REMSIMA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 120 mg

Remsima 120 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi 1 ml:n kerta-annoksen sisältävä, esitäytetty kynä sisältää 120 mg infliksimabia*.

* Infliksimabi on kimeerinen ihmisen ja hiiren IgG1 monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu rekombinantti DNA-teknologialla hiiren hybridoomasoluissa.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Sorbitoli 45 mg/1 ml

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Nivelreuma

Remsima, yhdessä metotreksaatin kanssa, on tarkoitettu vähentämään taudin merkkejä ja oireita sekä parantamaan fyysistä toimintakykyä:

• aikuisille potilaille, joiden tauti on aktiivinen, kun antireumaattisilla lääkkeillä, mukaan lukien metotreksaatti, on saatu riittämätön vaste.
• aikuisille potilaille, joiden tauti on vaikea, aktiivinen ja etenevä ja joita ei ole aiemmin hoidettu metotreksaatilla tai muilla antireumaattisilla lääkkeillä.

Näissä potilasryhmissä nivelvaurioiden etenemisnopeuden hidastuminen on osoitettu nivelten röntgenkuvien perusteella (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Crohnin tauti

Remsima on tarkoitettu:

• keskivaikean tai vaikean, aktiivisen Crohnin taudin hoitoon aikuisille potilaille, jotka eivät ole respondoineet huolimatta täysimääräisestä ja riittävästä kortikosteroidi- ja/tai immunosuppressanttihoidosta; tai jotka eivät siedä näitä hoitoja tai joilla jokin lääketieteellinen vasta-aihe estää niiden käytön.
• fistuloivan, aktiivisen Crohnin taudin hoitoon aikuisille potilaille, jotka eivät ole respondoineet huolimatta täysimääräisestä ja riittävästä tavanomaisesta hoidosta (mukaan lukien antibiootit, dreneeraus ja immunosuppressiivinen hoito).

Haavainen koliitti

Remsima on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen koliitin hoitoon aikuisille potilaille, joilla ei ole saatu riittävää vastetta perinteisellä hoidolla mukaan lukien kortikosteroidit ja 6‑merkaptopuriini tai atsatiopriini, tai jotka eivät siedä näitä hoitoja tai joilla jokin lääketieteellinen vasta-aihe estää niiden käytön.

Selkärankareuma

Remsima on tarkoitettu vaikean, aktiivisen selkärankareuman hoitoon aikuisille potilaille, kun tavanomaisilla hoitomuodoilla saatu vaste on ollut riittämätön.

Nivelpsoriaasi

Remsima on tarkoitettu aktiivisen ja etenevän nivelpsoriaasin hoitoon aikuisille potilaille, kun aiemmilla antireumaattisilla lääkkeillä ei ole saatu riittävää vastetta.

Remsima annetaan:

• yhdessä metotreksaatin kanssa
• tai yksinään potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia tai joilla on vasta-aihe sen käytölle.

Infliksimabin on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla sekä hidastavan perifeeristen nivelvaurioiden etenemisnopeutta röntgenkuvien perusteella potilailla, joilla on polyartikulaarisia symmetrisiä taudin alalajeja (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Psoriaasi

Remsima on tarkoitettu kohtalaisen tai vaikean plakkipsoriaasin hoitoon aikuisille potilaille, jotka eivät ole saaneet hoitovastetta tai joilla on vasta-aihe tai jotka eivät siedä muita systeemisiä hoitoja mukaan lukien siklosporiini, metotreksaatti tai psoraleeni-ultravioletti‑A (PUVA) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoito on aloitettava ja toteutettava käyttöaiheissa mainittujen sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin seurannassa.

Remsima-hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt niiden tilojen diagnosointiin ja hoitoon, joiden hoitoon Remsina on indikoitu. Remsima-hoitoa saaville potilaille annetaan pakkausseloste sekä potilaskortti. Käyttöohjeet on annettu pakkausselosteessa.

Seuraavien injektioiden osalta ja asianmukaisen ihonalaisten injektioiden ottamiseen perehdyttämisen jälkeen potilaat voivat injisoida Remsiman itse, jos se on heidän lääkärinsä mielestä soveltuvaa. Lääketieteellinen seuranta suoritetaan tarpeen mukaan. Potilaiden soveltuvuus ihonalaiseen kotikäyttöön tulee arvioida ja heitä tulee ohjeistaa kertomaan terveydenhuollon ammattilaiselle mahdollisista allergisista oireista ennen seuraavan annoksen ottamista. Potilaiden tulee hakeutua välittömästi hoitoon, jos heillä on vakavan allergisen reaktion oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Remsima-hoidon aikana optimoidaan muun samanaikaisen hoidon esim. kortikosteroidien ja immunosuppressanttien käyttö.

On tärkeää tarkistaa tuotemerkinnät ja varmistaa, että potilaalle annetaan oikeaa muotoa lääkkeestä (suonensisäinen tai ihonalainen) määräyksen mukaisesti. Remsiman ihonalaista muotoa ei ole tarkoitettu suonensisäiseen käyttöön ja se tulee antaa vain ihonalaisesti.

Annostus

Aikuiset (≥ 18‑vuotiaat)

Nivelreuma

Hoito Remsiman ihonalaisella muodolla on aloitettava infliksimabilatausannoksilla, jotka voivat olla suonensisäisiä tai ihonalaisia. Kun käytetään ihonalaisia infliksimabilatausannoksia, Remsima 120 mg annetaan ihonalaisena injektiona, minkä jälkeen annetaan ihonalaiset injektiot 1, 2, 3 ja 4 viikon kuluttua ensimmäisestä injektiosta ja tämän jälkeen 2 viikon välein. Jos hoidon aluksi annetaan suonensisäiset infliksimabilatausannokset, kaksi suonensisäistä infuusiota infliksimabia 3 mg/kg on annettava kahden viikon välein. Ensimmäinen hoito ihonalaisesti annetulla Remsimalla tulee aloittaa ylläpitohoitona neljä viikkoatoisen suonensisäisen infuusion jälkeen. Remsiman ihonalaisen muodon suositeltava ylläpitoannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa.

Remsima pitää antaa samanaikaisesti metotreksaatin kanssa.

Käytettävissä olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan yleensä 12 viikon kuluessa hoidon aloituksesta. Hoidon jatkamista harkitaan tarkoin niillä potilailla, joilla ei nähdä merkkejä hoidollisesta hyödystä ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Keskivaikea tai vaikea, aktiivinen Crohnin tauti

Hoito ihonalaisesti annetulla Remsimalla tulee aloittaa ylläpitohoitona neljä viikkoa sen jälkeen, kun viimeinen kahdesta suonensisäisestä infuusiosta infliksimabia 5 mg/kg kahden viikon välein on annettu. Remsiman ihonalaisen muodon suositusannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa. Jos potilas ei ole saanut vastetta 2 suonensisäisen infuusion jälkeen, infliksimabihoitoa ei pidä jatkaa. Käytettävissä olevat tiedot eivät puolla infliksimabihoidon jatkamista, ellei potilas saa vastetta kuuden viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta.

Fistuloiva, aktiivinen Crohnin tauti

Remsima 120 mg annetaan ihonalaisena injektiona 4 viikkoa sen jälkeen kun viimeinen kahdesta suonensisäisestä infuusiosta infliksimabia 5 mg/kg kahden viikon välein on annettu. Remsiman ihonalaisen muodon suositusannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa. Jos potilas ei ole saanut vastetta 6 annoksen (ts. 2 laskimonsisäistä infuusiota ja 4 ihonalaista injektiota) jälkeen, infliksimabihoitoa ei pidä jatkaa.

Crohnin taudissa uusintahoidosta, kun taudin merkit ja oireet uusiutuvat, on vain rajoitetusti tietoa. Näiden hoitovaihtoehtojen hyöty/haitta-suhteesta jatkuvassa hoidossa ei ole vertailevaa tietoa.

Haavainen koliitti

Hoito ihonalaisesti annetulla Remsimalla tulee aloittaa ylläpitohoitona neljä viikkoa sen jälkeen, kun viimeinen kahdesta suonensisäisestä infuusiosta infliksimabia 5 mg/kg kahden viikon välein on annettu. Remsiman ihonalaisen muodon suositusannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa.

Käytettävissä olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan yleensä 14 viikon kuluessa hoidon aloituksesta, ts. 2 laskimonsisäistä infuusiota ja 4 ihonalaista injektiota (ks. Kohta Farmakodynamiikka). Hoidon jatkamista harkitaan tarkoin niillä potilailla, joilla tänä aikana ei nähdä merkkejä hoidollisesta hyödystä.

Selkärankareuma

Hoito ihonalaisesti annetulla Remsimalla tulee aloittaa ylläpitohoitona neljä viikkoa sen jälkeen, kun viimeinen kahdesta suonensisäisestä infuusiosta infliksimabia 5 mg/kg kahden viikon välein on annettu. Remsiman ihonalaisen muodon suositusannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa. Jos potilas ei ole saanut hoitovastetta 6 viikon hoidon jälkeen (ts. 2 laskimonsisäistä infuusiota), infliksimabihoitoa ei pidä jatkaa.

Nivelpsoriaasi

Hoito ihonalaisesti annetulla Remsimalla tulee aloittaa ylläpitohoitona neljä viikkoa sen jälkeen, kun viimeinen kahdesta suonensisäisestä infuusiosta infliksimabia 5 mg/kg kahden viikon välein on annettu. Remsiman ihonalaisen muodon suositusannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa.

Psoriaasi

Hoito ihonalaisesti annetulla Remsimalla tulee aloittaa ylläpitohoitona neljä viikkoa sen jälkeen, kun viimeinen kahdesta suonensisäisestä infuusiosta infliksimabia 5 mg/kg kahden viikon välein on annettu. Remsiman ihonalaisen muodon suositusannos on 120 mg kerran kahdessa viikossa. Jos potilas ei ole saanut hoitovastetta 14 viikon hoidon jälkeen (ts. 2 laskimonsisäistä infuusiota ja 5 ihonalaista injektiota), infliksimabihoitoa ei pidä jatkaa.

Uusintahoito Crohnin taudissa ja nivelreumassa

Perustuen suonensisäisen infliksimabin käytöstä saatuihin kokemuksiin, jos taudin merkit ja oireet uusiutuvat, infliksimabia voidaan antaa potilaalle uudelleen 16 viikon kuluessa edellisestä annoksesta. Suonensisäisen infliksimabin muodon kliinisissä tutkimuksissa viivästyneet yliherkkyysreaktiot ovat olleet harvinaisia ja niitä on esiintynyt alle vuoden pituisten infliksimabitaukojen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Uusintahoidon turvallisuutta ja tehoa yli 16 viikon pituisen infliksimabitauon jälkeen ei ole varmistettu. Tämä koskee sekä Crohnin tautia sairastavia potilaita että nivelreumapotilaita.

Uusintahoito haavaisessa koliitissa

Perustuen suonensisäisen infliksimabin käytöstä saatuihin kokemuksiin, muunlaisen kuin 8 viikon välein annettavan uusintahoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Uusintahoito selkärankareumassa

Perustuen suonensisäisen infliksimabin käytöstä saatuihin kokemuksiin, muunlaisen kuin 6‑8 viikon välein annettavan uusintahoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Uusintahoito nivelpsoriaasissa

Perustuen suonensisäisen infliksimabin käytöstä saatuihin kokemuksiin, muunlaisen kuin 8 viikon välein annettavan uusintahoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Uusintahoito psoriaasissa

Suppeat kokemukset uusintahoidosta, jossa annettiin yksi laskimonsisäinen infliksimabiannos psoriaasin hoitoon 20 viikon pituisen jakson jälkeen, osoittavat tehon vähenevän sekä lievien tai kohtalaisten infuusioreaktioiden esiintymistiheyden lisääntyvän verrattuna tilanteeseen hoitoa aloitettaessa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Suppeat kokemukset tilanteista, joissa laskimonsisäinen infliksimabihoito aloitetaan uudelleen taudin pahenemisvaiheen jälkeen, osoittavat infuusioreaktioiden, myös vakavien, esiintymistiheyden olevan korkeampi aloitettaessa uudella induktiohoitoannostuksella verrattuna joka 8. viikko annettavaan ylläpitohoitoon laskimonsisäisellä infliksimabilla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Uusintahoito eri käyttöaiheissa

Jos ylläpitohoito on keskeytetty ja hoidon aloittaminen uudelleen on tarpeen, uutta induktioannostelua laskimonsisäisellä infliksimabilla ei suositella (ks. kohta Haittavaikutukset). Tässä tilanteessa infliksimabilääkitys on aloitettava uudelleen yhdellä laskimonsisäisellä infliksimabiannoksella. Sen jälkeen hoitoa ihonalaisella infliksimabilla jatketaan edellä kuvatuilla suositusten mukaisilla ihonalaisilla ylläpitoannoksilla, jotka aloitetaan 4 viikon kuluttua laskimonsisäisen infliksimabin antamisen jälkeen.

Siirtyminen ihonlaisesti käytettävän Remsina-valmistemuodon käyttöön ja sen käytöstä luopuminen sen eri käyttöaiheiden yhteydessä

Vaihdettaessa ylläpidohoidosta infliksimabin suonensisäisellä muodolla Remsiman ihonalaiseen muotoon, ihonalainen muoto voidaan antaa kahdeksan viikkoa viimeisen suonensisäisen infliksimabi annoksen jälkeen.

Siirtymisestä Remsiman ihonalaisen muodon käyttöön ei ole riittävää tietoa sellaisilla potilailla, jotka ovat saaneet laskimonsisäistä infliksimabia enemmän kuin 3 mg/kg kahdeksan viikon välein nivelreuman hoitoon, tai enemmän kuin 5 mg/kg kahdeksan viikon välein Crohnin taudin hoitoon.

Potilaiden siirtämisestä Remsiman ihonalaisen muodon käytöstä sen suonensisäisen muodon käyttöön ei ole saatavilla tietoa.

Väliin jäänyt annos

Jos potilaat unohtavat Remsiman ihonalaisen injektion ottamisen, heitä tulee ohjeistaa ottamaan väliin jäänyt annos välittömästi, jos tämä tapahtuu seitsemän päivän sisällä annoksen unohtamisesta ja noudattamaan tämän jälkeen alkuperäistä aikataulua. Jos annoksen ottaminen viivästyy kahdeksan päivää tai enemmän, potilaita tulee ohjeistaa jättämään ottamatta jäänyt annos väliin ja noudattamaan sitten alkuperäistä aikataulua.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Infliksimabilla ei ole tehty erityisiä tutkimuksia iäkkäillä potilailla. Infliksimabin suonensisäisen muodon kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu merkittäviä iästä riippuvia eroavuuksia puhdistumassa tai jakautumistilavuudessa ja vastaavaa odotetaan ihonalaisen muodon yhteydessä. Annoksen muuttaminen iän takia ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lisätietoja infliksimabin turvallisuudesta iäkkäille potilaille (ks.kohdat 4.4 ja 4.8).

Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta

Infliksimabilla ei ole tehty tutkimuksia näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Remsiman ihonalaisella muodolla tehdyn hoidon turvallisuutta ja tehoa alle 18‑vuotiailla lapsilla ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Tästä syystä Remsiman ihonalaisen muodon käyttöä suositellaan ainoastaan aikuisilla.

