Vertaa PF-selostetta

MALTOFER tipat, liuos 50 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

1 ml tippoja sisältää:

50 mg rautaa rauta(III)hydroksidipolymaltoosikompleksina

1 ml liuosta vastaa 20 tippaa. 1 tippa liuosta sisältää 2,5 mg rautaa.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

1 ml sisältää 50 mg sakkaroosia, 2,0 mg natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219), 0,22 mg natriumpropyyliparahydroksibentsoaattia (E217); natriumin kokonaismäärä 6 mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tipat, liuos

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Raudanpuutosanemian hoito ja ilman anemiaa olevan raudanpuutoksen hoito ja ehkäisy.

Annostus ja antotapa

Annostus

Annostus ja hoidon kesto ovat riippuvaisia raudanpuutoksen asteesta.

Raudanpuutosanemian hoito: hoito kestää noin 3–5 kuukautta, jotta hemoglobiinin normaalitasot saavutetaan. Sen jälkeen hoitoa tulee jatkaa usean viikon ajan piilevään raudanpuutokseen suositelluilla annoksilla, jotta rautavarastot saadaan täydennetyiksi.

Ilman anemiaa olevan raudanpuutoksen hoito ja ehkäisy: hoito kestää noin 1–2 kuukautta.

 

Raudanpuutosanemian hoito

Ilman anemiaa olevan raudanpuutoksen hoito ja ehkäisy

Pikkulapset (< 15 kg)

ja keskoset

1–2 tippaa/painokilo/vrk

(2,5–5 mg rautaa/painokilo/vrk)

1 tippa/painokilo/vrk

(2,5 mg rautaa/painokilo/vrk)

Lapset (15–30 kg)

20–40 tippaa/vrk

(50–100 mg rautaa/vrk)

10–20 tippaa/vrk

(25–50 mg rautaa/vrk)

Lapset (> 30 kg) jaaikuiset

40–120 tippaa/vrk

(100–300 mg rautaa/vrk)

20–40 tippaa/vrk

(50–100 mg rautaa/vrk)


Erityisryhmät

Kliinisistä tutkimuksista ei ole saatu lainkaan tai juuri lainkaan tietoa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista, iäkkäistä potilaista tai potilaista, joilla on näyttöä merkitsevästä ruoansulatuselimistön häiriöstä tai joilla on ollut sellainen aiemmin. Kun otetaan huomioon markkinoilletulon jälkeinen kokemus, mikään ei viittaa siihen, että Maltofer-valmisteen turvallisuus- ja tehokkuusprofiili olisi näillä potilailla erilainen. Siksi näille potilasryhmille ei tarvita erityisiä annossuosituksia.

Antotapa

Vuorokausiannos voidaan jakaa erillisiksi annoksiksi tai ottaa kerralla. Ruoka ja juoma eivät vaikuta Maltoferin sisältämän raudan imeytymiseen. Maltoferia voidaan ottaa ilman ruokaa tai ruokailun yhteydessä. Maltofer suositellaan kuitenkin otettavaksi aterian yhteydessä tai heti aterian jälkeen. Tämä voi vähentää ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia.

Maltofer-tipat voidaan sekoittaa hedelmä- ja vihannesmehuihin tai vauvanruokaan tai pulloruokaan. Mahdolliset värimuutokset eivät vaikuta makuun eivätkä tehoon. Maltoferin sekoittaminen nestemäiseen ruokaan vähentää myös hampaiden värjäytymistä. Pulloa pidetään kohtisuorassa, jotta varmistutaan Maltofer-tippojen tarkasta annostelusta. Tippojen pitäisi virrata heti. Jos näin ei käy, pulloa napautetaan varovasti, kunnes muodostuu tippa. Pulloa ei saa ravistaa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Raudan ylikuormitus elimistössä, esim. hemokromatoosi, hemosideroosi.

Raudan käytön häiriöt, kuten anemia lyijymyrkytyksestä, sideroblastinen anemia, talassemia.

Anemia, joka ei ole raudanpuutoksen aiheuttama, kuten hemolyyttinen anemia tai megaloblastinen anemia B12-vitamiinin puutoksen takia.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Maltofer-hoidon aikana uloste voi värjäytyä tummaksi, mutta sillä ei ole kliinistä merkitystä.

Infektiot tai kasvaimet voivat aiheuttaa anemiaa. Koska rautaa voidaan käyttää vasta ensisijaisen sairauden korjaamisen jälkeen, hyötyjen ja riskien arviointi on suositeltavaa.

Maltofer-tipat sisältävät seuraavia aineita:

  • Natriumpropyyliparahydroksibentsoaatti ja natriummetyyliparahydroksibentsoaatti
    Saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä).
  • Sakkaroosi
    Sisältää 50 mg sakkaroosia per ml. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin puutos, ei pidä käyttää tätä lääkettä. Voi olla haitallinen hampaille.
  • Natrium
    Sisältää 6 mg natriumia per millilitra, joka vastaa 0,3 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tietoa diabeetikoille

Maltofer-tippojen käytön ei odoteta vaikuttavan diabetespotilaiden päivittäiseen insuliinihoitoon. Yksi millilitra Maltofer-tippoja sisältää 0,01 leipäyksikköä.

