ENHERTU kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 100 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, sisältää 100 mg trastutsumabi-derukstekaania. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg/ml trastutsumabi-derukstekaania (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Trastutsumabi-derukstekaani on nisäkkäiden (kiinanhamsterin munasarja) soluissa tuotettava vasta- aine-lääkekonjugaatti, joka sisältää humanisoitua monoklonaalista HER2 IgG1-vasta-ainetta (mAb), jolla on sama aminohapposekvenssi kuin trastutsumabilla. Se on kovalenttisesti sidottu DXd:hen (eksatekaanijohdannainen ja topoisomeraasi I:n estäjä) tetrapeptidipohjaisella pilkottavalla linkkerillä. Yhteen vasta-ainemolekyyliin on kiinnittynyt noin 8 derukstekaanimolekyyliä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Enhertu on tarkoitettu monoterapiana sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on leikkaushoitoon soveltumaton tai metastasoitunut HER2-positiivinen rintasyöpä ja jotka ovat aiemmin saaneet vähintään yhtä anti-HER2-pohjaista hoitoa.

Valmistetta saa määrätä vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri ja sitä saa antaa vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

Enhertu-valmisteen määrää lääkäri, ja se on annettava sellaisten terveydenhuollon ammattilaisten valvonnassa, joilla on kokemusta syöpälääkkeiden antamisesta. Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmisteltava ja annettava lääkevalmiste on Enhertu (trastutsumabi-derukstekaani) eikä trastutsumabi tai trastutsumabiemtansiini.

Enhertu-valmistetta ei saa korvata trastutsumabilla tai trastutsumabiemtansiinilla.

Trastutsumabi-derukstekaania saavilla potilailla on oltava dokumentoidusti HER2-positiivinen kasvain, joka määritellään immunohistokemiallisessa (IHC) määrityksessä 3+ pisteeksi (ICH 3+) tai suhdeluvuksi ≥ 2,0 in situ -hybridisaatiossa (ISH) tai fluoresenssin in situ -hybridisaatiossa (FISH), kun määritys tehdään CE-merkityllä in vitro -diagnostiikkaan (IVD) tarkoitetulla lääkinnällisellä laitteella. Jos CE-merkittyä IVD-laitetta ei ole saatavilla, HER2-status on määritettävä jollakin vaihtoehtoisella validoidulla testillä.

Annostus

Suositeltu Enhertu-annos on 5,4 mg/kg laskimoinfuusiona kolmen viikon välein (21 vuorokauden sykli), kunnes sairaus etenee tai ilmaantuu ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta.

Aloitusannos on annettava 90 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Jos potilas sieti aiemman infuusion hyvin, seuraavat Enhertu-annokset voidaan antaa 30 minuuttia kestävinä infuusioina.

Enhertu-valmisteen infuusionopeutta on hidastettava tai infuusio on keskeytettävä, jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyviä oireita. Enhertu-hoito on lopetettava pysyvästi, mikäli potilaalla ilmenee vaikeita infuusioreaktioita.

Esilääkitys

Enhertu on emeettinen (ks. kohta Haittavaikutukset) eli se aiheuttaa pahoinvointia ja/tai oksentelua, mukaan lukien viivästynyttä pahoinvointia ja/tai oksentelua. Ennen jokaista Enhertu-annosta potilasta on esilääkittävä kahden tai kolmen lääkevalmisteen yhdistelmällä (esim. deksametasonilla ja joko 5-HT3-reseptorin salpaajalla ja/tai NK1-reseptorin salpaajalla, sekä muilla lääkevalmisteilla, mikäli aiheellista) kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi.

Annosmuutokset

Haittavaikutusten hoito voi edellyttää väliaikaista infuusion keskeytystä, annoksen pienentämistä tai Enhertu-hoidon lopettamista taulukoissa 1 ja 2 annettujen ohjeiden mukaisesti.

Enhertu-annosta ei pidä suurentaa uudelleen annoksen pienentämisen jälkeen.

Taulukko 1: Annoksen pienentämisen aikataulu

Taulukko 2: Annoksen muutokset haittavaikutustilanteissa

Toksisuusasteet ovat National Cancer Institute -laitoksen haittavaikutusten yleisten termikriteerien version 5.0 mukaisia (NCI-CTCAE v.5.0).

Annoksen viivästyminen tai antamatta jääminen

Jos suunniteltu annos viivästyy tai jää antamatta, se on annettava mahdollisimman pian odottamatta seuraavaan suunniteltuun sykliin. Antoaikataulua on muutettava, jotta annosväli pysyy 3 viikossa. Infuusio on annettava annoksella ja nopeudella, jota potilas sieti viimeisimmässä infuusiossa.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Enhertu-annosta ei tarvitse muuttaa 65-vuotiaille tai vanhemmille potilaille. Vähintään 75 vuoden ikäisistä potilaista on saatavilla niukasti tietoja.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä (kreatiniinipuhdistuma [CLcr] ≥ 60 ja

< 90 ml/min) tai keskivaikea (CLcr ≥ 30 ja < 60 ml/min) munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden mahdollista annosmuutostarvetta ei voida arvioida, koska tietoja ei ole riittävästi. Potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, on havaittu korkeampi ilmaantuvuus asteen 1 ja 2 ILD/pneumoniitille, joka on johtanut lisääntyneeseen lääkityksen lopettamiseen. Keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti haittavaikutusten varalta, mukaan lukien ILD/pneumoniitti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) aspartaattitransaminaasiarvosta (ASAT) riippumatta. Potilaiden, joiden kokonaisbilirubiini on

