Vertaa PF-selostetta

VOCABRIA tabletti, kalvopäällysteinen 30 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää kabotegraviirinatriumia määrän, joka vastaa 30 mg:aa kabotegraviiria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 155 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Vocabria-tabletit on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä rilpiviriinitablettien kanssa tyypin 1 ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion lyhytkestoiseen hoitoon aikuisille, kun vakaalla retroviruslääkityksellä on saavutettu virologinen suppressio (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml) eikä potilaalla ole aiempaa eikä ajankohtaista näyttöä resistenssistä millekään ei-nukleosidirakenteiselle käänteiskopioijaentsyymin estäjälle (NNRTI) eikä integraasinestäjälle (INI) eikä hänellä ole anamneesissa hoidon virologista epäonnistumista näiden lääkeryhmien lääkkeitä käytettäessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka) seuraavissa tilanteissa:

  • peroraalinen aloitushoito, jolla arvioidaan Vocabria-valmisteen ja rilpiviriinin siedettävyys ennen pitkävaikutteisen kabotegraviiri-injektionesteen ja pitkävaikutteisen rilpiviriini-injektionesteen antoa.
  • peroraalinen hoito aikuisilla, joilla kabotegraviiri-injektionesteen ja rilpiviriini-injektionesteen suunniteltu antokerta tulee viivästymään.

Ehto

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Vocabria-hoitoa saa määrätä HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Vocabria-tabletit on tarkoitettu käytettäväksi HIV-infektion lyhytkestoiseen hoitoon yhdessä rilpiviriinitablettien kanssa. Rilpiviriinitablettien suositusannokset on katsottava rilpiviriinitablettien valmisteyhteenvedosta.

Ennen Vocabria-valmisteen käytön aloittamista terveydenhuollon ammattilaisten on valikoitava huolellisesti potilaat, jotka suostuvat vaadittuun injektioaikatauluun eli saamaan injektioita kerran kuukaudessa, ja kerrottava potilaille siitä, että on tärkeää käydä sovituilla antokäynneillä virussuppression ylläpitämiseksi ja väliin jääneisiin annoksiin liittyvän virusmäärien suurenemisen (rebound) ja mahdollisen resistenssin kehittymisen riskin pienentämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Terveydenhuollon ammattilainen ja potilas voivat yhdessä päättää käytetäänkö Vocabria-tabletteja peroraalisena aloitushoitona ennen kabotegraviiri-injektioiden aloittamista kabotegraviirin siedettävyyden arvioimiseksi (ks. taulukko 1) vai siirrytäänkö suoraan kabotegraviiri-injektioihin (ks. kabotegraviiri-injektion valmisteyhteenveto).

Annostus

Aikuiset

Peroraalinen aloitushoito

Kun Vocabria-tablettien ja rilpiviriinitablettien yhdistelmää annetaan peroraalisena aloitushoitona, potilaan on käytettävä näitä noin yhden kuukauden (vähintään 28 päivän) ajan kabotegraviirin ja rilpiviriinin siedettävyyden arvioimiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilas ottaa yhden 30 mg:n Vocabria-tabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin kerran vuorokaudessa.

Taulukko 1 Suositeltu antoaikataulu aikuispotilailla

 

PERORAALINEN ALOITUSHOITO

Lääkevalmiste

Kuukausi 1

Vocabria

30 mg kerran vuorokaudessa

Rilpiviriini

25 mg kerran vuorokaudessa

Peroraalinen anto kabotegraviiri-injektioiden jäädessä väliin

Jos potilas aikoo siirtää sovittua injektiokäyntiä yli 7 päivää sovittua injektioajankohtaa myöhemmäksi, enintään 2 peräkkäistä kerran kuukaudessa toteutettavaa injektiokäyntiä tai yksi 2 kuukauden välein toteutettava injektiokäynti voidaan korvata peroraalisella hoidolla (yksi 30 mg:n Vocabria-tabletti ja yksi 25 mg:n rilpiviriinitabletti kerran vuorokaudessa). Saatavilla on rajoitetusti tietoa peroraalisesta siltahoidosta jollain muulla täysin suppressiivisella antiretroviraalisella hoidolla (lähinnä integraasinestäjäpohjaiset hoidot) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Jos peroraalisen hoidon kesto on yli 2 kuukautta, suositellaan jotakin muuta peroraalista hoitoa.

Peroraalisen hoidon ensimmäinen annos otetaan yhden kuukauden (+/- 7 päivän) kuluttua kabotegraviiri-injektionesteen ja rilpiviriini-injektionesteen viimeisistä annoksista, jos potilas saa injektioita kerran kuukaudessa. Jos potilas saa injektioita 2 kuukauden välein, peroraalisen hoidon ensimmäinen annos otetaan 2 kuukauden (+/- 7 päivän) kuluttua kabotegraviiri-injektionesteen ja rilpiviriini-injektionesteen viimeisistä annoksista. Injektiohoito aloitetaan uudelleen peroraalisen hoidon päättymispäivänä.

Väliin jääneet annokset

Jos Vocabria-tablettien annos on unohtunut, potilaan on otettava unohtunut annos mahdollisimman pian, mikäli seuraavaan annokseen on aikaa yli 12 tuntia. Jos seuraavan annoksen ottamiseen on aikaa alle 12 tuntia, unohtunutta annosta ei pidä ottaa vaan potilaan on jatkettava normaalia antoaikataulua.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa Vocabria-tabletin ottamisesta, on uusi Vocabria-tabletti otettava. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua Vocabria-tabletin ottamisesta, uutta Vocabria-annosta ei tarvitse ottaa ennen kuin on seuraavan tavanomaisen annoksen aika.

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla. Kabotegraviirin käytöstä 65-vuotta täyttäneiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on rajallisesti tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min eikä dialyysihoitoa) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kabotegraviiria ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat munuaiskorvaushoitoa. Kabotegraviiri sitoutuu yli 99-prosenttisesti proteiineihin, joten dialyysi ei oletettavasti vaikuta kabotegraviirialtistukseen. Kabotegraviirin anto edellyttää varovaisuutta, jos potilas saa munuaiskorvaushoitoa.

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A tai B) ei vaadi annostuksen muuttamista. Kabotegraviiria ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kabotegraviirin anto edellyttää varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Vocabria-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Vocabria-tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Kun Vocabria-tabletit otetaan yhdessä rilpiviriinitablettien kanssa, ne on otettava aterian yhteydessä.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Rifampisiinin, rifapentiinin, karbamatsepiinin, okskarbatsepiinin, fenytoiinin tai fenobarbitaalin samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Lähtötasotekijät, joilla on yhteys hoidon virologiseen epäonnistumiseen

Ennen hoidon aloittamista on otettava huomioon, että monimuuttuja-analyysien mukaan hoidon virologisen epäonnistumisen riski voi olla suurentunut, jos potilaalla on vähintään 2 seuraavista lähtötasotekijöistä: rilpiviriiniresistenssin arkistomutaatioita, HIV-1-alatyyppi A6/A1 tai painoindeksi ≥ 30 kg/m2. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että virologista epäonnistumista esiintyy useammin, kun näitä potilaita hoidetaan kahden kuukauden välein annettavalla annostuksella verrattuna kuukausittaiseen annosteluun. Mikäli potilaan hoitoanamneesi on epätäydellinen tai epävarma eikä resistenssianalyysejä tehdä ennen hoitoa, varovaisuus on tarpeen, jos potilaan painoindeksi on ≥ 30 kg/m2 tai kyseessä on HIV-1-viruksen A6/A1-alatyyppi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yliherkkyysreaktiot

Integraasinestäjien, mukaan lukien kaboregraviiri, käytön yhteydessä on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita. Reaktioiden tyyppipiirteitä olivat ihottuma, yleisoireet ja joskus elintoimintojen häiriö, mukaan lukien maksavaurio. Vocabria-valmisteen ja muiden epäiltyjen lääkevalmisteiden käyttö on lopetettava välittömästi, jos potilaalle kehittyy yliherkkyyden oireita tai löydöksiä (esimerkiksi vaikeaa ihottumaa tai ihottumaa, johon liittyy kuumetta, yleistä sairaudentunnetta, uupumusta, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun vaurioita, sidekalvotulehdusta, kasvojen turvotusta, hepatiittia, eosinofiliaa tai angioedeemaa). Potilaan kliinistä tilaa ja maksan aminotransferaasiarvoja on seurattava, ja asianmukainen hoito on aloitettava (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Maksatoksisuus

Maksatoksisuutta on ilmoitettu pienellä joukolla Vocabria-hoitoa saaneita potilaita. Joillakin heistä oli entuudestaan tiedossa oleva maksasairaus (ks. kohta Haittavaikutukset). Kabotegraviiria annettiin peroraalisena aloitushoitona kliinisissä tutkimuksissa, jotta voitiin tunnistaa potilaat, joilla saattaa olla maksatoksisuuden riski.