Yhteisvaikutukset

Rautapolymaltoosikompleksin (IPC) yhteisvaikutuksia tetrasykliinin tai alumiinihydroksidin kanssa selvitettiin kolmessa ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa (vaihtovuoroinen tutkimusasetelma, 22 potilasta kussakin tutkimuksessa). Tetrasykliinin imeytymisen ei todettu vähentyneen merkitsevästi. Tetrasykliinin pitoisuus plasmassa ei laskenut bakteriostaasin saavuttamiseen tarvittavan, pienimmän bakteerien kasvua estävän pitoisuuden alle. Alumiinihydroksidi ja tetrasykliini eivät vähentäneet raudan imeytymistä rautapolymaltoosikompleksista. Näin ollen rautapolymaltoosikompleksia voi käyttää samanaikaisesti tetrasykliinin tai muiden fenoliyhdisteiden ja alumiinihydroksidin kanssa.

Yhteisvaikutuksia rautapolymaltoosikompleksin kanssa ei ole todettu rotilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin tetrasykliiniä, alumiinihydroksidia, asetyylisalisylaattia, sulfasalatsiinia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumasetaattia ja kalsiumfosfaattia yhdessä D3‑vitamiinin, bromatsepaamin, magnesiumaspartaatin, D‑penisillamiinin, metyylidopan, parasetamolin ja auranofiinin kanssa.

Rautapolymaltoosikompleksilla tehdyissä in vitro -tutkimuksissa ei todettu yhteisvaikutuksia myöskään ruoan aineosien, kuten fytiinihapon, oksaalihapon, tanniinin, natriumalginaatin, koliinin ja koliinisuolojen, A‑vitamiinin, D3‑vitamiinin ja E‑vitamiinin, soijaöljyn tai soijajauhon kanssa. Näiden tulosten perusteella rautapolymaltoosikompleksin voi ottaa ruokailun yhteydessä tai välittömästi sen jälkeen.

Maito ei vaikuta Maltoferin sisältämän raudan imeytymiseen. Maltoferin voi siis sekoittaa rintamaitoon tai lehmänmaitoon.

Ulosteen piiloveritutkimus (hemoglobiini-selektiivinen) hoidon aikana ei häiriinny, eikä hoidon keskeyttäminen sen takia ole tarpeen.

Parenteraalisen raudan ja Maltofer-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä samanaikainen käyttö vähentää suun kautta annettavan raudan imeytymistä.

Raskaus ja imetys

Maltoferin käytöstä raskauden ja imetyksen aikana tulee ensin neuvotella lääkärin kanssa.

Raskaus

Eläimillä tehdyt alkio- ja sikiötoksisuutta koskevat tutkimukset eivät ole osoittaneet sikiöaikaista riskiä. Raskaana olevilla naisilla ensimmäisen kolmanneksen jälkeen tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet epäsuotuisia vaikutuksia äidissä tai vastasyntyneissä (katso kohta Farmakodynamiikka). Ensimmäisen kolmanneksen aikana esiintyvästä riskistä ei ole näyttöä ja negatiiviset sikiövaikutukset eivät ole todennäköisiä Maltoferin käytön aikana.

Imetys

Äidinmaito sisältää luonnostaan rautaa laktoferriiniin sitoutuneena. Kompleksista äidinmaitoon siirtyvän raudan määrää ei tiedetä. Maltoferin anto imettäville naisille ei todennäköisesti aiheuta haittavaikutuksia lapsessa.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Asiaankuuluvia tutkimuksia ei ole tehty. On kuitenkin epätodennäköistä, että Maltofer vaikuttaisi ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Maltofer-valmisteen turvallisuutta ja siedettävyyttä on arvioitu 24 julkaisun tai kliinisen tutkimusraportin meta-analyysissä, joka kattaa yhteensä 1 473 valmistetta saanutta potilasta.

Pääasialliset tutkimuksissa ilmoitetut lääkkeen haittavaikutukset esiintyivät neljässä elinjärjestelmäluokassa (ks. taulukko 1).

Ulosteiden värjäytyminen on yleisesti tunnettu oraalisten rautalääkkeiden haittavaikutus, mutta sillä ei katsota olevan kliinistä merkitystä ja siitä ei usein tehdä ilmoitusta. Muita yleisiä lääkkeen haittavaikutuksia ovat ruoansulatuselimistön haittavaikutukset (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu ja ummetus).

Taulukko 1. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen havaitut lääkkeen haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

(≥ 1/10)

Yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Hermosto

  

päänsärky

vapina

Ruoansulatuselimistö

ulosteiden värjäytyminen(1)

ripuli, pahoinvointi, vatsakipu(2), ummetus

oksentelu(3), hampaiden värjäytyminen, gastriitti

 

Iho ja ihonalainen kudos

  

kutina, ihottuma(4, 5), nokkosihottuma(5), ihon punoitus(5)

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

   

Lihasspasmit(6), lihaskipu

1 Ulosteiden värjäytymistä raportoitiin meta-analyysissä harvemmin, mutta se on suun kautta otettavien rautalääkkeiden yleisesti tiedossa oleva vaikutus. Siksi se on luokiteltu hyvin yleiseksi haittavaikutukseksi.