> 1,5 kertaa ULN (ASAT-arvosta riippumatta) mahdollista annosmuutostarvetta ei voida arvioida, koska tietoja ei ole riittävästi. Siksi näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Enhertu-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Enhertu on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Terveydenhuollon ammattilaisen on saatettava se käyttökuntoon, laimennettava se ja annettava se infuusiona laskimoon. Enhertu-valmistetta ei saa antaa injektiona tai boluksena laskimoon.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmisteltava ja annettava lääkevalmiste on Enhertu (trastutsumabi-derukstekaani) eikä trastutsumabi tai trastutsumabiemtansiini.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Interstitiaalinen keuhkosairaus / pneumoniitti

Interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) ja/tai pneumoniitin tapauksia on raportoitu Enhertu-hoidon yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Kuolemaan johtaneita tapauksia on havaittu. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan välittömästi yskästä, hengenahdistuksesta, kuumeesta ja/tai kaikista uusista tai pahenevista hengitystieoireista. Potilaita on seurattava ILD:n/pneumoniitin merkkien ja oireiden varalta. ILD:n/pneumoniitin merkit on tutkittava viipymättä. Potilaat, joilla epäillään ILD:tä/pneumoniittia, on arvioitava kuvantamistutkimuksella, mieluiten

tietokonetomografiakuvauksella (TT). Keuhkolääkärin konsultaatiota on harkittava. Oireettomassa (asteen 1) ILD:ssä/pneumoniitissa on harkittava kortikosteroidihoitoa (esim. ≥ 0,5 mg/kg/vrk prednisolonia tai vastaavaa). Enhertu-hoito on keskeytettävä, kunnes haittavaikutus paranee luokkaan 0, ja sitä voidaan jatkaa taulukon 2 ohjeiden mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Oireelliseen ILD:hen/pneumoniittiin (aste 2 tai korkeampi) on viipymättä aloitettava kortikosteroidihoito (esim.

≥ 1 mg/kg/vrk prednisolonia tai vastaavaa) ja sitä on jatkettava vähintään 14 vuorokautta, minkä jälkeen annostusta on pienennettävä asteittain vähintään 4 viikon kuluessa. Enhertu-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla diagnosoidaan oireellinen (asteen 2 tai korkeampi) ILD/pneumoniitti (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilailla, joilla on aiemmin ollut ILD/pneumoniitti, tai potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, on suurempi riski uuden ILD:n/pneumoniitin kehittymiseen ja heitä on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neutropenia

Neutropeniatapauksia, myös kuumeista neutropeniaa, raportoitiin kliinisissä Enhertu-tutkimuksissa. Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen Enhertu-hoidon aloittamista, ennen jokaista annosta ja kliinisen tarpeen mukaan. Neutropenian vaikeusasteesta riippuen Enhertu-hoito voidaan joutua keskeyttämään tai annosta on pienennettävä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vasemman kammion ejektiofraktion pienentyminen

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienentymistä on havaittu anti-HER2-hoitojen yhteydessä. LVEF tulee arvioida tavanomaisella sydämen toiminnan tutkimuksella (kaikukardiografia MUGA) ennen Enhertu-hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. LVEF:n pienentymistä on hoidettava keskeyttämällä Enhertu-hoito. Enhertu-hoito on lopetettava pysyvästi, jos LVEF on alle 40 % tai absoluuttinen lasku lähtötilanteesta on vahvistetusti yli 20 %. Enhertu-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toksisuus alkiolle ja sikiölle

Enhertu voi aiheuttaa sikiölle haittaa, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Myyntiluvan saamisen jälkeisissä ilmoituksissa trastutsumabin, HER2-reseptorin antagonistin, käyttö raskauden aikana aiheutti lapsiveden niukkuutta, joka ilmeni kuolemaan johtaneena keuhkojen hypoplasiana, luuston epämuodostumina ja vastasyntyneiden kuolemina. Eläimistä tehtyjen löydösten ja vaikutusmekanismin perusteella Enhertu-valmisteen topoisomeraasi I -estäjäkomponentti DXd voi myös aiheuttaa haittaa alkiolle ja sikiölle, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen Enhertu-hoidon aloittamista. Potilaalle on kerrottava mahdollisista sikiöön kohdistuvista riskeistä. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen Enhertu-annoksen jälkeen. Miespotilaita, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä Enhertu-hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen Enhertu-annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Potilaat, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta

Tietoja on niukasti potilaista, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta, ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole lainkaan tietoja. Koska topoisomeraasi I -estäjän, DXd:n, metabolia ja sappieritys ovat sen ensisijaisia eliminaatioreittejä, Enhertu-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Samanaikainen ritonaviirin (OATP1B:n, CYP3A:n ja P-gp:n estäjä) tai itrakonatsolin (voimakas CYP3A:n ja P-gp:n estäjä) käyttö aiheutti noin 10–20 % trastutsumabi-derukstekaanialtistuksen tai topoisomeraasi I -estäjän, DXd:n, vapautumisen lisääntymistä, mitä ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Annosta ei tarvitse muuttaa annettaessa trastutsumabi-derukstekaania samanaikaisesti CYP3A:n, OATP1B:n tai P-gp-kuljettajaproteiinin estäjien kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / miesten ja naisten ehkäisy

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti ennen Enhertu-hoidon aloittamista.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Enhertu-hoidon aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Miespotilaiden, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Enhertu-hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Enhertu-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. HER2-reseptorin antagonisti trastutsumabi voi kuitenkin aiheuttaa sikiölle haittaa, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Myyntiluvan saamisen jälkeisissä ilmoituksissa trastutsumabin käyttö raskauden aikana aiheutti lapsiveden niukkuutta, joka ilmeni kuolemaan johtaneena keuhkojen hypoplasiana, luuston epämuodostumina ja vastasyntyneiden kuolemina. Eläimistä tehtyjen löydösten ja vaikutusmekanismin perusteella Enhertu-valmisteen topoisomeraasi I -estäjäkomponentin, DXd:n, voi odottaa aiheuttavan haittaa alkiolle ja sikiölle, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks.

kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Enhertu-valmisteen antamista raskaana oleville naisille ei suositella, ja potilaille on kerrottava mahdollisista sikiöön kohdistuvista riskeistä ennen raskaaksi tuloa. Jos nainen tulee raskaaksi, hänen on otettava yhteyttä lääkäriin välittömästi. Jos nainen tulee raskaaksi Enhertu-hoidon aikana tai

7 kuukauden sisällä viimeisestä Enhertu-annoksesta, tiivistä seurantaa suositellaan. Imetys

Ei tiedetä, erittyykö trastutsumabi-derukstekaani ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG erittyy ihmisen rintamaitoon, eikä imeväiseen kohdistuvaa imeytymisen ja vakavien haittavaikutusten mahdollisuutta tunneta. Siksi naiset eivät saa imettää Enhertu-hoidon aikana tai 7 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja/tai Enhertu-hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Trastutsumabi-derukstekaanilla ei ole tehty erityisiä hedelmällisyystutkimuksia. Eläintoksisuustutkimusten tulosten perusteella Enhertu voi heikentää miesten suvunjatkamiskykyä ja hedelmällisyyttä. Ei tiedetä, kulkeutuvatko trastutsumabi-derukstekaani tai sen metaboliitit siemennesteeseen. Ennen hoidon aloittamista miespotilaita tulee kehottaa hakeutumaan sukusolujen varastointia koskevaan neuvontaan. Miespotilaat eivät saa pakastaa tai luovuttaa spermaa hoitojakson aikana tai vähintään 4 kuukauteen viimeisen Enhertu-annoksen jälkeen.

Enhertu-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on kehotettava varovaisuuteen ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita, mikäli heillä ilmenee väsymystä, päänsärkyä tai huimausta Enhertu-hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa on arvioitu potilaat, jotka saivat vähintään yhden Enhertu- annoksen 5,4 mg/kg (n = 573) eri kasvaintyypeissä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Hoidon mediaanikesto tässä turvallisuuspopulaatiossa oli 11,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,7–37,9 kuukautta).

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat pahoinvointi (77,0 %), väsymys (57,2 %), oksentelu (46,8 %), hiustenlähtö (38,0 %), neutropenia (34,6 %), ummetus (33,9 %), ruokahalun heikentyminen (33,7 %), anemia (32,3 %), ripuli (30,7 %), tuki- ja liikuntaelinkipu (27,4 %), transaminaasiarvojen nousu (24,4 %), leukopenia (24,1 %), trombosytopenia (23,0 %) ja ylähengitysteiden infektio (22,7 %).

Yleisimpiä National Cancer Institute -laitoksen haittavaikutusten yleisten termikriteerien

(NCI-CTCAE v.5.0) mukaisia asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia olivat neutropenia (17,5 %), anemia (8,4 %), väsymys (6,3 %), pahoinvointi (6,3 %), leukopenia (5,9 %), trombosytopenia (5,8 %),

lymfopenia (4,4 %), hypokalemia (4,0 %), transaminaasiarvojen nousu (2,8 %), oksentelu (2,6 %), ripuli (2,1 %), pneumonia (1,4 %), kuumeinen neutropenia (1,4 %) ja ruokahalun heikentyminen (1,2 %). Asteen 5 haittavaikutuksia ilmeni 1,6 %:lla potilaista, mukaan lukien ILD (1,4 %).

Lääkkeenanto keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 33,9 %:lla Enhertu-hoitoa saaneista potilaista. Yleisimpiä hoidon keskeytykseen liittyviä haittavaikutuksia olivat neutropenia (14,0 %), väsymys (3,8 %), leukopenia (3,7 %), trombosytopenia (3,3 %), anemia (3,3 %), ylähengitysteiden infektio

(3,0 %), pahoinvointi (2,6 %), ILD (2,4 %) ja pneumonia (2,3 %). Annosta pienennettiin 18,8 %:lla Enhertu-hoitoa saaneista potilaista. Yleisimpiä annoksen pienennykseen liittyviä haittavaikutuksia olivat pahoinvointi (4,9 %), väsymys (3,7 %) ja neutropenia (3,0 %). Hoito lopetettiin haittavaikutusten vuoksi 11,9 %:lla Enhertu-hoitoa saaneista potilaista. Yleisin pysyvään hoidon lopetukseen liittyvä haittavaikutus oli ILD (8,6 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset, joita ilmeni vähintään yhden Enhertu-annoksen kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla, on esitetty taulukossa 3. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokan (SOC) ja yleisyysluokan mukaisesti. Yleisyysluokat ovat hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen

(≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Trastutsumabi-derukstekaaniannoksella 5,4 mg/kg hoidetuilla potilailla esiintyneet haittavaikutukset eri kasvaintyypeissä

^a Sisältää influenssan, influenssan kaltaisen sairauden, nasofaryngiitin, faryngiitin, sinuiitin, nuhan ja ylähengitysteiden infektion.

^b Sisältää neutropenian ja neutrofiilimäärän laskun.

^c Sisältää anemian, hemoglobiiniarvon laskun, punasolumäärän laskun ja hematokriittiarvon laskun.

^d Sisältää leukopenian ja valkosolumäärän laskun.

^e Sisältää trombosytopenian ja verihiutalemäärän laskun.

^f Sisältää lymfopenian ja lymfosyyttimäärän laskun.

^g Sisältää hypokalemian ja veren kaliumarvon laskun.

^h Sisältää päänsäryn, sinuspäänsäryn ja migreenin.

ⁱ Interstitiaalinen keuhkosairaus sisältää seuraavat tapahtumat, jotka arvioitiin ILD:ksi: pneumoniitti (n = 34), interstitiaalinen keuhkosairaus (n = 24), organisoituva keuhkokuume (n = 4), keuhkokuume (n = 1), keuhkotiivistymä (n = 1), akuutti hengitysvajaus (n = 1), keuhkoinfiltraatio (n = 1), lymfangiitti (n = 1), keuhkofibroosi (n = 1), hengitysvajaus (n = 4) ja alveoliitti (n = 2).