Maksan kemian seuranta on suositeltavaa, ja Vocabria-hoito on lopetettava, jos maksatoksisuutta epäillään.

Samanaikainen HBV/HCV-infektio

Potilaat, joilla oli hepatiitti B ‑infektio, suljettiin pois Vocabria-valmisteen tutkimuksista. Vocabria-hoidon aloittaminen ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti B ‑infektio. Lääkärien on aiheellista tutustua ajankohtaisiin hoitosuosituksiin, joissa käsitellään HIV-infektion hoitoa potilailla, joilla on myös hepatiitti B ‑virusinfektio.

Samanaikaista hepatiitti C ‑infektiota sairastavien potilaiden hoidosta on rajallisesti tietoa. Maksan toiminnan seuranta on suositeltavaa, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti C ‑infektio.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Varovaisuutta on noudatettava, jos Vocabria-tabletteja määrätään yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pienentää Vocabria-altistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Moniarvoisia kationeja sisältävät antasidit on suositeltavaa ottaa viimeistään 2 tuntia ennen Vocabria-tabletteja tai aikaisintaan 4 tuntia niiden jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii ‑sienen aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja hoito aloitettava tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on selitettävä, ettei Vocabria eikä mikään muukaan retroviruslääkitys paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Siksi potilaiden on oltava jatkuvasti näiden HIV:n liitännäissairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tarkassa valvonnassa.

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Vocabria-tabletit on tarkoitettu käytettäväksi HIV-1-infektion hoitoon yhdessä rilpiviriinitablettien kanssa, joten myös rilpiviriinitablettien valmisteyhteenvedossa mainittaviin yhteisvaikutuksiin on tutustuttava.

Muiden valmisteiden vaikutus kabotegraviirin farmakokinetiikkaan

Kabotegraviiri metaboloituu ensisijaisesti uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 ‑entsyymin (UGT1A1) kautta ja vähemmässä määrin UGT1A9:n välityksellä. UGT1A1- tai UGT1A9-toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkevalmisteiden odotetaan pienentävän plasman kabotegraviiripitoisuuksia, mikä johtaa tehon puutteeseen (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 2 jäljempänä). Hitailla UGT1A1-metaboloijilla, joilla UGT1A1:n kliininen esto on suurimmillaan, suun kautta otetun kabotegraviirin AUC-, Cmax- ja Ctau-arvojen keskiarvot suurenivat enintään 1,5-kertaisiksi (ks. kohta Farmakokinetiikka). UGT1A1:n estäjän vaikutus voi olla hieman voimakkaampi, mutta kabotegraviirin turvallisuusmarginaalin huomioon ottaen tällä suurenemalla ei oletettavasti ole kliinistä merkitystä. Vocabria-annoksen muuttaminen ei siis ole suositeltavaa UGT1A1:n estäjiä (esim. atatsanaviiria, erlotinibia, sorafenibia) käytettäessä.

Kabotegraviiri on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. Kabotegraviirin suuren läpäisevyyden vuoksi sen imeytymisen ei kuitenkaan oleteta muuttuvan, kun sitä annetaan samanaikaisesti P-gp:n tai BCRP:n estäjien kanssa.

Kabotegraviirin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vivo kabotegraviiri ei vaikuttanut midatsolaamiin, joka on sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) koesubstraatti. In vitro kabotegraviiri ei indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- eikä CYP3A4-entsyymin toimintaa.

In vitro kabotegraviiri esti orgaanisten anionien kuljettajaproteiinia 1 (OAT1) (IC50 = 0,81 µM) ja OAT3-toimintaa (IC50 = 0,41 µM). Varovaisuus onkin tarpeen, jos samanaikaisesti annetaan OAT1/3-proteiinien substraattilääkkeitä, joiden terapeuttinen alue on kapea (esim. metotreksaattia).

In vitro ‑tietojen ja kliinisen lääkeaineinteraktioprofiilin perusteella kabotegraviirin ei oleteta vaikuttavan muiden retroviruslääkitysten pitoisuuksiin. Tällaisia lääkkeitä ovat mm. proteaasinestäjät, nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI), ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI), integraasinestäjät, soluunpääsyn estäjät ja ibalitsumabi.

Taulukossa 2 esitettävät lääkeyhteisvaikutustiedot perustuvat peroraalisella kabotegraviirilla toteutettuihin tutkimuksiin (suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ”AUC”, suurin todettu pitoisuus ”Cmax”, pitoisuus annosvälin lopussa ” Cτ”).

Taulukko 2 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Lääkevalmisteet terapia-alueittain

Yhteisvaikutus

Geometrisen keskiarvon muutos (%)

Yhteiskäyttöä koskevat suositukset

HIV-1-virusta torjuvat viruslääkevalmisteet

Ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä: Etraviriini

Kabotegraviiri ↔

AUC ↑ 1 %

Cmax ↑ 4 %

Cτ ↔ 0 %

Etraviriini ei muuttanut merkitsevästi plasman kabotegraviiripitoisuuksia. Vocabria-tablettien annosta ei tarvitse muuttaa.

Ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä: Rilpiviriini

Kabotegraviiri ↔

AUC ↑ 12 %

Cmax ↑ 5 %

Cτ ↑ 14 %

Rilpiviriini ↔

AUC ↓ 1 %

Cmax ↓ 4 %

Cτ ↓ 8 %

Rilpiviriini ei muuttanut merkitsevästi plasman kabotegraviiripitoisuuksia. Vocabria-tablettien annosta ei tarvitse muuttaa, kun valmistetta annetaan samanaikaisesti rilpiviriinin kanssa.

Epilepsialääkkeet

Karbamatsepiini

Okskarbatsepiini

Fenytoiini

Fenobarbitaali

Kabotegraviiri ↓

Metabolian induktorit voivat pienentää plasman kabotegraviiripitoisuuksia merkitsevästi. Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Antasidit

Antasidit (esim. magnesium, alumiini tai kalsium)

Kabotegraviiri ↓

Antasidien samanaikainen anto voi huonontaa suun kautta annetun kabotegraviirin imeytymistä, eikä sitä ole tutkittu.

Moniarvoisia kationeja sisältävät antasidivalmisteet on suositeltavaa ottaa viimeistään 2 tuntia ennen Vocabria-valmisteen ottamista suun kautta tai aikaisintaan 4 tuntia sen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Mykobakteerilääkkeet

Rifampisiini

Kabotegraviiri ↓

AUC ↓ 59 %

Cmax ↓ 6 %

Rifampisiini pienensi plasman kabotegraviiripitoisuuksia merkitsevästi, mikä johtaa todennäköisesti terapeuttisen vaikutuksen menettämiseen. Vocabria-valmisteen ja rifampisiinin samanaikaista antoa koskevia annossuosituksia ei ole laadittu, ja Vocabria-valmisteen ja rifampisiinin samanaikainen anto on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rifapentiini

Kabotegraviiri ↓

Rifapentiini voi pienentää plasman kabotegraviiripitoisuuksia merkitsevästi. Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Rifabutiini

Kabotegraviiri ↓

AUC ↓ 21 %

Cmax ↓ 17 %

Cτ ↓ 8 %

Rifabutiini ei muuttanut merkitsevästi plasman kabotegraviiripitoisuuksia. Annosta ei tarvitse muuttaa.

Ennen peroraalisen kabotegraviirihoidon aloittamista on tutustuttava kabotegraviiri-injektionesteen valmisteyhteenvedon tietoihin rifabutiinin samanaikaisesta käytöstä.

Ehkäisytabletit

Etinyyliestradioli (EE) ja levonorgestreeli (LNG)

EE ↔

AUC ↑ 2 %

Cmax ↓ 8 %

Cτ ↔ 0 %

LNG ↔

AUC ↑ 12 %

Cmax ↑ 5 %

Cτ ↑ 7 %

Kabotegraviiri ei muuttanut plasman etinyyliestradioli- eikä levonorgestreelipitoisuuksia merkitsevästi eikä kliinisesti merkittävästi. Ehkäisytablettien annosta ei tarvitse muuttaa, kun niitä annetaan samanaikaisesti Vocabria-tablettien kanssa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja kabotegraviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Vocabrian vaikutusta ihmisen raskauteen ei tunneta.

Kabotegraviiri ei ollut teratogeeninen, kun sitä tutkittiin tiineillä rotilla ja kaniineilla, mutta terapeuttista annosta suuremmilla altistuksilla todettiin lisääntymistoksisuutta eläimillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Asian merkitystä ihmisen raskaudelle ei tunneta.

Vocabria-tablettien käyttöä ei suositella raskauden aikana, ellei hoidon oletettu hyöty ylitä sikiöön mahdollisesti kohdistuvia riskejä.

