä taulukossa on esitetty lähtötilanteen mukaan vakioidut estradiolin ja konjugoimattoman E1:n farmakokineettiset parametrit. Esitettynä on aritmeettiset keskiarvot ja keskihajonnat, paitsi t_max-arvon osalta, jolle on esitetty mediaani ja vaihteluväli (minimi ja maksimi). AUC_0–∞ on esitetty yksikköinä ng*h/ml relugoliksille ja NET:lle ja yksikköinä pg*h/ml konjugoimattomalle E2:lle ja konjugoimattomalle E1. C_max on esitetty yksikköinä ng/ml relugoliksille ja NET:lle ja yksikköinä pg/ml konjugoimattomalle E2:lle ja konjugoimattomalle E1.

Taulukossa 7 on yhteenveto relugoliksin, estradiolin (E2), kokonaisestronin (E1) ja noretisteronin (NET) farmakokineettisistä parametreista vakaassa tilassa kerran päivässä terveille postmenopausaalisille naisille kuuden viikon ajan annetun Ryeqo-valmisteen jälkeen.

Taulukko 7. Relugoliksin, estradiolin, kokonaisestronin ja noretisteronin farmakokineettiset parametrit usean annoksen jälkeen premenopausaalisilla naisilla

Lyhenteet: AUC_0–24 = pitoisuus-aikakuvaajan alle jäänyt pinta-ala ajasta annosteluvälin aikana (24); C_max = havaittu enimmäispitoisuus; E1 = estroni; E2 = estradioli; NET = noretisteroni; T_max = aika havaittuun enimmäispitoisuuteen.
Huomautus: esitettynä on aritmeettiset keskiarvot ja keskihajonnat, paitsi t_max-arvon osalta, jolle on esitetty mediaani ja vaihteluväli (minimi ja maksimi). AUC_0–24 on esitetty yksikköinä ng*h/ml relugoliksille ja NET:lle ja yksikköinä pg*h/ml konjugoimattomalle E2:lle ja konjugoimattomalle E1. C_max on esitetty yksikköinä ng/ml relugoliksille ja NET:lle ja yksikköinä pg/ml konjugoimattomalle E2:lle ja konjugoimattomalle E1. Relugoliksin efektiivinen puoliintumisaika on arvioitu kertymäsuhteista AUC-arvojen perusteella usean 40 mg:n relugoliksiannoksen annon jälkeen.

Imeytyminen

Suun kautta annettu relugoliksi imeytyy ensisijaisesti effluksikuljettajaproteiini P‑gp:n välityksellä, jonka substraatti relugoliksi on. Suun kautta annettu relugoliksi imeytyy nopeasti saavuttaen ensimmäisen huipun 0,25 tunnissa annoksen jälkeen, minkä jälkeen esiintyy yksi tai useampi imeytymishuippu annosta seuraavien 12 tunnin aikana. Relugoliksin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 11,6 %. Kun Ryeqo annettiin runsasrasvaisen ja runsaskalorisen aterian jälkeen, relugoliksin AUC_0–∞ pieneni 38 % ja C_max 55 % paastotilaan verrattuna.

Kun Ryeqo-valmistetta annettiin kerta-annos suun kautta paastotilassa, konjugoimattoman estradiolin pitoisuudet suurenivat hitaasti: keskimääräiset pitoisuudet saavuttivat huippupitoisuudet 8 tunnin kuluttua annoksen jälkeen. Kun Ryeqo annettiin runsasrasvaisen ja runsaskalorisen aterian nauttimisen jälkeen, ruualla ei havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta estradiolin tai estrogeenisten metaboliittien altistukseen.

Suun kautta annettu noretisteroniasetaatti käy läpi nopean biotransformaation noretisteroniksi (NET) suolistossa ja maksassa. Paastotilassa suun kautta annetun Ryeqo-valmisteen kerta-annoksen jälkeen NET-pitoisuudet olivat alussa määritettävissä 0,5 tuntia annoksen jälkeen, minkä jälkeen ne suurenivat nopeasti ja keskimääräiset pitoisuudet saavuttivat huippupitoisuudet tunnin sisällä.

Ruuan vaikutukset
Anto ruuan kanssa pienensi relugoliksin AUC-arvoa 38 % ja C_max-arvoa 55 % suhteessa paasto-olosuhteisiin; relugoliksialtistuksen pienenemisen ei kuitenkaan katsottu olevan kliinisesti merkityksellistä. Ruualla ei havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta estradiolin, estrogeenin, estrogeenisten metaboliittien tai noretisteronin altistukseen.