Antotapa

Remsima 120 mg injektioliuos esitäytetyssä kynässä annetaan ainoastaan ihonalaisena injektiona. Tarkat käyttöohjeet löytyvät pakkausselosteesta. Kahden ensimmäisen suonensisäisen infuusion yhteydessä potilaille voidaan antaa ennalta esim. antihistamiinia, hydrokortisonia ja/tai parasetamolia ja infuusionopeutta voidaan pienentää infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi erityisesti, jos infuusioon liittyviä reaktioita on ilmennyt aiemmin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkärin tulee varmistaa potilaiden sopiva seuranta mahdollisten systeemisten injektioreaktioiden ja paikallisten injektiopaikan reaktioiden varalta, kun ensimmäinen ihonalainen injektio on annettu.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille hiiriproteiineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Potilaat, joilla on tuberkuloosi tai muu vakava infektio kuten sepsis, absessi ja opportunisti-infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA:n luokat III‑IV) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Systeemiset injektioreaktiot/paikalliset injektiopaikan reaktiot/yliherkkyys

Infliksimabin käyttöön on liittynyt systeemisiä injektioreaktioita, anafylaktinen sokki ja viivästyneitä yliherkkyysreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Välittömät reaktiot mukaan lukien anafylaktiset reaktiot saattavat ilmaantua joko infliksimabin annon aikana (välittömästi) tai muutaman tunnin kuluessa siitä. Jos välittömiä reaktioita ilmenee, tulee potilaan hakea välittömästi lääketieteellistä hoitoa. Tästä syystä ensimmäisen suonensisäisen antamisen tulee tapahtua paikassa, jossa ensiaputarvikkeet kuten adrenaliinia, antihistamiineja, kortikosteroideja ja intubointivälineet ovat välittömästi saatavilla. Potilaille voidaan antaa ennalta hoitoa, esim. antihistamiinia, hydrokortisonia ja/tai parasetamolia, estämään lievät ja ohimenevät reaktiot.

Paikalliset injektiopaikan reaktiot olivat pääosin luonteeltaan lievistä keskilieviin ja käsittivät seuraavat injektiopaikkaan rajoittuneet reaktiot, joita raportoitiin infliksimabin ihonalaisen hoidon yhteydessä: punoitus, kipu, kutina, turvotus, kovettuma, mustelma, hematooma, edeema, kylmän tunne, parestesia, verenvuoto, ärsytys, ihottuma, haava, nokkosihottuma, antopaikan rakkulat ja rupi. Suurin osa näistä reaktioista saattaa esiintyä välittömästi tai 24 tuntia ihonalaisen injektion jälkeen. Suurin osa näistä reaktioista parani itsestään ilman hoitoa.

Infliksimabille saattaa kehittyä vasta-aineita ja ne ovat olleet yhteydessä infuusioreaktioiden lisääntyneeseen esiintymiseen, kun lääke annettiin suonensisäisellä infuusiolla. Pieni osa infuusioreaktioista oli vakavia yliherkkyysreaktioita. Infliksimabin vasta-aineiden kehittymisen ja lyhentyneen vasteen keston välillä on havaittu yhteys suonensisäisesti annetun infliksimabin yhteydessä. Immunomodulaattorien samanaikaiseen antamiseen on liittynyt alhaisempi infliksimabin vasta-aineiden esiintymistiheys ja infuusioreaktioiden vähentynyt ilmaantuvuus suonensisäisesti annetun infliksimabin yhteydessä. Samanaikaisen immunomodulaattorihoidon vaikutus oli selvempi potilailla, jotka saivat jaksottaista hoitoa kuin niillä, jotka saivat ylläpitohoitoa. Potilailla, joilla immunosuppressanttihoito keskeytetään ennen infliksimabihoitoa tai sen aikana, näiden vasta-aineiden kehittyminen on todennäköisempää. Infliksimabin vasta-aineita ei aina voida määrittää seeruminäytteistä. Vaikeiden reaktioiden ilmaantuessa on annettava oireenmukaista hoitoa eikä infliksimabia enää jatkossa saa antaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu viivästyneitä yliherkkyysreaktioita. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat viivästyneiden yliherkkyysreaktioiden mahdollisuuden lisääntyvän kun infliksimabi-tauko pitenee. Potilasta neuvotaan ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos jokin viivästynyt haittavaikutus ilmaantuu (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilas saa uusintahoitoa pitkän hoidottoman jakson jälkeen, häntä on tarkkailtava huolellisesti viivästyneen yliherkkyysreaktion oireiden ja merkkien varalta.

Infektiot

Potilaita on seurattava huolellisesti infektioiden, mukaan lukien tuberkuloosi, varalta ennen infliksimabi-hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen. Koska infliksimabin eliminaatio saattaa kestää jopa kuusi kuukautta, potilaan seurantaa jatketaan koko tämän ajan. Infliksimabi-hoitoa ei enää jatkossa saa antaa, jos potilaalle kehittyy vakava infektio tai sepsis.

Varovaisuutta pitää noudattaa, kun infliksimabin antamista harkitaan potilaille, joilla on krooninen infektio tai joilla on ollut toistuvia infektioita, ja jotka saavat samanaikaisesti immunosuppressiivista hoitoa. Potilaita neuvotaan välttämään altistumista mahdollisille infektion riskitekijöille tilanteen mukaan.

Tuumorinekroositekijä-alfa (TNF_α) toimii välillisenä tulehduksen aiheuttajana ja moduloi immuunivasteita. Tutkimustulokset osoittavat, että TNF_α:lla on keskeinen asema solunsisäisten infektioiden parantumisessa. Kliiniset kokemukset osoittavat, että joillain infliksimabia saaneilla potilailla vastustuskyky infektioita vastaan on alentunut.

Tulee huomioida, että TNF_α:n suppressio saattaa peittää infektion oireita kuten kuumeen. Vakaviin infektioihin liittyvien poikkeavien kliinisten ilmenemisten sekä harvinaisiin ja poikkeuksellisiin infektioihin liittyvien tyypillisten kliinisten ilmenemisten varhainen tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää, jotta diagnoosin ja hoidon viivästyminen minimoitaisiin.

Potilaat, jotka käyttävät TNF-salpaajia, ovat alttiimpia saamaan vakavia infektioita.

Infliksimabia saaneilla potilailla on havaittu tuberkuloosia, bakteeri-infektioita mukaan lukien sepsis ja keuhkokuume, invasiivisia sieni-, virus- ja muita opportunisti-infektioita. Jotkut näistä infektioista ovat olleet fataaleja; yleisimmin raportoituja opportunisti-infektioita, joilla kuolleisuus on yli 5 %, ovat pneumokystoosi, kandidiaasi, listerioosi ja aspergilloosi.

Potilaita, joille kehittyy uusi infektio infliksimabihoidon aikana, tarkkaillaan huolellisesti ja heille tehdään täydellinen diagnostinen arviointi. infliksimabihoidon antaminen keskeytetään, jos potilaalle kehittyy uusi vakava infektio tai sepsis, ja hänelle aloitetaan asianmukainen antimikrobinen tai antifungaalinen hoito, kunnes infektio on saatu hallintaan.

Tuberkuloosi

Infliksimabia saaneilla potilailla on raportoitu aktiivista tuberkuloosia. Merkille pantavaa on, että suurimmassa osassa näistä raporteista tuberkuloosi oli muualle kuin keuhkoihin paikantuvaa, ilmeten joko paikallisena tai laajalle levinneenä tautina.

Ennen infliksimabihoidon aloittamista kaikilta potilailta on arvioitava sekä aktiivinen että inaktiivinen (latentti) tuberkuloosi. Tähän arviointiin pitää kuulua yksityiskohtainen selvitys potilaan aiemmista sairauksista mukaan lukien henkilökohtainen tuberkuloositausta tai mahdolliset aiemmat tuberkuloosikontaktit sekä aiempi ja/tai nykyinen immunosuppressanttihoito. Kaikille potilaille tehdään (paikallisia suosituksia soveltaen) asianmukaiset seulontakokeet (esim. Tuberkuliinikoe, keuhkoröntgen ja/tai gammainterferonitesti). On suositeltavaa, että näiden testien suorittaminen kirjataan potilaalle annettavaan erityiseen potilaskorttiin. Koetuloksia arvioitaessa on syytä muistaa, että tuberkuliinikokeesta on mahdollista saada vääriä negatiivisia tuloksia, erityisesti vakavasti sairailla potilailla tai immunosuppressoiduilla potilailla.

Jos potilaalla todetaan aktiivinen tuberkuloosi, infliksimabihoitoa ei saa aloittaa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Jos epäillään latenttia tuberkuloosia, konsultoidaan tuberkuloosin hoitoon perehtynyttä lääkäriä. Kaikissa alla kuvatuissa tilanteissa on infliksimabihoidon hyöty/haitta-suhdetta harkittava erittäin huolellisesti.

Jos todetaan inaktiivinen (latentti) tuberkuloosi, latentin tuberkuloosin hoitoon on aloitettava tuberkuloosilääkitys paikallisten hoitosuositusten mukaisesti ennen infliksimabihoidon aloittamista.

Potilaille, joilla on useita tai merkittäviä tuberkuloosin riskitekijöitä ja joilla tulos latentin tuberkuloosin seulontakokeesta oli negatiivinen, pitää harkita tuberkuloosilääkitystä ennen infliksimabihoidon aloittamista.

Tuberkuloosilääkitystä pitää myös harkita ennen infliksimabihoidon aloittamista potilaille, joilla on aiemmin ollut latentti tai aktiivinen tuberkuloosi, ja joilla asianmukaisesta hoidosta ei voida varmistua.

Muutamia tapauksia aktiivista tuberkuloosia on raportoitu infliksimabi-hoitoa saaneilla potilailla latentin tuberkuloosin hoidon aikana sekä sen jälkeen.

Kaikkia potilaita neuvotaan ottamaan yhteyttä terveydenhoitohenkilökuntaan, jos infliksimabihoidon aikana tai sen jälkeen ilmenee mahdollisia tuberkuloosin merkkejä ja/tai oireita (kuten itsepintaista yskää, laihtumista/painon alenemista, lievää kuumetta).

Invasiiviset sieni-infektiot

Infliksimabihoitoa saavilla potilailla on syytä epäillä invasiivista sieni-infektiota kuten aspergilloosia, kandidiaasia, pneumokystoosia, histoplasmoosia, koksidioidomykoosia tai blastomykoosia, jos heille kehittyy vakava systeeminen sairaus. Lisäksi näitä potilaita tutkittaessa on syytä jo aikaisessa vaiheessa konsultoida invasiivisten sieni-infektioiden diagnoosiin ja hoitoon perehtynyttä lääkäriä.

Invasiiviset sieni-infektiot voivat ilmetä ennemmin laajalle levinneinä kuin paikallisina sairauksina. Antigeeni- sekä vasta-ainetestit voivat olla negatiivisia joillain potilailla, joilla on aktiivinen infektio. Asianmukaista empiiristä hoitoa on syytä harkita samalla kun tehdään diagnostinen arvio ottaen huomioon sekä vaikean sieni-infektion riskin että sienilääkityksen riskit.

Potilailla, jotka ovat asuneet tai matkustaneet alueilla, joissa invasiivisia sieni-infektioita kuten histoplasmoosia, koksidioidomykoosia tai blastomykoosia esiintyy endeemisenä, infliksimabihoidon hyödyt ja riskit on arvioitava huolellisesti ennen infliksimabihoidon aloittamista.

Fistuloiva Crohnin tauti

Potilaille, joilla on fistuloiva Crohnin tauti ja akuutteja märkiviä fisteleitä, ei pidä aloittaa infliksimabihoitoa ennen kuin mahdollisen infektion lähde, erityisesti absessi, on suljettu pois (ks. kohta Vasta-aiheet).

B-hepatiitin (HBV) reaktivaatio

B-hepatiitin reaktivaatiota on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet TNF-estäjää mukaan lukien infliksimabi ja jotka ovat tämän viruksen kroonisia kantajia. Jotkut tapauksista ovat johtaneet kuolemaan.

Potilailta pitää testata HBV-infektio ennen infliksimabihoidon aloitusta. Jos HBV-infektiotestin tulos on positiivinen, on suositeltavaa konsultoida hepatiitti B:n hoitoon erikoistunutta lääkäriä. HBV:n kantajia, joille infliksimabihoito on tarpeen, tarkkaillaan huolellisesti aktiivisen HBV-infektion merkkien ja oireiden varalta hoidon ajan sekä useita kuukausia hoidon lopettamisen jälkeen. Ei ole olemassa riittäviä tietoja HBV:tä kantavien potilaiden HBV-reaktivaation estosta käytettäessä viruslääkkeitä samanaikaisesti TNF-estäjän kanssa. Jos potilaalle kehittyy HBV-infektion reaktivaatio, infliksimabihoito lopetetaan ja aloitetaan tehokas antiviraalinen lääkitys sekä asianmukainen supportiivinen hoito.

Maksaan ja sappeen liittyvät tapahtumat

Infliksimabin markkinoillaolon aikana on havaittu ikterusta ja ei-tarttuvaa hepatiittia on harvoissa tapauksissa, joista muutamissa on todettu autoimmuunihepatiitin piirteitä. Yksittäisiä maksansiirtoon tai kuolemaan johtaneita maksan vajaatoiminnan tapauksia on havaittu. Jos potilaalla on maksan vajaatoiminnan oireita tai merkkejä, häneltä arvioidaan maksavauriota osoittavat merkit. Jos kehittyy ikterusta ja/tai ALAT-arvo kohoaa vähintään 5‑kertaiseksi normaalin ylärajasta, infliksimabihoito keskeytetään ja poikkeavuus selvitetään tarkasti.

TNF-alfa-estäjän ja anakinran samanaikainen käyttö

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin vakavia infektioita ja neutropeniaa annettaessa samanaikaisesti anakinraa ja toista TNF_α.-estäjää etanerseptiä, mutta yhdistelmähoidolla ei saatu kliinistä lisähyötyä verrattuna hoitoon pelkästään etanerseptillä. Etanerseptin ja anakinran yhdistelmähoidolla havaittujen haittavaikutusten luonteen huomioiden samanlaista toksisuutta voi olla odotettavissa käytettäessä anakinraa myös yhdessä muiden TNF_α.-estäjien kanssa. Siksi yhdistelmähoitoa infliksimabilla ja anakinralla ei suositella.

TNF-alfa-estäjän ja abataseptin samanaikainen käyttö

Kliinisissä tutkimuksissa TNF-estäjän ja abataseptin samanaikaiseen käyttöön on liittynyt infektioiden, mukaan lukien vakavien infektioiden, lisääntynyt riski ilman kliinistä lisähyötyä verrattuna hoitoon pelkällä TNF-estäjällä. Infliksimabin ja abataseptin yhdistelmähoitoa ei suositella.

Muiden biologisten lääkkeiden samanaikainen käyttö

Infliksimabin käytöstä samanaikaisesti muiden, samaan käyttöaiheeseen kuin infliksimabi tarkoitettujen biologisten lääkkeiden kanssa ei ole riittävästi tietoa. Infliksimabin samanaikaista käyttöä näiden biologisten lääkkeiden kanssa ei suositella johtuen infektioriskin suurenemisen mahdollisuudesta sekä muista mahdollisista farmakologisista yhteisvaikutuksista.

Vaihtaminen biologisesta DMARD-lääkkeestä toiseen

Varovaisuutta on noudatettava ja potilaiden seurantaa jatkettava, kun vaihdetaan biologisesta lääkevalmisteesta toiseen, sillä biologisten aktiivisuuksien päällekkäisyys saattaa entisestään lisätä haittavaikutusten, muun muassa infektioiden, riskiä.

Rokotukset

On suositeltavaa, että potilailla, jos mahdollista, saatetaan kaikki yleisen rokotusohjelman mukaiset rokotukset ajan tasalle ennen Remsima-hoidon aloitusta.Infliksimabi-hoitoa saaville potilaille voidaan antaa samanaikaisesti rokotuksia, pois lukien elävät rokotteet (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys).

ASPIRE-tutkimuksessa 90 nivelreumaa sairastavan aikuispotilaan alaryhmän jokaisessa hoitoryhmässä (metotreksaatti ja plasebo [n=17], 3 mg/kg [n=27] tai 6 mg/kg infliksimabi [n=46]) vastaava osuus potilaista muodosti kliinisesti tehokkaan kaksinkertaisen titterin nousun polyvalenttiselle pneumokokkirokotteelle. Tämä osoitti, että infliksimabi ei vaikuttanut T-soluista riippumattomaan humoraaliseen immuunivasteeseen. Kuitenkin useista käyttöaiheista (esim. nivelreuma, psoriasis, Crohnin tauti) kirjallisuudessa julkaistut tutkimukset osoittavat, että anti-TNF-hoidon, mukaan lukien infliksimabihoidon, aikana saadut ei-elävät rokotteet voivat saada aikaan matalampia immuunivasteita, kuin potilailla, jotka eivät saa anti-TNF-hoitoa.