Imetys

Eläinkoetietojen perusteella kabotegraviirin oletetaan erittyvän ihmisen rintamaitoon, mutta asiaa ei ole vahvistettu ihmisellä.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Kabotegraviirin vaikutuksesta ihmismiesten ja ihmisnaisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläintutkimukset eivät viittaa siihen, että kabotegraviiri vaikuttaisi urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille on kerrottava, että Vocabria-hoidon aikana on ilmoitettu huimausta, uupumusta ja uneliaisuutta. Potilaan kliininen tila ja Vocabrian haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan potilaan ajokykyä tai kykyä käyttää koneita.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin kerran kuukaudessa, yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky (jopa 12 %) ja kuume4 (10 %).

ATLAS-2M-tutkimuksessa valmistetta annettiin 2 kuukauden välein. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia, joilla oli tutkijan mielestä syy-yhteys valmisteen käyttöön, olivat päänsärky (7 %) ja kuume4 (7 %).

Haittavaikutustaulukko

Kabotegraviirin ja rilpiviriinin käytön yhteydessä todetut haittavaikutukset luetellaan taulukossa 3 elinjärjestelmäluokittain ja esiintymistiheysluokittain. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 3 Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko1

MedDRA-elinjärjestelmäluokka

Esiintymistiheysluokka

Haittavaikutukset Vocabria + rilpiviriini ‑hoidon yhteydessä

Immunijärjestelmä

Melko harvinainen

Yliherkkyys*

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Masennus

Ahdistuneisuus

Poikkeavat unet

Unettomuus

Melko harvinainen

Itsemurhayritys; itsemurha-ajatukset (erityisesti potilailla, joilla on aikaisemmin todettu psyykkinen sairaus)

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

Yleinen

Huimaus

Melko harvinainen

Uneliaisuus

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi

Oksentelu

Vatsakipu2

Ilmavaivat

Ripuli

Maksa ja sappi

Melko harvinainen

Maksatoksisuus

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihottuma3

Melko harvinainen

Urtikaria* Angioedeema*

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Lihaskipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Kuume4

Yleinen

Uupumus

Voimattomuus

Yleinen sairaudentunne

Tutkimukset

Yleinen

Painon nousu

Melko harvinainen

Transaminaasiarvon suureneminen

Veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen

1 Tunnistettujen haittavaikutusten esiintymistiheys perustuu tapahtumien kaikkiin raportoituihin ilmenemiskertoihin eikä ainoastaan niihin, joilla oli tutkijan arvion mukaan vähintään mahdollinen yhteys hoitoon.

2 Vatsakipuun sisältyy seuraava ryhmitelty MedDRA-suositustermi: ylävatsakipu.

3 Ihottumaan sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA-suositustermit: ihottuma, punoittava ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, morbilliforminen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma.

4 Kuumeeseen sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA-suositustermit: kuumuuden tunne, ruumiinlämmön nousu. Suurimmassa osassa tapauksista kuume nousi viikon sisällä injektioiden saamisesta.

*Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

FLAIR-tutkimuksen yleinen turvallisuusprofiili viikoilla 96 ja 124 oli yhdenmukainen viikolla 48 tehtyjen havaintojen kanssa, eikä uusia turvallisuuslöydöksiä havaittu. FLAIR-tutkimuksen jatkovaiheessa kabotegraviiri- ja rilpiviriini-hoidon aloittaminen suoraan injektiolla ei tuonut uusia turvallisuusongelmia, jotka olisivat liittyneet peroraalisen aloitushoidon pois jättämiseen. (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Painon nousu

FLAIR- ja ATLAS-tutkimuksissa viikolla 48 todettiin, että Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa saaneiden tutkittavien painon nousun mediaani oli 1,5 kg; aiempaa retroviruslääkitystään jatkaneilla tutkittavilla painon nousun mediaani oli 1,0 kg (yhdistettyjen tietojen analyysi). FLAIR-tutkimuksessa todetun painonnousun mediaani oli Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä 1,3 kg ja aiempaa retroviruslääkitystä jatkaneilla 1,5 kg. ATLAS-tutkimuksessa vastaavat mediaanit olivat 1,8 kg ja 0,3 kg.

Viikolla 48 ATLAS-2M-tutkimuksessa painon nousun mediaani oli 1,0 kg sekä ryhmässä, joka sai Vocabriaa ja rilpiviriiniä kerran kuukaudessa, että ryhmässä, jossa samojen valmisteiden antoväli oli 2 kuukautta.

Kemiallisten laboratorioarvojen muutokset Vocabria- ja rilpiviriinihoidon yhteydessä todettiin kokonaisbilirubiiniarvon pieniä, ei-eteneviä suurenemisia (ilman kliinistä ikterusta). Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä, sillä ne johtuvat todennäköisesti kabotegraviirin ja konjugoitumattoman bilirubiinin kilpailusta yhteisestä puhdistumareitistä (UGT1A1).

Tutkittavilla, jotka saivat Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa kliinisissä tutkimuksissa, todettiin transaminaasiarvojen (ALAT/ASAT) suurenemista. Arvojen suurenemisen katsottiin johtuvan ensisijaisesti akuutista virushepatiitista. Muutamilla peroraalista hoitoa saaneilla tutkittavilla todettiin transaminaasiarvojen suurenemista, jonka oletettiin johtuvan epäillystä lääkkeeseen liittyvästä maksatoksisuudesta; nämä muutokset kumoutuivat, kun hoito lopetettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kliinisissä tutkimuksissa todettiin lipaasipitoisuuksien suurenemista. Lipaasipitoisuuksien asteen 3 ja 4 suurenemisen ilmaantuvuus oli Vocabria- ja rilpiviriinihoidon yhteydessä suurempi kuin aiempaa retroviruslääkitystä käytettäessä. Pitoisuuksien suureneminen oli yleensä oireetonta eikä johtanut Vocabria- ja rilpiviriinihoidon lopettamiseen. ATLAS-2M-tutkimuksessa ilmoitettiin yksi kuolemaan johtanut haimatulehdustapaus, johon liittyi lipaasipitoisuuksien asteen 4 suurenemista ja sekoittavia tekijöitä (mm. haimatulehdusanamneesi). Syy-yhteyttä injektiohoitoon ei pystytty sulkemaan pois.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Vocabria-yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa annetaan elintoimintoja tukevaa hoitoa ja järjestetään asianmukaista seurantaa tarpeen mukaan.

Kabotegraviirin tiedetään sitoutuvan voimakkaasti plasman proteiineihin, joten dialyysi ei todennäköisesti edistä lääkevalmisteen poistumista elimistöstä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, integraasinestäjät, ATC-koodi: J05AJ04

Vaikutusmekanismi

Kabotegraviiri estää HIV-integraasin toimintaa sitoutumalla integraasin aktiiviseen kohtaan. Tämä estää retroviraalisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer), mikä on välttämätöntä HI-viruksen monistumisessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho soluviljelmissä

Kabotegraviirilla oli antiviraalinen vaikutus villin tyypin HIV-1-laboratoriokantoja vastaan, ja kabotegraviiripitoisuus, joka vähensi viruksen replikaatiota 50 % (EC50), oli keskimäärin 0,22 nM ääreisveren mononukleaarisoluissa, 0,74 nM 293T-soluissa ja 0,57 nM MT-4-soluissa. Kabotegraviirilla todettiin olevan soluviljelmässä antiviraalinen vaikutus paneeliin, johon kuului 24 erilaista kliinistä HIV-1-isolaattia (M-ryhmästä 3 isolaattia kustakin seuraavista alatyypeistä: A, B, C, D, E, F, ja G; lisäksi 3 isolaattia O-ryhmästä). EC50-arvot vaihtelivat HIV-1-viruksen kohdalla alueella 0,02–1,06 nM. Kabotegraviirin EC50-arvot kolmea kliinistä HIV-2-isolaattia vastaan vaihtelivat alueella 0,10–0,14 nM. HIV-2-positiivisten potilaiden hoidosta ei ole saatavilla kliinistä tietoa.

Antiviraalinen teho yhdessä muiden viruslääkkeiden kanssa

Mikään lääke, jolla on itsenäistä tehoa HI-virukseen, ei antagonisoinut kabotegraviirin antiretroviraalista vaikutusta (kun kabotegraviiri yhdistettiin in vitro ‑arvioinneissa rilpiviriiniin, lamivudiiniin, tenofoviiriin ja emtrisitabiiniin).