Jakautuminen
Relugoliksi sitoutuu 68–71-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja keskimääräinen kokoveren ja plasman välinen suhde on 0,78. Verenkierrossa kiertävät estradioli ja noretisteroni sitoutuvat samassa määrin sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG; 36–37 %) ja albumiiniin (61 %), kun vain noin 1–2 % on sitoutumattomana. Näennäisen jakautumistilavuuden (Vz) arvo 19 x 10³ l, joka saatiin absoluuttista biologista hyötyosuutta koskevasta tutkimuksesta laskimonsisäisen annon jälkeen, viittaa siihen, että relugoliksi jakautuu laajasti kudoksiin. Eksogeenisen ja endogeenisen estradiolin jakautuminen on samankaltainen. Estrogeenit jakautuvat laajasti elimistöön, ja niitä esiintyy yleensä suurempina pitoisuuksina sukupuolihormonien kohde-elimissä.

Biotransformaatio

In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että relugoliksin oksidatiiviseen metaboliaan maksassa ensisijaisesti osallistuvat CYP-entsyymit olivat CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %). Oksidatiivisista metaboliiteista metaboliitti-A muodostui CYP3A4/5:n ja metaboliitti-B CYP2C8:n kautta.

Eksogeenisen ja endogeenisen estradiolin metabolia on samankaltainen. Estradioli metaboloituu pääasiassa maksassa ja suolistossa, mutta myös kohde-elimissä, johtaen vähemmän aktiivisten tai inaktiivisten metaboliittien muodostumiseen, mukaan lukien estroni, katekoliestrogeenit ja useat estrogeenisulfaatit ja -glukuronidit. Estrogeenit erittyvät sappinesteeseen, hydrolysoituvat ja imeytyvät uudelleen (enterohepaattinen kierto) ja eliminoituvat pääosin virtsaan biologisesti inaktiivisessa muodossa. Estronin ja estradiolin oksidaatioon osallistuvat sytokromi P450 -entsyymit, pääasiassa CYP1A2, CYP1A2 (maksan ulkopuolinen), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 ja CYP2C9.

Noretisteronin tärkeimmät metaboliitit ovat 5α-dihydro-noretisteronin ja tetrahydro-noretisteronin isomeerit, jotka erittyvät pääosin virtsaan sulfaatti- tai glukuronidikonjugaatteina.

Eliminaatio

Noin 20 % imeytyneestä relugoliksista eliminoituu muuttumattomana vaikuttavana aineena virtsaan ja 80 % eliminoituu usean vähemmän merkittävän metaboliareitin kautta ja/tai erittyy sapen kautta muuttumattomana vaikuttavana aineena. Noin 38 % annetusta annoksesta erittyy metaboliitteina (muina kuin metaboliitti-C:nä) ulosteisiin ja virtsaan. Suoliston mikroflooran muodostama metaboliitti-C on ensisijainen metaboliitti ulosteissa (51 %) ja edelleen kuvastaa imeytymätöntä vaikuttavaa ainetta.

Kerta-annoksena otetun Ryeqo-tabletin jälkeen keskimääräinen terminaalivaiheen puoliintumisaika (t_1/2) relugoliksilla on 61,5 tuntia, estradiolilla 16,6 tuntia ja noretisteronilla 10,9 tuntia. Kerran vuorokaudessa annetun relugoliksin vakaa tila saavutetaan 12–13 vuorokaudessa. Kerran vuorokaudessa annetun relugoliksin keräymäaste on noin 2-kertainen ja kuvastaa noin 25 tunnin efektiivistä puoliintumisaikaa ja tukee relugoliksin antoa kerran vuorokaudessa.

Kerran vuorokaudessa annetun E2:n ja NET:n keräymän raportoitiin olevan 33–47 %, vaikkakin yhdessä suoliston (presysteemisen) CYP3A-välitteisen metabolian heikon indusoijan relugoliksin kanssa annettuna E2:n keräymä on oletettavasti samanlainen tai hieman pienempi.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Relugoliksiin on yhdistetty altistuksen suureneminen annokseen nähden enemmän annosalueella 1‑80 mg, se on suurinta yli 20 mg:n annoksilla ja sen ajatellaan liittyvän suolistossa olevan P‑gp:n saturaatioon. Tämä johtaa suun kautta otetun lääkkeen biologisen hyötyosuuden suurenemiseen.
Relugoliksin farmakokinetiikka kerran vuorokaudessa annetun 40 mg:n annoksen jälkeen on ajasta riippumatonta.

Erityisryhmät

Kerta-annoksen farmakokineettisissä parametreissa ei ollut eroja japanilaisten ja valkoihoisten terveiden tutkittavien välillä, mikä viittaa siihen, ettei etninen tausta vaikuta relugoliksin farmakokinetiikkaan. Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittaa siihen, etteivät ikä, etninen tausta, paino tai painoindeksi aiheuta kliinisesti merkityksellisiä eroja relugoliksin altistukseen. Koska sekä estradioli että noretisteroniasetaatti ovat hyvin tunnettuja yhdistelmäehkäisyvalmisteiden ainesosia, erityisryhmillä ei tehty tutkimuksia.

