BLENREP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 100 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiokuiva-ainepullo sisältää 100 mg belantamabimafodotiinia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen liuos sisältää 50 mg belantamabimafodotiinia millilitrassa.

Belantamabimafodotiini on vasta-aine–lääke -konjugaatti, joka sisältää belantamabia. Belantamabi on B-solujen maturaatioantigeenille (BCMA) spesifinen, afukosyloitu, humanisoitu monoklonaalinen IgG1κ-vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla nisäkässolulinjassa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) ja joka on konjugoitu maleimidokaproyylimonometyyliauristatiini F:ään (mcMMAF).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

BLENREP on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana multippelin myelooman hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään neljää hoitomuotoa ja joiden sairaus on hoitoresistentti ainakin yhdelle proteasomin estäjälle, yhdelle immunomodulaattorille ja anti-CD38-vasta-aineelle, ja joiden sairaus on edennyt edellisen hoidon aikana.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata multippelin myelooman (MM) hoitoon perehtyneiden lääkäreiden valvonnassa.

BLENREP-hoidon aloittaa ja hoitoa valvoo lääkäri, jolla on kokemusta multippelin myelooman hoidosta.

Suositeltu tukihoito

Silmäsairauksien hoidon ammattilaisen on tehtävä potilaalle silmätutkimus (mukaan lukien näöntarkkuuden tutkimus ja rakolamppututkimus) lähtötilanteessa, ennen seuraavia kolmea hoitosykliä ja kliinisen tarpeen mukaan hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lääkärin on kehotettava potilasta käyttämään säilöntäaineettomia keinokyyneleitä vähintään 4 kertaa vuorokaudessa ensimmäisen infuusion antopäivästä hoidon päättymiseen asti, sillä keinokyyneleet voivat vähentää sarveiskalvo-oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos potilaalla on kuivasilmäisyyden oireita, lisähoitoja voidaan harkita silmäsairauksien hoidon ammattilaisen suositusten mukaisesti.

Annostus

Suositeltu annos on 2,5 mg/kg BLENREP-valmistetta infuusiona laskimoon 3 viikon välein.

Hoitoa suositellaan jatkamaan, kunnes sairaus etenee tai ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annosmuutokset

Sarveiskalvon haittavaikutusten takia tehtäväksi suositellut annosmuutokset esitetään taulukossa 1. Taulukossa 2 esitetään muiden haittavaikutusten takia tehtäväksi suositellut annosmuutokset.

Sarveiskalvon haittavaikutusten hoito

Sarveiskalvon haittavaikutuksia voivat olla silmätutkimuksessa havaittavat löydökset ja/tai näöntarkkuuden muutokset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Hoitavan lääkärin on perehdyttävä potilaan silmätutkimusselostukseen ennen lääkkeen antoa ja määritettävä BLENREP-annos tutkimusraportin korkeimman luokan perusteella vakavimman haitan omaavassa silmässä, koska haitat eivät välttämättä ole molemmissa silmissä samanasteisia (taulukko 1).

Silmätutkimuksen aikana silmäsairauksien hoidon ammattilaisen on arvioitava seuraavat seikat:

• Sarveiskalvon tutkimuslöydökset ja parhaan korjatun näöntarkkuuden heikentyminen (best corrected visual acuity, BCVA).
• Tutkimuslöydösten suhde BLENREP-hoitoon on arvioitava, jos havaitaan parhaan korjatun näöntarkkuuden heikentyminen (BCVA).
• Hoitavalle lääkärille on ilmoitettava korkein luokitus näille tutkimuslöydöksille ja parhaan korjatun näöntarkkuuden heikentyminen (BCVA).

Taulukko 1. Annosmuutokset sarveiskalvon haittavaikutusten yhteydessä

^a Vakavuusluokka määritetään vakavimman haitan omaavassa silmässä, koska haitat eivät välttämättä ole molemmissa silmissä samanasteisia.

^b Lievä pinnallinen keratopatia (dokumentoitu paheneminen lähtötilanteesta), johon saattaa liittyä oireita.