Elävät rokotteet/hoidolliset tartunnanaiheuttajat

Anti-TNF-hoitoa saavilla potilailla on vain rajallisesti tietoa vaikutuksista rokotevasteeseen eläviä mikrobeja sisältäville rokotteille tai näiden rokotteiden sisältämien mikrobien aiheuttamista sekundaari-infektioista. Elävien rokotteiden käyttö voi johtaa kliinisiin infektioihin, mukaan lukien laajalle levinneisiin infektioihin. Eläviä rokotteita ei suositella annettavan samanaikaisesti infliksimabin kanssa.

Imeväisen altistuminen sikiökaudella

Imeväisillä, jotka altistuivat sikiökaudella infliksimabille, on raportoitu kuolemaan johtaneita, laajalle levinneitä Bacillus Calmette-Guérin (BCG) -infektioita, kun he ovat saanet BCG-rokotteen syntymän jälkeen. On suositeltavaa odottaa 12 kuukautta syntymän jälkeen, ennen kuin eläviä rokotteita annetaan sikiökaudella infliksimabille altistuneille imeväisille. Jos imeväisen seerumin infliksimabitasot ovat havaitsemattomalla tasolla tai infliksimabia on annettu vain ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, elävien rokotteiden antamista voidaan harkita aikaisemmin, jos imeväisen katsotaan selkeästi siitä kliinisesti hyötyvän (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Imeväisen altistuminen rintamaidon kautta

Eläviä mikrobeja sisältävän rokotteen antaminen rintaruokitulle imeväiselle ei ole suositeltavaa, kun äiti saa infliksimabia, ellei imeväisen seerumin infliksimabitasot ole havaitsemattomalla tasolla (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Hoidolliset tartunnanaiheuttajat

Hoidollisten tartunnanaiheuttajien, kuten elävien heikennettyjen bakteerien, muunlainen käyttö (esim. BCG-rokote virtsarakon instillaatioon syövän hoidossa) voi johtaa kliinisiin infektioihin, mukaan lukien laajalle levinneisiin infektioihin. On suositeltavaa, että hoidollisia tartunnanaiheuttajia ei anneta samanaikaisesti infliksimabin kanssa.

Autoimmuuniprosessi

Anti-TNF-hoidon aiheuttama suhteellinen TNF_α-vaje saattaa johtaa autoimmuuniprosessin käynnistymiseen. Jos potilaalle kehittyy lupuksen (lupus erythematosus) tapaiseen oireyhtymään viittaavia oireita infliksimabihoidon seurauksena ja jos potilaalle kehittyy vasta-aineita kaksisäikeiselle DNA:lle, infliksimabihoitoa ei enää jatkossa saa antaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Neurologiset tapahtumat

TNF-estäjien käyttöön, mukaan lukien infliksimabi, on liittynyt keskushermoston demyelinisoivien sairauksien, mukaan lukien multippeli skleroosin, sekä perifeeristen demyelinisoivien sairauksien, mukaan lukien Guillain-Barrén oireyhtymän, ilmaantumisia tai kliinisten oireiden ja/tai röntgenkuvissa nähtävien löydösten pahenemisia. Jos potilaalla on aiempi tai äskettäin puhjennut demyelinisoiva sairaus, anti-TNF-hoidon hyödyt ja haitat on arvioitava huolellisesti ennen infliksimabihoidon aloitusta. Infliksimabihoidon lopettamista pitää harkita, jos näitä sairauksia ilmaantuu.

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

TNF-salpaajilla tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on TNF-salpaajia saaneilla todettu enemmän maligniteetteja mukaan lukien lymfoomia kuin verrokkiryhmän potilailla. Kaikissa hyväksytyissä käyttöaiheissa infliksimabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa lymfoomien esiintymistiheys infliksimabia saaneilla potilailla oli suurempi kuin normaaliväestössä on odotettavissa, mutta lymfoomien ilmaantuminen oli harvinaista. Markkinoillaolon aikaisessa seurannassa on TNF-antagonisteja saaneilla potilailla raportoitu leukemiaa. Taustalla oleva lymfooma- ja leukemiariski on suurentunut nivelreumapotilailla, joilla on pitkäikäinen, hyvin aktiivinen ja tulehduksellinen tauti, mikä vaikeuttaa riskin arviointia.

Eksploratiivisessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin infliksimabin käyttöä kohtalaista tai vaikeaa keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavilla potilailla, infliksimabia saaneilla raportoitiin enemmän maligniteetteja kuin verrokkiryhmässä. Kaikki potilaat olivat tupakoineet runsaasti. Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa hoitoa potilaille, joilla maligniteettiriski on kohonnut runsaan tupakoinnin vuoksi.

Nykytiedon mukaan lymfoomien tai muiden maligniteettien kehittymisen mahdollisuutta ei voi sulkea pois TNF-salpaajahoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa TNF-salpaajahoitoa potilaille, joilla on aiemmin todettu maligniteetti tai kun harkitaan hoidon jatkamista potilaille, joille kehittyy maligniteetti.

Varovaisuutta on noudatettava myös psoriaasipotilailla, jotka ovat aiemmin saaneet laajasti immunosuppressanttihoitoa tai pitkäaikaisesti PUVA-hoitoa.

Vaikka ihonalaista käyttöä alle 18-vuotiailla lapsilla ei ole indikoitu, tulee huomioida, että TNF-estäjiä, mukaan lukien infliksimabi, saaneilla lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (22‑vuotiailla ja sitä nuoremmilla) on markkinoillaolon aikaisessa seurannassa raportoitu maligniteetteja, joista osa on johtanut kuolemaan. Potilaat olivat aloittaneet hoidon viimeistään 18 vuoden iässä. Noin puolet tapauksista oli lymfoomia. Muut olivat erilaisia maligniteetteja ja niihin kuului harvinaisia maligniteetteja, jotka tavallisesti liittyvät immunosuppressioon. Maligniteettien kehittymisen mahdollisuutta ei voi sulkea pois TNF-estäjiä saaneilla potilailla.

Markkinoillaoloaikana on raportoitu hepatospleenistä T-solulymfoomaa (HSTCL) potilailla, joita on hoidettu TNF-salpaajilla, mukaan lukien infliksimabi. Tällä harvinaisella T-solulymfooma-tyypillä on hyvin aggressiivinen taudinkulku ja se johtaa yleensä kuolemaan. Lähes kaikki potilaat olivat saaneet atsatiopriini- tai 6-merkaptopuriinihoitoa samanaikaisesti tai välittömästi ennen TNF-salpaajahoitoa. Suuri enemmistö infliksimabiin liittyvistä tapauksista on esiintynyt Crohnin tautia tai haavaista koliittia sairastavilla potilailla, ja useimmat tapauksista raportoitiin kasvuikäisillä tai nuorilla aikuisilla miehillä. Atsatiopriinin tai 6‑merkaptopuriinin kanssa yhdessä annettavan infliksimabiyhdistelmähoidon mahdollista riskiä pitää harkita tarkkaan. Hepatospleenisen T-solulymfooman riskiä ei voida sulkea pois infliksimabihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Melanoomaa ja merkelinsolukarsinoomaa on raportoitu TNF-salpaajahoitoa, mukaan lukien infliksimabia, saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). On suositeltavaa tehdä säännöllinen ihotutkimus, erityisesti potilaille, joilla on ihosyövän riskitekijöitä.

Retrospektiivisessa, väestöpohjaisessa kohorttitutkimuksessa, jossa käytettiin tietoja Ruotsin kansallisista terveydenhuollon rekistereistä, havaittiin infliksimabia saaneilla nivelreumaa sairastavilla naisilla kohdunkaulan syövän lisääntyneen verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saaneet biologista lääkettä, tai normaaliväestöön, mukaan lukien yli 60-vuotiaat. Infliksimabihoitoa saavien naisten, myös yli 60-vuotiaiden, säännöllisiä seulontatutkimuksia pitää jatkaa.

Kaikkia niitä haavaista koliittia sairastavia potilaita, joilla on lisääntynyt dysplasian tai paksusuolisyövän riski (esim. potilaat, joilla on pitkäaikainen haavainen koliitti tai primaari sklerosoiva sappitietulehdus) tai joilla on aiemmin ollut dysplasia tai paksusuolisyöpä, pitää tarkkailla dysplasian varalta säännöllisin väliajoin ennen hoitoa sekä koko sairausjakson ajan. Tähän seurantaan pitää kuulua kolonoskopia ja biopsiat paikallisten suositusten mukaisesti. Tämänhetkiset tiedot eivät osoita, että infliksimabihoito vaikuttaisi dysplasian tai paksusuolisyövän kehittymisen riskiin.

Koska syöpävaaran lisääntymisen mahdollisuutta ei ole osoitettu infliksimabihoitoa saavilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu dysplasia, lääkärin pitää huolellisesti arvioida yksittäiselle potilaalle hoidon jatkamisesta aiheutuvat haitat ja hyödyt.

Sydämen vajaatoiminta

Infliksimabia on käytettävä varoen potilailla, joilla on lievä sydämen vajaatoiminta (NYHA:n luokat I‑II). Potilaiden tilaa seurataan tarkoin. Infliksimabihoitoa ei saa jatkaa potilailla, joille ilmaantuu uusia tai pahenevia sydämen vajaatoiminnan oireita (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Hematologiset reaktiot

TNF-estäjiä, mukaan lukien infliksimabia, saaneilla potilailla on raportoitu pansytopeniaa, leukopeniaa, neutropeniaa ja trombosytopeniaa. Kaikkia potilaita pitää neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heille kehittyy veren dyskrasiaan viittaavia merkkejä ja oireita (esim. itsepintaista kuumetta, mustelmia, verenvuotoa, kalpeutta). Infliksimabihoidon lopettamista pitää harkita potilaille, joilla on varmistettu olevan merkittäviä hematologisia poikkeamia.

Muut

Infliksimabihoitoa saaneille potilaille tehdyistä kirurgisista toimenpiteistä, mukaan lukien artroplastia, on vain rajoitetusti turvallisuustietoa. Infliksimabin pitkä puoliintumisaika pitää ottaa huomioon, jos suunnitellaan kirurgista toimenpidettä. Kirurgista hoitoa tarvitsevaa potilasta, joka saa infliksimabihoitoa, on tarkkailtava huolellisesti infektioiden varalta. Tilanteen mukaan on ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin.

Crohnin taudin hoidon epäonnistuminen voi merkitä pitkälle edenneiden fibroottisten striktuuroiden esiintymistä, jotka saattavat vaatia kirurgista hoitoa. Ei ole olemassa näyttöä, että infliksimabi pahentaisi tai aiheuttaisi fibroottisia striktuuroita.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Vakavien infektioiden ilmaantuvuus infliksimabihoitoa saaneilla 65‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla oli suurempi kuin alle 65‑vuotiailla. Jotkut näistä tapauksista johtivat kuolemaan. Infektioiden riskiin on kiinnitettävä erityistä huomiota hoidettaessa iäkkäitä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Natrium- ja sorbitolipitoisuus

Remsima sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”, ja 45 mg sorbitolia millilitraa kohden (jokaisessa 120 mg annoksessa).

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Nivelreuma-, nivelpsoriaasi- ja Crohnin tauti -potilailla on havaittu merkkejä, että metotreksaatin ja muiden immunomodulaattoreiden samanaikainen käyttö vähentää infliksimabin vasta-aineiden muodostumista ja lisää infliksimabin pitoisuutta plasmassa. Tulokset ovat kuitenkin epävarmoja johtuen seerumin infliksimabin ja infliksimabin vasta-aineiden määritysmenetelmien rajoituksista.Kortikosteroideilla ei näytä olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta infliksimabin farmakokinetiikkaan.

Yhdistelmähoitoa infliksimabilla ja muilla infliksimabin kanssa samaan käyttöaiheeseen annettavilla biologisilla lääkkeillä, mukaan lukien anakinra ja abatasepti, ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

On suositeltavaa, että eläviä mikrobeja sisältäviä rokotteita ei anneta samanaikaisesti infliksimabin kanssa. Eläviä rokotteita ei myöskään suositella annettavan sikiökaudella infliksimabille altistuneille imeväisille 12 kuukauteen syntymän jälkeen. Jos imeväisen seerumin infliksimabitasot ovat havaitsemattomalla tasolla tai infliksimabia on annettu vain ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, elävien rokotteiden antamista voidaan harkita aikaisemmin, jos imeväisen katsotaan selkeästi siitä kliinisesti hyötyvän (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Eläviä mikrobeja sisältävän rokotteen antaminen rintaruokitulle imeväiselle ei ole suositeltavaa, kun äiti saa infliksimabia, ellei imeväisen seerumin infliksimabitasot ole havaitsemattomalla tasolla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

On suositeltavaa, että hoidollisia tartunnanaiheuttajia ei anneta samanaikaisesti infliksimabin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää harkita asianmukaisen ehkäisyn käyttö ja jatkaa sen käyttöä vähintään 6 kuukautta viimeisen infliksimabihoidon jälkeen.

Raskaus

Kohtalainen määrä prospektiivisesti seurattuja raskauksia, joihin on liittynyt infliksimabialtistus ja jotka johtivat elävänä syntymiseen tiedossa olevin lopputuloksin, mukaan lukien noin 1100 raskautta, joihin on liittynyt infliksimabialtistus ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, eivät viittaa epämuodostumien määrän lisääntymiseen vastasyntyneissä.

Pohjois-Euroopassa tehdystä havainnoivasta tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella infliksimabille (joko immunomodulaattorien/kortikosteroidien kanssa tai ilman, 270 raskautta) raskauden aikana altistuneilla naisilla havaittiin kohonnut riski seuraaville (OR, 95 % CI; p-arvo): keisarinleikkaus (1,50, 1,14–1,96; p = 0,0032), ennenaikainen synnytys (1,48, 1,05–2,09; p = 0,024), pienikokoisuus gestaatioikään nähden (2,79, 1,54–5,04; p = 0,0007) ja alhainen syntymäpaino (2,03, 1,41–2,94; p = 0,0002) verrattuna naisiin, jotka olivat saaneet pelkästään immunomodulaattoreita ja/tai kortikosteroideja (6 460 raskautta). Infliksimabialtistuksen mahdollinen myötävaikutus ja/tai taustalla olevan sairauden vaikeusasteen vaikutus näihin tuloksiin on edelleen epäselvä.

Johtuen TNF-α-inhibitiosta, raskauden aikana annettu infliksimabi saattaa vaikuttaa vastasyntyneen normaaliin immuunivasteeseen. Kehitystoksisuustutkimuksessa, joka tehtiin hiirillä käyttäen analogista vasta-ainetta, joka selektiivisesti estää hiirten TNF-α:n funktionaalista aktiviteettia, ei löytynyt todisteita emoon tai sikiöön liittyvästä toksisuudesta tai teratogeenisuudesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On vain vähän tietoja kliinisestä käytöstä. Infliksimabia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selkeästi tarpeen.