^j Sisältää epämukavan tunteen vatsassa, ruoansulatuskanavan kivun, vatsakivun, alavatsakivun ja ylävatsakivun.

^k Sisältää stomatiitin, aftahaavauman, suun haavaumat, suun limakalvon eroosion, suun limakalvon rakkuloitumisen ja suun äkilliset limakalvo-oireet.

^l Sisältää transaminaasiarvojen nousun, aspartaattiaminotransferaasiarvon nousun, alaniiniaminotransferaasiarvon nousun, gammaglutamyylitransferaasiarvon nousun, poikkeavat maksa-arvot ja poikkeavan maksan toiminnan.

^m Sisältää ihottuman, märkärakkulaisen ihottuman ja makulopapulaarisen ihottuman.

ⁿ Sisältää ihon hyperpigmentaation, ihon värjäytymisen ja pigmentaatiohäiriön.

^o Sisältää selkäkivun, lihaskivun, raajakivun, tuki- ja liikuntaelinkivun, lihaskouristukset, luukivun, niskakivun, tuki- ja liikuntaelinperäisen rintakivun ja epämukavan tunteen raajassa.

^p Sisältää voimattomuuden, väsymyksen, huonovointisuuden ja letargian.

^q Sisältää LVEF:n pienentymisen laboratorioparametrit (n = 86) ja/tai seuraavat suositellut termit: ejektiofraktion lasku (n = 12), sydämen vajaatoiminta (n = 1), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (n = 1) ja vasemman kammion toimintahäiriö (n = 1).

^r Sisältää veren bilirubiiniarvon nousun, hyperbilirubinemian, konjugoituneen bilirubiinin arvon nousun ja veren konjugoimattoman bilirubiinin arvon nousun.

^s Infuusioon liittyviä reaktioita ovat infuusioon liittyvä reaktio (n = 11), yliherkkyys (n = 2) ja punoitus (n = 1).

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Interstitiaalinen keuhkosairaus / pneumoniitti

ILD:tä ilmeni eri kasvaintyypeissä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 12,0 %:lla potilaista (n=573), joita hoidettiin Enhertu-annoksella 5,4 mg/kg. Useimmat ILD-tapaukset olivat asteen 1 (2,6 %) ja asteen 2 (7,3 %) tapahtumia. Asteen 3 tapahtumia ilmeni 0,7 %:lla ja asteen 4 tapahtumia ei ilmennyt. Asteen 5 tapahtumia ilmeni 1,4 %:lla potilaista. Mediaaniaika ensimmäiseen esiintymään oli

5,5 kuukautta (vaihteluväli: 1,1–20,8) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Neutropenia

Neutropeniaa raportoitiin 34,6 %:lla potilaista (n = 573), joita hoidettiin Enhertu-annoksella 5,4 mg/kg eri kasvaintyypeillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. 17,5 % tapauksista oli asteen 3 tai 4 tapahtumia. Mediaaniaika ensimmäiseen ilmenemiseen oli 54 vuorokautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 18,0 kuukautta), ja ensimmäisen tapahtuman mediaanikesto oli 22 vuorokautta (vaihteluväli:

2 vuorokautta – 9,0 kuukautta). Kuumeista neutropeniaa raportoitiin 1,4 %:lla potilaista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vasemman kammion ejektiofraktion pienentyminen

LVEF:n pienentymistä raportoitiin eri kasvaintyypeillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Enhertu- annoksella 5,4 mg/kg 15 potilaalla (2,6 %; n = 573), joista 2:lla (0,3 %) oli asteen 1 tapahtuma, 11:llä

(1,9 %) asteen 2 tapahtuma, ja 2:lla (0,3 %) asteen 3 tapahtuma. Laboratorioparametreihin (kaikukardiografia tai MUGA-skannaus) perustuva LVEF:n pienentymisen esiintyvyys oli 85/539 (15,8 %) asteen 2 osalta ja 1 (0,2 %) asteen 3 osalta. Enhertu-hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joiden LVEF oli alle 50 % ennen hoidon aloittamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immunogeenisuus

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien kohdalla, immunogeenisuuden mahdollisuus on olemassa. Kaikkien kliinisissä tutkimuksissa arvioitujen annosten joukossa 2,1 %:lle (27/1311) arviointikelpoisista potilaista kehittyi vasta-aineita trastutsumabi-derukstekaanille Enhertu-hoidon jälkeen. Neutraloivien vasta-aineiden ilmaantuvuus trastutsumabi-derukstekaanille oli 0,1 % (1/1311). Yhteyttä vasta-aineiden kehittymisen ja allergiatyyppisten reaktioiden välillä ei ollut.

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta tälle potilasryhmälle ei ole määritetty. Iäkkäät

Eri kasvaintyypeillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (Enhertu-annos 5,4 mg/kg) potilaista (n = 573) 25,0 % oli vähintään 65-vuotiaita ja 4,2 % potilaista oli vähintään 75-vuotiaita. 65-vuotiailla ja vanhemmilla potilailla (51,7 %) esiintyi enemmän asteen 3–4 haittavaikutuksia kuin alle 65-vuotiailla potilailla (41,4 %) ja siten enemmän haittavaikutuksista johtuvaa hoidon lopettamista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Suurinta siedettyä trastutsumabi-derukstekaaniannosta ei ole määritetty. Kliinisissä tutkimuksissa suurin kokeiltu kerta-annos oli 8,0 mg/kg. Yliannostustapauksissa potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta, ja heille on annettava oireenmukaista hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:n (HER2) estäjät, ATC-koodi: L01FD04