2 Mukaan lukien: vatsakipu, dyspepsia, ylävatsavaivat, vatsan turpoaminen

3 Mukaan lukien: oksentelu, refluksi

4 Mukaan lukien: ihottuma, makulaarinen ihottuma, rakkulaihottuma

5 Markkinoilletulon jälkeisistä spontaaneista ilmoituksista peräisin olevaa tietoa, arvio ilmaantuvuudesta < 1/491 potilasta (95 %:n luottamusvälin yläraja)

6 Mukaan lukien: tahattomat lihassupistukset

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksissa rautapolymaltoosikompleksin aiheuttama myrkytys tai raudan kertyminen on epätodennäköistä johtuen sen vähäisestä toksisuudesta (toisin sanoen hiirille tai rotille tappava annos, joka tappaa 50 % koe-eläimistä [LD50], on yli 2 000 mg rautaa painokiloa kohden) ja raudan kontrolloidusta otosta aktiivisella absorptiolla, jota säätelee imeytymistä rajoittava raudan tarve. Kuolemaan johtaneita tahattomia myrkytystapauksia ei ole ilmoitettu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: anemialääkkeet; kolmiarvoinen rauta, oraaliset valmisteet; rautaoksidipolymaltoosikompleksit, ATC-koodi: B03AB05

Vaikutusmekanismi

Rautapolymaltoosikompleksissa moniytimisen rauta(III)hydroksidiytimen atomeja ympäröi ei-kovalentein sidoksin joukko polymaltoosimolekyylejä, ja sen keskimääräinen molekyylipaino on noin 50 kDa. Rautapolymaltoosikompleksin moniytimisen rautaytimen rakenne muistuttaa fysiologista rautaa varastoivaa proteiinia, ferritiiniä. Rautapolymaltoosikompleksi on stabiili, eikä siitä vapaudu suuria määriä rautaa fysiologisessa ympäristössä. Kokonsa takia rautapolymaltoosikompleksin diffuusio solukalvon läpi limakalvoissa on noin 40 kertaa vähäisempää kuin useimpien vesiliukoisten rauta(II)suolojen, jotka ovat vesiliuoksessa heksa-akva-rauta(II)-ionikomplekseina. Rautapolymaltoosikompleksin rauta imeytyy suolistosta aktiivisen mekanismin kautta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Imeytynyt rauta sitoutuu transferriiniin ja joko käytetään hemoglobiinisynteesiin luuytimessä tai varastoidaan pääasiassa maksaan, jossa se on sitoutuneena ferritiiniin.

Tietoa lääkkeen farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Kliininen teho ja turvallisuus

Maltofer-valmisteen teho hemoglobiiniarvon normalisoinnissa ja rautavarastojen täyttämisessä on osoitettu useissa satunnaistetuissa, lumelääkkeellä tai vertailuvalmisteella kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla ja lapsilla, joiden rauta-arvot vaihtelivat. Näihin tutkimuksiin osallistui yli 3 800 henkilöä, ja heistä noin 2 300 sai Maltofer-valmistetta.

Aikuiset ja iäkkäät

Kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistuneilla aikuisilla oli raudanpuutos mutta ei anemiaa, Maltofer (200 mg rautaa/vrk) suurensi merkitsevästi hemoglobiiniarvoa 8 viikon hoidon aikana ja seerumin ferritiinipitoisuutta 6 kuukauden hoidon aikana.

Vertailuvalmisteella kontrolloiduissa tutkimuksissa, joihin osallistui yli 300 Maltofer-hoitoa saanutta aikuispotilasta, Maltofer (100–200 mg rautaa/vrk) suurensi hemoglobiiniarvoa merkitsevästi. Tulokset olivat samankaltaisia kuin 3 viikosta 6 kuukauteen kestäneen ferrosulfaatti- tai ferrofumaraattihoidon jälkeen.

Maltofer-valmisteen tehon on osoitettu lisääntyvän annoksesta riippuvalla tavalla. Useampi potilas saavutti normaalin hemoglobiiniarvon saatuaan 200 mg rautaa Maltofer-valmisteena verrattuna 100 mg:n annokseen. Myös hemoglobiiniarvon normalisoitumiseen kulunut aika oli sitä lyhyempi, mitä suurempaa annostusta käytettiin.

Maltofer on osoittautunut hyvin siedetyksi, ja sillä on vähemmän haittavaikutuksia (etenkin ruoansulatuskanavaan kohdistuvia) kuin tavallisilla rautavalmisteilla.

Aikuisilla tehdyt lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset

Satunnaistetussa, sokkoutetussa tutkimuksessa 46 verenluovuttajaa, joiden hemoglobiiniarvo oli normaali (≥ 135 g/l) ja rautavarastot joko normaalit (seerumin ferritiini 50–150 ng/ml; n = 23) tai vajaat (seerumin ferritiini < 20 ng/ml; n = 23) satunnaistettiin saamaan joko Maltofer-purutabletteja (100 mg rautaa kahdesti päivässä aterian yhteydessä) tai vastaavaa lumelääkettä yhteensä 8 viikon ajan. Maltofer-hoitoa saaneilla, raudanpuutoksesta kärsineillä tutkittavilla (n = 11) todettiin merkitsevää hemoglobiiniarvon nousua (arvosta 143 g/l arvoon 150 g/l; p = 0,03) ja elimistön rautavarastojen täyttymistä (seerumin ferritiiniarvo nousi arvosta 16,2 ng/ml arvoon 43,2 ng/ml; p = 0,002) lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin (n = 12) verrattuna. Maltofer (n = 11) ja lumelääke (n = 12) eivät vaikuttaneet merkitsevästi tutkittaviin, joiden rautavarastot olivat normaalit. Maltofer-purutabletit olivat hyvin siedettyjä, eikä ruoansulatuskanavan oireita ilmoitettu.