Infliksimabi läpäisee istukan ja sitä on havaittu imeväisten seerumissa jopa 12 kuukauden ajan syntymän jälkeen. Sikiökaudella infliksimabille altistuneilla imeväisillä saattaa olla suurentunut infektioriski, mukaan lukien vakavat, laajalle levinneet infektiot, jotka voivat johtaa kuolemaan. Elävien rokotteiden (esim. BCG-rokotteen) antamista sikiökaudella infliksimabille altistuneille imeväisille ei suositella 12 kuukauteen syntymän jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Jos imeväisen seerumin infliksimabitasot ovat havaitsemattomalla tasolla tai infliksimabia on annettu vain ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, elävien rokotteiden antamista voidaan harkita aikaisemmin, jos imeväisen katsotaan selkeästi siitä kliinisesti hyötyvän. Agranulosytoosia on myös raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Imetys

Julkaistusta kirjallisuudesta saatavat rajalliset tiedot osoittavat, että vähäisiä määriä infliksimabia on havaittu rintamaidossa pitoisuuksina, jotka ovat enintään 5% äidin seerumin tasosta. Infliksimabia on havaittu myös imeväisen seerumissa rintamaidon kautta tapahtuvan infliksimabi altistuksen jälkeen. Vaikka systeemisen altistuksen oletetaan olevan rintaruokitulla imeväisellä pieni, koska infliksimabi hajoaa suurilta osin ruoansulatuskanavassa, ei eläviä mikrobeja sisältävien rokotteiden antaminen rintaruokitulle imeväiselle ole suositeltavaa silloin kun äiti saa infliksimabia, ellei imeväisen seerumin infliksimabitasot ole havaitsemattomalla tasolla. Infliksimabia voidaan harkita käytettäväksi imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ei ole riittävästi prekliinistä tietoa, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä infliksimabin vaikutuksesta lisääntymiskykyyn ja yleisiin lisääntymistoimintoihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Remsima-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Infliksimabin annon jälkeen saattaa ilmetä heitehuimausta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ylähengitystieinfektio oli yleisin infliksimabin kliinisissä tutkimuksissa raportoitu haittavaikutus. Sitä ilmeni 25,3 %: lla infliksimabia saaneista potilaista ja 16,5 %: lla verrokkipotilaista. TNF-salpaajien käyttöön liittyneet vakavimmat infliksimabilla raportoidut haittavaikutukset olivat B-hepatiitin (HBV) reaktivaatio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), vakavat infektiot (mukaan lukien sepsis, opportunistiset infektiot ja tuberkuloosi), seerumitauti (viivästyneet yliherkkyysreaktiot), hematologiset reaktiot, systeeminen lupus erythematosus/lupuksen kaltainen oireyhtymä, demyelinoivat sairaudet, maksaan ja sappeen liittyvät tilat, lymfooma, hepatospleeninen T-solulymfooma, leukemia, merkelinsolukarsinooma, melanooma, sarkoidoosi/sarkoidoosin kaltainen reaktio, intestinaalinen tai perianaalinen absessi (Crohnin taudissa) ja vakavat infuusioreaktiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Remsiman turvallisuusprofiili ihonalaisen muodon yhteydessä aktiivisesta nivelreumasta kärsivillä potilailla (arvioitu 168 potilaassa ihonalaisen infliksimabin ryhmässä ja 175 potilaassa suonensisäisen infliksimabin ryhmässä), aktiivista Crohnin tautia sairastavilla potilailla (arvioitu 59 potilaalla ihonalaisen infliksimabin ryhmässä ja 38 potilaalla suonensisäisen infliksimabin ryhmässä) sekä aktiivista haavaista koliittia sairastavilla potilailla (arvioitu 38 potilaalla ihonalaisen infliksimabin ryhmässä ja 40 potilaalla suonensisäisen infliksimabin ryhmässä) oli yleisesti samankaltainen kuin suonensisäisen muodon turvallisuusprofiili.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on lueteltu haittavaikutukset perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin tietoihin sekä markkinoillaolon aikaisessa seurannassa raportoituihin haittavaikutuksiin, joista jotkut ovat olleet kuolemaan johtaneita. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokkien mukaan käyttäen seuraavanlaista esiintymistiheyden luokittelua: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1

Haittavaikutukset suonensisäisen infliksimabin kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoillaolon aikaisessaseurannassa

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Systeemiset injektioreaktiot ja paikalliset injektiopaikan reaktiot aikuisilla potilailla, joille on annettu Remsiman ihonalaista muotoa

Remsiman ihonalaisen muodon turvallisuusprofiili yhdessä metotreksaatin kanssa arvioitiin vaiheen I/III rinnakkaisryhmätutkimuksessa potilailla, joilla on aktiivinen nivelreuma. Turvallisuuspopulaatio käsitti 168 potilasta Remsimaa ihonalaisesti saaneessa ryhmässä ja 175 potilasta Remsimaa suonensisäisesti saaneessa ryhmässä. Tutkimuksen tarkat tiedot löytyvät kohdassa Farmakodynamiikka.

Systeemisten injektioreaktioiden (esim. ihottuma, kutina, lehahdus ja edeema) ilmaantuvuus oli 1,2 potilasta sataa potilasvuotta kohden Remsimaa ihonalaisesti saaneessa ryhmässä (viikosta 6) ja 2,1 potilasta sataa potilasvuotta kohden niillä, jotka vaihtoivat suonensisäisestä Remsimasta ihonalaiseen muotoon (viikosta 30). Systeemiset injektioreaktiot vaihtelivat lievistä kohtalaisiin.

Paikallisten injektiopaikkareaktioiden (esim. injektiopaikan eryteema, kipu, kutina ja turvotus) ilmaantuvuus oli 17,6 potilasta sataa potilasvuotta kohden Remsimaa ihonalaisesti saaneessa ryhmässä (viikosta 6) ja 21,4 potilasta sataa potilasvuotta kohden niillä, jotka vaihtoivat Remsiman ihonalaiseen antoon (viikosta 30). Suurin osa näistä reaktioista vaihteli lievistä kohtalaisiin ja parantui itsestään päivässä ilman hoitoa.

Eräässä vaiheen 1 tutkimuksessa, joka suoritettiin potilailla, joilla oli aktiivinen Crohnin tauti ja aktiivinen haavainen koliitti, tutkimuksen osista 1 ja 2 kootussa turvallisuuspopulaatiossa oli 97 potilasta, jotka kuuluivat Remsima-lääkityksen ihonalaiseen ryhmään (59 potilasta, joilla oli aktiivinen Crohnin tauti, ja 38 potilasta, joilla oli haavainen koliitti) ja 78 potilasta, jotka kuuluivat Remsima-lääkityksen suonensisäiseen ryhmään (38 potilasta, joilla oli aktiivinen Crohnin tauti, ja 40 potilasta, joilla oli haavainen koliitti). Tutkimuksen yksityiskohdat on esitelty kohdassa Farmakodynamiikka.

Systeemisten injektioreaktioiden (esim. pahoinvointi ja huimaus) ilmaantuvuus oli 2,3 potilasta 100 potilasvuotta kohden Remsima-lääkityksen ihonalaisessa ryhmässä (alkaen viikolla 6). Yhtään systeemistä injektioreaktiota ei raportoitu siinä Remsima-lääkityksen suonensisäisessä ryhmässä, jonka jäsenet siirtyivät Remsima-lääkityksen ihonalaiseen antotapaan (alkaen viikolla 30).

Paikallisten injektiokohdan reaktioiden (esim. injektiokohdan eryteema, kipu, kutina, mustelmien muodostuminen) ilmaantuvuus oli 23,3 potilasta 100 potilasvuotta kohden Remsima-lääkityksen ihonalaisessa ryhmässä (alkaen viikko 6) ja 7,5 potilasta 100 potilasvuotta kohden siinä Remsima-lääkityksen suonensisäisessä ryhmässä, jonka jäsenet siirtyivät Remsima-lääkityksen ihonalaiseen antotapaan (alkaen viikko 30). Kaikki edellä mainitut reaktiot olivat joko lieviä tai keskivaikeita, ja useimmissa tapauksissa ne paranivat spontaanisti muutaman päivän kuluessa ilman mitään hoitotoimia.

Infliksimabin markkinoillaolon aikaisten kokemusten mukaan lääkkeen suonensisäiseen käyttöön on liittynyt anafylaksin kaltaisia reaktioita mukaan lukien kurkunpään/nielun turvotus ja vaikea bronkospasmi sekä kouristuskohtauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ohimenevää näkökyvyn menetystä infliksimabi-infuusion aikana tai 2 tunnin kuluessa infuusiosta on raportoitu. Sydänlihasiskemiaa/sydäninfarkteja ja rytmihäiriöitä (osa kuolemaan johtaneita) on raportoitu; jotkut tapauksista ajoittuvat lähelle infliksimabi-infuusiota; aivoverenkiertohäiriöita on myös raportoitu ja ne ajoittuivat lähelle infliksimabi-infuusiota.

Viivästynyt yliherkkyys

Kliinisissä tutkimuksissa viivästyneet yliherkkyysreaktiot ovat olleet harvinaisia ja niitä on esiintynyt alle vuoden pituisten infliksimabitaukojen jälkeen. Suonensisäisellä infliksimabilla tehdyissä psoriaasitutkimuksissa viivästyneitä yliherkkyysreaktioita esiintyi aikaisessa hoidon vaiheessa. Merkkejä ja oireita ovat olleet myalgia ja/tai artralgia, joihin liittyy kuume ja/tai ihottuma. Joillain potilailla oli kutinaa, kasvojen, käsien tai huulten turvotusta, dysfagiaa, urtikariaa, kurkkukipua ja päänsärkyä.

Ei ole riittävästi tietoa viivästyneiden yliherkkyysreaktioiden esiintymistiheydestä yli vuoden pituisen infliksimabitauon jälkeen, mutta kliinisistä tutkimuksista saadut vähäiset tiedot viittaavat siihen, että viivästyneiden yliherkkyysreaktioiden mahdollisuus kasvaa infliksimabitauon pidetessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vuoden pituisessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa infliksimabia annettiin suoneen toistuvina infuusioina Crohnin tautia sairastavilla potilailla (ACCENT I -tutkimus) seerumitaudin kaltaisten reaktioiden ilmaantuvuus oli 2,4 %.

Immunogeenisuus

Suonensisäinen muoto

Infuusioreaktioiden kehittymisen todennäköisyys oli suurempi (noin 2–3-kertainen) potilailla, joille kehittyi infliksimabin vasta-aineita. Samanaikainen immunosuppressiivinen hoito näytti vähentävän infuusioreaktioiden yleisyyttä.

Kliinisissä tutkimuksissa käytettäessä infliksimabia kerta-annoksina ja moni-annoksina 1 ‑ 20 mg/kg, infliksimabin vasta-aineita havaittiin 14 %:lla jotain immunosuppressanttihoitoa saaneista potilaista ja 24 %:lla ilman immunosuppressanttihoitoa olleista potilaista. Niillä nivelreumapotilailla, jotka saivat metotreksaattihoitoa suositeltuina toistuvaisannoksina, 8 %:lla todettiin infliksimabin vasta-aineita. Nivelpsoriaasipotilailla, jotka saivat 5 mg/kg joko metotreksaatin kanssa tai ilman, vasta-aineita kehittyi kaiken kaikkiaan 15 %:lla potilaista (4 %:lla metotreksaattia saaneista ja 26 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet metotreksaattia lähtötilanteessa). Niillä Crohnin tautia sairastavista potilaista, jotka saivat ylläpitohoitoa, infliksimabin vasta-aineita esiintyi kaikkiaan 3,3 %:lla immunosuppressantteja saaneista ja 13,3 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet immunosuppressantteja. Vasta-aineiden esiintymistiheys oli 2‑3 kertaa korkeampi potilailla, jotka saivat jaksoittaista hoitoa. Määritysmenetelmän rajoituksista johtuen negatiivinen tulos ei poissulkenut infliksimabin vasta-aineiden ilmaantumisen mahdollisuutta. Joillain potilailla, joilla kehittyi korkeita tiittereitä infliksimabin vasta-aineita, oli merkkejä alentuneesta tehosta. Psoriaasipotilailla, jotka saivat infliksimabia ylläpitohoitona ilman samanaikaisia immunomodulaattoreita, noin 28 %:lla kehittyi infliksimabin vasta-aineita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: ”Systeemiset injektioreaktiot/paikalliset injektiopaikan reaktiot/yliherkkyys”).

Koska immunogeenisuusanalyysit ovat menetelmäspesifisiä, tässä osassa raportoitujen infliksimabivasta-aineiden ilmaantuvuuden vertaaminen muiden tutkimusten tuloksiin vasta-aineiden ilmaantuvuudesta voi olla harhaanjohtavaa.

Ihonalainen muoto

Ylläpitohoitoa saaneilla nivelreumapotilailla infliksimabin vastaisten vasta-aineiden esiintyminen ihonalaisen infliksimabin käytön jälkeen ei ollut korkeampi kuin suonensisäistä infliksimabia käytettäessä, eikä infliksimabivasta-aineilla ollut merkittävää vaikutusta lääkkeen tehoon (määriteltynä sairauden aktiivisuustuloksena 28 nivelessä [DAS28] ja American College of Rheumatologyn kriteereillä 20 [ACR20]) tai turvallisuusprofiiliin.

Ylläpitohoitoa saaneilla Crohnin tautia ja haavaista koliittia sairastavilla potilailla todettiin, että infliksimabin vasta-aineiden ilmaantuvuus ei ollut korkeampi niillä potilailla, joille annettiin infliksimabia ihonalaisesti verrattaessa heitä niihin potilaisiin, joille annettiin infliksimabia suonensisäisesti, ja infliksimabin vasta-aineilla ei ollut merkityksellistä vaikutusta turvallisuusprofiiliin eikä tehoon (joka määritettiin seuraamalla kliinistä vastetta ja kliinistä remissiota perustuen CDAI-pistemäärään Crohnin tautia sairastavilla potilailla ja osittaiseen Mayo-pistemäärään haavaista koliittia sairastavilla potilailla).

Infektiot

Tuberkuloosia, bakteeri-infektioita mukaan lukien sepsis ja pneumonia, invasiivisia sieni-, virus- ja muita opportunisti-infektioita on todettu infliksimabia saaneilla potilailla. Jotkut näistä infektioista ovat olleet fataaleja; yleisimmin raportoituja opportunisti-infektioita, joilla kuolleisuus on yli 5 %, ovat pneumokystoosi, kandidiaasi, listerioosi ja aspergilloosi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisissä tutkimuksissa 36 % infliksimabia saaneista potilaista sai hoitoa infektioiden vuoksi, kun taas plaseboa saaneista potilaista hoitoa sai 25 %.

Nivelreumapotilailla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa vakavien infektioiden, mukaan lukien keuhkokuumeen, esiintymistiheys oli korkeampi infliksimabia ja metotreksaattia saaneilla potilailla verrattuna pelkkää metotreksaattia saaneisiin, erityisesti annoksen 6 mg/kg tai enemmän saaneilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Markkinoillaolon aikaisessa seurannassa infektiot ovat yleisin vakava haittavaikutus. Jotkut tapauksista ovat olleet fataaleja. Lähes puoleen raportoiduista kuolemantapauksista on liittynyt infektio. Tuberkuloositapauksia on raportoitu, toisinaan fataaleja, mukaan lukien keuhkotuberkuloosia sekä muualle kuin keuhkoihin paikantuvaa tuberkuloosia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Infliksimabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa hoidettiin 5780 potilasta, mikä vastasi 5494 potilasvuotta, havaittiin 5 lymfoomatapausta ja 26 ei-lymfaattista maligniteettia. Vastaavasti 1600:n plaseboa saaneen potilaan ryhmässä (vastasi 941 potilasvuotta) ei todettu yhtään lymfoomaa ja 1 ei-lymfaattinen maligniteetti.

Infliksimabilla tehdyissä jopa 5 vuoden pituisissa pitkäaikaista turvallisuutta selvittävissä kliinisissä seurantatutkimuksissa, mitkä edustivat 6234 potilasvuotta (3210 potilasta), raportoitiin 5 lymfoomatapausta sekä 38 ei-lymfaattista maligniteettia.

Myös markkinoillaolon aikaisessa seurannassa on raportoitu maligniteetteja mukaan lukien lymfoomaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Eksploratiivisessa kliinisessä tutkimuksessa kohtalaista tai vaikeaa COPD-tautia sairastavilla potilailla, jotka tupakoivat tai olivat aiemmin tupakoineet, 157 aikuista potilasta sai infliksimabia samansuuruisina annoksina kuin käytetään nivelreumassa ja Crohnin taudissa. Yhdeksälle näistä potilaista kehittyi maligniteetti, mukaan lukien yksi lymfooma. Seuranta-ajan pituuden mediaani oli 0,8 vuotta (esiintymistiheys 5,7 % [95 %:n luottamusväli 2,65 %‑10,6 %]. 77 verrokkipotilasta kohden raportoitiin yksi maligniteetti (seuranta-ajan pituuden mediaani oli 0,8 vuotta; esiintymistiheys 1,3 % [95 %:n luottamusväli 0,03 %‑7,0 %]. Pääosa maligniteeteista kehittyi keuhkojen tai pään ja kaulan alueelle.

Väestöpohjaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa havaittiin nivelreumaa sairastavilla infliksimabia saaneilla naisilla kohdunkaulan syövän lisääntyneen verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saaneet biologista lääkettä, tai normaaliväestöön, mukaan lukien yli 60-vuotiaat (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Markkinoillaolon aikana on lisäksi raportoitu hepatospleenisia T-solulymfooma-tapauksia potilailla, joita on hoidettu infliksimabilla. Suuri enemmistö tapauksista on esiintynyt potilailla, joilla on Crohnin tauti tai haavainen koliitti ja useimmat heistä olivat kasvuikäisiä tai nuoria aikuisia miehiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sydämen vajaatoiminta

Faasi II:n tutkimuksessa, jossa arvioitiin infliksimabia sydämen vajaatoiminnassa, todettiin infliksimabia saaneilla potilailla enemmän sydämen vajaatoiminnan pahentumisesta johtunutta kuolleisuutta. Näin oli erityisesti niillä, jotka saivat suurimman annoksen 10 mg/kg (ts. kaksi kertaa hyväksytty enimmäisannos). Tässä tutkimuksessa 150 potilasta, joilla oli NYHA:n luokkaa III‑IV oleva sydämen vajaatoiminta (ejektiofraktio ≤ 35 %) sai kolme infliksimabi-infuusiota annoksilla 5 mg/kg, 10 mg/kg tai plaseboa kuuden viikon ajan. 101:sta infliksimabia saaneesta potilaasta oli viikolla 38 menehtynyt 9 (2 potilasta 5 mg/kg:n ryhmässä ja 7 potilasta 10 mg/kg:n ryhmässä), kun 49 potilaan plaseboryhmässä kuolemantapauksia oli yksi.

Infliksimabia saavilla potilailla on valmisteen markkinoillaoloaikana raportoitu sydämen vajaatoiminnan pahenemista, johon voi liittyä tunnistettavia presipitaatiotekijöitä. Myös sydämen vajaatoiminnan puhkeamista on markkinoillaoloaikana raportoitu mukaan lukien sydämen vajaatoimintaa potilailla, joilla ei ole aiempaa tiedossa olevaa kardiovaskulaarista sairautta. Muutamat näistä potilaista ovat olleet alle 50‑vuotiaita.

Maksaan ja sappeen liittyvät tapahtumat

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu lievää tai kohtalaista ALAT- ja ASAT-arvojen kohoamista infliksimabia saavilla potilailla. Tila ei ole kuitenkaan edennyt vaikeaksi maksavaurioksi. Vähintään viisinkertaisesti yli normaalin ylärajan kohonneita ALAT-arvoja on havaittu (ks. taulukko 2). Aminotransferaasiarvojen (ALAT yleisemmin kuin ASAT) kohoamista havaittiin useammin infliksimabia saavilla potilailla kuin verrokeilla, näin sekä annettaessa infliksimabia yksin että yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa. Yleensä aminotransferaasipoikkeamat olivat ohimeneviä, vaikkakin joillain potilailla arvot säilyivät koholla pitkään. Yleensä potilaat, joilla ALAT- ja ASAT-arvot kohosivat, olivat oireettomia. Nämä arvojen poikkeavuudet vähenivät tai hävisivät joko jatkamalla infliksimabin antoa, keskeyttämällä se tai muuttamalla muuta samanaikaista hoitoa. Markkinoillaolon aikaisessa seurannassa infliksimabia saaneilla potilailla on raportoitu ikterusta ja maksatulehdusta, ja näistä muutamiin on liittynyt autoimmuunihepatiitin piirteitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 2

Niiden potilaiden osuus, joilla ALAT-aktiivisuus on kohonnut kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty suonensisäistä infliksimabia

Tumavasta-aineet (ANA) / kaksisäikeisen anti-DNA:n (dsDNA) vasta-aineet

Kliinisten tutkimusten aikana noin puolet infliksimabia saaneista potilaista, jotka olivat tutkimuksen lähtötilanteessa ANA-negatiivisia, tulivat ANA-positiivisiksi tutkimuksen aikana. Vastaava luku plaseboa saaneilla potilailla oli yksi viidesosa. Uusia anti-dsDNA-vasta-aineita määritettiin noin 17 %:lla infliksimabihoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla plaseboa saaneista. Viimeisessä arviossa 57 % infliksimabia saaneista potilaista pysyi anti-dsDNA-positiivisena. Lupusta ja lupuksen kaltaista oireyhtymää raportoitiin kuitenkin harvoin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli suurempi infliksimabia yhdessä metotreksaatin kanssa saaneilla 65‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla (11,3 %) kuin alle 65‑vuotiailla (4,6 %). Pelkkää metotreksaattia saaneilla potilailla vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli 5,2 % 65‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ja 2,7 % alle 65‑vuotiailla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Suonensisäisiä 20 mg/kg:n suuruisia kerta-annoksia on annettu ilman myrkytysoireita ja toistuvia annoksia Remsiman ihonalaista muotoa 240 mg:aan asti on annettu ilman, että on ilmennyt myrkytysoireita. Remsiman yliannostukseen ei ole erityistä hoitoa. Yliannostuksen sattuessa potilasta tulee hoitaa oireiden mukaisesti ja tukitoimiin tulee ryhtyä tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) estäjät, ATC-koodi: L04AB02.

Remsima on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivulta: http://www.ema.europa.eu.

Vaikutusmekanismi

Infliksimabi on kimeerinen ihmisen ja hiiren monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu korkealla affiniteetilla TNF_α:n sekä liukoisiin että transmembraanisiin muotoihin, mutta ei lymfotoksiini-α:an (TNF-_β).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Infliksimabi estää TNF_α:aa toimimasta tehokkaasti monissa in vitro -eläinkokeissa. Infliksimabi esti transgeenisissa hiirissä ihmisen TNF_α:n ekspression aiheuttaman polyartriitin kehittymisen ja aikaansai niveleroosioiden paranemisen, kun hoito aloitettiin sairauden alkamisen jälkeen. In vivo, infliksimabi muodostaa nopeasti pysyviä yhdisteitä ihmisen TNF_α:n kanssa. Tämä on TNF_α:n bioaktiivisuuden menetykselle rinnasteinen prosessi.

Nivelreumapotilailla on havaittu TNF_α-pitoisuuden nousua nivelissä ja se korreloi kohonneen taudin aktiivisuuden kanssa. Infliksimabihoito vähensi nivelreumassa tulehdussolujen infiltraatiota kudoksiin nivelten tulehdusalueilla sekä soluadheesiota, kemoattraktiota ja kudoshajoamista välittävien molekyylien ekspressiota. Infliksimabihoidon jälkeen potilaiden seerumin interleukiini 6:n (IL‑6) ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasot laskivat ja nivelreumapotilailla, joilla hemoglobiinitasot olivat alentuneet, hemoglobiinin tasot nousivat lähtötilanteeseen verrattuna. Perifeerisen veren lymfosyyttien määrä ei näyttänyt vähenevän merkittävästi, ei myöskään niiden proliferatiivinen vaste in vitro mitogeeniseen stimulaatioon verrattuna hoitamattomien potilaiden soluihin. Psoriaasipotilailla infliksimabihoito vähensi epidermaalista tulehdusta ja normalisoi psoriaasiplakkien keratinosyyttien erilaistumista. Nivelpsoriaasissa lyhytaikainen hoito infliksimabilla vähensi T-solujen ja verisuonten määrää nivelkalvossa ja psoriaattisella iholla.

Ennen infliksimabin antamista ja neljä viikkoa sen jälkeen otettujen paksusuolen biopsioiden histologisessa arvioinnissa paljastui, että todettavissa oleva TNF_α oli vähentynyt huomattavasti. Crohnin tautia sairastavien potilaiden infliksimabihoidon ja seerumin usein koholla olevan, tulehduksesta kertovan CRP:n huomattavan vähenemisen todettiin myös olevan yhteydessä toisiinsa. Perifeeristen valkosolujen kokonaismäärissä oli tapahtunut vähäisiä muutoksia infliksimabihoitoa saaneilla potilailla, vaikka lymfosyytti-, monosyytti- ja neutrofiilimäärissä oli tapahtunut muutoksia normaalivaihtelun suuntaan. Infliksimabihoitoa saaneiden potilaiden perifeerisissä veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ei ollut havaittavissa proliferatiivisten ärsykkeiden vastaanottavuuden heikkenemistä verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät olleet saaneet lääkettä. Infliksimabihoidon jäljiltä ei myöskään havaittu sanottavia muutoksia stimuloitujen PBMC-solujen sytokiinituotannossa. Suolen limakalvolta otetulla biopsialla saadut lamina proprian mononukleaarisolut osoittivat infliksimabihoidon vähentäneen niiden solujen lukumäärää, jotka kykenevät tuottamaan TNF_α:aa ja γ‑interferonia. Histologisissa lisätutkimuksissa saatiin todisteita siitä, että infliksimabihoito vähentää inflammatoristen solujen infiltraatiota suolen vahingoittuneille alueille sekä tulehduksen merkkejä näillä alueilla. Suolen limakalvon endoskooppisissa tutkimuksissa on saatu näyttöä limakalvon paranemisesta infliksimabia saaneilla potilailla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Nivelreuma aikuisilla

Suonensisäinen muoto

Suonensisäisesti annetun infliksimabin teho arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, keskeisessä kliinisessä monikeskustutkimuksessa: ATTRACT ja ASPIRE. Molemmissa tutkimuksissa foolihapon, oraalisten kortikosteroidien (≤ 10 mg/vrk) ja/tai tulehduskipulääkkeiden (eli NSAIDien) käyttö vakioannoksina oli sallittu.

Tutkimuksen ensisijaiset päätepisteet olivat nivelreuman merkkien ja oireiden väheneminen arvioituna ACR-kriteereillä (ACR20 ATTRACT-tutkimuksessa, ACR-N ASPIRE-tutkimuksessa), rakenteellisten nivelvaurioiden estäminen ja fyysisen toimintakyvyn paraneminen. Merkkien ja oireiden väheneminen määriteltiin vähintään 20 %:n paranemisena (ACR20) sekä arkojen että turvonneiden nivelten lukumäärässä ja kolmessa seuraavista viidestä kriteeristä: (1) lääkärin yleisarvio, (2) potilaan yleisarvio, (3) toimintakyvyn mitta, (4) visuaalinen kipuasteikko ja (5) lasko tai C-reaktiivinen proteiini. ACR-N käyttää samoja kriteerejä kuin ACR20, määritettynä siten, että otetaan alhaisin paranemisprosentti turvonneiden nivelten lukumäärässä, arkojen nivelten lukumäärässä ja jäljellä olevien viiden ACR-vasteen komponenttien mediaani. Rakenteellisia nivelvaurioita (eroosioita ja nivelraon kapenemista) sekä käsissä että jaloissa mitattiin muutoksena lähtötilanteesta kokonaispistemääränä van der Heijde-modifioidulla Sharpin asteikolla (0‑440). Toimintakykyindeksiä (Health Assessment Questionnaire, HAQ, asteikko 0‑3) käytettiin mittaamaan potilaiden fyysisen toimintakyvyn keskimääräistä muutosta lähtötilanteesta ajan myötä.

Plasebokontrolloidussa ATTRACT-tutkimuksessa vastetta arvioitiin viikoilla 30, 54 ja 102 428 potilaalla, joiden nivelreuma oli aktiivinen metotreksaattilääkityksestä huolimatta. Noin 50 % potilaista kuului toiminnalliseen III‑luokkaan. Potilaat saivat plaseboa, 3 mg/kg tai 10 mg/kg infliksimabia viikoilla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen 4 tai 8 viikon välein. Kaikki potilaat saivat metotreksaattia vakioannoksina (mediaani 15 mg/viikko) kuuden kuukauden ajan ennen tutkimusta ja annos oli muuttumaton koko tutkimusajan.

Tulokset viikolta 54 (ACR20, kokonaispistemäärä van der Heijde-modifioidulla Sharpin asteikolla ja HAQ) on esitetty taulukossa 3. Kaikissa infliksimabiryhmissä havaittiin parempi kliininen vaste (ACR50 ja ACR70) viikoilla 30 ja 54 kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla.

Rakenteellisten nivelvaurioiden (eroosioiden ja nivelraon kapenemisen) etenemisnopeuden hidastumista havaittiin kaikissa infliksimabiryhmissä viikolla 54 (taulukko 3).

Viikolla 54 havaittu teho säilyi koko 102 viikon hoitoajan. Tutkimuksen keskeyttäneiden määrästä johtuen tehoeron suuruusluokkaa infliksimabiryhmän ja pelkkää metotreksaattia saaneiden välillä ei voida määrittää.

Taulukko 3

Vaikutus ACR20:een, rakenteelliseen nivelvaurioon ja fyysiseen toimintakykyyn viikolla 54, ATTRACT

ASPIRE-tutkimuksessa vastetta arvioitiin viikolla 54 yhteensä 1004 potilaalla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet metotreksaattia ja joilla oli varhaisen vaiheen (sairauden kesto enintään 3 vuotta, mediaani 0,6 vuotta) aktiivinen nivelreuma (turvonneiden nivelten määrän mediaani oli 19 ja arkojen nivelten vastaavasti 31). Kaikki potilaat saivat metotreksaattia (annos optimoitiin tasolle 20 mg/viikko viikkoon 8 mennessä) ja joko plaseboa, 3 mg/kg tai 6 mg/kg infliksimabia viikoilla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen joka 8. viikko. Tulokset viikolta 54 on esitetty taulukossa 4.

54 viikon pituisen hoidon jälkeen molemmilla metotreksaatin kanssa samanaikaisesti annetuilla infliksimabiannoksilla todettiin sairauden merkkien ja oireiden parantuneen tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin pelkällä metotreksaatilla, kun mitattiin ACR20-, 50- ja 70- vasteet saavuttaneiden potilaiden osuus.

ASPIRE-tutkimuksessa yli 90 %:lla potilaista saatiin vähintään kaksi arvioitavaa röntgenkuvaa. Rakenteellisten vaurioiden pahenemisnopeuden havaittiin pienenevän viikoilla 30 ja 54 infliksimabia ja metotreksaattia saaneiden ryhmissä verrattuna pelkkään metotreksaattiin.

Taulukko 4

Vaikutus ACRn-arvoon, rakenteelliseen nivelvaurioon ja fyysiseen suorituskykyyn viikolla 54, ASPIRE

Annostitraamista nivelreumassa puoltavat tiedot ovat ATTRACT-, ASPIRE- ja START -tutkimuksista. START oli satunnaistettu, monikeskus-, kaksoissokko-, 3‑haarainen, rinnakkaisryhmä- ja turvallisuustutkimus. Yhdessä tutkimushaaroista (ryhmä 2, n = 329) riittämättömän vasteen saaneille potilaille sallittiin annostitraus 1,5 mg/kg:n nousuin annostasolta 3 mg/kg tasolle 9 mg/kg. Suurin osa (67 %) näistä potilaista ei tarvinnut annostitrausta. Annostitrauksen tarvinneista potilasta 80 % saavutti kliinisen vasteen ja valtaosa (64 %) näistä tarvitsi vain yhden 1,5 mg/kg:n annosmuutoksen.

Ihonalainen muoto

Ihonalaisen infliksimabin tehokkuutta nivelreumapotilailla arvioitiin satunnaistetussa, rinnakkaisryhmällisessä vaiheen I/III keskeisessä tutkimuksessa, joka koostui kahdesta osasta: 1. osassa määriteltiin ihonalaisen infliksimabin paras annos ja 2. osassa osoitettiin ihonalaisen infliksimabin yhtäläinen tehokkuus verrattuna suonensisäiseen infliksimabiin kaksoissokkoutetussa asetelmassa.