Resistenssi in vitro

Isolaatio villin tyypin HIV-1-viruksesta ja teho resistenttejä kantoja vastaan: Kannan IIIB kohdalla 112 päivän siirrostuksen (passage) aikana ei havaittu viruksia, joiden kohdalla kabotegraviirin EC50-arvo olisi suurentunut > 10-kertaisesti. Seuraavat integraasin (IN) mutaatiot kehittyivät siirrostuksen aikana villin tyypin HIV-1-virukseen (jossa oli T124A-polymorfismi) kabotegraviiria käytettäessä: Q146L (kerrannaismuutos [FC] alueella 1,3–4,6), S153Y (FC alueella 2,8–8,4) ja I162M (FC = 2,8). Kuten edellä todettiin, T124A:n havaitseminen kuvaa aiemman vähemmistövariantin valikoitumista. Kyseisen variantin herkkyydessä kabotegraviirille ei ole eroa. Integraasialueelle ei valikoitunut aminohapposubstituutioita, kun villin tyypin HIV-1 NL‑432-virusta siirrostettiin kabotegraviirissa (6,4 nM) päivään 56 asti.

Eri mutanttien välillä suurin FC-arvo todettiin mutanteissa, joissa oli Q148K tai Q148R. E138K/Q148H johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 0,92-kertaisesti, mutta E138K/Q148R johti herkkyyden pienenemiseen 12-kertaisesti ja E138K/Q148K pienensi kabotegraviiriherkkyyttä 81-kertaisesti. G140C/Q148R johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 22-kertaisesti ja G140S/Q148R taas sen pienenemiseen 12-kertaisesti. N155H ei vaikuttanut kabotegraviiriherkkyyteen, mutta N155H/Q148R johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 61-kertaisesti. Muita multippeleja mutantteja, jotka johtivat 5–10-kertaiseen kerrannaismuutokseen, ovat T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) ja E92Q/N155H (FC = 5,3).

Resistenssi in vivo

Hoidon vahvistetun virologisen epäonnistumisen (Confirmed Virologic Failure, CVF) kriteerit täyttäneiden potilaiden määrä oli pieni FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten yhdistetyissä tiedoissa. Yhdistettyjen tietojen analyysissä todettiin 7 kpl CVF-tapahtumia kabotegraviiri- ja rilpiviriiniryhmässä (7/591, 1,2 %) ja 7 kpl CVF-tapahtumia aiempaa retroviruslääkitystään jatkaneilla (7/591, 1,2 %). FLAIR-tutkimuksen kabotegraviiri- ja rilpiviriiniryhmästä on resistenssitietoja kolmesta CVF-tapahtumasta. Näissä kyseessä oli alatyyppi A1. Lisäksi kahdessa näistä kolmesta CVF-tapauksesta potilaalla oli hoidon aikana ilmennyt integraasinestäjäresistenssiin assosioituva substituutio Q148R, ja yhdessä näistä kolmesta tapauksesta oli G140R ja fenotyyppi, jonka herkkyys kabotegraviirille oli heikentynyt. Kaikkiin kolmeen CVF-tapaukseen liittyi yksi rilpiviriiniresistenssiin liittyvä substituutio, K101E, E138E/A/K/T tai E138K, ja kahdessa näistä kolmesta tapauksesta todettiin fenotyyppi, jonka herkkyys rilpiviriinille oli heikentynyt. ATLAS-tutkimuksen kolmen CVF-tapahtuman kohdalla kyseessä olivat alatyypit A, A1 ja AG. Yhdessä kolmesta CVF-tapauksesta potilaalla todettiin hoidon epäonnistumisen yhteydessä integraasinestäjäresistenssiin assosioituva substituutio N155H ja fenotyyppi, jonka herkkyys kabotegraviirille oli heikentynyt. Kaikkien kolmen CVF-tapauksen yhteydessä todettiin hoidon epäonnistumishetkellä jokin rilpiviriiniresistenssiin liittyvä substituutio, E138A, E138E/K tai E138K, ja fenotyyppi, jonka herkkyys rilpiviriinille oli heikentynyt. Kahdessa näistä kolmesta CVF-tapauksesta todettiin hoidon epäonnistumishetkellä rilpiviriiniresistenssiin assosioituva substituutio, joka oli todettu myös lähtötilanteessa ääreisveren mononukleaarisoluissa HIV-1-DNA:ssa. Seitsemännessä CVF-tapauksessa (FLAIR) potilas ei saanut lainkaan injektiota.

ATLAS- ja FLAIR-tutkimusten yhdistetyissä tiedoissa todettuja substituutioita, joilla oli yhteys resistenssiin pitkävaikutteiselle kabotegraviiri-injektionestehoidolle, olivat G140R (n = 1), Q148R (n = 2) ja N155H (n = 1).

ATLAS-2M-tutkimuksessa 10 tutkittavaa täytti CVF-tapahtuman kriteerit viikkoon 48 mennessä: 8 tutkittavaa (1,5 %) ryhmässä, jossa lääke annettiin 8 viikon välein, ja 2 tutkittavaa (0,4 %) ryhmässä, jossa lääke annettiin 4 viikon välein. Kahdeksan tutkittavan kohdalla CVF-tapahtuman kriteerit täyttyivät viimeistään viikolla 24.

Lähtötilanteessa ryhmässä, jossa lääke annettiin 8 viikon välein, 5 tutkittavalla oli rilpiviriiniresistenssiin assosioituvia mutaatioita Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A tai E138E/A ja 1 tutkittavalla oli kabotegraviiriresistenssimutaatio G140G/R (ja edellä mainittu rilpiviriiniresistenssiin assosioituva mutaatio Y188Y/F/H/L). Hoidon epäillyn virologisen epäonnistumisen (SVF) ajankohtana ryhmässä, jossa lääke annettiin 8 viikon välein, 6 tutkittavalla oli rilpiviriiniresistenssiin assosioituvia mutaatioita; 2 tutkittavalle oli kehittynyt K101E ja 1 tutkittavalle oli kehittynyt E138E/K lähtötilanteen ja SVF-ajankohdan välillä. Rilpiviriinin kohdalla FC-arvo ylitti biologisen raja-arvon 7 tutkittavan kohdalla ja oli alueella 2,4–15. Viidellä niistä 6 tutkittavasta, joilla oli rilpiviriiniresistenssiin assosioituva substituutio, oli myös INSTI-resistenssiin assosioituvia substituutioita N155H (n = 2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n = 2). INSTI-substituutio L74I todettiin 4 tutkittavalla 7:stä. Integraasigenotyypin ja ‑fenotyypin testi epäonnistui yhden tutkittavan kohdalla, ja toisen tutkittavan kohdalta puuttui tieto kabotegraviirifenotyypistä. Tutkittavilla, jotka saivat lääkettä 8 viikon välein, kerrannaismuutosten vaihteluväli oli kabotegraviirin kohdalla 0,6–9,1, dolutegraviirin kohdalla 0,8–2,2 ja biktegraviirin kohdalla 0,8–1,7.

Ryhmässä, jossa lääkettä annettiin 4 viikon välein, kummallakaan tutkittavalla ei ollut lähtötilanteessa rilpiviriiniresistenssiin eikä INSTI-resistenssiin assosioituvia mutaatioita. Yhdellä tutkittavalla oli NNRTI-substituutio G190Q ja NNRTI-polymorfismi V189I. SVF-ajankohtana yhdelle tutkittavalle oli hoidon aikana kehittynyt rilpiviriiniresistenssiin assosioituvat mutaatiot K101E + M230L ja toisella oli edelleen NNRTI-substituutiot G190Q + V189I sekä uutena kehittynyt V179V/I. Molemmilla tutkittavilla todettiin fenotyyppi, jonka herkkyys rilpiviriinille oli heikentynyt. Molemmilla tutkittavilla oli SVF-ajankohtana myös INSTI-resistenssiin assosioituvia mutaatioita, joko Q148R + E138E/K tai N155N/H, ja yhden tutkittavan herkkyys kabotegraviirille oli heikentynyt. Kummallakaan tutkittavalla ei ollut INSTI-substituutiota L74I. Tutkittavilla, jotka saivat lääkettä 4 viikon välein, kerrannaismuutoksen vaihteluväli oli kabotegraviirin kohdalla 1,8–4,6, dolutegraviirin kohdalla 1,0–1,4 ja biktegraviirin kohdalla 1,1–1,5.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vocabrian ja rilpiviriinin yhdistelmän tehoa arvioitiin kahdessa vaiheen III satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa avoimessa, vertailukelpoisuutta arvioineessa monikeskustutkimuksessa eli FLAIR-tutkimuksessa (tutkimus 201584) ja ATLAS-tutkimuksessa (tutkimus 201585). Ensisijainen analyysi toteutettiin, kun kaikki tutkittavat olivat käyneet viikon 48 käynnillä tai keskeyttäneet tutkimukseen osallistumisen odotettua aiemmin.