Vaikutusmekanismi

Enhertu, trastutsumabi-derukstekaani, on HER2-reseptoriin kohdistuva vasta-aine-lääkekonjugaatti. Vasta-aine on humanisoitu anti-HER2 IgG1, joka on liitetty topoisomeraasi I:n estäjä derukstekaaniin (DXd) tetrapeptidipohjaisella pilkottavalla linkkerillä. Vasta-aine-lääkekonjugaatti on stabiili plasmassa. Vasta-aineosan tehtävänä on sitoutua tiettyjen kasvainsolujen pinnalla ilmentyvään

HER2-reseptoriin. Sitoutumisen jälkeen trastutsumabi-derukstekaanikompleksi kulkeutuu solun sisälle ja se käy läpi solunsisäisen linkkerin pilkkomisen syöpäsoluissa yli-ilmentyvien lysosomaalisten entsyymien toimesta. Vapautuessaan DXd on membraanin läpäisevä ja aiheuttaa DNA-vaurioita ja apoptoottisen solukuoleman. DXd, eksatekaanijohdannainen, on noin 10 kertaa voimakkaampi kuin SN-38, irinotekaanin aktiivinen metaboliitti.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että trastutsumabi-derukstekaanin vasta-aineosa, jolla on sama aminohapposekvenssi kuin trastutsumabilla, sitoutuu myös FcγRIIIa:han ja komplementti C1q:hun. Vasta-aine välittää vasta-aineesta riippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (ADCC) ihmisen rintasyöpäsoluissa, jotka yli-ilmentävät HER2:ta. Lisäksi vasta-aine estää signaalinvälitystä fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi (PI3-K) -reitin kautta ihmisen rintasyöpäsoluissa, jotka yli-ilmentävät HER2:ta.

Kliininen teho

DESTINY-Breast03

Enhertu-valmisteen tehoa ja turvallisuutta tutkittiin DESTINY-Breast03-tutkimuksessa, joka oli avoin, aktiivikontrolloitu, satunnaistettu, kaksihaarainen vaiheen 3 monikeskustutkimus. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli HER2-positiivinen, leikkaushoitoon soveltumaton tai metastasoitunut rintasyöpä, ja jotka olivat saaneet aikaisemmin trastutsumabi- ja taksaanihoitoa metastasoituneeseen tautiin tai joilla tauti uusiutui adjuvanttihoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä sen päättymisestä.

Tutkimukseen osallistuvien potilaiden arkistoiduista rintakasvainnäytteistä oli osoitettava HER2- positiivisuus, jonka määritelmänä oli HER2 IHC 3+ tai ISH-positiivisuus. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli ollut aiemmin steroidihoitoa edellyttävä ILD/pneumoniitti tai joilla oli ILD/pneumoniitti seulontavaiheessa, hoitamattomia tai oireellisia aivometastaaseja, kliinisesti merkittävä sydänsairaus, tai metastasoitunutta tautia oli hoidettu aiemmin anti-HER2-vasta-aine- lääkekonjugaatilla. Potilaat satunnaistettiin 1:1 saamaan joko Enhertu-valmistetta 5,4 mg/kg (N = 261) tai trastutsumabiemtansiinia 3,6 mg/kg (N = 263) infuusiona laskimoon kolmen viikon välein.

Satunnaistaminen ositettiin hormonireseptoristatuksen, aikaisemman pertutsumabihoidon ja anamneesissa olevan sisäelimiin levinneen taudin mukaisesti. Hoitoa jatkettiin kunnes tauti eteni, tutkittava kuoli, tutkittava peruutti suostumuksensa tai toksisuutta ei voitu hyväksyä.

Ensisijainen tehon tulosmittari oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (BICR) RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.

Kokonaiselossaoloaika (OS) oli tärkeä toissijainen tehon tulosmittari. Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat tutkijan arviointiin perustuva PFS, vahvistettu objektiivinen vaste (ORR) ja vasteen kesto (DOR).

Potilaiden demografiset ominaisuudet ja lähtötilanteen kasvaimen ominaisuudet olivat tasapainossa hoitohaarojen välillä. Lähtötilanteen väestötiedot ja sairausominaisuudet 524 satunnaistetulla potilaalla olivat: mediaani-ikä 54 vuotta (vaihteluväli: 20–83); vähintään 65-vuotiaita (20,2 %); naisia (99,6 %); aasialaisia (59,9 %), valkoihoisia (27,3 %), mustia tai afrikkalaisamerikkalaisia (3,6 %); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakyky 0 (62,8 %) tai 1 (36,8 %); hormonireseptoristatus (positiivinen: 51,9 %); sisäelimiin levinnyt tauti (73,3 %); aiemmin hoidetut ja stabiilit aivometastaasit (21,8 %); 48,3 % potilaista oli saanut yhden linjan aikaisempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen tautiin ja 9,5% potilaista ei ollut aiemmin saanut hoitoa metastasoituneeseen tautiin. 61,1 % potilaista oli aikaisemmin hoidettu pertutsumabilla.

Ennalta määritettyä taudin etenemisvapaata aikaa (PFS) koskeva välianalyysi perustui

245 tapahtumaan (73 % lopulliseen analyysiin suunniteltujen tapahtumien kokonaismäärästä).

Tutkimus osoitti tilastollisesti merkitsevän paranemisen BICR:n arvioiman PFS:n suhteen Enhertu- hoitoon satunnaistetuilla potilailla verrattuna trastutsumabiemtansiinilla hoidettuihin potilaisiin.

Kokonaiselossaoloaika (OS) ei ollut arvioitavissa analyysihetkellä.