6 kuukautta kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 48 miespuolista tutkittavaa, joilla oli raudanpuutos (määriteltiin seerumin ferritiiniarvoksi ≤ 30 ng/ml), satunnaistettiin saamaan joko Maltofer-tabletteja (200 mg rautaa/vrk), mikrokapseloitua ferrosulfaattia (180 mg rautaa/vrk) tai lumelääkettä aterian yhteydessä ja 50 mg askorbiinihappoa. Tutkittavista 45 suoritti 6 kuukautta kestäneet arvioinnit loppuun (n = 15 kussakin ryhmässä). Kuuden kuukauden kohdalla Maltofer-hoito oli suurentanut hemoglobiiniarvoa (+3,3 g/l; p < 0,05 vs. lumelääke). Maltofer-ryhmässä seerumin ferritiiniarvo oli noussut 27,4 ng/ml (p < 0,05 vs. lumelääke). Maltofer-tabletit olivat hyvin siedettyjä ja aiheuttivat vähemmän ruoansulatuselimistön oireita kuin tavalliset ferrosulfaattivalmisteet.

Vertailuvalmisteella kontrolloidut lyhytkestoiset tutkimukset (kesto < 12 viikkoa)

Kaksoissokkoutetussa, kaksoislumetekniikalla tehdyssä tutkimuksessa 121 aikuista, joilla oli raudanpuutosanemia (määriteltiin hemoglobiiniarvoksi 85–120 g/l, punasolujen keskimääräiseksi hemoglobiinin määräksi (MCH) < 28 pg ja/tai keskimääräiseksi hemoglobiinipitoisuudeksi < 33 g/dl), satunnaistettiin saamaan joko Maltofer-tabletteja (100 mg rautaa kahdesti päivässä aterian yhteydessä; n = 60) tai tavanomainen annos ferrosulfaattia (60 mg rautaa kolmesti päivässä 30 minuuttia ennen ateriaa; n = 61) 9 viikon ajan. Tutkimussuunnitelman mukaisessa joukossa (n = 80) keskimääräinen hemoglobiiniarvo oli noussut 3 viikon kuluttua Maltofer-ryhmässä merkitsevästi arvosta 107,4 g/l arvoon 113,4 g/l (p = 0,01). Yhdeksän viikon kohdalla Maltofer-ryhmän tutkittavien keskimääräinen hemoglobiiniarvo oli 120,3 g/l (p < 0,05 vs. tilanne 3 viikon kohdalla). Hoitoaikeen mukaisessa joukossa (n = 52 kummassakin ryhmässä) hemoglobiiniarvo oli noussut 9 viikon kuluttua Maltofer-ryhmässä merkitsevästi arvosta 108,9 g/l arvoon 121,1 g/l (p < 0,0001). Yleisin Maltofer-hoitoon liittynyt haittatapahtuma oli ripuli (n = 5).

Vertailuvalmisteella kontrolloidut, ≥ 12 viikkoa kestäneet tutkimukset

Avoimessa, satunnaistetussa, rinnakkaisryhmillä yhdessä tutkimuskeskuksessa tehdyssä tutkimuksessa Maltofer-tipoilla tai ferrosulfaattisiirapilla (100 mg rautaa kahdesti päivässä 12 viikon ajan) toteutettua hoitoa verrattiin 143 aneemisella verenluovuttajalla (hemoglobiini < 136 g/l miehillä ja < 120 g/l naisilla; seerumin ferritiini < 20 ng/ml). Hemoglobiiniarvo, punasolujen keskitilavuus (MCV) ja keskimääräinen hemoglobiinin määrä (MCH) suurenivat samalla tavalla molemmissa hoitoryhmissä. Maltofer-ryhmässä seerumin ferritiiniarvo nousi 2,6 ng/ml. Ruoansulatuskanavan oireet olivat yleisin haittavaikutus, ja niitä esiintyi Maltofer-ryhmässä merkitsevästi vähemmän (44,7 %:lla ferrosulfaattia saaneessa ryhmässä vs. 8,6–17,5 %:lla Maltofer-ryhmässä; p < 0,0001).

Kahta annosta Maltofer-purutabletteja (100 mg kerran tai kahdesti päivässä) verrattiin ferrosulfaattiin (60 mg kahdesti päivässä) 12 viikkoa kestäneessä satunnaistetussa tutkimuksessa. Tutkimukseen osallistui 145 verenluovuttajaa, joilla oli raudanpuutosanemia (hemoglobiini < 133 g/l miehillä ja < 116 g/l naisilla). Maltofer-tabletit otettiin aterian (aamiaisen ja päivällisen) yhteydessä ja ferrosulfaatti paastotilassa. Yhteensä 15 potilasta poistettiin tutkimuksesta pääasiassa tutkimussuunnitelman noudattamatta jättämisen takia. Hemoglobiiniarvon normalisoinnin suhteen päivittäinen 200 mg:n rauta-annos Maltofer-valmisteena (100 mg kahdesti päivässä) osoittautui tehokkaammaksi kuin 100 mg:n rauta-annos Maltofer-valmisteena (kerran päivässä). Kaksitoista viikkoa kestäneen jakson päättyessä hemoglobiiniarvo oli normalisoitunut lähes 80 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet 200 mg rautaa/vrk Maltofer-valmisteena (n = 45), ja 50 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet 100 mg rautaa/vrk Maltofer-valmisteena (n = 40). Molemmissa Maltofer-ryhmissä esiintyi pahoinvointia ja oksentelua, eikä ryhmien välillä ollut eroja. Yksikään Maltofer-ryhmän potilaista ei keskeyttänyt hoitoa ennenaikaisesti näiden haittavaikutusten takia, kun taas 24 % ferrosulfaattiryhmän potilaista keskeytti hoidon pahoinvoinnin ja oksentelun takia.