^c Keskivaikeaan pinnalliseen keratopatiaan saattaa liittyä laikukkaita, mikrokystamaisia kertymiä, epiteelinalaista samentumaa (perifeeristä) tai uutta perifeeristä strooman samentumaa.

^d Vaikeaan pinnalliseen keratopatiaan saattaa liittyä diffuuseja, mikrokystamaisia kertymiä sarveiskalvossa, epiteelinalaista samentumaa (sentraalista) tai uutta sentraalista strooman samentumaa.

^e Sarveiskalvon vauriot voivat johtaa sarveiskalvon haavaumiin. Nämä tulisi hoitaa nopeasti silmäsairauksien hoidon ammattilaisen osoittamalla tavalla.

Taulukko 2. Annosmuutokset muiden haittavaikutusten yhteydessä

Haittavaikutusten luokittelu perustuu National Cancer Institute ‑organisaation Common Terminology Criteria for Adverse Events ‑luokitukseen (CTCAE).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] ≥ 30 ml/min). Valmisteen käytöstä vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä ei ole riittävästi tietoja annossuositusten tueksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (bilirubiiniarvo > viitealueen yläraja [ULN] – ≤ 1,5 × ULN tai ASAT-arvo > ULN). Valmisteen käytöstä ei ole riittävästi tietoja annossuositusten tueksi keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä eikä ollenkaan vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kehon paino

BLENREP-valmistetta ei ole tutkittu alle 40 kg tai yli 130 kg painavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

BLENREP-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoa ei ole saatavilla.

Antotapa

BLENREP-valmiste annetaan laskimoon.

BLENREP-valmiste saatetaan käyttökuntoon ja laimennetaan terveydenhuollon ammattilaisen toimesta ennen infuusiota laskimoon. BLENREP-infuusion keston on oltava vähintään 30 minuuttia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Sarveiskalvon haittavaikutukset

BLENREP-valmisteen käytön yhteydessä on ilmoitettu sarveiskalvon haittavaikutuksia. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat keratopatia tai mikrokystamaiset epiteelimuutokset sarveiskalvon epiteelissä (silmätutkimuksessa havaittuna), joihin saattoi liittyä näöntarkkuuden muutoksia, näön hämärtyminen tai kuivasilmäisyyden oireita. Alttius sarveiskalvon epiteelimuutoksille oli suurempi, jos potilaalla oli anamneesissa silmien kuivuutta. Näöntarkkuuden muutoksiin voi liittyä vaikeuksia ajamisessa tai koneiden käytössä (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Silmätutkimus (mukaan lukien näöntarkkuuden tutkimus ja rakolamppututkimus) on tehtävä lähtötilanteessa, ennen seuraavia kolmea hoitosykliä ja kliinisen tarpeen mukaan hoidon aikana. Potilaita on kehotettava käyttämään säilöntäaineettomia keinokyyneleitä vähintään 4 kertaa vuorokaudessa hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaiden on vältettävä piilolinssien käyttöä hoidon loppuun asti.

Jos potilaalla ilmenee keratopatia, johon voi liittyä näöntarkkuuden muutoksia, annoksen muuttaminen (siirtäminen ja/tai pienentäminen) tai hoidon lopettaminen voi olla tarpeen löydösten vaikeusasteesta riippuen (ks. taulukko 1).

Sarveiskalvon subbasaalisen hermopunoksen muutoksia (esim. hermosäikeiden fragmentoituminen ja hermosäikeiden häviäminen), jotka ovat johtaneet heikentyneeseen sarveiskalvon tuntoherkkyyteen, sekä sarveiskalvon haavaumia (haavainen ja infektiivinen keratiitti) on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset). Sarveiskalvon haavaumat on hoidettava nopeasti ja silmäsairauksien hoidon ammattilaisen osoittamalla tavalla. BLENREP-hoito on keskeytettävä, kunnes sarveiskalvon haavauma on parantunut (katso taulukko 1).