Taulukko 4: DESTINY-Breast03-tutkimuksen tehon tulokset (hoitoaikeen mukainen analyysijoukko)

CI = luottamusväli; EA = ei arvioitavissa; ES = ei saavutettu

^†esitettiin 6 desimaalilla

Kuva 1: Kaplan-Meier-kuvaaja taudin etenemisvapaasta ajasta BICR-arvioinnin mukaan (hoitoaikeen mukainen analyysijoukko)

Kuva 2: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselossaoloajasta (hoitoaikeen mukainen analyysijoukko)

Samankaltaisia PFS-tuloksia havaittiin ennalta määritellyissä alajoukoissa, mukaan lukien aikaisempi pertutsumabihoito, hormonireseptoristatus ja sisäelimiin levinnyt tauti.

DESTINY-Breast01

Enhertu-valmisteen tehoa ja turvallisuutta tutkittiin DESTINY-Breast01-tutkimuksessa, joka oli avoin, yksihaarainen, vaiheen 2 monikeskustutkimus. Siihen otettiin potilaita, joilla oli HER2-positiivinen, leikkaushoitoon soveltumaton ja/tai metastasoitunut rintasyöpä ja jotka olivat saaneet vähintään kahta anti-HER2-pohjaista hoitoa, kuten trastutsumabiemtansiinia (100 %), trastutsumabia (100 %) ja pertutsumabia (65,8 %). Arkistossa olevien rintakasvainnäytteissä oli todettava HER2-positiivisuus, jonka määritelmänä oli HER2 IHC 3+ tai ISH-positiivisuus. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli ollut hoidettu ILD aiemmin tai joilla oli ILD seulontavaiheessa, joilla oli hoitamattomia tai oireellisia aivometastaaseja tai joilla oli ollut kliinisesti merkittävä sydänsairaus. Tutkimukseen otetuilla potilailla oli ainakin yksi mitattavissa oleva leesio kiinteiden kasvaimien vastearviointikriteerien (RECIST v1.1) mukaisesti. Enhertu-valmistetta annettiin laskimoinfuusiona 5,4 mg/kg kolmen viikon välein sairauden etenemiseen, kuolemaan, suostumuksen peruuttamiseen tai ei hyväksyttävissä olevan toksisuuden ilmaantumiseen saakka. Ensisijainen tehon tulosmittari oli RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti vahvistettu objektiivinen vasteprosentti (ORR) hoitoaikeen mukaisessa (ITT) ryhmässä riippumattomasti ja keskitetysti arvioituna. Toissijainen tehon tulosmittari oli vasteen kesto (DOR).

DESTINY-Breast01-tutkimukseen otettujen 184 potilaan lähtötilanteen väestö- ja sairausominaisuudet olivat: mediaani-ikä 55 vuotta (vaihteluväli: 28–96); vähintään 65 vuotta (23,9 %); naiset (100 %); valkoihoiset (54,9 %), aasialaiset (38,0 %), mustat tai afrikkalaisamerikkalaiset (2,2 %); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakyky 0 (55,4 %) tai 1 (44,0 %); hormonireseptoristatus (positiivinen: 52,7 %); sisäelimiin levinnyt tauti (91,8 %); aiemmin hoidetut ja stabiilit aivometastaasit (13,0 %); aiempien hoitojen mediaanimäärä metastaasitapauksissa: 5 (vaihteluväli: 2–17); kohdeleesioiden halkaisijoiden summa (< 5 cm: 42,4 %, ≥ 5 cm: 50,0 %).

Aiempi analyysi (seurannan mediaanikesto 11,1 kuukautta [vaihteluväli: 0,7–19,9 kuukautta]) osoitti, että vahvistettu objektiivinen vasteprosentti oli 60,9 % (95 %:n CI: 53,4; 68,0). Potilaista 6,0 % saavutti täydellisen vasteen ja 54,9 % osittaisen vasteen; 36,4 %:lla oli vakaa tauti, 1,6 %:lla etenevä tauti ja 1,1 % ei ollut arvioitavissa. Tässä vaiheessa vasteen mediaanikesto oli 14,8 kuukautta (95 %:n CI: 13,8; 16,9) ja 81,3 %:lla hoitoon vastanneista potilaista vaste kesti ≥ 6 kuukautta (95 %:n CI: 71,9; 87,8). Tehon tulokset päivitetystä tiedonkeruun katkaisuhetkestä, jolloin seurannan mediaanikesto oli 20,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,7–31,4 kuukautta) on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5: DESTINY-Breast01-tutkimuksen tehon tulokset (hoitoaikeen mukainen analyysijoukko)

ORR 95 %:n CI on laskettu Clopper-Pearsonin menetelmällä CI = luottamusväli

95 %:n CI:t on laskettu Brookmeyer-Crowleyn menetelmällä

*Vahvistetut vasteet (sokkoutettu, riippumaton, keskitetty arviointi) määritettiin CR- tai PR-vasteen kirjaukseksi vahvistettuna toistetulla kuvantamisella vähintään 4 viikkoa sen käynnin jälkeen, jolloin vaste ensimmäisen kerran havaittiin.

^†184 potilaasta 35,9 %:lla oli vakaa tauti, 1,6 %:lla etenevä tauti ja 1,1 % ei ollut arvioitavissa.

^‡Mukaan lukien 73 potilasta, joiden tiedot sensuroitiin

^§Perustuu Kaplan-Meierin arviointiin ES = ei saavutettu

Johdonmukainen antituumoriaktiivisuus havaittiin kaikissa ennalta määritellyissä alaryhmissä, jotka perustuivat aiempaan pertutsumabihoitoon ja hormonireseptoristatukseen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Enhertu- valmisteen käytöstä rintasyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Imeytyminen

Trastutsumabi-derukstekaani annetaan laskimoon. Muita antoreittejä ei ole tutkittu. Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella trastutsumabi-derukstekaanin ja topoisomeraasi I:n estäjä DXd:n sentraalisen jakautumistilavuuden (Vc) arvioitiin olevan 2,71 l ja 27,0 l, vastaavasti.