Munuaisten vajaatoiminta
Kun relugoliksia annettiin yksi 40 mg:n annos potilaille, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, relugoliksialtistuksen AUC_0–∞-arvo suureni 1,5-kertaiseksi ja C_max-arvo 1,1-kertaiseksi verrattuna terveisiin verrokkeihin, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Kun relugoliksia annettiin yksi 40 mg:n annos potilaille, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, relugoliksialtistuksen AUC_0–∞- ja C_max-arvot suurenivat 1,5-kertaisiksi verrattuna terveisiin verrokkeihin, joilla oli normaali munuaisten toiminta. Lievä munuaisten vajaatoiminta ei ollut relugoliksin minkään farmakokineettisen parametrin merkittävä kovariaatti populaatiofarmakokineettisessä mallissa. Vaikka keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita onkin hoidettava varoen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), Ryeqo-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Loppuvaiheen munuaistaudin ja siihen mahdollisesti liittyvän hemodialyysin vaikutusta Ryeqo-valmisteen ainesosien estradiolin, noretisteronin ja relugoliksin farmakokinetiikkaan premenopausaalisilla naisilla ei ole arvioitu. Ei tiedetä, missä määrin relugoliksi, estradioli tai noretisteroni poistuvat hemodialyysillä.

Maksan vajaatoiminta
Ryeqo-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). Ryeqo-annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kun relugoliksia annettiin yksi 40 mg:n annos potilaille, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta, relugoliksin AUC_0–∞-arvo pieneni 31 % ja C_max-arvo 24 % verrattuna terveisiin verrokkeihin, joilla oli normaali maksan toiminta. Kun relugoliksia annettiin yksi 40 mg:n annos potilaille, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta, relugoliksin AUC_0–∞-arvo pieneni 5 % ja C_max-arvo suureni 1,2-kertaiseksi verrattuna terveisiin verrokkeihin, joilla oli normaali maksan toiminta.

Relugoliksin sekä estradiolin ja noretisteronin yhdistelmällä ei ole tehty ei-kliinisiä tutkimuksia. Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistoksisuus ja kehitys

Tiineillä kaniineilla, joille annettiin relugoliksia suun kautta organogeneesin aikana, havaittiin keskenmenoja ja koko poikueen menetystä altistuspitoisuuksilla (AUC), jotka vastasivat ihmisille suositellulla annoksella 40 mg/vrk saavutettuja altistuspitoisuuksia. Rotilla ei havaittu alkion ja sikiön kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia; relugoliksilla ei ole kuitenkaan merkittäviä GnRH-reseptorien kautta välittyviä vaikutuksia kyseisessä lajissa.

Estradioli ja estradiolivaleraatti aiheuttivat koe-eläimillä alkiokuolleisuutta jopa suhteellisen pienillä annoksilla. Urogenitaalialueen epämuodostumia ja urospuolisten sikiöiden feminisoitumista havaittiin.
Noretisteroni, kuten muutkin progestiinit, aiheuttaa naaraspuolisten sikiöiden maskuliinisoitumista rotilla ja apinoilla. Suuria noretisteroniannoksia käytettäessä esiintyi alkiokuolleisuutta.

Imetys

Kun imettäville rotille annettiin suun kautta kerta-annos radioaktiivisesti leimattua relugoliksia 30 mg/kg synnytyksen jälkeen 14. päivänä, maidossa todetut relugoliksin ja/tai metaboliittien pitoisuudet olivat jopa 10 kertaa suurempia kuin plasmassa todetut pitoisuudet 2 tuntia annoksen jälkeen, ja pitoisuudet vähenivät pieniksi 48 tunnin kuluessa annosta. Suurin osa maidossa olevasta relugoliksista peräisin olevasta radioaktiivisuudesta muodostui muuttumattomasta relugoliksista.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointitutkimukset ovat osoittaneet, että relugoliksi saattaa aiheuttaa vesiympäristöön kohdistuvan riskin (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Laktoosimonohydraatti, mannitoli (E421), natriumtärkkelysglykolaatti, hydroksipropyyliselluloosa (E463), magnesiumstearaatti (E572), hypromelloosi tyyppi 2910 (E464), titaanidioksidi (E171), triasetiini (E1518), keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RYEQO tabletti, kalvopäällysteinen
40/1/0,5 mg 28 kpl (121,35 €), 3 x 28 kpl (318,91 €)

PF-selosteen tieto

Ryeqo-tabletit on pakattu suuritiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettuihin purkkeihin, joissa on kuivausainetta ja jotka on suljettu induktiosaumatulla polypropeenista valmistetulla turvakorkilla. Yksi purkki sisältää 28 tablettia.

Pakkauskoot:
Yksi purkki (28 tablettia)
Kolme purkkia (84 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleankeltainen tai keltainen, 8 mm:n pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”415” eikä toisella puolella ole mitään merkintää.

Tämä lääkevalmiste saattaa aiheuttaa ympäristöriskin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RYEQO tabletti, kalvopäällysteinen
40/1/0,5 mg 28 kpl, 3 x 28 kpl

• Peruskorvaus (40 %).

H01CC54

06.04.2023