KAFTRIO tabletti, kalvopäällysteinen 37,5/25/50 mg, 75/50/100 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 37,5 mg ivakaftoria, 25 mg tetsakaftoria ja 50 mg eleksakaftoria.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg ivakaftoria, 50 mg tetsakaftoria ja 100 mg eleksakaftoria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Kaftrio-tabletit on tarkoitettu kystisen fibroosin yhdistelmähoitoon ivakaftorin kanssa vähintään 6‑vuotiaille potilaille, joilla on vähintään yksi CFTR-geenin F508del-mutaatio (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.

Kaftrio-valmistetta saavat määrätä vain terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, vähintään yhden F508del-mutaation olemassaolo on vahvistettava käyttämällä genotyypitysmenetelmää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin seurantaa suositellaan kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista, 3 kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Potilaille, joilla on aikaisemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasiarvot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava tiheämpää seurantaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Aikuisten ja vähintään 6‑vuotiaiden pediatristen potilaiden annostuksessa on noudatettava taulukon 1 ohjeita.

Aamu- ja ilta-annosten välillä tulee olla noin 12 tuntia, ja annokset tulee ottaa rasvaa sisältävän ruoan kanssa (ks. Antotapa).

Annoksen unohtuminen

Jos unohtuneesta aamu- tai ilta-annoksesta on kulunut enintään 6 tuntia, potilaan tulee ottaa unohtunut annos mahdollisimman pian ja jatkaa sen jälkeen alkuperäisen aikataulun mukaisesti.

Jos yli 6 tuntia on kulunut:

• unohtuneesta aamuannoksesta, potilaan tulee ottaa unohtunut annos mahdollisimman pian ja olla ottamatta ilta-annosta. Seuraava aikataulun mukainen aamuannos otetaan normaaliin aikaan.
• unohtuneesta ilta-annoksesta, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta. Seuraava aikataulun mukainen aamuannos otetaan normaaliin aikaan.

Aamu- ja ilta-annoksia ei pidä ottaa samaan aikaan.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien (esim. flukonatsoli, erytromysiini, verapamiili) tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, telitromysiini ja klaritromysiini) kanssa annos tulee pienentää taulukon 2 mukaisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttamista iäkkäille potilaille ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Hoitoa ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B).

Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille Kaftrio-valmisteen käyttöä saa harkita vain, jos sille on selvä lääketieteellinen tarve ja hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskit. Tällöin Kaftrio-valmistetta on käytettävä varoen pienennetyllä annoksella (ks. taulukko 3).

Tutkimuksia vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla potilailla ei ole tehty, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei pidä hoitaa Kaftrio-valmisteella.

Annoksen muuttamista lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille (ks. taulukko 3) ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella lievää ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, ei ole kokemuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Kaftrio-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta. Potilaita on neuvottava nielemään tabletit kokonaisina. Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai murtaa ennen nielemistä, sillä muita antotapoja koskevia kliinisiä tietoja ei tällä hetkellä ole saatavilla. Tabletin pureskelemista tai murskaamista ei suositella.

Kaftrio tulee ottaa rasvapitoisen ruoan kanssa. Rasvapitoisia aterioita tai välipaloja ovat esimerkiksi sellaiset, joiden valmistuksessa on käytetty voita tai öljyä tai jotka sisältävät kananmunaa, juustoa, pähkinää, täysmaitoa tai lihaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä Kaftrio-hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Transaminaasiarvojen nousu ja maksavaurio

Kirroosia ja porttilaskimon hypertensiota sairastavalla potilaalla, joka sai ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää, on raportoitu elinsiirtoon johtanut maksan vajaatoiminta. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää on käytettävä varoen potilaille, joilla on olemassa oleva pitkälle edennyt maksasairaus (esim. kirroosi, porttilaskimon hypertensio), ja vain silloin, jos hoidon hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Transaminaasiarvojen nousu on yleistä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa transaminaasiarvojen nousua havaittiin useammin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Potilailla, jotka ovat saaneet ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää, transaminaasien nousuun on joskus liittynyt samanaikaista kokonaisbilirubiinin nousua. Transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin mittaamista suositellaan kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista, 3 kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaille, joilla on aikaisemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasiarvot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava tiheämpää seurantaa. Jos ALAT tai ASAT on >5 x viitealueen yläraja tai ALAT tai ASAT on >3 x viitealueen yläraja sekä bilirubiini >2 x viitealueen yläraja, anto on lopetettava ja laboratorioarvoja seurattava tarkasti, kunnes ne palautuvat normaaleiksi. Kun transaminaasit ovat palautuneet normaalille tasolle, hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Hoitoa ei suositella keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin käyttöä saa harkita vain, jos sille on selvä lääketieteellinen tarve ja hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskit. Tällöin Kaftrio-valmistetta on käytettävä varoen pienennetyllä annoksella (ks. taulukko 3).