Ihmisen plasmassa DXd:n proteiiniin sitoutuminen in vitro oli keskimäärin noin 97 %. DXd:n veri-plasmapitoisuussuhde in vitro oli noin 0,6.

Biotransformaatio

Lysosomaaliset entsyymit vapauttavat DXd:n katkaisemalla trastutsumabi-derukstekaanin solun sisällä.

Humanisoidun monoklonaalisen HER2 IgG1 -vasta-aineen odotetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisten reittien kautta samalla tavalla kuin endogeeninen IgG.

Ihmisen maksan mikrosomien in vitro -metaboliatutkimukset osoittavat, että DXd metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta oksidatiivisten reittien kautta.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella, kun metastasoitunutta HER2-positiivista rintasyöpää sairastaville potilaille annettiin laskimoon trastutsumabi-derukstekaania, trastutsumabi- derukstekaanin puhdistuma oli arviolta 0,42 l/vrk ja DXd:n puhdistuma 19,4 l/h. Trastutsumabi- derukstekaanin ja vapautuneen DXd:n näennäinen eliminaation puoliintumisaika (t1/2) oli syklissä 3 noin 7 vuorokautta. Kohtalaista trastutsumabi-derukstekaanin kertymistä havaittiin (noin 35 % syklissä 3 verrattuna sykliin 1).

Kun DXd:tä annettiin rotille laskimoon, tärkein erittymisreitti oli sapen kautta ulosteisiin. DXd oli runsain komponentti virtsassa, ulosteessa ja sappinesteessä. Kun apinoille annettiin yksittäinen laskimoinfuusio trastutsumabi-derukstekaania (6,4 mg/kg), muuttumaton vapautunut DXd oli runsain komponentti virtsassa ja ulosteessa. DXd:n erittymistä ei tutkittu ihmisillä.

In vitro -yhteisvaikutukset

Enhertu-valmisteen vaikutukset muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vitro -tutkimukset osoittavat, että DXd ei estä merkittäviä CYP450-entsyymejä, kuten CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A. In vitro -tutkimukset osoittavat, että DXd ei estä OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRP- tai BSEP-

kuljettajaproteiineja.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Enhertu-valmisteen farmakokinetiikkaan

DXd oli in vitro P-gp-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE2-K-, MRP1- ja BCRP-substraatti. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat MATE2-K, MRP1-, P-gp-, OATP1B1- tai BCRP-kuljettajaproteiinien estäjiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Laskimoon annetun trastutsumabi-derukstekaanin ja vapautuneen DXd:n altistus suureni suhteessa annokseen annosalueella 3,2–8,0 mg/kg (noin 0,6–1,5 kertaa suositeltu annos) ja vaihtelu tutkittavien välillä oli vähäistä tai kohtalaista. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella tutkittavien välinen vaihtelu trastutsumabi-derukstekaanin ja DXd:n eliminaatiopuhdistumissa oli 24 % ja 26 %, vastaavasti, ja sentraalisissa jakautumistilavuuksissa noin 15 % ja 45 %, vastaavasti. Trastutsumabi- derukstekaanin ja DXd:n AUC-arvojen (seerumipitoisuuden vs. ajan käyrän alapuolinen pinta-ala) vaihtelu tutkittavien välillä oli noin 8 % ja 14 %, vastaavasti.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perustella ikä (20–96 vuotta), rotu, etnisyys, sukupuoli ja paino eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi trastutsumabi-derukstekaanin tai vapautuneen DXd:n altistukseen.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että ikä (vaihteluväli 20–96 vuotta) ei vaikuttanut trastutsumabi-derukstekaanin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Erityistä munuaisten vajaatoimintatutkimusta ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella, kun siihen sisällytettiin lievää (kreatiniinipuhdistuma [CLcr] ≥ 60 ja < 90 ml/min) tai keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 60 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita

(Cockcroft-Gaultin kaavalla arvioituna), vapautuneen DXd:n farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan

(CLcr ≥ 90 ml/min).

Maksan vajaatoiminta

Erityistä maksan vajaatoimintatutkimusta ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella trastutsumabi-derukstekaanin farmakokinetiikan muutosten vaikutus potilaisiin, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 1,5 kertaa ULN (ASAT-arvosta riippumatta), ei ole kliinisesti merkittävä. Potilaista, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5–3 kertaa ULN (ASAT-arvosta riippumatta), ei ole riittävästi tietoa johtopäätösten tekemiseen, ja potilaista, joiden kokonaisbilirubiini on > 3 kertaa ULN (ASAT-arvosta riippumatta), ei ole saatavilla lainkaan tietoja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa tutkittaisiin trastutsumabi-derukstekaanin farmakokinetiikkaa lapsilla tai nuorilla.

Eläimillä toksisia vaikutuksia havaittiin trastutsumabi-derukstekaanin annon jälkeen lymfaattisissa ja hematopoieettisissa elimissä, suolistossa, munuaisissa, keuhkoissa, kiveksissä ja iholla, kun topoisomeraasi I -estäjän (DXd) altistustaso oli pienempi kuin kliininen plasma-altistus. Näillä eläimillä vasta-aine-lääkekonjugaatin (ADC) altistustasot olivat kliinisen plasma-altistuksen tasolla tai sitä suurempia.

DXd oli klastogeeninen sekä rotan luuytimen mikrotumamäärityksessä in vivo että kiinanhamsterin keuhkokromosomin poikkeavuusmäärityksessä in vitro, eikä se ollut mutageeninen bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä in vitro.

Trastutsumabi-derukstekaanilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Trastutsumabi-derukstekaanilla ei ole tehty erityisiä hedelmällisyystutkimuksia. Yleisten eläintoksisuustutkimusten tulosten perusteella trastutsumabi-derukstekaani voi heikentää miesten suvunjatkamiskykyä ja hedelmällisyyttä.