Trombosytopenia

Tutkimuksessa 205678 raportoitiin usein trombosytopeniatapahtumia (trombosytopeniaa ja verihiutalearvon pienenemistä). Trombosytopenia voi johtaa vakaviin verenvuototapahtumiin, mukaan lukien maha-suolikanavan verenvuoto ja kallonsisäinen verenvuoto.

Täydellinen verenkuva on tutkittava lähtötilanteessa ja sitä on seurattava hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaalle ilmaantuu asteen 3 tai 4 trombosytopenia tai jos potilas saa samanaikaisesti antikoagulanttihoitoa, potilas voi tarvita tiheämpää seurantaa, ja annosta on siirrettävä tai pienennettävä (ks. taulukko 2). Elintoimintoja tukevaa hoitoa (esim. verihiutalesiirtoja) on annettava tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Infuusioreaktiot

BLENREP-valmisteen käytön yhteydessä on ilmoitettu infuusioreaktioita. Valtaosa infuusioreaktioista oli astetta 1–2 ja korjautui saman päivän aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle ilmaantuu annon aikana vähintään asteen 2 infuusioreaktio, infuusionopeutta on hidastettava tai infuusio on lopetettava oireiden vaikeusasteesta riippuen. Potilaalle aloitetaan asianmukainen lääketieteellinen hoito ja infuusiota jatketaan hitaammalla nopeudella, jos potilaan tila on vakaa. Jos potilaalle ilmaantuu vähintään asteen 2 infuusioreaktio, myöhempien infuusioiden yhteydessä on käytettävä esilääkitystä (ks. taulukko 2).

Pneumoniitti

Pneumoniittitapauksia, myös kuolemaan johtaneita, on havaittu BLENREP-hoidon yhteydessä spontaaniraporteista ja erityiskäyttöohjelmista (named patient programs) saatujen tietojen perusteella. Jos potilaalla esiintyy uusia tai pahenevia selittämättömiä keuhko-oireita (esim. yskää tai hengenahdistusta), hänet on arvioitava mahdollisen pneumoniitin poissulkemiseksi. Jos potilaalla epäillään asteen ≥ 3 pneumoniittia, BLENREP-hoito on keskeytettävä. Jos potilaalla vahvistetaan olevan asteen ≥ 3 pneumoniitti, hänelle on aloitettava asianmukainen hoito. BLENREP-hoitoa ei pidä jatkaa ennen hyötyjen ja riskien arviointia.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 100 mg annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Belantamabimafodotiinilla ei ole tehty virallisia yhteisvaikutustutkimuksia.

Saatavilla olevien in vitro- ja kliinisten tietojen perusteella belantamabimafodotiiniin liittyvien farmakokineettisten tai farmakodynaamisten yhteisvaikutusten riski on pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille

Naiset

Raskauden mahdollisuus on poissuljettava ennen BLENREP-hoidon aloittamista naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä BLENREP-hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Miehet

Miesten, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä BLENREP-hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja BLENREP-valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla.

Sytotoksisen komponentin eli monometyyliauristatiini F:n (MMAF) vaikutusmekanismin perusteella belantamabimafodotiini voi aiheuttaa alkio- ja sikiöhaittoja, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen immunoglobuliini G:n (IgG) tiedetään läpäisevän istukan, joten belantamabimafodotiinin kulkeutuminen äidistä kehittyvään sikiöön on mahdollista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

BLENREP-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei hyöty äidille ole suurempi kuin mahdolliset riskit sikiölle. Jos hoitoa on annettava raskaana olevalle naiselle, hänelle on kerrottava selkeästi sikiöön kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä erittyykö belantamabimafodotiini ihmisen rintamaitoon. Pieniä määriä IgG:tä erittyy ihmisen rintamaitoon. Belantamabimafodotiini on humanisoitu monoklonaalinen IgG-vasta-aine ja voi tämän seikan ja vaikutusmekanismin perusteella aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imetettävälle lapselle. Naisia on neuvottava lopettamaan imetys ennen BLENREP-hoidon aloittamista ja 3 kuukauden ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Eläinkoelöydösten ja vaikutusmekanismin perusteella belantamabimafodotiini voi heikentää lisääntymiskykyisten naisten ja miesten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Neuvontaa munasolujen pakastamisen mahdollisuudesta ennen hoitoa suositellaan, jos lisääntymiskykyinen nainen toivoo saavansa lapsia hoidon päättymisen jälkeen. Lääkettä saavia miehiä suositellaan siemennesteen pakastamiseen ja tallettamiseen ennen hoitojen aloittamista.