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei pidä hoitaa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Masennus

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu masennusta (mukaan lukien itsemurha-ajatuksia ja itsemurhayrityksiä), joka on yleensä ilmaantunut kolmen kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta ja potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt psyykkisiä häiriöitä. Joissakin tapauksissa oireiden on raportoitu lievittyneen annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita (ja hoitajia) on neuvottava kiinnittämään huomiota masentuneisuuteen, itsemurha-ajatuksiin tai epätavallisiin muutoksiin käyttäytymisessä sekä kääntymään lääkärin puoleen välittömästi, jos näitä oireita ilmenee.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, ei ole kokemuksia, minkä vuoksi varovaisuutta suositellaan tässä potilasryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Elinsiirron jälkeen

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää ei ole tutkittu kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joille on tehty elinsiirto. Siksi käyttöä elinsiirtopotilaille ei suositella. Yhteisvaikutukset yleisesti käytettyjen immunosuppressanttien kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Ihottumatapahtumat

Ihottumatapahtumia esiintyy tyypillisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Useimmat tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja harvinaisissa tapauksissa ihottumaan liittyi muita oireita, kuten kuumetta tai kasvojen turvotusta. Useimmissa tapauksissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin antoa jatkettiin ja ihottuma hävisi ilman hoitoa. Ihottuman ilmaantuvuus on lapsilla suurempi kuin aikuisilla. Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus oli myös suurempi naisilla kuin miehillä, etenkin naisilla, jotka ottivat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (ks. kohta Haittavaikutukset). Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden osuutta ihottumien esiintymiseen ei voida poissulkea. Jos hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävälle potilaalle ilmaantuu ihottumaa, on harkittava ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoidon sekä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä. Ihottuman hävittyä tulee harkita, onko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoidon jatkaminen ilman hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttöä asianmukaista. Jos ihottuma ei palaa, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön jatkamista voidaan harkita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Iäkkäät potilaat

Kliinisiin tutkimuksiin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä ei osallistunut riittävää määrää vähintään 65‑vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää, onko vaste näillä potilailla erilainen kuin nuoremmilla aikuisilla. Annossuositukset perustuvat tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä ja ivakaftorin monoterapialla tehdyistä tutkimuksista saatuun farmakokineettiseen profiiliin ja tietoihin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorialtistus pienentyy merkittävästi ja eleksakaftori- ja tetsakaftorialtistuksen odotetaan pienentyvän samanaikaisessa käytössä CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin teho saattaa heikentyä. Siksi samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A:n estäjät

Altistukset eleksakaftorille, tetsakaftorille ja ivakaftorille lisääntyvät samanaikaisessa käytössä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori- ja ivakaftoriannoksia tulee muuttaa samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset ja taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Kaihi

Ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia on raportoitu ivakaftoria sisältäviä hoitoja saaneilla pediatrisilla potilailla. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista ivakaftorihoidon aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille on suositeltavaa tehdä silmätutkimus ennen ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoidon aloittamista sekä hoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja/tai ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet

CYP3A:n indusoijat

Eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori ovat CYP3A:n substraatteja (ivakaftori on CYP3A:n herkkä substraatti). Eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistus saattaa pienentyä samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin teho saattaa heikentyä. Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, pienensi ivakaftorin AUC-arvoa merkittävästi 89 %. Myös eleksakaftori- ja tetsakaftorialtistuksen odotetaan vähentyvän samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa. Näin ollen samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaita CYP3A:n indusoijia ovat muun muassa:

• rifampisiini, rifabutiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, fenytoiini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum).

CYP3A:n estäjät

Samanaikainen anto itrakonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, suurensi eleksakaftorin AUC-arvoa 2,8‑kertaisesti ja tetsakaftorin AUC-arvoa 4–4,5‑kertaisesti. Samanaikainen anto itrakonatsolin kanssa suurensi ivakaftorin AUC-arvoa 15,6‑kertaisesti ja samanaikainen anto ja ketokonatsolin kanssa 8,5‑kertaisesti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin annoksia tulee pienentää samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaita CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa:

• ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli ja vorikonatsoli
• telitromysiini ja klaritromysiini.