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (kun aiempaa dolutegraviiripohjaista lääkitystä oli käytetty 20 viikon ajan)

FLAIR-tutkimuksessa 629 HIV-1-positiivista tutkittavaa, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkitystä, sai integraasin säikeen siirron estäjä (INSTI) dolutegraviiria sisältävää lääkitystä 20 viikon ajan (joko dolutegraviiria/abakaviiria/lamivudiinia tai dolutegraviiria ja 2 muuta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää [NRTI], jos kyseessä oli HLA-B*5701-positiivinen tutkittava). Tutkittavat, jotka olivat virologisessa suppressiossa (HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, n = 566), satunnaistettiin sitten (1:1) saamaan joko Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa tai jatkamaan aiempaa retroviruslääkitystään. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa, aloittivat hoidon peroraalisella aloitushoidolla ja saivat yhden 30 mg:n Vocabria-tabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, minkä jälkeen hoidoksi vaihdettiin Vocabria-injektioneste (kuukausi 1: 600 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 400 mg:n injektio) sekä rilpiviriini-injektioneste (kuukausi 1: 900 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 600 mg:n injektio) kerran kuukaudessa vielä 44 viikon ajan. Tutkimusta jatkettiin 96 viikkoon asti.

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (aiempi retroviruslääkitys stabiili 6 kuukauden ajan)

ATLAS-tutkimuksessa 616 HIV-1-positiivista, aiempaa retroviruslääkitystä saanutta, virologisessa suppressiossa (vähintään 6 kuukauden ajan) ollutta tutkittavaa (HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) satunnaistettiin sitten (1:1) saamaan joko Vocabria- ja rilpiviriinilääkitystä tai jatkamaan aiempaa retroviruslääkitystään. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa, saivat peroraalisena aloitushoitona yhden 30 mg:n Vocabria-tabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, minkä jälkeen hoidoksi vaihdettiin Vocabria-injektioneste (kuukausi 1: 600 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 400 mg:n injektio) sekä rilpiviriini-injektioneste (kuukausi 1: 900 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 600 mg:n injektio) kerran kuukaudessa vielä 44 viikon ajan. ATLAS-tutkimuksessa 50 % tutkittavista sai NNRTI-lääkitystä, 17 % sai proteaasinestäjälääkitystä ja 33 % sai INI-lääkitystä lähtötilanteen kolmantena lääkkeenään ennen satunnaistamista, ja jakauma oli samaa luokkaa eri hoitoryhmissä.

Yhdistetyt tiedot

Yhdistettyjen tietojen analyysin mukaan lähtötilanteessa Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä tutkittavien mediaani-ikä oli 38 vuotta, 27 % oli naisia, 27 % oli ei-valkoihoisia, 1 % oli ≥ 65 vuoden ikäisiä ja 7 %:lla CD4+-solujen määrä oli alle 350 solua/mm3; nämä ominaisuudet olivat samaa luokkaa eri hoitoryhmissä.

Molempien tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, lähtöryhmien mukainen tutkimuslääkkeelle altistunut populaatio eli ITT-E-populaatio).

Kahden avaintutkimuksen yhdistettyjen tietojen analyysissä Vocabria + rilpiviriini oli vertailukelpoinen aiemman retroviruslääkityksen kanssa, kun arviointiperusteena oli niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä viikolla 48 oli ≥ 50 kopiota/ml (1,9 % Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä ja 1,7 % aiemman retroviruslääkityksen ryhmässä). Yhdistettyjen tietojen analyysiin perustuva korjattu hoitoero Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ja aiemman retroviruslääkityksen välillä (0,2; 95 % lv ‑1,4; 1,7) täytti vertailukelpoisuuden kriteerin (95 % luottamusvälin yläraja alle 4 %).

FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma ja muut viikon 48 tiedot sekä keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan luokitellut tulokset esitetään taulukoissa 4 ja 5.

Taulukko 4 Satunnaistetun hoidon tuottamat virologiset tulokset FLAIR- ja ATLAS-tutkimuksissa viikolla 48 (Snapshot-analyysi)

FLAIR

ATLAS

Yhdistetyt tiedot

Vocabria + RPV

N = 283

Aiempi retroviruslääkitys

N = 283

Vocabria + RPV

N = 308

Aiempi retroviruslääkitys

N = 308

Vocabria +RPV N = 591

Aiempi retroviruslääkitys

N = 591

HIV-1-RNA-määrä ≥ 50 kopiota/ml† (%)

6 (2,1)

7 (2,5)

5 (1,6)

3 (1,0)

11 (1,9)

10 (1,7)

Hoitojen ero, % (95 % lv)*

-0,4 (-2,8; 2,1)

0,7 (-1,2; 2,5)

0,2 (-1,4; 1,7)

HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml (%)

265 (93,6)

264 (93,3)

285 (92,5)

294 (95,5)

550 (93,1)

558 (94,4)

Hoitojen ero, % (95 % lv)*

0,4 (-3,7; 4,5)

-3,0 (-6,7; 0,7)

-1,4 (-4,1; 1,4)

Ei virologisia tietoja viikon 48 ikkunasta (%)

12 (4,2)

12 (4,2)

18 (5,8)

11 (3,6)

30 (5,1)

23 (3,9)

Syyt

Tutkimus/tutkimuslääke keskeytetty haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi (%)

8 (2,8)

2 (0,7)

11 (3,6)

5 (1,6)

19 (3,2)

7 (1,2)

Tutkimus/tutkimuslääke keskeytetty muista syistä (%)

4 (1,4)

10 (3,5)

7 (2,3)

6 (1,9)

11 (1,9)

16 (2,7)

Tietoja puuttuu ikkunan ajalta, mutta tutkittava on edelleen mukana tutkimuksessa (%)

0

0

0

0

0

0

* Korjattu lähtötilanteen stratifiointitekijöiden suhteen.

† Mukana tutkittavat, joiden kohdalla hoito lopetettiin tehottomuuden vuoksi, kun tutkittava ei ollut suppressiossa.

N = kunkin hoitoryhmän tutkittavien määrä; lv = luottamusväli.

Taulukko 5 Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli 50 kopiota/ml viikolla 48, keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan (Snapshot-analyysin tulokset).

Lähtötasotekijät

FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten yhdistetyt tiedot

Vocabria +RPV N = 591

n/N (%)

Aiempi retroviruslääkitys N = 591

n/N (%)

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä (soluja/mm3)

< 350

0/42

2/54 (3,7)

≥ 350 – < 500

5/120 (4,2)

0/117

≥ 500

6/429 (1,4)

8/420 (1,9)

Sukupuoli

Mies

6/429 (1,4)

9/423 (2,1)

Nainen

5/162 (3,1)

1/168 (0,6)

Etninen tausta

Valkoihoinen

9/430 (2,1)

7/408 (1,7)

Musta afrikkalainen/ amerikkalainen

2/109 (1,8)

3/133 (2,3)

Aasialainen/muu

0/52

0/48

Painoindeksi

< 30 kg/m2

6/491 (1,2)

8/488 (1,6)

≥ 30 kg/m2

5/100 (5,0)

2/103 (1,9)

Ikä (v)

< 50

9/492 (1,8)

8/466 (1,7)

≥ 50

2/99 (2,0)

2/125 (1,6)

Lähtötilanteen viruslääkitys satunnaistamisajankohtana

Proteaasinestäjä

1/51 (2,0)

0/54

Integraasinestäjä

6/385 (1,6)

9/382 (2,4)

NNRTI-lääke

4/155 (2,6)

1/155 (0,6)

NNRTI = ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä

FLAIR- ja ATLAS-tutkimuksissa hoitojen väliset erot olivat samaa luokkaa, kun erilaiset lähtötilanteen ominaisuudet otettiin huomioon (CD4+-arvo, sukupuoli, etninen tausta, painoindeksi, ikä, lähtötilanteen lääkityksen kolmas lääkeryhmä).

FLAIR‑tutkimuksen viikko 96

FLAIR-tutkimuksessa viikon 96 tulokset vastasivat johdonmukaisesti viikon 48 tuloksia. Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml, oli Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä (n = 283) 3,2 % ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmässä (n = 283) 3,2 % (Vocabria- ja rilpiviriiniryhmän ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmän välinen korjattu hoitoero [0,0; 95 % lv ‑2,9; 2,9]). Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml, oli Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä 87 % ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmässä 89 % (Vocabria- ja rilpiviriiniryhmän ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmän välinen korjattu hoitoero [‑2,8; 95 % lv: ‑8,2; 2,5]).

FLAIR‑tutkimuksen viikko 124; suoraan injektioon vs. peroraalinen aloitushoito

FLAIR-tutkimuksessa arvioitiin viikolla 124 turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka valittiin siirtymään tutkimuksen jatkovaiheessa (viikolla 100) abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä Vocabrian ja rilpiviriinin yhdistelmään. Tutkittaville annettiin mahdollisuus siirtymiseen peroraalisen aloitushoidon kautta tai ilman sitä. Näistä muodostettiin peroraalisen aloitushoidon ryhmä (n=121) ja suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmä (n=111).