BLENREP-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Potilaita on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajaessa tai käytettäessä koneita, sillä BLENREP voi vaikuttaa näkökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

BLENREP-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 95 potilaalla, jotka saivat BLENREP-valmistetta 2,5 mg/kg tutkimuksessa 205678. Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 30 %) olivat keratopatia (71 %) ja trombosytopenia (38 %). Yleisimmin ilmoitetut vakavat haittavaikutukset olivat keuhkokuume (7 %), kuume (7 %) ja infuusioreaktiot (3 %). BLENREP-valmistetta saaneista potilaista 9 % keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten takia, joista 3 % liittyi silmiin kohdistuviin haittavaikutuksiin.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista, joita esiintyi potilailla, jotka saivat BLENREP-valmistetta suositusannoksella 2,5 mg/kg 3 viikon välein.

Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä vakavimmista alkaen, mikäli aiheellista.

Taulukko 3.Haittavaikutukset, joita on ilmoitettu multippeliin myeloomaan BLENREP-hoitoa saaneilla potilailla

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sarveiskalvon haittavaikutukset

Sarveiskalvon haittavaikutuksia arvioitiin tutkimuksen 205678 turvallisuuspopulaatiossa (n = 218), jossa potilaat saivat valmistetta 2,5 mg/kg (n = 95 ). Silmien häiriötapahtumia esiintyi 74 %:lla potilaista ja yleisimmät haittavaikutukset olivat keratopatia tai mikrokystamaiset epiteelimuutokset sarveiskalvon epiteelissä (havaittu silmätutkimuksessa; oireisia tai oireettomia) (71 %), näön hämärtyminen (25 %) ja kuivasilmäisyyden oireet (15 % ). Näön heikentymistä paremmassa silmässä (näöntarkkuus Snellen-silmäkartan mukaan huonompi kuin 20/50) ilmoitettiin 18 %:lla potilaista ja vaikeaa näön menetystä (20/200 tai huonompi) näöntarkkuudeltaan paremmassa silmässä ilmoitettiin 1 %:lla belantamabimafodotiinia saaneista potilaista.

Vähintään asteen 2 sarveiskalvolöydösten (silmätutkimuksessa todettu paras korjattu näöntarkkuus tai keratopatia) ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 36 vrk (vaihteluväli: 19–143 vrk). Sarveiskalvolöydösten häviämiseen kuluneen ajan mediaani oli 91 vrk (vaihteluväli: 21–201 vrk).

Sarveiskalvolöydökset (keratopatia) johtivat annoksen siirtämiseen 47 %:lla potilaista ja annoksen pienentämiseen 27 %:lla potilaista. Silmätapahtuman takia hoidon lopetti 3 % potilaista.

Infuusioreaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa infuusioreaktioiden ilmaantuvuus käytettäessä belantamabimafodotiiniannosta 2,5 mg/kg oli 21 %, ja valtaosa (90 %) ilmaantui ensimmäisen infuusion aikana. Useimmat raportoidut infuusiorektiot olivat astetta 1 (6 %) ja astetta 2 (12 %), ja asteen 3 infuusioreaktioita esiintyi 3 %:lla. Vakavia infuusioreaktioita ilmoitettiin 4 %:lla potilaista, mukaan lukien kuume- ja letargiaoireet. Ensimmäisen infuusioreaktion ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani ja keston mediaani oli 1 vrk. Yksi potilas (1 %) lopetti hoidon infuusioreaktion takia. Potilaalle ilmaantui asteen 3 infuusioreaktio ensimmäisen ja toisen infuusion yhteydessä. Asteen 4 tai 5 infuusioreaktioita ei ilmoitettu.