Simulaatiot osoittivat, että samanaikainen anto kohtalaisten CYP3A:n estäjien flukonatsolin, erytromysiinin ja verapamiilin kanssa saattaa suurentaa eleksakaftorin AUC-arvoa noin 1,9‑kertaisesti ja tetsakaftorin AUC-arvoa noin 2,3‑kertaisesti. Flukonatsolin samanaikainen anto suurensi ivakaftorin AUC-arvoa 2,9‑kertaisesti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori- ja ivakaftoriannoksia tulee pienentää samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kohtalaisia CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa:

• flukonatsoli
• erytromysiini.

Greippimehu sisältää yhden tai useamman CYP3A:ta kohtalaisesti estävän ainesosan ja saattaa siten lisätä eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistusta samanaikaisessa käytössä. Siksi greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori- ja ivakaftorihoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

In vitro -tutkimukset osoittivat eleksakaftorin olevan effluksikuljettajaproteiinien P‑gp ja BCRP (rintasyövän resistenssiproteiini) substraatti, mutta ei OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatti. P‑gp:n ja BCRP:n estäjien samanaikaisen käytön ei odoteta vaikuttavan eleksakaftorialtistukseen eleksakaftorin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi.

In vitro -tutkimukset osoittivat tetsakaftorin olevan sisäänkuljettajaproteiini OATP1B1:n sekä effluksikuljettajaproteiinien P‑gp ja BCRP substraatti. Tetsakaftori ei ole OATP1B3:n substraatti. OATP1B1:n, P‑gp:n tai BCRP:n estäjien samanaikaisen käytön ei odoteta vaikuttavan tetsakaftorialtistukseen tetsakaftorin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi. P-gp:n estäjät saattavat kuitenkin lisätä altistusta tetsakaftorin M2‑TEZ-metaboliitille. Varovaisuutta tulee siksi noudattaa, kun P‑gp:n estäjiä (esim. siklosporiinia) käytetään samanaikaisesti ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin kanssa.

In vitro -tutkimukset osoittivat, että ivakaftori ei ole OATP1B1:n, OATP1B3:n tai P‑gp:n substraatti. Ivakaftori ja sen metaboliitit ovat BCRP:n substraatteja in vitro. Ivakaforin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi BCRP:n estäjien samanaikaisen annon ei odoteta muuttavan altistusta ivakaftorille ja M1‑IVA-metaboliitille, eikä mahdollisten muutosten M6‑IVA-metaboliitille altistuksessa odoteta olevan kliinisesti merkittäviä.

Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja/tai ivakaftorin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP2C9:n substraatit

Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. INR-arvon tarkkailu on siksi suositeltavaa, kun ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria ja ivakaftorin yhdistelmää käytetään samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joille altistus saattaa lisääntyä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita tulee käyttää varoen.

Mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

Ivakaftorin tai tetsakaftori-ivakaftorin samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, suurensi digoksiinin AUC-arvoa 1,3‑kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin lievän P-gp:tä estävän vaikutuksen kanssa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä saattaa lisätä systeemistä altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat herkkiä P‑gp:n substraatteja, jolloin tällaisten lääkevalmisteiden terapeuttinen vaikutus ja haittavaikutukset saattavat voimistua tai pitkittyä. Varovaisuus ja asianmukainen seuranta ovat tarpeen, kun samanaikaisesti käytetään digoksiinia tai muita P-gp:n substraatteja, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, kuten siklosporiinia, everolimuusia, sirolimuusia ja takrolimuusia.

Eleksakaftori ja M23‑ELX-metaboliitti estävät OATP1B1:n ja OATP1B3:n soluunottoa in vitro. Tetsakaftori-ivakaftori suurensi OATP1B1:n substraatti pitavastatiinin AUC-arvoa 1,2‑kertaisesti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä saattaa lisätä altistusta samanaikaisesti käytetyille lääkevalmisteille, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja, kuten statiineille, glyburidille, nateglinidille ja repaglinidille. Varovaisuus ja asianmukainen seuranta ovat tarpeen samanaikaisessa käytössä OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraattien kanssa. Bilirubiini on OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti. Tutkimuksessa 445‑102 havaittiin lievää keskimääräisen kokonaisbilirubiinin kohoamista (muutos lähtötilanteesta enintään 4,0 µmol/l). Tämä löydös on yhdenmukainen in vitro ‑olosuhteissa todetun eleksakaftorin ja M23‑ELX-metaboliitin bilirubiinin kuljettajaproteiinien OATP1B1:n ja OATP1B3:n eston kanssa.