Trastutsumabi-derukstekaanilla ei ole tehty eläinten lisääntymis- tai kehitystoksisuustutkimuksia. Yleisten eläintoksisuustutkimusten tulosten perusteella trastutsumabi-derukstekaani ja DXd olivat toksisia nopeasti jakautuville soluille (lymfaattiset/hematopoieettiset elimet, suolisto tai kivekset) ja DXd oli genotoksinen, mikä viittaa alkiotoksisuuden ja teratogeenisuuden mahdollisuuteen.

L-histidiini

L-histidiinihydrokloridimonohydraatti Sakkaroosi

Polysorbaatti 80

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

NaCl-infuusionestettä ei saa käyttää käyttökuntoon saattamiseen tai laimentamiseen, koska se voi saada aikaan hiukkasten muodostumista.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos

Kemiallinen ja fyysinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu enintään 24 tunnin ajan lämpötilassa 2– 8 ºC.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne tavallisesti saa olla yli 24 tuntia lämpötilassa 2–8 ºC, ellei käyttökuntoon saattaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Laimennettu liuos

On suositeltavaa käyttää laimennettu liuos välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käyttökuntoon saatettua, laimennettua liuosta infuusiopusseissa, joissa on 5-prosenttista glukoosiliuosta, voidaan säilyttää huoneenlämmössä (≤ 30 ºC) enintään 4 tuntia tai jääkaapissa lämpötilassa 2–8 ºC enintään 24 tuntia valolta suojattuna. Nämä säilytysajat lasketaan alkavaksi käyttökuntoon saattamisen hetkestä.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C). Ei saa jäätyä.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENHERTU kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 1 kpl (2028,31 €)

PF-selosteen tieto

Enhertu toimitetaan 10 ml:n tyypin 1 keltaisessa borosilikaattilasi-injektiopullossa, joka on suljettu fluorohartsilaminoidulla butyylikumitulpalla ja keltaisella poimutetulla polypropeeni-

/alumiininapsautuskorkilla.

Yksi pahvikotelo sisältää 1 injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai kellertävänvalkoinen kylmäkuivattu jauhe.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmisteltava ja annettava lääkevalmiste on Enhertu (trastutsumabi-derukstekaani) eikä trastutsumabi tai trastutsumabiemtansiini.

Kemoterapialääkevalmisteiden valmistelussa on käytettävä asianmukaisia toimenpiteitä. Käyttökuntoon saattamisessa ja laimennuksessa on käytettävä asianmukaista aseptista tekniikkaa.

Käyttökuntoon saattaminen

• Saatettava käyttökuntoon välittömästi ennen laimennusta.
• Täyteen annokseen saatetaan tarvita enemmän kuin yksi injektiopullo. Laske annos (mg), käyttökuntoon saatetun Enhertu-liuoksen tarvittava kokonaismäärä ja tarvittavien Enhertu- injektiopullojen määrä (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• Saata jokainen 100 mg:n injektiopullo käyttökuntoon käyttämällä steriiliä ruiskua. Injektoi hitaasti 5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä kuhunkin injektiopulloon, jotta lopulliseksi pitoisuudeksi tulee 20 mg/ml.
• Pyöritä injektiopulloa varovasti, kunnes aine on liuennut täysin. Älä ravista.
• Tarkista käyttökuntoon saatettu liuos hiukkasten ja värimuutosten varalta. Liuoksen pitäisi olla kirkasta ja väritöntä tai vaaleankeltaista. Älä käytä liuosta, jos siinä näkyy hiukkasia tai jos liuos on sameaa tai väärän väristä.
• Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käyttökuntoon saatettuja Enhertu-injektiopulloja saa säilyttää jääkaapissa lämpötilassa 2–8 ºC enintään 24 tuntia käyttökuntoon saattamisesta lähtien suojattuna valolta. Ei saa jäätyä.
• Käyttökuntoon saatettu valmiste ei sisällä säilöntäaineita, ja se on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Laimennus

• Laimenna käyttökuntoon saatetun Enhertu-valmisteen laskettu tilavuus infuusiopussissa, jossa on 100 ml 5-prosenttista glukoosiliuosta. Älä käytä fysiologista keittosuolaliuosta (ks. kohta Yhteensopimattomuudet). Polyvinyylikloridista tai polyolefiinista (etyleenin ja polypropeenin kopolymeeri) valmistettua infuusiopussia suositellaan.
• Käännä infuusiopussi varovasti ylösalaisin, jotta liuos sekoittuu perusteellisesti. Älä ravista.
• Suojaa infuusiopussi valolta peittämällä se.
• Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, sitä saa säilyttää huoneenlämmössä enintään 4 tunnin ajan (tähän aikaan sisältyy valmisteluun ja infuusioon käytetty aika) tai jääkapissa lämpötilassa 2–8 ºC enintään 24 tunnin ajan suojattuna valolta. Ei saa jäätyä.
• Hävitä injektiopulloon jäänyt käyttämätön liuos.

Antaminen

• Jos valmisteltua infuusioliuosta säilytettiin jääkaapissa (2–8 ºC), on suositeltavaa antaa liuoksen lämmetä huoneenlämpöiseksi valolta suojattuna ennen potilaalle antamista.
• Enhertu on annettava vain laskimoinfuusiona 0,20 tai 0,22 mikronin letkun sisäisen polyeetterisulfoni (PES)- tai polysulfoni (PS) -suodattimen avulla.
• Aloitusannos on annettava 90 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona. Jos potilas sieti aiemman infuusion hyvin, seuraavat Enhertu-annokset voidaan antaa 30 minuuttia kestävinä infuusioina. Ei saa antaa laskimoinjektiona tai boluksena (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• Suojaa infuusiopussi valolta.
• Enhertu-valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa eikä muita lääkevalmisteita saa antaa saman laskimoyhteyden kautta.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ENHERTU kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FD04

25.08.2022