Tämän tutkimuksen 2. osassa 357 tutkimukseen osallistunutta potilasta sai kaksi annosta Remsimaa 3 mg/kg annoksella suonensisäisesti viikkoina 0 ja 2. Heistä 167 satunnaistettiin saamaan Remsima 120 mg annos ihonalaisesti viikosta 6 eteenpäin ja joka toinen viikko viikkoon 54 asti. Samalla 176 potilasta satunnaistettiin saamaan Remsima 3 mg/kg annos suonensisäisesti viikoilla 6, 14 ja 22. Tämän jälkeen heidät vaihdettiin saamaan Remsima 120 mg ihonalaisesti viikosta 30 eteenpäin kahden viikon välein viikkoon 54 asti. Metotreksaattia annettiin samanaikaisesti.

Tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli hoitojen erotus muutoksessa verrattuna lähtötilanteeseen DAS28(CPR)-indeksin mukaan viikolla 22. Arvioitu erotus hoidoissa oli 0,27 ja kaksipuolisen 95 % luottamusvälin alempi raja oli 0,02 (95 % CI: 0,02, 0,52), joka oli suurempi kuin etukäteen määritelty yhdenvertaisuusmarginaali -0,6. Tämä osoittaa, että Remsiman ihonalainen muoto ei ole huonompi kuin Remsiman suonensisäinen muoto.

Muiden tehokkuusmuuttujienanalyysi osoitti, että Remsiman ihonalaisen muodon tehokkuusprofiili verrattuna Remsiman suonensisäiseen muotoon nivelreumapotilailla oli yleisesti vastaava mitattaessa sairauden aktiivisuutta DAS28-indeksin (CRP ja ESR) ja ACR-vasteen mukaan viikkoon 54 asti. DAS28(CPR) -indeksin ja DAS28(ESR) -indeksin keskiarvot laskivat asteittain lähtötilanteeseen verrattuna jokaisessa aikapisteessä aina viikkoon 54 asti jokaisessa hoitohaarassa (katso taulukot 5 ja 6).

Taulukko 5

Keskimääräiset (SD) todelliset DAS28-arvot (CRP ja ESR)

a Viikolla 22, erotuksen luottamusväli (95% CI) keskimääräisessä DAS28 (CPR)-indeksin muutoksessa verrattuna lähtötilanteeseen, oli selkeästi korkeampi kuin etukäteen määritelty yhdenvertaisuusmarginaali -0,6.

b Remsima IV vaihdettiin Remsima SC:hen viikolla 30

Taulukko 6

ACR-kriteerien mukaisesti kliinisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuudet

a Remsima IV vaihdettiin Remsima SC:hen viikolla 30

Nivelreumapotilaille ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia ihonalaisesti annettavalla Remsima 120 mg ‑valmisteella ilman suonensisäisiä infliksimabilatausannoksia. Potilasryhmän farmakokineettinen ja farmakokineettinen/farmakodynaaminen mallinnus ja simulaatio ennustivat kuitenkin vastaavaa infliksimabialtistusta (AUC 8 viikon aikana) ja tehokkuutta (DAS28 ja ACR20-vaste) viikosta 6 eteenpäin nivelreumapotilailla, jotka saivat Remsima 120 mg -valmistetta ilman suonensisäisiä infliksimabilatausannoksia, kuin potilailla, jotka saivat Remsima 3 mg/kg ‑annoksen suonensisäisesti viikoilla 0, 2 ja 6 ja tämän jälkeen 8 viikon välein.

Crohnin tauti aikuisilla

Suonensisäinen muoto

Keskivaikean tai vaikean aktiivisen Crohnin taudin induktiohoito

Infliksimabin suonensisäisen muodon teho kerta-annoshoitona arvioitiin 108 potilaalla, joilla oli aktiivinen Crohnin tauti (Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (CDAI) ≥ 220 ≤ 400), satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa annos-vastetutkimuksessa. Näistä 108 potilaasta 27 sai infliksimabin suositellun annoksen 5 mg/kg. Kaikkien potilaiden vaste aikaisempiin tavanomaisiin hoitoihin oli ollut riittämätön. Tavanomaisen lääkityksen rinnakkainen käyttö vakioina annoksina sallittiin ja 92 % potilaista jatkoi tällaista hoitoa.

Ensisijainen tutkimuksen päätepiste oli se osa potilaista, jolla oli kliininen vaste määriteltynä CDAI:n vähentymisenä ≥ 70 pistettä lähtöarvosta viikon 4 arvioinnissa ja ilman, että Crohnin taudin vuoksi käytettävää lääkitystä lisättiin tai että taudin vuoksi tehtiin leikkaus. Potilaita, jotka saivat vasteen viikolla 4, seurattiin viikolle 12 saakka. Sekundaarisia päätepisteitä olivat se osa potilaista, joiden oireet lieventyivät kliinisesti viikolla 4 (CDAI < 150), sekä kliininen vaste ajan myötä.

Viikolla 4 yhden kerta-annoksen jälkeen 81 %:lla (22/27) infliksimabia 5 mg/kg:n annoksena saaneista potilaista saatiin kliininen vaste ja vastaavasti 16 %:lla (4/25) plaseboa saaneista potilaista (p < 0,001). Lisäksi viikolla neljä 48 %:lla (13/27) infliksimabia saaneista potilaista oireet lievenivät (CDAI < 150) verrattuna 4 %:iin (1/25) plaseboa saaneista potilaista. Vaste havaittiin kahden viikon kuluessa ja maksimivaste havaittiin neljännellä viikolla. Viimeisellä arviointikerralla kahdentoista viikon jälkeen 48 % (13/27) infliksimabia saaneista potilaista respondoi yhä.

Keskivaikean tai vaikean aktiivisen Crohnin taudin ylläpitohoito aikuisilla

Suoneen annettujen toistuvien infliksimabiannosten tehoa tutkittiin vuoden pituisessa kliinisessä tutkimuksessa (ACCENT I). Yhteensä 573 kohtalaista tai vaikeaa, aktiivista Crohnin tautia (CDAI ≥ 220 ≤ 400) sairastavaa potilasta sai yhden 5 mg/kg infuusion viikolla 0. 178 potilaalla 580:stä mukaan otetusta (30,7 %) määritettiin olevan vaikea tauti (CDAI-pisteet > 300 ja samanaikainen kortikosteroidien ja/tai immunosuppressanttien käyttö), mikä vastaa tilannetta tämän käyttöaiheen populaatiossa (ks. kohta Käyttöaiheet). Viikolla 2 kaikilta potilailta arvioitiin kliininen vaste ja potilaat satunnaistettiin yhteen kolmesta hoitoryhmästä: ylläpitohoito plasebolla, ylläpitohoito 5 mg/kg annoksella ja ylläpitohoito 10 mg/kg annoksella. Kaikki 3 ryhmää saivat toistuvat infuusiot viikoilla 2 ja 6 ja sitten joka 8. viikko.

573 satunnaistetusta potilaasta 335:llä (58 %) saatiin kliininen vaste viikkoon 2 mennessä. Nämä potilaat luokiteltiin viikolla 2 respondoineiksi ja heidät otettiin mukaan primaarianalyysiin (ks. taulukko 7). Viikolla 2 ei-respondoineiksi luokitelluista potilaista 32 % (26/81) ylläpitohoitoa plasebolla saaneiden ryhmässä ja 42 % (68/163) infliksimabia saaneiden ryhmässä sai kliinisen vasteen viikkoon 6 mennessä. Ryhmien välillä ei tämän jälkeen ollut eroa myöhäisen vasteen saaneiden lukumäärissä.

Ensisijaisina päätepisteinä olivat viikolla 30 kliinisessä remissiossa (CDAI < 150) olevien potilaiden lukumäärä sekä vasteen häviämisen ajankohta viikkoon 54 asti. Kortikosteroidien vähentäminen sallittiin viikon 6 jälkeen.

Taulukko 7

Vaikutukset vasteeseen ja remissioon, tulokset ACCENT I -tutkimuksesta (viikolla 2 respondoineet)

Viikolta 14 alkaen hoitovasteen saaneiden potilaiden, jotka sitten menettivät kliinisen hyödyn, sallittiin vaihtaa saamaan infliksimabia 5 mg/kg suuremman annoksen kuin se, jota saamaan heidät alun perin satunnaistettiin. 89 % (50/56) potilaista, jotka menettivät kliinisen vasteen infliksimabia 5 mg/kg saaneiden ylläpitoryhmässä viikon 14 jälkeen, sai vasteen infliksimabin annoksella 10 mg/kg.

Elämänlaadun paranemista sekä sairaudesta johtuvien sairaalapäivien ja kortikosteroidien käytön vähenemistä havaittiin infliksimabia ylläpitohoitona saaneiden ryhmissä verrattuna plaseboa ylläpitohoitona saaneiden ryhmään viikoilla 30 ja 54.

Infliksimabia arvioitiin atsatiopriinin kanssa tai yksinään satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa aktiivivertailututkimuksessa (SONIC). Tutkimukseen osallistui 508 keskivaikeaa tai vaikeaa Crohnin tautia sairastavaa aikuista potilasta (CDAI ≥ 220 ≤ 450), jotka eivät aiemmin olleet saaneet biologista lääkettä eivätkä immunosuppressantteja ja joilla taudin keston mediaani oli 2,3 vuotta. Lähtötilanteessa 27,4 % potilasta sai systeemisiä kortikosteroideja, 14,2 % sai budesonidia ja 54,3 % sai 5‑ASA-valmisteita. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko pelkkää atsatiopriinia, pelkkää infliksimabia tai infliksimabin ja atsatiopriinin yhdistelmähoitoa. Infliksimabin annos oli 5 mg/kg viikoilla 0, 2, 6 ja sen jälkeen joka 8. viikko. Atsatiopriinin annos oli 2,5 mg/kg vuorokaudessa.

Tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli kliininen remissio ilman kortikosteroideja viikolla 26. Tämä määritettiin niiden kliinisen remission (CDAI < 150) saavuttaneiden potilaiden määränä, jotka eivät vähintään kolmeen viikkoon olleet käyttäneet oraalisia systeemisiä kortikosteroideja (prednisonia tai vastaavaa) tai budesonidia annoksella > 6 mg/vrk. Tulokset ovat taulukossa 8. Niiden potilaiden osuus, joilla limakalvot olivat parantuneet viikolla 26, oli merkitsevästi suurempi infliksimabin ja atsatiopriinin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (43,9 %, p< 0,001) sekä pelkkää infliksimabia saaneiden ryhmässä (30,1 %, p=0,023) verrattuna pelkkää atsatiopriinia saaneiden ryhmään (16,5 %).

Taulukko 8

Niiden potilaiden osuus prosentteina, jotka saavuttivat kliinisen remission ilman kortikosteroideja viikolla 26, SONIC-tutkimus

Viikolla 50 havaittiin samanlainen suuntaus kliinisen remission saavuttamisessa ilman kortikosteroideja. Lisäksi tautispesifisessä elämänlaatukyselyssä (IBDQ-kysely) havaittiin elämänlaadun parantuneen infliksimabia saaneilla.

Fistuloivan aktiivisen Crohnin taudin induktiohoito

Teho arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa 94:llä fistuloivaa Crohnin tautia sairastavalla potilaalla, joilla oli vähintään 3 kuukautta olleita fisteleitä. Näistä potilaista 31 sai suonensisäistä infliksimabia 5 mg/kg. Noin 93 % potilaista oli aiemmin saanut antibiootteja tai immunosuppressiivista hoitoa.

Tavanomaisen lääkityksen ottaminen rinnakkain stabiileina annoksina sallittiin ja 83 % potilaista jatkoi ainakin yhtä näistä hoidoista. Potilaat saivat kolme annosta joko plaseboa tai infliksimabia viikoilla 0, 2 ja 6. Potilaita seurattiin jopa 26 viikkoa. Ensisijaisena tutkimuksen päätepisteenä oli se osa potilaista, jolla ilmeni kliininen vaste määriteltynä siten, että fisteleiden, jotka vuotivat niitä varovasti painettaessa, määrä vähentyi ≥ 50 % lähtöarvosta vähintään kahdella perättäisellä käyntikerralla (4 viikon väli) ilman, että lääkkeiden käyttöä lisättiin tai että Crohnin taudin vuoksi tehtiin leikkaus.

Infliksimabia 5 mg/kg:n annoksena saaneista potilaista 68 %:lla (21/31) saatiin kliininen vaste ja vastaavasti 26 %:lla (8/31) plaseboa saaneista potilaista (p = 0,002). Infliksimabia saaneiden potilaiden ryhmässä vaste havaittiin keskimäärin 2 viikon kuluttua. Vasteen keskimääräinen kesto oli 12 viikkoa. Lisäksi kaikki fistelit sulkeutuivat 55 %:lla infliksimabia saaneista potilaista ja vastaavasti 13 %:lla plaseboa saaneista potilaista (p=0,001).

Fistuloivan aktiivisen Crohnin taudin ylläpitohoito

Toistuvien infliksimabiannosten tehoa fistuloivaa Crohnin tautia sairastavilla potilailla selvitettiin vuoden pituisessa kliinisessä tutkimuksessa (ACCENT II). Yhteensä 306 potilasta sai 3 annosta suonensisäistä infliksimabia 5 mg/kg viikoilla 0, 2 ja 6. Lähtötilanteessa 87 %:lla potilaista oli perianaalisia fisteleitä, 14 %:lla oli abdominaalisia fisteleitä ja 9 %:lla rektovaginaalisia fisteleitä. CDAI-arvon mediaani oli 180. Viikolla 14 arvioitiin 282 potilaan kliininen vaste ja heidät satunnaistettiin saamaan joko plaseboa tai 5 mg/kg infliksimabia joka 8. viikko viikolle 46 asti.

Viikolla 14 respondoineet (195/282) analysoitiin ensisijaista päätepistettä varten, joka oli aika satunnaistamisesta vasteen häviämiseen (ks. taulukko 9). Kortikosteroidien vähentäminen sallittiin viikon 6 jälkeen.

Taulukko 9

Vaikutukset vasteeseen, tulokset ACCENT II -tutkimuksesta (viikolla 14 respondoineet)

Viikon 22 alussa ne potilaat, jotka aluksi saivat hoitovasteen ja joilta se sittemmin hävisi, kelpuutettiin vaihtamaan aktiiviseen uusintahoitoon 8 viikon välein infliksimabiannoksella, joka oli 5 mg/kg suurempi kuin se, jota saamaan heidät alun perin satunnaistettiin. Infliksimabia 5 mg/kg saaneiden ryhmässä, jotka vaihdettiin fistelivasteen häviämisen vuoksi viikon 22 jälkeen, 57 % (12/21) sai vasteen uusintahoidolla, jossa annettiin infliksimabia 10 mg/kg 8 viikon välein.

Plasebon ja infliksimabin välillä ei havaittu merkitsevää eroa niissä potilasryhmissä, joilla kaikki fistelit olivat pitkäkestoisesti sulkeutuneet 54 viikon aikana, sellaisten oireiden kuten proktalgiaoireiden, absessien ja virtsatieinfektioiden suhteen tai hoidon aikana kehittyneiden uusien fisteleiden lukumäärän suhteen.

Ylläpitohoito infliksimabilla 8 viikon välein vähentää merkitsevästi sairaudesta johtuvien sairaalapäivien määrää sekä leikkauksia verrattuna plaseboon. Lisäksi havaittiin kortikosteroidien käytön vähenemistä sekä elämänlaadun paranemista.

Ihonalainen muoto

Ihonalaisen infliksimabin teho aktiivista Crohnin tautia ja aktiivista haavaista koliittia sairastavilla potilailla määritettiin avoimessa ja satunnaistetussa rinnakkaisryhmäisessä vaiheen 1 tutkimuksessa, joka koostui kahdesta osasta: Osassa 1 tavoitteena oli määrittää ihonalaisen infliksimabin optimaalinen annos ja osassa 2 tavoitteena oli osoittaa, että ihonalaisesti toteutettu infliksimabihoito on vähintään samanveroinen (non-inferior) suonensisäisesti annetun infliksimabihoidon kanssa.