Trombosytopenia

Trombosytopeniatapahtumia (trombosytopenia ja verihiutalearvojen pieneneminen) esiintyi 38 %:lla 2,5 mg/kg belantamabimafodotiinia saaneista potilaista. Asteen 2 trombosytopeniatapahtumia esiintyi 3 %:lla, asteen 3 tapahtumia 9 %:lla ja asteen 4 tapahtumia 13 %:lla. Asteen 3 verenvuototapahtumia esiintyi 2 %:lla potilaista, mutta asteen 4 tai 5 tapahtumia ei ilmoitettu.

Infektiot

Ylähengitystieinfektioita ilmoitettiin yleisesti belantamabimafodotiinin kliinisessä ohjelmassa. Ylähengitystieinfektiot olivat useimmiten lieviä tai keskivaikeita (aste 1–3), ja niitä esiintyi 9 %:lla 2,5 mg/kg belantamabimafodotiinia saaneista potilaista. Ylähengitystieinfektioihin liittyviä vakavia haittatapahtumia ei ilmoitettu. Yleisin infektio oli keuhkokuume, jota ilmoitettiin 11 %:lla 2,5 mg/kg belantamabimafodotiinia saaneista. Keuhkokuume oli myös yleisin vakava haittatapahtuma, jota ilmoitettiin 7 %:lla. Kuolemaan johtaneet infektiot johtuivat etupäässä keuhkokuumeesta (1 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yliannostuksia.

Belantamabimafodotiinin yliannostukselle ei tunneta spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilaan vointia on seurattava haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja asianmukainen elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava viipymättä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC-koodi: L01FX15

Vaikutusmekanismi

Belantamabimafodotiini on humanisoitu monoklonaalinen IgG1κ-vasta-aine, joka on konjugoitu sytotoksiseen aineeseen, maleimidokaproyylimonometyyliauristatiini F:ään (mcMMAF). Belantamabimafodotiini sitoutuu solun pinnan BCMA-antigeeniin ja otetaan nopeasti solun sisään. Kasvainsoluun pääsyn jälkeen mcMMAF vapautuu ja aiheuttaa mikrotubulusverkoston häiriöitä. Tämä johtaa solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin. Vasta-aine tehostaa immuunijärjestelmän efektorisolujen rekrytoitumista ja aktivaatiota ja johtaa kasvainsolujen tuhoutumiseen vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden ja fagosytoosin kautta. Belantamabimafodotiinin indusoimaan apoptoosiin liittyy immunogeenisen solukuoleman markkereita, mikä saattaa osaltaan vaikuttaa kasvainsoluihin kohdistuvaan adaptiiviseen immuunivasteeseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

Altistus-QT_c-analyysin perusteella belantamabimafodotiinin suositusannoksen (2,5 mg/kg 3 viikon välein) käytön yhteydessä ei esiintynyt merkittävää QT_c-ajan pitenemistä (> 10 ms).

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla < 1 %:lla potilaista (2/274) todettiin belantamabimafodotiinivasta-aineita belantamabimafodotiinin saannin jälkeen. Toisella näistä kahdesta potilaasta todettiin neutraloivia belantamabimafodotiinivasta-aineita.

Kliininen teho

Tutkimus 205678 oli avoin, kaksiryhmäinen, vaiheen II monikeskustutkimus, jossa arvioitiin belantamabimafodotiinia monoterapiana multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joilla sairaus oli uusiutunut vähintään 3 aiemman hoidon jälkeen ja jotka olivat hoitoresistenttejä monoterapiana tai yhdistelmähoidossa käytetylle immunomodulantille, proteasomin estäjälle ja anti-CD38-vasta-aineelle. Potilas otettiin tutkimukseen, jos hänelle oli tehty autologinen kantasolusiirto tai siirron ei katsottu soveltuvan hänelle ja sairaus oli mitattavissa IMWG:n (International Myeloma Working Group) kriteerien perusteella.