Viikolla 124 niiden tutkittavien osuus, joilla HIV-1‑RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml, oli 0,8 % peroraalisen aloitushoidon ryhmässä ja 0,9 % suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmässä.

Virologisessa suppressiossa (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) olevien tutkittavien osuudet olivat samankaltaiset sekä peroraalisen aloitushoidon ryhmässä (93,4 %) että suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmässä (99,1 %).

Anto 2 kuukauden välein

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (aiempi retroviruslääkitys stabiili 6 kuukauden ajan)

2 kuukauden välein annetun Vocabria-injektionesteen tehoa ja turvallisuutta on arvioitu yhdessä vaiheen IIIb satunnaistetussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa, avoimessa, vertailukelpoisuutta arvioineessa monikeskustutkimuksessa eli ATLAS-2M-tutkimuksessa (207966). Ensisijainen analyysi toteutettiin, kun kaikki tutkittavat olivat käyneet viikon 48 käynnillä tai keskeyttäneet tutkimukseen osallistumisen odotettua aiemmin.

ATLAS-2M-tutkimuksessa 1 045 HIV-1-positiivista, aiempaa retroviruslääkitystä saanutta, virologisessa suppressiossa olevaa tutkittavaa satunnaistettiin (1:1) saamaan Vocabria- ja rilpiviriini-injektionesteitä joko 2 kuukauden välein tai kerran kuukaudessa. Tutkittavat, jotka käyttivät aluksi muuta kuin kabotegraviiri- ja rilpiviriinihoitoa, ottivat peroraalisena aloitushoitona yhden 30 mg:n kabotegraviiritabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan kerran kuukaudessa Vocabria-injektionestettä (kuukausi 1: 600 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 400 mg:n injektio) sekä rilpiviriini-injektionestettä (kuukausi 1: 900 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 600 mg:n injektio), saivat hoitoa vielä 44 viikon ajan. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan 2 kuukauden välein Vocabria-injektionestettä (600 mg:n injektio kuukausina 1, 2, 4 ja tämän jälkeen 2 kuukauden välein) ja rilpiviriini-injektionestettä (900 mg:n injektio kuukausina 1, 2, 4 ja tämän jälkeen 2 kuukauden välein), saivat hoitoa vielä 44 viikon ajan. Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kesto ennen satunnaistamista oli 63 %:lla tutkittavista 0 viikkoa, 13 %:lla tutkittavista 1–24 viikkoa ja 24 %:lla tutkittavista > 24 viikkoa.

Lähtötilanteessa tutkittavien mediaani-ikä oli 42 vuotta, 27 % oli naisia, 27 % oli ei-valkoisia, 4 % oli ≥ 65 vuoden ikäisiä ja 6 %:lla CD4+-solujen määrä oli alle 350 solua/mm3; nämä ominaisuudet olivat samaa luokkaa eri hoitoryhmissä.

ATLAS-2M-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, ITT-E-populaatio).

ATLAS-2M-tutkimuksessa 2 kuukauden välein annettu Vocabria- ja rilpiviriinihoito oli vertailukelpoinen kerran kuukaudessa annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kanssa, kun arviointiperusteena oli niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml (2 kuukauden välein annettaessa 1,7 % ja kerran kuukaudessa annettaessa 1,0 %) viikolla 48. Korjattu hoitoero 2 kuukauden välein ja kerran kuukaudessa annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä (0,8; 95 % lv ‑0,6; 2,2) täytti vertailukelpoisuuden kriteerin (95 % luottamusvälin yläraja alle 4 %).

Taulukko 6 Satunnaistetun hoidon tuottamat virologiset tulokset ATLAS-2M-tutkimuksessa viikolla 48 (Snapshot-analyysi)

Anto 2 kk välein (8 viikon välein)

Anto kerran kuukaudessa (4 viikon välein)

N = 522 (%)

N = 523 (%)

HIV-1-RNA-määrä ≥ 50 kopiota/ml(%)

9 (1,7)

5 (1,0)

Hoitojen ero, % (95 % lv)*

0,8 (-0,6; 2,2)

HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml (%)

492 (94,3)

489 (93,5)

Hoitojen ero, % (95 % lv)*

0,8 (-2,1; 3,7)

Ei virologisia tietoja viikon 48 aikaikkunasta

21 (4,0)

29 (5,5)

Syyt:

Tutkimus keskeytetty haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi (%)

9 (1,7)

13 (2,5)

Tutkimus keskeytetty muista syistä (%)

12 (2,3)

16 (3,1)

Edelleen mukana tutkimuksessa, mutta ei tietoja ikkunan ajalta (%)

0

0

* Korjattu lähtötilanteen stratifiointitekijöiden suhteen.

† Mukana tutkittavat, joiden kohdalla hoito lopetettiin tehottomuuden vuoksi, kun tutkittava ei ollut suppressiossa.

N = kunkin hoitoryhmän tutkittavien määrä; lv = luottamusväli.

Taulukko 7 Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli 50 kopiota/ml viikolla 48, keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan (Snapshot-analyysin tulokset).

Lähtötasotekijät

Tutkittavat, joilla HIV-1-RNA-määrä ≥ 50 kopiota/ml / kaikki arvioidut tutkittavat (%)

Anto 2 kk välein (8 viikon välein)

Anto kerran kuukaudessa (4 viikon välein)

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä (solua/mm3)

< 350

1/35 (2,9)

1/27 (3,7)

350 – < 500

1/96 (1,0)

0/89

≥ 500

7/391 (1,8)

4/407 (1,0)

Sukupuoli

Mies

4/385 (1,0)

5/380 (1,3)

Nainen

5/137 (3,5)

0/143

Etninen tausta

Valkoihoinen

5/370 (1,4)

5/393 (1,3)

Muu kuin valkoihoinen

4/152 (2,6)

0/130

Musta/afrikkalaisamerikkalainen

4/101 (4,0)

0/90

Muu kuin musta/afrikkalaisamerikkalainen

5/421 (1,2)

5/421 (1,2)

Painoindeksi

< 30 kg/m2

3/409 (0,7)

3/425 (0,7)

≥ 30 kg/m2

6/113 (5,3)

2/98 (2,0)

Ikä (v)

< 35

4/137 (2,9)

1/145 (0,7)

35 – < 50

3/242 (1,2)

2/239 (0,8)

≥ 50

2/143 (1,4)

2/139 (1,4)

Aiempi altistus CAB/RPV-hoidolle

Ei altistusta

5/327 (1,5)

5/327 (1,5)

1–24 viikkoa

3/69 (4,3)

0/68

> 24 viikkoa

1/126 (0,8)

0/128

ATLAS-2M-tutkimuksessa hoitojen välillä ei ollut kliinisesti merkittävää eroa ensisijaisen päätetapahtuman kohdalla, kun lähtötilanteen eri ominaisuudet otettiin huomioon (CD4+-lymfosyyttimäärä, sukupuoli, etninen tausta, painoindeksi, ikä ja aiempi altistus kabotegraviiri/rilpiviriinihoidolle).

Viikon 96 tehotulokset ovat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa viikolla 48. Kahden kuukauden välein annettu Vocabria- ja rilpiviriini-injektiohoito on vertailukelpoinen joka kuukausi annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kanssa. Sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 96, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 522) 2,1 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 523) 1,1 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [1,0; 95 % lv: -0,6, 2,5]). Sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 96, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 91 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 90,2 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [0,8; 95 % lv: -2,8; 4,3]).

Viikon 152 tehotulokset ovat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa viikoilla 48 ja 96. Kahden kuukauden välein annettu Vocabria- ja rilpiviriini-injektiohoito on vertailukelpoinen kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kanssa. ITT-analyysissa sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 152, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 522) 2,7 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 523) 1,0 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [1,7; 95 % lv: 0,1; 3,3]). ITT-analyysissa sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 152, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 87 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 86 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [1,5; 95 % lv: -2,6; 5,6]).

Jälkianalyysit

Yhdistettyjen vaiheen 3 tutkimusten (ATLAS: 96 viikkoon asti, FLAIR 124 viikkoon asti ja ATLAS-2M 152 viikkoon asti) monimuuttuja-analyyseissa arvioitiin useiden tekijöiden vaikutusta CVF-riskiin. Lähtötasotekijöiden analyysissa tutkittiin viruksen ja tutkittavien lähtötilanteen ominaisuuksia sekä antoprotokollaa; monimuuttuja-analyysissa tutkittiin lähtötasotekijöitä ja lähtötilanteen jälkeisten arvioitujen plasman lääkepitoisuuksien vaikutusta CVF:ään käyttämällä regressiomallinnusta ja muuttujien selektiomenettelyä. Kaikkiaan 4 291 henkilövuoden perusteella CVF:n korjaamaton ilmaantuvuusluku oli 0,54/100 henkilövuotta; CVF-tapahtumia ilmoitettiin 23 (1,4 %:lla tutkimusten 1 651 henkilöstä).