Nuorilla tehdyt tutkimukset

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 120 iältään 15–18-vuotiasta nuorta, Maltofer-valmisteen osoitettiin parantavan raudanpuutoksesta kärsivien nuorten (joilla oli tai ei ollut anemiaa) rauta-arvoja. Tutkittavat jaettiin neljään ryhmään, joissa oli kaikissa 30 tutkittavaa: lumelääke kontrollina, rautalisä kontrollina, raudanpuutos (transferriinisaturaatio (TSAT) < 16 %; hemoglobiini ≥ 115 g/l pojilla ja ≥ 105 g/l tytöillä), raudanpuutos ja anemia (hemoglobiini < 105 g/l). Kolmessa vaikuttavaa hoitoa saaneessa ryhmässä tutkittavat saivat 100 mg rautaa/vrk Maltofer-tabletteina 6 päivänä viikossa 8 kuukauden ajan. Tutkimuksen päättyessä kaikkien kolmen hoitoryhmän rauta-arvot olivat parantuneet ja raudanpuutos ja anemia korjaantuneet merkitsevästi lumeryhmään verrattuna. Ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia ei ilmoitettu.

Raskaana olevat ja imettävät naiset

Maltofer-valmisteen tehokkuutta ja turvallisuutta tukee avoin, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, johon osallistuneilla 80:lla raskaana olevalla naisella oli raudanpuutosanemia (hemoglobiini ≤ 105 g/l, seerumin ferritiini ≤ 15 ng/ml). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Maltofer-valmistetta (n = 39) tai ferrosulfaattia (n = 41). Molemmissa ryhmissä potilaat saivat 100 mg rautaa kahdesti päivässä aterian yhteydessä tai aterian jälkeen 90 päivän ajan. Hemoglobiiniarvot paranivat Maltofer-ryhmässä lähtötilanteen arvosta 96,4 ± 8,9 g/l arvoon 103,0 ± 7,0 g/l 30 päivän kohdalla, 110,5 ± 7,5 g/l 60 päivän kohdalla ja 118,9 ± 5,3 g/l 90 päivän kohdalla. Seerumin ferritiiniarvo 90 päivän kohdalla oli Maltofer-ryhmässä 17,9 ± 3,9 ng/ml. Haittatapahtumat olivat merkitsevästi harvinaisempia Maltofer-ryhmässä kuin ferrosulfaattia saaneessa ryhmässä, ja niitä esiintyi 12 potilaalla (29,3 %) ja vastaavasti 22 potilaalla (56,4 %) (p = 0,015). Maltofer-ryhmän potilaat sitoutuivat hoitoon merkitsevästi paremmin. Palautettujen tablettien/pakkausten määrä Maltofer-ryhmässä oli 90 päivän kohdalla merkitsevästi pienempi kuin palautettujen tablettien määrä ferrosulfaattia saaneessa ryhmässä (1,53 vs. 2,97, p = 0,015).

Kontrolloituun tutkimukseen, jossa Maltofer-valmistetta verrattiin hoitamattomaan verrokkiryhmään, osallistui 50 tervettä imettävää äitiä, joilla ei ollut anemiaa eikä maidontuotannon ongelmia ja joiden veriarvot olivat normaalit ja seerumin ferritiiniarvo yli 30 ng/ml. Tässä tutkimuksessa arvioitiin Maltofer-valmisteen tehoa ja turvallisuutta imettävillä äideillä ja heidän lapsillaan. Tutkimuksessa 25 naista sai Maltofer-purutabletteja (100 mg rautaa/vrk) 3 kuukauden ajan, kun taas loput 25 naista eivät saaneet lainkaan rautalääkkeitä. Maltofer-hoitoa saaneiden äitien keskimääräiset hemoglobiiniarvot olivat nousseet lähtötilanteen arvosta 111 ± 0,41 g/l arvoon 124 ± 0,56 g/l ja seerumin ferritiiniarvot arvosta 44,53 ± 1,12 arvoon 67,55 ± 1,2 ng/ml (p < 0,001 kaikkien parametrien osalta) 3 kuukauden kohdalla. Hoitamattomien äitien keskimääräiset hemoglobiiniarvot laskivat arvosta 111,5 ± 0,35 g/l arvoon 91,1 ± 0,38 g/l ja seerumin ferritiiniarvot arvosta 44,95 ± 1,69 arvoon 19,03 ± 1,54 ng/ml (p < 0,001 kaikkien parametrien osalta). Sama suuntaus oli nähtävissä myös rintaruokituilla lapsilla 3 kuukauden jälkeen, sillä merkitsevää laskua todettiin sekä lasten hemoglobiiniarvoissa (lähtötilanteen arvosta 167,1 ± 0,45 g/l arvoon 125,9 ± 0,59 g/l) että seerumin ferritiiniarvoissa (arvosta 151,5 ± 1,51 ng/ml arvoon 95,99 ± 1,44 ng/ml), kun äiti ei saanut rautalääkkeitä (p < 0,001 kaikkien parametrien osalta). Maltofer-hoitoa saaneilla äideillä todettiin merkitsevää nousua (p < 0,001) rintamaidon rautapitoisuudessa (arvosta 12,3 ± 0,1 μmol/l arvoon 20,4 ± 0,26 μmol/l) ja laktoferriinipitoisuudessa (arvosta 3,75 ± 0,05 g/l arvoon 3,96 ± 0,03 g/l). Maltofer-hoitoa saaneiden äitien vastasyntyneillä oli normaalit hemoglobiiniarvot ja rauta-arvot 3 kuukauden hoidon jälkeen. Maltofer-hoidon ei ilmoitettu aiheuttaneen mitään merkitseviä haittatapahtumia imettäville äideille tai heidän lapsilleen.