Potilaat satunnaistettiin saamaan 2,5 mg/kg (N = 97) tai 3,4 mg/kg (N = 99) belantamabimafodotiinia infuusiona laskimoon 3 viikon välein, kunnes sairaus eteni tai ilmeni toksisuutta, jota ei voida hyväksyä (ks. taulukko 4). Alla esitetyt tiedot ovat peräisin 2,5 mg/kg kohortista, joka sai suositeltua hoitoannosta yleisen hyötyjen ja riskien kokonaisarvioinnin perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Taulukko 4:Lähtötilanteen demografiset ja sairautta koskevat ominaisuudet

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) = ECOG-toimintakykyluokitus

ISS (International Staging System) = kansainvälinen luokittelujärjestelmä

*Suuren riskin sytogeneettiset tekijät [positiivinen t(4;14)-, t(14;16)- ja 17p13del-tulos]

Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaisvasteprosentti, jonka riippumaton arviointitoimikunta arvioi IMWG:n Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma ‑kriteerien perusteella. Taulukossa 5 esitetään tutkimuksen 205678 tulokset.

Taulukko 5. BLENREP-valmisteen teho multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tutkimuksessa 205678

* CBR: sCR + CR + VGPR + PR + minimaalinen vaste

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset BLENREP-valmisteen käytöstä multippelin myelooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Imeytyminen

Belantamabimafodotiinin enimmäispitoisuus saavutettiin infuusion päättyessä tai pian sen jälkeen, ja kysteiini-mcMMAF-pitoisuudet olivat huipussaan ~ 24 tunnin kuluttua annosta. Belantamabimafodotiinin C_max-pitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli 43 mikrog/ml ja AUC_(0-tau)-pitoisuuksien geometrinen keskiarvo 4 666 mikrog.h/ml. Kysteiini-mcMMAF:n C_max-pitoisuuksien geometrinen keskiarvo oli 0,90 ng/ml ja AUC_(0‑168h)-pitoisuuksien geometrinen keskiarvo 84 ng.h/ml.

Jakautuminen

Belantamabimafodotiinin vakaan tilan jakautumistilavuuden keskiarvo oli 10,8 l.

Biotransformaatio

Belantamabimafodotiinin monoklonaalinen vasta-aineosa pilkkoutuu todennäköisesti pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi kaikkialla elimistössä esiintyvien proteolyyttisten entsyymien aiheuttaman proteolyysin seurauksena. Kysteiini-mcMMAF:n metabolinen puhdistuma oli vähäistä ihmisen maksan S9-fraktion inkubaatiotutkimuksissa.

Lääkeyhteisvaikutukset

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että kysteiini‑mcMMAF on orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien OATP1B1 ja OATP1B3, monilääkeresistenssiproteiinien MRP1, MRP2 ja MRP3 ja sappisuolapumpun (BSEP) substraatti ja P-glykoproteiinin (P‑gp) mahdollinen substraatti.

Eliminaatio

Belantamabimafodotiinin puhdistuma tapahtui hitaasti; kokonaispuhdistuma plasmasta oli 0,92 l/vrk ja terminaalivaiheen puoliintumisaika 12 vrk. Ajan myötä puhdistuma väheni 28 % tasolle 0,67 l/vrk ja puoliintumisaika oli 14 vrk. Annosta edeltävät kysteiini-mcMMAF-pitoisuudet olivat kunkin annoksen kohdalla tyypillisesti kvantifikaatiorajan alapuolella (0,05 ng/ml).

Eläintutkimuksessa noin 83 % radioaktiivisesta kysteiini-mcMMAF-annoksesta erittyi ulosteeseen; erittyminen virtsaan oli vähäistä (noin 13 %). Muuttumatonta kysteiini-mcMMAF:ää havaittiin ihmisen virtsassa, mutta muista MMAF-metaboliiteista ei ollut merkkejä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Belantamabimafodotiinin farmakokinetiikka on suhteessa annokseen suositelluilla annosalueilla ja puhdistuma pienenee ajan myötä.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla ei ole tehty virallisia tutkimuksia. Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä ikä ei ollut merkittävä kovariaatti.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole tehty virallisia tutkimuksia. Munuaistoiminta ei ollut merkittävä kovariaatti populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä, jotka koskivat potilaita, joiden munuaistoiminta oli normaalia, sekä potilaita, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintapotilailla ei ole tehty virallisia tutkimuksia. Maksatoiminta ei ollut merkittävä kovariaatti populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä, jotka koskivat potilaita, joiden maksatoiminta oli normaalia, sekä potilaita, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta.