Tämän tutkimuksen osaan 1 otettiin mukaan 45 potilasta, jotka sairastivat aktiivista Crohnin tautia, ja heille annettiin 2 annosta Remsima-lääketta (5 mg/kg) suonensisäisesti viikoilla 0 ja 2. Tämän jälkeen 44 potilasta satunnaistettiin muodostamaan neljä kohorttia, joille annettiin Remsima-lääkettä (5 mg/kg) suonensisäisesti (n=13) viikolla 6 ja sen jälkeen kahdeksan viikon välein päättyen viikolla 54, Remsima-lääkettä (120 mg) ihonalaisesti (n=11), Remsima-lääkettä (180 mg) ihonalaisesti (n=12) tai Remsima-lääkettä (240 mg) ihonalaisesti (n=8) viikolla 6 ja sen jälkeen joka toinen viikko päättyen viikolla 54.

Tämän tutkimuksen osaan 2 otettiin mukaan 136 potilasta (57 potilasta, jotka sairastivat aktiivista Crohnin tautia, ja 79 potilasta, jotka sairastivat aktiivista haavaista koliittia) jotka satunnaistettiin kahteen ryhmään. Kaikki potilaat saivat ensin 2 annosta Remsima-lääkettä (5 mg/kg) suonensisäisesti viikoilla 0 ja 2. Tämän jälkeen 66 potilasta (28 potilasta, jotka sairastivat aktiivista Crohnin tautia, ja 38 potilasta, jotka sairastivat aktiivista haavaista koliittia) sai Remsima-lääkettä (120/ 240 mg) ihonalaisesti viikolla 6 ja sen jälkeen joka toinen viikko päättyen viikolla 54, ja 65 potilasta (25 potilasta, jotka sairastivat aktiivista Crohnin tautia, ja 40 potilasta, jotka sairastivat aktiivista haavaista koliittia) sai Remsima-lääkettä (5 mg/kg) suonensisäisesti viikoilla 6, 14 ja 22, jonka jälkeen heidät siirrettiin saamaan Remsima-lääkkeen (120/ 240 mg) ihonalaisesti annostettavaa valmistemuotoa viikolla 30 ja sen jälkeen joka toinen viikko päättyen viikolla 54. Remsima-lääkkeen 120/ 240 mg -annostus ihonalaisena valmistemuotona määritettiin potilaan painoon perustuen viikolla 6 niille potilaille, joille annettiin Remsima-lääkettä ihoinalaisesti, ja viikolla 30 niille potilaille, jotka siirrettiin saamaan Remsima-lääkkeen ihonalaista valmistemuotoa (Remsima-lääkkeen ihonalainen valmistemuoto 120 mg niille potilaille, joiden paino oli < 80 kg, ja 240 mg niille potilaille, joiden paino oli ≥ 80 kg).

Aktiivista Crohnin tautia sairastavilla potilailla deskriptiiviset tehotulokset Remsima-lääkkeen (120 mg) ihonalaisen valmistemuodon jälkeen olivat yleensä vastaavia Remsima-lääkkeen (5 mg/kg) suonensisäisen valmistemuodon kanssa tarkasteltaessa kliinistä vastetta (CDAI-70 -vaste, määritelty CDAI-arvon alenemisena ≥ 70 pisteellä, ja CDAI-100 -vaste, määritelty ≥ 100 pisteen alenemisena perustasosta), kliinistä remissiota (määritelty < 150 pisteen absoluuttisena CDAI-pistemääränä), ja endoskooppisia arvioita (endoskooppinen vaste, määriteltynä ≥ 50 % alenemisena perustasosta Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease -asteikolla (suom. yksinkertaistettu endoskooppinen aktiivisuuspistemäärä Crohnin taudille; SES-CD), sekä endoskooppinen remissio, määriteltynä ≤ 2 pisteen absoluuttisena SES-CD-pistemääränä).

Haavainen koliitti aikuisilla

Suonensisäinen muoto

Suonensisäisen infliksimabin teho ja turvallisuus arvioitiin kahdessa (ACT 1 ja ACT 2) satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa aikuisilla potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen haavainen koliitti (Mayo-asteikolla 6‑12; endoskooppinen pisteytys ≥ 2), joka ei reagoi riittävästi perinteisiin hoitoihin [oraaliset kortikosteroidit, aminosalisylaatit ja/tai immunomodulaattorit (6‑merkaptopuriini, atsatiopriini)]. Tutkimuksen aikana sallittiin oraalisten aminosalisylaattien, kortikosteroidien ja/tai immunomoduloivien aineiden käyttö vakioannoksina. Molemmissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin saamaan joko plaseboa tai infliksimabia 5 mg/kg tai 10 mg/kg viikoilla 0, 2, 6, 14 ja 22 ja ACT 1 -tutkimuksessa viikoilla 30, 38 ja 46. Kortikosteroidin asteittainen vähentäminen sallittiin viikon 8 jälkeen.

Taulukko 10

Vaikutus kliiniseen vasteeseen, taudin remissioon ja limakalvojen paranemiseen viikoilla 8 ja 30. ACT 1- ja ACT 2 -tutkimusten yhdistetyt tulokset.

Infliksimabin teho viikolle 54 asti arvioitiin ACT 1-tutkimuksessa.

Yhdistetyn infliksimabiryhmän potilaista viikolla 54 kliinisen vasteen oli saavuttanut 44,9 %, kun vastaava luku plaseboryhmässä oli 19,8 % (p < 0,001). Taudin remissiota ja limakalvojen paranemista tapahtui viikolla 54 yhdistetyssä infliksimabiryhmässä suuremmalla osalla potilaista kuin plaseboryhmässä (taudin remissiota 34,6 % infliksimabiryhmässä vs. 16,5 % plaseboryhmässä, p < 0,01 ja limakalvojen paranemista vastaavasti 46,1 % vs. 18,2 %, p < 0,001). Niiden potilaiden osuus, joilla todettiin pitkäkestoinen vaste ja pitkäkestoinen remissio viikolla 54, oli suurempi yhdistetyssä infliksimabiryhmässä kuin plaseboryhmässä (pitkäkestoinen vaste 37,9 % infliksimabiryhmässä vs. 14,0 % plaseboryhmässä, p < 0,001; ja pitkäkestoinen remissio vastaavasti 20,2 % vs. 6,6 %, p < 0,001).

Yhdistetyn infliksimabiryhmän potilaista suurempi osa saattoi lopettaa kortikosteroidilääkityksen taudin remissiovaiheessa kuin plaseboryhmän potilaista sekä viikolla 30 (22,3 % vs. 7,2 %, p < 0,001, yhdistetyt tiedot ACT 1- ja ACT 2 -tutkimuksista) että viikolla 54 (21,0 % vs. 8,9 %, p=0,022, tiedot ACT 1 -tutkimuksesta).

Yhdistettyjen tulosten analyysi ACT 1- ja ACT 2 -tutkimuksista ja niiden jatkotutkimuksista, jotka analysoitiin lähtötilanteesta viikolle 54 asti, osoittivat haavaiseen koliittiin liittyvien sairaalaan joutumisten ja kirurgisten toimenpiteiden määrän vähenemisen infliksimabihoidon yhteydessä. Haavaiseen koliittiin liittyvien sairaalaan joutumisten määrä oli merkitsevästi vähäisempi infliksimabia 5 ja 10 mg/kg saaneiden ryhmissä kuin plaseboryhmässä (sairaalaan joutumisten lukumäärän keskiarvo sataa potilasvuotta kohti: 21 ja 19 vs. 40 plaseboryhmässä; vastaavasti p=0,019 ja p=0,007). Haavaiseen koliittiin liittyvien kirurgisten toimenpiteiden määrä oli myös vähäisempi infliksimabia 5 ja 10 mg/kg saaneiden ryhmissä kuin plaseboryhmässä (kirurgisten toimenpiteiden lukumäärän keskiarvo sataa potilasvuotta kohti: 22 ja 19 vs. 34; vastaavasti p=0,145 ja p=0,022).

Tiedot niistä potilaista, joille tehtiin kolektomia jossain vaiheessa 54 viikon aikana ensimmäisen tutkimusinfuusion jälkeen, kerättiin ja yhdistettiin ACT 1- ja ACT 2 -tutkimuksista ja niiden jatkotutkimuksista. Infliksimabia 5 mg/kg saaneiden ryhmässä (28/242 tai 11,6 % [N.S.]) kuten myös infliksimabia 10 mg/kg saaneiden ryhmässä (18/242 tai 7,4 % [p=0,011]) potilaille tehtiin kolektomia harvemmin kuin plaseboryhmässä (36/244; 14,8 %).

Kolektomian esiintymistiheyden alenemista tutkittiin myös toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (C0168Y06) sairaalassa olevilla potilailla (n=45), joilla oli kohtalainen tai vaikea aktiivinen haavainen koliitti ja joilla hoito laskimoon annettavilla kortikosteroideilla ei tehonnut ja joilla sen vuoksi oli suurempi kolektomian riski. Merkitsevästi vähemmän kolektomioita tehtiin 3 kuukauden aikana tutkimusinfuusion antamisesta niillä potilailla, jotka saivat infliksimabia yhden 5 mg/kg annoksen verrattuna potilaisiin, jotka saivat plaseboa (29,2 % vs. 66,7 %, p=0,017).

ACT 1- ja ACT 2 -tutkimuksissa infliksimabi kohotti elämänlaatua, mikä vahvistettiin tilastollisesti merkitsevänä paranemisena sekä tautispesifisessä elämänlaatukyselyssä (IBDQ-kysely) että geneerisessä 36‑kohtaisessa lyhytmuotoisessa tutkimuksessa SF‑36.

Ihonalainen muoto

Ihonalaisen infliksimabin teho aktiivista haavaista koliittia sairastavilla potilaille määritettiin avoimen ja satunnaistetun rinnakkaisryhmäisen vaihe 1 tutkimuksen osassa 2. Tutkimuksen yksityiskohdat esitetään kohdassa Farmakodynamiikka koskien Crohnin tautia, ihonalainen valmistemuoto.

Aktiivista haavaista koliittia sairastavilla potilailla deskriptiiviset tehotulokset Remsima-lääkkeen (120 mg) ihonalaisen valmistemuodon jälkeen olivat yleensä vastaavia Remsima-lääkkeen (5 mg/kg) suonensisäisen valmistemuodon kanssa tarkasteltaessa kliinistä vastetta (määritelty Mayo-pistemäärän kokonaismäärän alenemisena vähintään 3 pisteellä perustasosta ja vähintään 30 %:lla tai osittaisen Mayo-pistemäärän alenemisena vähintään 2 pisteellä, ja samanaikaisena vähintään 1 pisteen alenemisena perustasosta peräaukon verenvuodon alipistemäärässä tai peräaukon verenvuodon absoluuttisena pistemääränä 0 tai 1), kliinistä remissiota (määritelty kokonais-Mayo-pistemääränä, joka on ≤ 2 pistettä, ja siten, ettei mikään yksittäinen alipistemäärä ylitä arvoa 1 piste, tai osittaisena Mayo-pistemääränä, joka on ≤ 1 pistettä) ja limakalvon paranemista (määritelty absoluuttisena endoskooppisena alipistemääränä 0 tai 1, Mayo-pisteytysjärjestelmästä saatuna).

Selkärankareuma aikuisilla

Suonensisäinen muoto

Infliksimabin suonensisäisen muodon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa monikeskustutkimuksessa aktiivista selkärankareumaa sairastavilla potilailla (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] pistearvo ≥ 4 ja spinaalikipu ≥ 4 asteikolla 1‑10).

Ensimmäisessä tutkimuksessa (P01522), jossa oli 3 kuukauden pituinen kaksoissokkoutettu vaihe, 70 potilasta sai joko infliksimabia 5 mg/kg tai plaseboa viikoilla 0, 2 ja 6 (35 potilasta molemmissa ryhmissä). Viikolla 12 plaseboryhmän potilaat vaihdettiin saamaan infliksimabia 5 mg/kg joka 6. viikko viikolle 54 asti. Ensimmäisen tutkimusvuoden jälkeen 53 potilasta jatkoi avoimessa jatkotutkimuksessa viikolle 102 asti.

Toisessa kliinisessä tutkimuksessa (ASSERT) 279 potilasta satunnaistettiin saamaan joko plaseboa (ryhmä 1, n=78) tai infliksimabia 5 mg/kg (ryhmä 2, n=201) viikoilla 0, 2 ja 6 ja sitten joka 6. viikko viikolle 24 asti. Sen jälkeen kaikki potilaat jatkoivat infliksimabilla joka 6. viikko viikolle 96 asti. Ryhmä 1 sai infliksimabia 5 mg/kg. Ryhmässä 2 aloitettaessa viikon 36 infuusiota ne potilaat, joilla oli BASDAI ≥ 3 kahdella peräkkäisellä käynnillä, saivat sen jälkeen infliksimabia 7,5 mg/kg joka 6. viikko viikolle 96 asti.

ASSERT-tutkimuksessa merkkien ja oireiden paranemista havaittiin niinkin aikaisin kun viikolla 2. Viikolla 24 ASAS 20 -vasteen saaneiden lukumäärä oli 15/78 (19 %) plaseboryhmässä ja 123/201 (61 %) infliksimabia 5 mg/kg saaneiden ryhmässä (p< 0,001). 95 potilasta ryhmästä 2 jatkoi annoksella 5 mg/kg joka 6. viikko. Viikolla 102 yhteensä 80 potilasta sai yhä infliksimabia ja näistä 71:llä (89 %) havaittiin ASAS 20 -vaste.

Myös tutkimuksessa P01522 merkkien ja oireiden paranemista havaittiin niinkin aikaisin kun viikolla 2. Viikolla 12 BASDAI 50 -vasteen saaneiden lukumäärä oli 3/35 (9 %) plaseboryhmässä ja 20/35 (57 %) 5 mg/kg saaneiden ryhmässä (p< 0,01). 53 potilasta jatkoi annoksella 5 mg/kg joka 6. viikko. Viikolla 102 49 potilasta sai yhä infliksimabia ja näistä 30:llä (61 %) havaittiin BASDAI 50 -vaste.

Molemmissa tutkimuksissa fyysinen toimintakyky sekä elämänlaatu mitattuna BASFI-toimintakykyindeksillä ja SF‑36-mittarin fyysistä toimintakykyä mittaavilla arvoilla paranivat myös merkitsevästi.

Nivelpsoriaasi aikuisilla

Suonensisäinen muoto

Infliksimabin suonensisäisen muodon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa monikeskustutkimuksessa aktiivista nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla.

Ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa (IMPACT) infliksimabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 104 potilaalla, joilla oli aktiivinen polyartikulaarinen nivelpsoriaasi. 16 viikon pituisen kaksoissokkoutetun vaiheen aikana potilaat saivat joko infliksimabia 5 mg/kg tai plaseboa viikoilla 0, 2, 6 ja 14 (52 potilasta molemmissa ryhmissä). Viikosta 16 alkaen plaseboa saaneet potilaat siirtyivät saamaan infliksimabia ja siten kaikki potilaat saivat 5 mg/kg infliksimabia joka 8. viikko viikolle 46 asti. Ensimmäisen tutkimusvuoden jälkeen 78 potilasta jatkoi tutkimuksen avoimessa vaiheessa viikolle 98 asti.

Toisessa kliinisessä tutkimuksessa (IMPACT 2) infliksimabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 200 potilaalla, joilla oli aktiivinen nivelpsoriaasi (≥ 5 turvonnutta niveltä ja ≥ 5 arkaa niveltä). 46 % potilaista jatkoi stabiililla metotreksaattiannoksella (≤ 25 mg/viikko). 24 viikon pituisen kaksoissokkoutetun vaiheen aikana potilaat saivat joko 5 mg/kg infliksimabia tai plaseboa viikoilla 0, 2, 6, 14 ja 22 (100 potilasta molemmissa ryhmissä). Viikolla 16 yhteensä 47 plaseboa saanutta potilasta, joilla oli alle 10 %:n paranema lähtötilanteesta sekä turvonneiden että arkojen nivelten lukumäärissä, vaihdettiin saamaan infliksimabia induktiohoitona (varhainen vaihto). Viikolla 24 kaikki plaseboa saaneet potilaat vaihdettiin saamaan infliksimabia induktiohoitona. Lääkkeen antaminen jatkui kaikilla potilailla viikolle 46 asti.