Näitä tuloksia tukee myös toinen tutkimus, johon osallistuneilla imettävillä äideillä oli lievä raudanpuutosanemia 7–12 viikkoa synnytyksen jälkeen. Seitsemän naista sai Maltofer-tippoja annostuksella 300 mg rautaa päivässä, ja annos puolitettiin hoidon kestettyä 2,5–3 kuukautta. Tämän lisäksi 14 imettävälle äidille annettiin Maltofer-valmisteen ja foolihapon (Maltofer Fol) yhdistelmää tabletteina. Hoidon kestettyä 3,5–4 kuukautta äitien hematologiset parametrit olivat nousseet normaalille tasolle (esim. hemoglobiiniarvot nousivat arvosta 91 ± 2,1 g/l arvoon 121 ± 1,6 g/l ja seerumin ferritiiniarvot arvosta 6 (2–12) ng/ml arvoon 34 (28–61) ng/ml) ja rintamaidosta mitatut rauta- ja laktoferriinipitoisuudet olivat kohonneet. Myös rintaruokittujen lasten punasoluindeksit paranivat, ja hemoglobiiniarvot olivat nousseet lähtötilanteen arvosta 114,1 ± 1,8 g/l arvoon 124,3 ± 2,9 g/l tutkimuksen päättyessä. Maltofer-hoito oli hyvin siedettyä.

Pediatriset potilaat

Kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa Maltofer-tippojen tehoa, siedettävyyttä ja hoitomyöntyvyyttä verrattiin ferrosulfaattitippoihin. Kuudesta kuukaudesta kahden vuoden ikäisille lapsille, joilla oli diagnosoitu raudanpuutosanemia (hemoglobiiniarvo 80–110 g/l; MCV ≤ 70 fl, seerumin rauta ≤ 30 mikrog/dl, kokonaisraudansitomiskyky < 470 mikrog/dl, TSAT ≤ 15 %, seerumin ferritiini < 7 ng/ml), annettiin joko Maltofer-valmistetta (n = 50) tai ferrosulfaattia (n = 50) annoksena 5 mg rautaa painokiloa kohti kerran päivässä aikaisin aamulla. Sadasta tutkimukseen otetusta lapsesta 11 poistettiin tutkimuksesta, ja tulokset arvioitiin jäljelle jääneiden 89 potilaan tiedoista (Maltofer-ryhmässä 45). Kun Maltofer-hoito oli kestänyt 12 viikkoa, hemoglobiiniarvot olivat nousseet arvosta 101,3 ± 8,9 g/l arvoon 118,9 ± 5,8 g/l ja seerumin ferritiinipitoisuudet arvosta 18,73 ± 3,32 ng/ml arvoon 46,38 ± 3,34 ng/ml. Yleisin hoidon yhteydessä todettu haittavaikutus oli ummetus, jota esiintyi 40 %:lla Maltofer-hoitoa saaneista lapsista ja 61 %:lla ferrosulfaattihoitoa saaneista lapsista. Maltofer-ryhmässä hoidon hyväksyttävyys, hoitomyöntyvyys ja siedettävyys olivat suurempia kuin ferrosulfaattiryhmässä. Yhteenveto tuloksista on esitetty taulukossa 2:

Taulukko 2. Tehokkuusparametrit ennen 12 viikkoa kestänyttä Maltofer- tai ferrosulfaattihoitoa ja sen jälkeen lapsilla, joilla on raudanpuutosanemia

 

Maltofer-ryhmä (n = 45)

Ferrosulfaattiryhmä (n = 44)

Lähtötilanne

Viikko 12

Lähtötilanne

Viikko 12

Hb (g/l)

101,3 ± 8,9

118,9 ± 5,8

101,6 ± 6,5

106,9 ± 7,5

MCV (fl)

64,13 ± 10,80

78,68 ± 12,67

63,12 ± 11,89

69,21 ± 8,76

Seerumin rauta (mikrog/dl)

25,28 ± 9,67

45,34 ± 12,38

24,91 ± 8,69

35,34 ± 10,78

Seerumin ferritiini (ng/ml)

18,73 ± 3,32

46,38 ± 3,34

18,29 ± 2,78

36,56 ± 6,37

Transferriini (mg/dl)

215,73 ± 30,48

216,38 ± 22,34

218,29 ± 19,78

219,56 ± 12,37

Transferriinisaturaatio (%)

10,80 ± 3,20

15,33 ± 3,45

10,20 ± 4,12

16,01 ± 2,41


Huomautukset: Hb = hemoglobiini; mikrog = mikrogramma; MCV = punasolujen keskitilavuus.