Kehon paino

Kehon paino oli merkittävä kovariaatti farmakokineettisissä populaatioanalyyseissä. Belantamabimafodotiinin C_tau-arvojen odotettiin olevan +10%, kun kehon paino on 100 kg (+20%, kun paino on 130 kg) ja -10%, kun kehon paino on 55 kg (-20%, kun paino on 40 kg) keskiverto potilaaseen (75 kg) verrattuna.

Eläintoksikologia ja/tai farmakologia

Prekliinisissä tutkimuksissa havaitut tärkeimmät haittavaikutuslöydökset (suoraan belantamabimafodotiiniin liittyvät) rotilla ja apinoilla, jotka altistettiin ≥ 1,2-kertaiselle annokselle suositeltuun kliiniseen 2,5 mg/kg annokseen verrattuna, olivat maksaentsyymiarvojen suureneminen, johon saattoi liittyä maksasolunekroosia, kun annos oli ≥ 10 mg/kg ja ≥ 3 mg/kg, ja alveolien makrofagimäärän suureneminen, johon liittyi eosinofiilista materiaalia keuhkoissa, kun annos oli ≥ 3 mg/kg (vain rotilla). Useimmat löydökset eläimillä liittyivät sytotoksiseen lääkekonjugaattiin. Rotalla havaitut kivesten ja keuhkojen histopatologiset muutokset eivät olleet korjautuvia.

Rotalla ja kaniinilla havaittiin yksittäisten solujen nekroosia sarveiskalvon epiteelissä ja/tai sarveiskalvon epiteelisolujen mitoosin lisääntymistä. Kaneilla havaittiin sarveiskalvon strooman tulehdus, joka korreloi pinnallisen sameuden ja vaskularisoitumisen kanssa. Belantamabimafodotiinin soluunottoa tapahtui kaikkialla elimistössä mekanismilla, joka ei liittynyt BCMA-reseptorin ilmentymiseen solukalvolla.

Karsinogeneesi/mutageneesi

Belantamabimafodotiini oli genotoksinen ihmisen lymfosyyteillä tehdyssä in vitro ‑seulontakokeessa, mikä on linjassa aneuploidiaan johtavasta kysteiini-mcMMAF-välitteisestä mikrotubulustoiminnan häiriintymisestä muodostuvan farmakologisen vaikutuksen kanssa.

Belantamabimafodotiinin karsinogeenisuutta tai definitiivistä genotoksisuutta ei ole tutkittu.

Lisääntymistoksisuus

Eläimillä ei ole tutkittu belantamabimafodotiinin mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen tai kehitykseen. Vaikutusmekanismi perustuu nopeasti jakautuvien solujen tuhoamiseen. Tällä olisi vaikutus kehittyvään alkioon, jossa on nopeasti jakautuvia soluja. Myös naaraan itusolujen aneuploidian kautta välittyvien perinnöllisten muutosten riski on mahdollinen.

Vaikutuksia urosten ja naaraiden lisääntymiselimiin on havaittu eläimillä ≥ 10 mg/kg annoksilla eli noin 4-kertaisella altistuksella kliiniseen annokseen verrattuna. Rotan munasarjoissa havaittiin ovuloitumattomia luteinisoituneita munarakkuloita 3 viikoittaisen annoksen jälkeen. Lisääntymiselinten haitallisia ja toistuvan annon yhteydessä edenneitä löydöksiä rottauroksilla olivat huomattava siementiehyiden degeneraatio/atrofia, joka ei yleensä korjautunut annon päätyttyä.