IMPACT- ja IMPACT 2 -tutkimusten tärkeimmät tehoa kuvaavat tulokset on esitetty alla taulukossa 11.

Taulukko 11

Vaikutus ACR- ja PASI-arvoihin IMPACT- ja IMPACT 2 -tutkimuksissa

Sekä IMPACT- että IMPACT 2 -tutkimuksessa kliininen vaste havaittiin jo viikolla 2 ja se säilyi IMPACT-tutkimuksessa viikolle 98 asti ja IMPACT 2 -tutkimuksessa viikolle 54 asti. Teho on osoitettu sekä samanaikaisen metotreksaatin kanssa että ilman. Nivelpsoriaasille tyypillisissä perifeeristä aktiivisuutta mittaavissa parametreissa (kuten turvonneiden nivelten lukumäärä, kipeiden/arkojen nivelten lukumäärä, daktyliitti ja entesopatia) todettiin paranemista infliksimabia saaneilla potilailla.

Röntgenografiset muutokset arvioitiin IMPACT 2 -tutkimuksessa. Röntgenkuvat käsistä ja jaloista kerättiin lähtötilanteessa, viikoilla 24 sekä 54. Infliksimabihoito vähensi perifeeristen niveltuhojen etenemisnopeutta verrattuna plaseboon viikolla 24 ensisijaisessa päätepisteessä, kun sitä mitattiin muutoksena lähtötilanteesta van der Heijde -modifioidulla Sharpin asteikolla (keskiarvo ± SD oli 0,82 ± 2,62 plaseboryhmässä ja -0,70 ± 2,53 infliksimabiryhmässä; p < 0,001). Infliksimabiryhmässä keskimääräinen muutos van der Heijde -modifioidulla Sharpin asteikolla pysyi alle nollan viikolla 54.

Infliksimabia saaneilla potilailla osoitettiin fyysisen toimintakyvyn merkittävä paraneminen toimintakykyindeksillä (HAQ) arvioituna. Merkittävää paranemista osoitettiin myös terveydentilaan liittyvässä elämänlaadussa, kun sitä mitattiin fyysisten ja henkisten osatekijöiden summana SF‑36 -mittarilla IMPACT 2 -tutkimuksessa.

Psoriaasi aikuisilla

Suonensisäinen muoto

Infliksimabin suonensisäisen muodon tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa: SPIRIT ja EXPRESS. Molemmissa tutkimuksissa potilailla oli plakkipsoriaasi (ihon pinta-alaa kuvaava BSA-indeksi oli ≥ 10 % ja psoriaasin laajuutta ja vaikeusastetta kuvaava PASI-indeksi ≥ 12). Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli se osa potilaista prosentteina, joka saavutti vähintään 75 %:n paranemisen PASI-indeksillä mitattuna viikolla 10 verrattuna lähtötilanteeseen.

SPIRIT-tutkimuksessa infliksimabin tehoa induktiohoitona arvioitiin 249 potilaalla, joilla oli plakkipsoriaasi ja jotka olivat aiemmin saaneet PUVA-hoitoa tai systeemistä hoitoa. Potilaat saivat infliksimabia joko 3 tai 5 mg/kg tai plaseboa infuusioina viikoilla 0, 2 ja 6. Potilaat, joiden PGA-arvo oli vähintään 3, saivat yhden lisäinfuusion viikolla 26.

SPIRIT-tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75-vasteen viikolla 10, oli 71,7 % 3 mg/kg infliksimabia saaneiden ryhmässä, 87,9 % 5 mg/kg infliksimabia saaneiden ryhmässä ja 5,9 % plaseboryhmässä (p< 0,001). Viikolla 26, 20 viikkoa viimeisen induktioannoksen jälkeen, 30 % potilaista 5 mg/kg saaneiden ryhmässä ja 13,8 % potilaista 3 mg/kg ryhmässä saivat PASI 75 -vasteen. Viikkojen 6 ja 26 välillä psoriaasioireet vähitellen palasivat taudin pahenemiseen kuluvan mediaaniajan ollessa yli 20 viikkoa. Rebound-vaikutusta ei havaittu.

EXPRESS-tutkimuksessa infliksimabin tehoa induktio- ja ylläpitohoidossa arvioitiin 378:lla plakkipsoriaasia sairastavalla potilaalla. Potilaat saivat 5 mg/kg infliksimabia tai plaseboa infuusioina viikoilla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen ylläpitohoitona joka 8. viikko viikolle 22 plaseboryhmässä ja viikolle 46 infliksimabiryhmässä. Viikolla 24 plaseboryhmä vaihdettiin saamaan infliksimabia induktiohoitona (5 mg/kg) ja sen jälkeen ylläpitohoitona (5 mg/kg). Kynsipsoriaasi arvioitiin käyttäen kynsipsoriaasi-indeksiä (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). 71,4 % näistä potilaista oli saanut aiemmin PUVA-hoitoa, metotreksaattia, siklosporiinia tai asitretiinia, vaikkakaan he eivät välttämättä olleet resistenttejä näille hoidoille. Keskeiset tulokset on esitetty taulukossa 12. Infliksimabia saaneilla potilailla oli nähtävissä merkittävät PASI 50 -vasteet ensimmäisellä käynnillä (viikolla 2) ja PASI 75-vasteet toisella käynnillä (viikolla 6). Aiemmin systeemistä hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmässä teho oli sama kuin tutkimuksen yleisessä potilasjoukossa.

Taulukko 12

Kooste PASI-vasteista, PGA-arvoista ja niiden potilaiden määristä prosentteina, joilla kaikki kynnet paranivat viikoilla 10, 24 ja 50, EXPRESS-tutkimus

Kaikissa vertailuryhmissä osoitettiin merkitsevää paranemista lähtötilanteeseen verrattuna elämänlaatuindeksillä (DLQI) (p< 0,001) sekä SF‑36-mittarin fyysistä ja henkistä toimintakykyä mittaavilla arvoilla (p< 0,001).

Pediatrinen populaatio

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset infliksimabia sisältävän viitelääkevalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa nivelreumassa, lastenreumassa, nivelpsoriaasissa, selkärankareumassa, psoriaasissa ja Crohnin taudissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen ja jakautuminen

Kun infliksimabia annettiin annostasolla 120, 180 tai 240 mg ihonalaisina kertainjektioina,seerumin maksimikonsentraatio (C_max) ja pitoisuus-aika-käyrän alainen pinta-ala (AUC) kasvoivat karkeasti annosriippuvaisesti. Injektiossa käytetyn lääkeannoksen suuruus ei vaikuttanut näennäisen vakaan tilan jakautumistilavuuteen terminaalivaiheessa (7,3-8,8 litran mediaani V_d).

Kun infliksimabin 120, 180 ja 240 mg ihonalainen annos annettiin terveille tutkittaville, keskimääräiset C_max -arvot olivat 10,0, 15,1 tai 23,1 µg/ml, ja kaikilla annoksilla infliksimabia pystyttiin havaitsemaan seerumissa vähintään 12 viikkoa annoksen antamisen jälkeen.

Ihonalaisen infliksimabin hyötyosuus arvioituna populaatiofarmakokineettisella mallilla oli 62 % (95 % CI: 60 % – 64 %).

Kun infliksimabin 120 mg ihonalainen annos annettiin kahden viikon välein (viikosta 6 eteenpäin kahden suonensisäisen infliksimabiannoksen jälkeen viikkoina 0 ja 2) aktiivista nivelreumaa sairastaville potilaille, joita hoidettiin samanaikaisesti metotreksaatilla, jäännöspitoisuuden mediaani (CV%) viikolla 22 (vakaassa tilassa) oli 12,8 µg/ml (80,1 %).

Kun infliksimabin 120 mg ihonalainen annos annettiin kahden viikon välein (viikosta 6 eteenpäin kahden suonensisäisen infliksimabiannoksen jälkeen viikkoina 0 ja 2) aktiivista Crohnin tautia ja aktiivista haavaista koliittia sairastaville potilaille, jäännöspitoisuuden mediaani (CV%) viikolla 22 (vakaassa tilassa) oli 20,1 µg/ml (48,9 %).

Perustuen kliinisten tutkimusten PK-tuloksiin aktiivista nivelreumaa, aktiivista Crohnin tautia ja aktiivista haavaista koliittia sairastavilla potilailla sekä populaatiofarmakokineettiseen mallinnukseen, jäännöspitoisuudet vakaassa tilassa olisivat korkeampia, kun infliksimabilääkettä (120 mg) ihonalaisena valmistemuotona annetaan 2 viikon välein verrattuna infliksimabilääkkeen (5 mg/kg) suonensisäisen valmistemuodon antamiseen 8 viikon välein.

Kun nivelreumapotilailla käytettiin ihonalaisia latausannoksia, ennustettu AUC-mediaaniarvo oli 17 400 μg·h/ml viikoilla 0–6, mikä oli noin 1,8 kertaa alhaisempi kuin ennustettu AUC-mediaaniarvo käytettäessä suonensisäisiä infliksimabilatausannoksia (32 100 μg·h/ml). Sitä vastoin ennustetut AUC‑mediaaniarvot viikoilla 6–14 olivat vertailukelpoiset ihonalaisen latausannoksen (19 600 μg·h/ml) ja suonensisäisen latausannoksen (18 100 μg·h/ml) välillä.

Eliminaatio

Infliksimabin eliminaatioreittejä ei ole selvitetty. Virtsassa ei ole havaittu muuttumatonta infliksimabia. Nivelreumapotilailla ei havaittu merkittäviä iästä tai painosta riippuvia eroja puhdistumassa tai jakaantumistilavuudessa.

Terveillä tutkittavilla tehdyissä tutkimuksissa keskimääräinen (± SD) ihonalaisesti annetun Remsiman 120 mg annoksen näennäinen puhdistuma oli 19,3 ± 6,9 ml/t.

Nivelreumapotilaissa keskimääräinen (± SD) ihonalaisesti annetun Remsiman 120 mg annoksen näennäinen puhdistuma vakaassa tilassa oli 18,8 ± 8,3 ml/t. Aktiivista Crohnin tautia ja aktiivista haavaista koliittia sairastavilla potilailla keskimääräinen (± SD) ihonalaisesti annetun Remsiman 120 mg annoksen näennäinen puhdistuma vakaassa tilassa oli 16,1 ± 6,9 ml/t.

Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika vaihteli 11,3 päivästä 13,7 päivään terveille tutkittaville ihonalaisesti annettujen 120, 180 tai 240 mg:n infliksimabi-annosten yhteydessä.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Ihonalaisesti annetun infliksimabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla.

Pediatriset potilaat

Remsiman ihonalaista muotoa ei suositella pediatriseen käyttöön, eikä tietoja ole saatavilla ihonalaisesti annetun Remsiman käytöstä pediatrisilla potilailla.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Infliksimabin käyttöä ei ole tutkittu maksa- tai munuaissairauksia sairastavilla potilailla.

Infliksimabi ei reagoi ristiin TNF_α:n kanssa muilla lajeilla kuin ihmisellä ja simpansseilla. Siksi perinteiset prekliiniset tiedot infliksimabin turvallisuudesta ovat vähäiset. Kun tehtiin kehitystoksisuustutkimus hiirillä käyttäen analogista vasta-ainetta, joka selektiivisesti estää hiirten TNF_α:n funktionaalista aktiviteettia, ei löytynyt merkkejä emoon kohdistuvasta toksisuudesta, sikiötoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. Lisääntymiskykyä ja yleisiä lisääntymistoimintoja selvittävässä tutkimuksessa tiineiden hiirien määrä väheni saman analogisen vasta-aineen antamisen jälkeen. Ei tiedetä, johtuiko tämä koiraisiin vai naaraisiin vaiko molempiin kohdistuneista vaikutuksista. Hiirillä tehdyssä kuuden kuukauden pituisessa toistuvan annon toksisuutta selvittävässä tutkimuksessa käytettiin toistamiseen samaa hiiren TNF_α:n analogista vasta-ainetta. Tutkimuksessa havaittiin kiteytymiä joidenkin hoidettujen uroshiirien silmän linssin kapselissa. Potilaille ei ole tehty erityisiä oftalmologisia tutkimuksia, joiden avulla voitaisiin tutkia tämän havainnon merkitystä ihmisille.

Infliksimabin mahdollisia karsinogeenisia ominaisuuksia ei ole arvioitu pitkäaikaistutkimuksissa. Tutkimuksissa hiirillä, joilla oli normaalia vähemmän TNF_α:aa, ei havaittu kasvainten lisääntymistä, kun niille annettiin kasvaimia tunnetusti aiheuttavia ja/tai niiden kasvua edistäviä aineita.

Remsiman ihonalainen antaminen Uuden-Seelannin valkoisille kaneille oli hyvin siedetty niillä keskittymillä, joita tullaan käyttämään ihmisillä.

Etikkahappo

Natriumasetaattitrihydraatti

Sorbitoli

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

4 vuotta

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C).

Ei saa jäätyä. Pidä lääkevalmiste ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Lääkevalmiste voidaan säilyttää enintään 25 °C lämpötilassa korkeintaan 28 päivän ajan. Lääkevalmiste tulee hävittää, jos sitä ei käytetä näiden 28 päivän aikana.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REMSIMA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
120 mg 1 kpl (1 ml (120 mg/ml)) (296,65 €), 2 kpl (1 ml (120 mg/ml)) (571,00 €)

PF-selosteen tieto

Remsima 120 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Remsima 120 mg injektioneste, liuos, kertakäyttöinen, esitäytetty kynä. Kynän sisällä oleva ruisku on valmistettu tyypin I lasista männän tulpalla (FluoroTec-pinnoitteinen elastomeeri) ja neula jäykällä neulasuojalla.

Pakkauskoot:

• 1 esitäytetty kynä (1 ml steriili liuos) ja kaksi alkoholipyyhettä.
• 2 esitäytettyä kynää (1 ml steriili liuos) ja kaksi alkoholipyyhettä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos, joka vaihtelee kirkkaasta läpikuultavaan, värittömästä vaalean ruskean väriseen.

Remsima on liuos, joka vaihtelee kirkkaasta läpikuultavaan, värittömästä vaalean ruskeaan. Älä käytä valmistetta, jos liuos on sameaa, väriltään outo tai sisältää hiukkasia.

Käytön jälkeen laita esitäytetty kynä pistonkestävään astiaan ja hävitä se paikallisten vaatimusten mukaisesti. Älä kierrätä injektiolaitetta. Säilytä lääkevalmiste aina poissa lasten näkyviltä ja ulottuvilta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

REMSIMA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
120 mg 1 kpl, 2 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Abatasepti, adalimumabi, etanersepti, golimumabi, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, risankitsumabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli ja tosilitsumabi (tulehdukselliset reumasairaudet): Nivelreuman, juveniilin polyartriitin, psoriaasiin liittyvän niveltulehduksen, selkärankareuman tai edellä mainittuja niveltulehduksia läheisesti muistuttavan niveltulehduksen hoito erityisin edellytyksin / Tosilitsumabi: Aktiivisen yleisoireisen lastenreuman hoito erityisin edellytyksin (281).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Abatasepti, adalimumabi, bimekitsumabi, etanersepti, golimumabi, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, risankitsumabi, sarilumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli, tosilitsumabi ja ustekinumabi (tulehdukselliset reumasairaudet): Eräiden reumasairauksien hoito erityisin edellytyksin / Adalimumabi: Uveiitin hoito erityisin edellytyksin / Tosilitsumabi: Aktiivisen yleisoireisen lastenreuman ja jättisoluarteriitin hoito erityisin edellytyksin (313), Adalimumabi, bimekitsumabi, brodalumabi, etanersepti, guselkumabi, iksekitsumabi, infliksimabi, risankitsumabi, sekukinumabi, sertolitsumabipegoli, tildrakitsumabi ja ustekinumabi (ihopsoriaasi): Vaikean kroonisen ihopsoriaasin hoito erityisin edellytyksin (319), Adalimumabi, golimumabi, infliksimabi, risankitsumabi ja ustekinumabi (tulehdukselliset suolistosairaudet): Eräiden suolistosairauksien hoito erityisin edellytyksin (326).

L04AB02

17.07.2023