Maltofer-valmisteen ja ferrosulfaattilisän tehoa hematologisiin parametreihin arvioitiin 6 kuukautta kestäneessä, satunnaistetussa, kliinisessä vertailututkimuksessa 37 lapsella (ikä 8 kuukaudesta 14 vuoteen, 22 poikaa ja 15 tyttöä), joilla oli raudanpuutosanemia (hemoglobiini < 115 g/l, hematokriitti < 35 %, MCV < 75 fl, ferritiini < 20 ng/ml). Lapset satunnaistettiin saamaan 6 mg rautaa painokiloa kohti päivässä joko Maltofer-siirappina (n = 17) tai ferrosulfaattina (n = 20) 3 kuukauden ajan, minkä jälkeen hoitoa jatkettiin vielä 3 kuukauden ajan annoksella 3 mg rautaa painokiloa kohti päivässä. Kuuden kuukauden hoitojakson aikana keskimääräiset hemoglobiiniarvot nousivat Maltofer-ryhmässä arvosta 100 ± 6 g/l arvoon 116 ± 7 g/l, kun taas seerumin ferritiiniarvot laskivat arvosta 22,6 ± 24,3 ng/ml arvoon 11,8 ± 7,8 ng/ml.

Maltofer-siirapilla toteutetun hoidon (n = 52) tehoa, siedettävyyttä ja hyväksyttävyyttä verrattiin ferroglysiinisulfaattisiirappiin (n = 51) avoimessa, satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 103 yli 6 kuukauden ikäistä lasta, joilla oli raudanpuutosanemia. Potilaat saivat 5 mg rautaa painokiloa kohti vuorokaudessa 4 kuukauden ajan. Maltofer-ryhmässä lasten hemoglobiiniarvot olivat nousseet lähtötilanteesta keskimäärin 12 ± 9 g/l kuukauden 1 kohdalla ja 23 ± 13 g/l kuukauden 4 kohdalla (molemmissa p = 0,001 lähtötilanteeseen verrattuna). Maltofer-ryhmässä 26,9 %:lla lapsista ja verrokkiryhmässä 50,9 %:lla lapsista ilmoitettiin ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia (p = 0,012). Kuukausien 1 ja 4 kohdalla lapset hyväksyivät hoidon ja suostuivat ottamaan sitä merkitsevästi paremmin Maltofer-ryhmässä kuin verrokkiryhmässä.

Tehoa ja turvallisuutta anemian ehkäisyssä arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, jossa 6–8 kuukauden hoitoa Maltofer-tipoilla verrattiin ferroglukonaattisiirappiin 105 terveellä lapsella, jotka olivat tutkimukseenottovaiheessa 4–6 kuukauden ikäisiä. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Maltofer-valmistetta (n = 52) tai ferroglukonaattia (n = 53) annoksena 7,5 mg rautaa/vrk 4–6 kuukauden iässä ja 15,0 mg rautaa/vrk 6–12 kuukauden iässä. Maltofer ehkäisi imeväisten raudanpuutosanemiaa tehokkaasti. Lapsia, joiden hemoglobiiniarvo oli < 110 g/l, oli 19,2 % (5,7 % verrokkiryhmässä, p < 0,04), ja keskimääräinen hemoglobiiniarvo oli 116,8 ± 1,1 g/l yhden vuoden iässä (verrokkiryhmässä 120,4 ± 0,9 g/l, p = 0,014). Seerumin raudassa, seerumin ferritiinissä, punasolujen keskitilavuudessa, punasolujen keskimääräisessä hemoglobiinin määrässä, punasolujen jakaumassa, hematokriitissä ja transferriinissa ei ollut merkitseviä ryhmien välisiä eroja 12 kuukauden kohdalla. Ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia esiintyi Maltofer-ryhmässä 25 %:lla ja ferroglukonaattiryhmässä 47 %:lla (p = 0,025).

Maltofer-valmisteen tehoa tutkittiin myös 68 keskosella (syntynyt raskausviikolla ≤ 32). Tutkittavat saivat Maltofer-valmistetta annoksena 5 mg rautaa painokiloa kohti päivässä joko 2 viikon (n = 32) tai 4 viikon (n = 36) iästä alkaen. Hematologiset parametrit ja rauta-arvojen parametrit mitattiin 2, 4 ja 8 viikon iässä. Odotusten mukaisesti molemmissa ryhmissä todettiin rauta-arvojen asteittaista laskua, mutta 2 viikon iässä aloitettu rautalääkitys osoittautui rauta-arvojen suhteen merkitsevästi tehokkaammaksi kuin 4 viikon iässä aloitettu (p < 0,05 kaikkien parametrien osalta). Varhaisessa vaiheessa aloitettuun hoitoon ei liittynyt keskosuuteen liittyvän sairastavuusriskin suurentumista.