Lähtötasotekijöiden analyysin perusteella CVF:ään liittyivät rilpiviriiniresistenssimutaatiot (ilmaantuvuuslukujen suhde IRR = 21,65, p < 0,0001), HIV-1-alatyyppi A6/A1 (IRR = 12,87, p < 0.0001) ja painoindeksi (IRR = 1,09 per 1 yksikön suurenema, p = 0,04; IRR = 3,97; ≥ 30 kg/m2, p = 0,01). Muilla muuttujilla (mm. anto 4 viikon tai 8 viikon välein, naissukupuoli tai CAB/INSTI-resistentit mutaatiot) ei ollut merkitsevää yhteyttä CVF-tapahtumiin. Yhdistelmällä, johon kuului vähintään 2 seuraavista keskeisistä lähtötasotekijöistä, oli yhteys CVF-riskin suurenemiseen: rilpiviriiniresistenssimutaatiot, HIV-1-alatyyppi A6/A1 tai painoindeksi ≥ 30 kg/m2 (ks. taulukko 8).

Taulukko 8 Virologiset hoitotulokset esitettynä keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan (rilpiviriiniresistenssimutaatiot, alatyyppi A6/A11 ja painoindeksi ≥ 30 kg/m2)

Lähtötasotekijät (määrä)

Virologiset onnistumiset (%)2

Vahvistettu virologinen epäonnistuminen (%)3

0

844/970 (87,0)

4/970 (0,4)

1

343/404 (84,9)

8/404 (2,0)4

≥ 2

44/57 (77,2)

11/57 (19,3)5

YHTEENSÄ

(95 % luottamusväli)

1 231/1 431 (86,0)

(84,1 %, 87,8 %)

23/1 431 (1,6)6

(1,0 %, 2,4 %)

1 HIV-1-alatyyppi A1 tai A6, luokituksen perusteena Los Alamos National Laboratory ‑organisaation HIV-sekvenssitietokannan paneeli (kesäkuu 2020)

2 Perustuu FDA:n Snapshot-algoritmiin (RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 48 (ATLAS-tutkimus), viikolla 124 (FLAIR-tutkimus) ja viikolla 152 (ATLAS-2M-tutkimus).

3 Määritelmä: kahdella perättäisellä mittauskerralla HIV-RNA ≥ 200 kopiota/ml.

4 Positiivinen ennustearvo < 2 %; negatiivinen ennustearvo 98,5 %; herkkyys 34,8 %; tarkkuus 71,9 %

5 Positiivinen ennustearvo 19,3 %; negatiivinen ennustearvo 99,1 %; herkkyys 47,8 %; tarkkuus 96,7 %

6 Analysoitava tietoaineisto, joka käsittää kaikki ei-puuttuvat kovariaatit lähtötasotekijöiden osalta (yhteensä 1 651 henkilöstä)

CVF-tapahtumia esiintyi suuremmalla osalla tutkittavista, joilla esiintyi vähintään kaksi edellä mainituista riskitekijöistä verrattuna tutkittaviin, joilla oli yksi tai ei yhtäkään riskitekijää. CVF tunnistettiin 6/24 potilaalla [25,0 %, 95 %:n luottamusväli (9,8 %, 46,7 %)] kun annosväli oli 2 kuukautta ja 5/33 potilaalla [15,2 %, 95 %:n luottamusväli (5,1 %, 31,9 %)] kun annostelu tapahtui kuukausittain.

Peroraalinen siltahoito muulla antiretroviraalisella hoidolla

Retrospektiivisessa analyysissa käsiteltiin kolmen kliinisen tutkimuksen (FLAIR, ATLAS-2M ja LATTE-2/tutkimus 200056) yhdistettyjä tietoja 29:stä tutkittavasta, jotka saivat peroraalisena siltahoitona (mediaanikesto 59 vrk; 25. ja 75. persentiilit 53–135) jotain muuta antiretroviraalista hoitoa kuin Vocabria-rilpiviriiniä (”muu peroraalinen siltahoito”) lihakseen annettavien pitkävaikutteisten Vocabria- ja rilpiviriini-injektioiden aikana; tutkittavien mediaani-ikä oli 32 vuotta, 14 % oli naisia, 31 % oli ei-valkoihoisia, 97 % sai muuna peroraalisena siltahoitona integraasinestäjäpohjaista hoitoa, 41 % sai NNRTI-hoitoa osana muuta peroraalista siltahoitoa (mukaan lukien rilpiviriiniä 11 tapauksessa 12:sta), ja 62 % sai NRTI-hoitoa. Kolme tutkittavaa vetäytyi tutkimuksesta peroraalisen siltahoidon aikana tai pian sen jälkeen muista kuin turvallisuuteen liittyvistä syistä. Virologinen suppressio (plasman HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) säilyi suurimmalla osalla tutkittavista (≥ 96 %). Muun peroraalisen siltahoidon ja sitä seuranneen jakson aikana (enintään 2 Vocabria- ja rilpiviriini-injektiota peroraalisen siltahoidon jälkeen), CVF-tapauksia (plasman HIV-1-RNA-määrä ≥ 200 kopiota/ml) ei todettu.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Vocabria-tablettien käytöstä HIV-1-infektion hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä.

Farmakokinetiikka

Kabotegraviirin farmakokinetiikka on samankaltainen sekä terveillä tutkittavilla että HIV-positiivisilla henkilöillä. Kabotegraviirin farmakokinetiikan vaihtelu on kohtalaista. Vaiheen I tutkimuksissa, joissa oli mukana terveitä tutkittavia, tutkittavien välinen variaatiokerroin (CVb%) AUC-, Cmax- ja Ctau-arvojen osalta oli 26–34 % terveillä henkilöillä; HIV-1-positiivisilla tutkittavilla tehdyissä tutkimuksissa se oli 28–56 %. Tutkittavien sisäinen vaihtelu (CVw%) on vähäisempää kuin tutkittavien välinen vaihtelu.

Taulukko 9 Kerran vuorokaudessa suun kautta otettavan kabotegraviirin farmakokinetiikan parametrit

Hoitovaihe

Annostus

Geometrinen keskiarvo (5. ja 95. persentiilit)a

AUC(0-tau)b (µg•h/ml)

Cmax (µg/ml)

Ctau (µg/ml)

Peroraalinen aloitushoitoc

30 mg kerran vuorokaudessa

145

(93,5; 224)

8,0

(5,3; 11,9)

4,6

(2,8; 7,5)

a Farmakokinetiikan parametrien arvot perustuvat FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten yhdistettyjen tietojen yksittäisiin post-hoc -arviointeihin ja kabotegraviirin populaatiofarmakokinetiikan malliin (n = 581)

b tau on antoväli: 24 tuntia suun kautta annettaessa.

c Peroraalisen aloitushoidon farmakokinetiikan parametrit kuvaavat vakaata tilaa.

Imeytyminen

Suun kautta annettu kabotegraviiri imeytyy nopeasti, ja Tmax-ajan mediaani on 3 tuntia tablettiannoksen jälkeen. Kun valmistetta annetaan kerran vuorokaudessa, farmakokinetiikan vakaa tila saavutetaan 7 vuorokauteen mennessä.

Kabotegraviiri voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Ruoka suurentaa kabotegraviirin imeytymisosuutta. Kabotegraviirin biologinen hyötyosuus ei riipu aterian sisällöstä: runsasrasvaisen aterian yhteydessä kabotegraviirin AUC(0-) suureni 14 % ja sen Cmax taas 14 % verrattuna paastotilaan. Näillä suurenemilla ei ole kliinistä merkitystä.

Kabotegraviirin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty.

Jakautuminen

In vitro ‑tietojen perusteella kabotegraviiri sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin. Kun valmistetta annetaan tabletteina suun kautta, sen näennäisen peroraalisen jakautumistilavuuden (Vz/F) keskiarvo plasmassa on 12,3 l. Ihmisellä kabotegraviirin arvioitu Vc/F plasmassa oli 5,27 l ja Vp/F taas 2,43 l. Nämä tilavuusestimaatit viittaavat siihen, että kabotegraviiri jakautuu jossakin määrin solunulkoiseen tilaan, kun sen biologisen hyötyosuuden oletetaan olevan suuri.