Eleksakaftori ja ivakaftori ovat BCRP:n estäjiä. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori ja ivakaftori saattaa lisätä altistusta samanaikaisesti käytetyille lääkevalmisteille, jotka ovat BCRP:n substraatteja, kuten rosuvastatiinille. Asianmukaista seurantaa on noudatettava samanaikaisessa käytössä BCRP:n substraattien kanssa.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää on tutkittu etinyyliestradioli-levonorgestreelin kanssa, ja sillä ei havaittu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta tälle suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin ei odoteta vaikuttavan suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden tehoon.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) eleksakaftorin, tetsakaftorin tai ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Vähäiset tiedot osoittavat, että eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori erittyvät ihmisen rintamaitoon, ja niitä on todettu hoitoa saaneiden naisten imettämien vastasyntyneiden/imeväisten plasmassa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin vaikutuksista vastasyntyneisiin/imeväisiin ei ole riittävästi tietoa. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tietoja eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Tetsakaftori ei vaikuttanut hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaaviin indekseihin uros- ja naarasrotilla kliinisesti merkittävillä altistuksilla. Eleksakaftori ja ivakaftori vaikuttivat rottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Huimausta on raportoitu ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla potilailla, tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla potilailla ja ivakaftoria saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes mahdolliset huimausoireet lakkaavat.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset vähintään 12‑vuotiailla potilailla, jotka saivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää, olivat päänsärky (17,3 %), ripuli (12,9 %), ylähengitystieinfektio (11,9 %) ja aminotransferaasiarvojen nousu (10,9 %).

Ihottumaa vakavana haittavaikutuksena raportoitiin vähintään 12‑vuotiailla potilailla 1,5 %:lla ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneista potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 4 on esitetty ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän, tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän ja ivakaftorimonoterapian käytössä havaitut haittavaikutukset. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokkien mukaan. Yleisyysluokat: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Turvallisuutta koskevat tiedot seuraavista tutkimuksista olivat yhdenmukaisia tutkimuksesta 445‑102 saatujen turvallisuustietojen kanssa.

• 4 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, johon osallistui 107 vähintään 12-vuotiasta potilasta (tutkimus 445‑103).
• 192 viikon pituinen avoin turvallisuutta ja tehoa arvioiva jatkotutkimus 506 potilaalla, jotka osallistuivat tutkimuksiin 445‑102 ja 445‑103 (tutkimus 445‑105).
• 8 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, johon osallistui 258 vähintään 12-vuotiasta potilasta (tutkimus 445‑104).
• 24 viikon pituinen avoin tutkimus (tutkimus 445‑106), johon osallistui 66 iältään 6–<12‑vuotiasta potilasta.
• 24 viikon pituinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus (tutkimus 445‑116), johon osallistui 121 iältään 6–<12‑vuotiasta potilasta.
• 192 viikon pituinen, kaksiosainen (osa A ja osa B), avoin turvallisuutta ja tehoa arvioiva jatkotutkimus 64:llä vähintään 6-vuotiaalla potilaalla, jotka osallistuivat tutkimukseen 445‑106 (tutkimus 445‑107).
• 24 viikon pituinen avoin tutkimus (tutkimus 445-111), johon osallistui 75 iältään 2–<6-vuotiasta potilasta.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Transaminaasiarvojen nousu

Tutkimuksessa 445‑102 >8, >5 ja >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 1,5 %, 2,5 % ja 7,9 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 1,0 %, 1,5 % ja 5,5 %. Haittavaikutuksena ilmoitetun transaminaasien nousun ilmaantuvuus oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 10,9 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 4,0 %.

Avoimissa tutkimuksissa jotkut potilaat lopettivat hoidon transaminaasiarvojen nousun vuoksi. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu tapauksia, joissa hoito lopetettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottumatapahtumat

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoitoa saaneilla yli 12‑vuotiailla potilailla tehdyissä tutkimuksissa ihottumatapahtumien (esim. ihottuma, kutiseva ihottuma) ilmaantuvuus oli 10,9 % (tutkimus 445‑102), kun taas lumelääkettä saaneilla potilailla se oli 6,5 %. Ilmaantuvuus oli suurempi pediatrisilla potilailla (lisätietoja, ks. kohta Pediatriset potilaat). Ihottumatapahtumien ilmaantuvuudet sukupuolen mukaan olivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 5,8 % miehillä ja 16,3 % naisilla ja lumelääkettä saaneilla potilailla 4,8 % miehillä ja 8,3 % naisilla. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista naispotilaista ihottumatapahtumien ilmaantuvuus oli 20,5 % naisilla, jotka ottivat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, ja 13,6 % naisilla, jotka eivät ottaneet hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yleisesti ottaen ihottumatapahtumia esiintyy tyypillisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Useimmat tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja harvinaisissa tapauksissa ihottumaan liittyi muita oireita, kuten kuumetta tai kasvojen turvotusta. Useimmissa tapauksissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin antoa jatkettiin ja ihottuma hävisi ilman hoitoa.