Natriumsitraatti

Sitruunahappo

Trehaloosidihydraatti

Dinatriumedetaatti

Polysorbaatti 80

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos

Käyttökuntoon saatettua liuosta voidaan säilyttää enintään 4 tuntia huoneenlämmössä (20 ºC – 25 ºC) tai enintään 4 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8°C). Ei saa jäätyä.

Laimennettu liuos

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos laimennettua liuosta ei käytetä välittömästi, sitä voidaan säilyttää jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC) ennen antoa enintään 24 tunnin ajan. Ei saa jäätyä. Jos laimennettua liuosta on säilytetty jääkaapissa, liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa.

Laimennettua infuusioliuosta voidaan pitää huoneenlämmössä (20 ºC – 25 ºC) enintään 6 tunnin ajan (mukaan lukien infuusioaika).

Säilytä jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC).

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BLENREP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 1 kpl (7874,24 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin 1 lasista valmistettu injektiopullo, jossa bromobutyylikumitulppa, alumiininen päällyssinetti ja irrotettava muovikorkki. Sisältää 100 mg kuiva-ainetta.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Valmisteen kuvaus:

Kylmäkuivattu, valkoinen tai keltainen jauhe.

Infuusionesteen valmistus

BLENREP on sytotoksinen syöpälääkevalmiste. Asianmukaisia käsittelytoimia on noudatettava. Annettavan liuoksen käyttökuntoon saattamisessa ja laimennuksessa on käytettävä aseptista tekniikkaa.

Suositeltu BLENREP-annos on 2,5 mg/kg infuusiona laskimoon 3 viikon välein.

Laske annos (mg), tarvittavan liuosmäärän kokonaistilavuus (ml) ja tarvittava injektiopullomäärä potilaan todellisen painon (kg) perusteella.

Käyttökuntoon saattaminen

• Ota BLENREP-injektiopullo(t) jääkaapista ja anna lämmetä huoneenlämpöiseksi noin 10 minuutin ajan.
• Injisoi kuhunkin injektiopulloon 2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jotta pitoisuudeksi tulee 50 mg/ml. Pyörittele injektiopulloa varovasti liukenemisen edistämiseksi. Älä ravista.
• Tarkasta käyttökuntoon saatettu liuos silmämääräisesti hiukkasten ja värivirheiden varalta. Käyttökuntoon saatetun liuoksen pitäisi olla kirkasta tai opalisoivaa, väritöntä, keltaista tai ruskeaa nestettä. Hävitä käyttökuntoon saatettu injektiopullo, jos havaitset muunlaisia vierashiukkasia kuin läpikuultavia tai valkoisia proteiinin kaltaisia hiukkasia.

Laimennusohjeet laskimoon antoa varten

• Vedä kustakin injektiopullosta laskettuun annokseen tarvittava määrä liuosta.
• Lisää tarvittava määrä BLENREP-liuosta infuusiopussiin, joka sisältää 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä. Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä pussia varovasti. Laimennetun liuoksen lopullisen pitoisuuden on oltava 0,2–2 mg/ml. ÄLÄ RAVISTA.
• Hävitä injektiopulloon jäänyt käyttämätön käyttökuntoon saatettu BLENREP-liuos.

Jos laimennettua liuosta ei käytetä välittömästi, sitä voidaan säilyttää jääkaapissa (2 ºC – 8 ºC) enintään 24 tunnin ajan ennen antoa. Jos laimennettua liuosta on säilytetty jääkaapissa, liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa. Laimennettua liuosta voidaan pitää huoneenlämmössä (20 ºC – 25 ºC) enintään 6 tunnin ajan (mukaan lukien infuusioaika).

Anto-ohjeet

• Anna laimennettu liuos vähintään 30 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon polyvinyylikloridista tai polyolefiinista valmistetuilla infuusiovälineillä.
• Laimennettua liuosta ei tarvitse suodattaa. Jos laimennettu liuos kuitenkin suodatetaan, tähän suositellaan polyeetterisulfoni (PES) ‑pohjaista suodatinta.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BLENREP kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX15

26.05.2023