Kabotegraviiria esiintyy naisten ja miesten genitaalialueella. Kohdunkaula- ja emätinkudosten vs. plasman pitoisuussuhteiden mediaani oli alueella 0,16–0,28 ja peräsuolikudoksen vs. plasman pitoisuussuhteiden mediaani taas ≤ 0,08, kun valmistetta annettiin yksi 400 mg:n injektio lihakseen ja mittaukset tehtiin 4, 8 ja 12 viikon kuluttua sen annosta.

Kabotegraviiria esiintyy aivo-selkäydinnesteessä (likvorissa). Kun HIV-positiivisille tutkittaville annettiin kabotegraviiri- ja rilpiviriini-injektionesteitä, likvorin ja plasman kabotegraviiripitoisuuksien suhteen (n = 16) mediaani oli 0,003 (vaihteluväli 0,002–0,004) yhden viikon kuluttua pitkävaikutteisesta kabotegraviiri-injektiosta vakaassa tilassa (anto 4 viikon tai 8 viikon välein). Likvorin terapeuttisia kabotegraviiripitoisuuksia vastaten likvorin HIV-1-RNA-määrä (n = 16) oli < 50 kopiota/ml 100 %:lla tutkittavista ja < 2 kopiota/ml 15/16 tutkittavalla (94 %). Samana ajankohtana plasman HIV-1-RNA-määrä (n = 18) oli < 50 kopiota/ml 100 %:lla tutkittavista ja < 2 kopiota/ml 12/18 tutkittavalla (66,7 %).

In vitro kabotegraviiri ei ollut orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi (OATP) 1B1:n,OATP2B1:n OATP1B3:n eikä orgaanisten kationien kuljettajaproteiinin (OCT1) substraatti.

Biotransformaatio

Kabotegraviiri metaboloituu ensisijaisesti UGT1A1:n välityksellä ja vähemmässä määrin UGT1A9-välitteisesti. Vallitseva plasmassa kiertävä yhdiste on kabotegraviiri, ja > 90 % plasman kaikesta radiohiilestä on kabotegraviirin muodossa. Kun kabotegraviiria annetaan suun kautta ihmiselle, se eliminoituu lähinnä metaboloitumalla; vain pieni osa eliminoituu muuttumattomana kabotegraviirina munuaisteitse (< 1 % annoksesta). Suun kautta annetusta koko annoksesta 47 % erittyy muuttumattomana kabotegraviirina ulosteeseen. Ei tiedetä, johtuuko tämä kokonaan tai osittain imeytymättömästä vaikuttavasta aineesta vai sappeen erittyneestä glukuronidikonjugaatista, joka voi pilkkoutua suolen luumenissa takaisin lähtöaineeksi. Kabotegraviiria todettiin pohjukaissuolen sappinäytteissä. Myös glukuronidimetaboliittia todettiin joissakin, joskaan ei kaikissa, pohjukaissuolen sappinäytteissä. Koko suun kautta annetusta annoksesta 27 % erittyy virtsaan, lähinnä glukuronidimetaboliittina (75 % virtsan radioaktiivisuudesta, 20 % koko annoksesta).

Kabotegraviiri ei estä kliinisesti merkittävästi seuraavien entsyymien ja kuljettajien toimintaa: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 ja UGT2B17, P-gp, BCRP, sappihappojen ulosvirtauspumppu (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE-kuljettajaproteiini 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1), MATE 2-K, monilääkeresistenssiproteiini 2 (MRP2) tai MRP4.

Eliminaatio

Kabotegraviirin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo on 41 h ja sen näennäinen puhdistuma (CL/F) on 0,21 l/h.

Polymorfismit

Terveillä henkilöillä ja HIV-positiivisilla tutkittavilla toteutettujen tutkimusten meta-analyysin mukaan kabotegraviirin vakaan tilan AUC, Cmax, ja Ctau olivat keskimäärin 1,3–1,5-kertaisesti suuremmat tutkittavilla, joiden UGT1A1-genotyyppi johti kabotegraviirin hitaaseen metaboloitumiseen, kuin tutkittavilla, joiden genotyyppiin liittyi normaali UGT1A1-metabolia. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on UGT1A1-polymorfismeja.

Erityisryhmät

Sukupuoli

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä sukupuolen ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä etnisen taustan ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annostusta ei tarvitse muuttaa etnisen taustan perusteella.

Painoindeksi

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä painoindeksin ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annosta ei tarvitse muuttaa painoindeksin perusteella.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä iän ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen. Kabotegraviirin farmakokinetiikasta yli 65 vuoden ikäisillä tutkittavilla on niukasti tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia tutkittavia (CrCL <30 ml/min, ei dialyysihoitoa) verrattiin samankaltaisiin terveisiin henkilöihin. Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ilman dialyysihoitoa). Kabotegraviiria ei ole tutkittu dialyysipotilailla.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia tutkittavia verrattiin samankaltaisiin terveisiin henkilöihin. Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A tai B). Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta kabotegraviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Kabotegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro ‑testeissä, joissa käytettiin bakteereita ja viljeltyjä nisäkässoluja, eikä jyrsijöiden mikrotumatestissä in vivo. Kabotegraviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa.

Lisääntymistoksisuustutkimukset

Urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei todettu, kun rotille annettiin suun kautta enintään 1 000 mg/kg/vrk kabotegraviiria (> 20 kertaa ihmisen altistus suurinta suositusannosta käytettäessä).

Alkioiden ja sikiöiden kehitystutkimuksessa ei todettu kehitykseen kohdistuvia haittoja, kun kabotegraviiria annettiin suun kautta tiineille kaniineille enintään emolle toksisina annoksina 2 000 mg/kg/vrk (0,66 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla) tai tiineille rotille enintään annoksella 1 000 mg/kg/vrk (> 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla). Rotalla todettiin sikiöiden kasvun muutoksia (painon laskua) annoksella 1 000 mg/kg/vrk. Tiineillä rotilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin, että kabotegraviiri läpäisee istukan ja on todettavissa sikiön kudoksissa.

Rotalla tehdyissä pre- ja postnataalisissa tutkimuksissa kabotegraviiri toistettavasti viivästytti synnytyksen käynnistymistä ja suurensi kuolleena syntyneiden poikasten määrää ja vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta annoksella 1 000 mg/kg/vrk (> 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla). Pienempään kabotegraviiriannokseen, 5 mg/kg/vrk (noin 10 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla), ei liittynyt synnytysten viivästymistä eikä vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta. Kaniini- ja rottatutkimuksissa sikiöiden syntymä sektiolla ei vaikuttanut eloonjäämistuloksiin. Altistussuhteen vuoksi ilmiön merkitystä ihmisille ei tunneta.

Toistuvaisannosten toksisuus

Suurten kabotegraviiriannosten pitkäaikaisen päivittäisen käytön vaikutuksia on tutkittu toistuvilla peroraalisilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla (kesto 26 viikkoa) ja apinoilla (kesto 39 viikkoa). Lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia ei todettu, kun peroraalinen kabotegraviiriannos oli rotalla enintään 1 000 mg/kg/vrk ja apinalla enintään 500 mg/kg/vrk.

14 päivän ja 28 päivän pituisissa toksisuustutkimuksissa apinalla todettiin ruoansulatuskanavaan kohdistuvia vaikutuksia (painon laskua, oksentelua, löysiä/vetisiä ulosteita ja keskivaikeaa tai vaikeaa nestehukkaa). Ne johtuivat lääkkeen paikallisesta annosta eivätkä systeemisestä toksisuudesta.

3 kuukauden pituisessa rottatutkimuksessa kabotegraviiria annettiin kerran kuukaudessa injektiona ihon alle (annos enintään 100 mg/kg), kerran kuukaudessa injektiona lihakseen (annos enintään 75 mg/kg) tai kerran viikossa injektiona ihon alle (annos 100 mg/kg). Tutkimuksessa ei havaittu haittavaikutuksia eikä uusia kohde-elintoksisuuksia (kun altistus oli > 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmalla suositusannoksella eli 400 mg:n annoksella lihakseen).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Hypromelloosi (E464)

Natriumtärkkelysglykolaatti

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Hypromelloosi (E464)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli (E1521)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VOCABRIA tabletti, kalvopäällysteinen
30 mg 30 kpl (1173,01 €)

PF-selosteen tieto

Valkoinen HDPE-polyeteenipurkki, jossa on polypropeenista valmistettu lapsiturvallinen korkki ja polyeteenipinnoitettu, induktiokuumasaumattu tiiviste. Yhdessä purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, soikea, kalvopäällysteinen tabletti (koko noin 8,0 mm x 14,3 mm), jonka toisella puolella on kaiverrus ”SV CTV”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

VOCABRIA tabletti, kalvopäällysteinen
30 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AJ04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

10.01.2023

Yhteystiedot

GLAXOSMITHKLINE OY
Piispansilta 9 A, PL 24
02231 Espoo


010 303 030
www.glaxosmithkline.fi