Kreatiinikinaasiarvon nousu

Tutkimuksessa 445‑102 >5 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien kreatiinikinaasiarvojen ilmaantuvuus oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 10,4 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 5,0 %. Havaitut kreatiinikinaasiarvon nousut olivat enimmäkseen ohimeneviä ja oireettomia ja monia niistä oli edeltänyt liikunta. Kukaan ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista potilaista ei lopettanut hoitoa kreatiinikinaasiarvon nousun vuoksi.

Verenpaineen nousu

Tutkimuksessa 445‑102 suurimmat keskimääräisen diastolisen ja systolisen verenpaineen nousut lähtötilanteesta olivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 3,5 mmHg ja 1,9 mmHg (lähtötilanne: 113 mmHg systolinen ja 69 mmHg diastolinen) ja lumelääkettä saaneilla potilailla 0,9 mmHg ja 0,5 mmHg (lähtötilanne: 114 mmHg systolinen ja 70 mmHg diastolinen).

Niiden potilaiden osuus, joiden systolinen verenpaine oli >140 mmHg tai diastolinen verenpaine >90 mmHg vähintään kahdella mittauskerralla, oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 5,0 % ja 3,0 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 3,5 % ja 3,5 %.

Pediatriset potilaat

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuustietojen arviointi tutkimuksissa 102, 103, 104, 106 ja 111 käsitti 228 iältään 2–<18‑vuotiasta potilasta. Turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla on yleisesti ottaen yhdenmukainen aikuisten potilaiden kanssa.

Tutkimuksessa 445‑106, johon osallistui 6–<12‑vuotiaita potilaita, >8, >5 ja >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat 0,0 %, 1,5 % ja 10,6 %. Kenelläkään ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista potilaista ei esiintynyt >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempia transaminaasiarvoja, joihin liittyi >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempi kokonaisbilirubiini, eikä kukaan näistä potilaista lopettanut hoitoa transaminaasiarvojen nousun vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tutkimuksessa 445‑111, johon osallistui 2–<6‑vuotiaita potilaita, >8, >5 ja >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat 1,3 %, 2,7 % ja 8,0 %. Kenelläkään ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista potilaista ei esiintynyt >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempia transaminaasiarvoja, joihin liittyi >2 kertaa viitealueen ylärajaa suurempi kokonaisbilirubiini, eikä kukaan näistä potilaista lopettanut hoitoa transaminaasiarvojen nousun vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottuma

Tutkimuksissa ilmaantuvuus yli 12‑vuotiailla potilailla oli 10,9 % (tutkimus 445‑102), mutta 6–11‑vuotiailla potilailla se oli 24,2 % (tutkimus 445‑106). Tutkimuksessa 445‑111, johon osallistui 2–<6‑vuotiaita potilaita 15 tutkittavalla (20,0 %) esiintyi vähintään 1 ihottumatapahtuma. Näistä tutkittavista 4 oli tyttöjä (9,8 %) ja 11 poikia (32,4 %).

Mykiön samentuma

Yhdellä potilaalla esiintyi haittavaikutuksena mykiön samentuma.

Muut erityisryhmät

Lukuun ottamatta ihottumaa koskevia sukupuolieroja ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samankaltainen kaikissa potilasalaryhmissä, iän, lähtötilanteen uloshengityksen sekuntitilavuuden prosentteina ennustetusta (ppFEV₁) ja maantieteellisen alueen mukaan analysoituna.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yliannostukseen ei ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Yliannostusta hoidetaan yleisillä tukitoimilla, mm. tarkkailemalla elintoimintoja sekä seuraamalla potilaan kliinistä tilaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet; ATC-koodi: R07AX32

Vaikutusmekanismi

Eleksakaftori ja tetsakaftori ovat CFTR-proteiinin korjaajia, jotka sitoutuvat eri kohtiin CFTR-proteiinia ja joilla on additiivinen F508del‑CFTR:n prosessointia ja kuljetusta soluissa edistävä vaikutus, mikä lisää solun pinnalle kulkeutuvan CFTR-proteiinin määrää enemmän kuin kumpikaan molekyyli yksinään. Ivakaftori lisää kloridikuljetusta parantamalla CFTR-kanavan avoimuuden todennäköisyyttä (kanavaportin toimintaa) solun pinnalla.