Ruoan vaikutusta samanaikaisesti käytettyyn Maltofer-valmisteeseen selvitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vertailevassa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 113 imeväisellä ja pikkulapsella (ikä 6 kuukaudesta 4 vuoteen; tutkittavista 61 % oli alle 2‑vuotiaita), joilla oli raudanpuutosanemia (hemoglobiini < 110 g/l). Hoitona oli 2,5 mg rautaa painokiloa kohti päivässä, ja se annettiin Maltofer-tippoina joko aterian yhteydessä (ryhmä A, n = 60) tai aterioiden välillä (1 tunti ennen mitä tahansa ateriaa tai 2 tuntia sen jälkeen, ryhmä B, n = 53) 90 päivän ajan. Arvioituja kliinisiä oireita olivat väsymys, apaattisuus, ruokahaluttomuus ja ärtyneisyys, ja kaikki oireet pisteytettiin (0 = ei oiretta, 1 = kohtalainen, 2 = voimakas). Kokonaispisteet (0–8) saatiin laskemalla oirekohtaiset pisteet yhteen. Tehon analyysi tehtiin niiden 93 potilaan tietojen perusteella, jotka olivat tutkimuksessa mukana koko havainnointijakson ajan. Lääkärin määrittämät yhteispisteet laskivat merkitsevästi molemmissa ryhmissä: Maltofer-valmistetta aterioiden yhteydessä saaneessa ryhmässä (ryhmä A) keskimääräisestä arvosta 2,70 arvoon 0,74 ja Maltofer-valmistetta aterioiden välillä saaneessa ryhmässä (ryhmä B) arvosta 2,67 arvoon 0,98. Hemoglobiiniarvot nousivat arvosta 98,4 g/l arvoon 111,9 g/l ryhmässä, joka sai Maltofer-valmistetta aterioiden yhteydessä 90 päivän ajan ja toisessa ryhmässä arvosta 98,5 g/l arvoon 111,0 g/l (molempien ryhmien p < 0,05). Tämä tutkimus osoittaa, että Maltofer-valmisteen ottaminen aterian yhteydessä ei heikennä sen tehoa. Tämä on erityisen tärkeää lasten kohdalla, sillä samanaikainen ruokailu voi helpottaa lääkkeenantoa ja siten parantaa hoitomyöntyvyyttä. Siedettävyyden katsottiin olevan tyydyttävällä tasolla molemmissa ryhmissä, sillä ryhmässä A todettiin kolme haittatapahtumaa ja ryhmässä B neljä haittatapahtumaa. Kaikki haittatapahtumat olivat ruoansulatuskanavan oireita (pääasiassa ripulia).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Vaikuttavan aineen, rauta(III)hydroksidipolymaltoosikompleksin, sisältämä rauta ei ole ruoansulatuskanavassa vapaana rautana, eikä se imeydy elimistöön diffuusion kautta kuten rauta(II)suolat. Rautapolymaltoosikompleksin sisältämä rauta imeytyy kontrolloidun mekanismin kautta, mikä estää raudan liiallista imeytymistä Maltofer-yliannostuksen yhteydessä.

Seerumin rautapitoisuuden nousu annostelun jälkeen ei ole verrannollinen hemoglobiiniin sitoutumisena mitattavaan raudan kokonaisimeytymiseen. Radiomerkityllä rautapolymaltoosikompleksilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että punasoluihin oton (hemoglobiiniin sitoutumisen) prosenttiosuuden ja koko kehoon imeytymisen välillä on selkeä korrelaatio. Rautapolymaltoosikompleksin sisältämä rauta imeytyy parhaiten pohjukaissuolesta ja tyhjäsuolesta. Muiden suun kautta otettavien rautavalmisteiden tavoin raudan suhteellinen imeytyminen rautapolymaltoosikompleksista, joka mitataan hemoglobiiniin sitoutumisena, väheni rauta-annosten suurentuessa. Raudanpuutoksen asteen (seerumin ferritiiniarvojen) ja imeytyneen raudan suhteellisen määrän välillä todettiin myös korrelaatio (mitä vaikea-asteisempi raudanpuutos, sitä suurempi suhteellinen imeytyminen). Toisin kuin rautasuolojen kohdalla, ruoan ei todettu vaikuttavan rautapolymaltoosikompleksin sisältämän raudan biologiseen hyötyosuuteen ei-kliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa rautapolymaltoosikompleksin sisältämän raudan biologisen hyötyosuuden todettiin suurentuneen merkitsevästi, kun taas muissa tutkimuksissa samanaikaisella ruokailulla todettiin olevan myönteisiä mutta ei kliinisesti merkittäviä vaikutuksia.

Jakautuminen

Ruoansulatuskanavasta imeytyvä rauta siirtyy vereen ja sitoutuu siellä välittömästi transferriiniin. Transferriiniin sitoutunut rauta jakautuu kohteisiin, joissa sille on tarvetta, tai varastoituu elimiin, kuten maksaan ja pernaan.

Rautapolymaltoosikompleksin sisältämän raudan jakautuminen imeytymisen jälkeen on osoitettu tutkimuksessa, jossa käytettiin kaksoisisotooppitekniikkaa (55Fe ja 59Fe).

Biotransformaatio

Suurin osa raudasta sitoutuu happea kuljettavaan proteiiniin, hemoglobiiniin, erytropoieesin aikana luuytimessä tai varastoituu ferritiininä. Punasolujen sisältämä rauta kierrätetään elinkaarensa lopussa. Polymaltoosin hajoamistuotteet (maltoosi ja glukonaatti) muuttuvat glukoosiksi, joka hyödynnetään intermediaarisessa aineenvaihdunnassa.

Eliminaatio

Imeytymätön rauta poistuu elimistöstä ulosteen mukana.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ei tietoa saatavana.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta-annosten ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Puhdistettu vesi
Sakkaroosi
Kermaesanssi (sisältää propyleeniglykolia ja vanilliinia)
Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti
Natriumpropyyliparahydroksibentsoaatti
Natriumhydroksidi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Säilytä alle 25 °C. Pidä lasipullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Itsehoito

MALTOFER tipat, liuos
50 mg/ml 30 ml (21,37 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin III ruskeasta lasista valmistettu 30 ml:n pullo, jossa on tiputin ja turvasulkimella varustettu kierrekorkki.

Valmisteen kuvaus:

Tumman ruskea liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

MALTOFER tipat, liuos
50 mg/ml 30 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

B03AB05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.03.2022

Yhteystiedot

VIFOR PHARMA NORDISKA AB
Gustav III:s Boulevard 46
SE-169 73 Solna
Sverige

+46 8 558 066 00
www.viforpharma.se
Info.nordic@viforpharma.com