Yhdessä eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori lisäävät F508del‑CFTR:n määrää ja parantavat sen toimintaa solun pinnalla, mikä lisää CFTR-proteiinin toimintaa CFTR-välitteisenä kloridikuljetuksena mitattuna. Muiden CFTR-varianttien kuin F508del‑CFTR-variantin osalta toisessa alleelissa on epäselvää, lisääkö eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä näiden mutatoituneiden CFTR-varianttien määrää solun pinnalla ja sen välittämää kloridikuljetusta parantamalla avoimen kanavan todennäköisyyttä (kanavaportin toimintaa), ja missä määrin tätä mahdollisesti tapahtuu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaikutukset hien kloridiin

Tutkimuksessa 445‑102 (potilailla, joiden toisessa alleelissa oli F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa mutaatio, joka ennustaa joko CFTR-proteiinin tuotannon puuttumista tai CFTR-proteiinia, joka ei kuljeta kloridia eikä reagoi muihin CFTR:n modulaattoreihin [ivakaftoriin ja tetsakaftori-ivakaftoriin] in vitro) hien kloridipitoisuuden havaittiin pienentyneen lähtötilanteesta viikolla 4 ja pysyvän tällä tasolla 24‑viikon pituisen hoitojakson loppuun asti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän hoitoero verrattuna lumelääkkeeseen hien kloridin keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli ‑41,8 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑44,4, ‑39,3; P < 0,0001).

Tutkimuksessa 445‑103 (potilailla homotsygoottinen F508del-mutaatio) ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän hoitoero verrattuna tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmään hien kloridin keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikolla 4 oli ‑45,1 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑50,1, ‑40,1; P < 0,0001).

Tutkimuksessa 445‑104 (potilailla heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa gating-virheeseen tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio) hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saavassa ryhmässä -22,3 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑24,5, ‑20,2; P < 0,0001). Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän hoitoero verrattuna kontrolliryhmään (ivakaftoriryhmä tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saavien ryhmä) oli ‑23,1 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑26,1, ‑20,1; P < 0,0001).

Tutkimuksessa 445‑106 (6–<12‑vuotiaat potilaat, joilla homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio) hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta (n = 62) viikon 24 loppuun (n = 60) oli ‑60,9 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑63,7, ‑58,2)^*. Hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 12 loppuun (n = 59) oli ‑58,6 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑61,1, ‑56,1).

^* Kaikkien analyysien käsittämien osallistujien kaikista seurantakäynneistä ei ollut tietoja saatavilla, varsinkaan viikosta 16 alkaen. COVID‑19-pandemia vaikeutti tietojen keräämistä viikolla 24. Viikon 12 tietoihin pandemia vaikutti vähemmän.

Tutkimuksessa 445‑116 (6–<12‑vuotiaat potilaat, joilla heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio) hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä pienensi hien kloridipitoisuutta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun lumelääkkeeseen verrattuna. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän keskimääräinen hoitoero (pienimmän neliösumman keskiarvo) verrattuna lumelääkkeeseen hien kloridipitoisuuden absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli ‑51,2 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑55,3, ‑47,1; nimellinen P < 0,0001).

Sydän- ja verisuonivaikutukset

Vaikutus QT-aikaan

Enintään 2‑kertainen eleksakaftorin suositeltu enimmäisannos ja enintään 3‑kertaiset tetsakaforin ja ivakaftorin suositellut enimmäisannokset eivät pidentäneet terveiden tutkittavien QT/QTc-aikaa kliinisesti merkityksellisesti.

Syke

Tutkimuksessa 445‑102 sykkeen havaittiin laskevan keskimäärin 3,7–5,8 lyönnillä minuutissa lähtötilanteeseen (76 lyöntiä minuutissa) nähden ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän teho kystistä fibroosia sairastavilla potilailla osoitettiin kuudessa faasin 3 tutkimuksessa. Näihin tutkimukseen otetuilla potilailla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa minimal function (MF) -mutaatio tai gating-virheeseen tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää ei ole kliinisesti arvioitu kaikilla F508del-heterotsygooteilla.

Tutkimus 445-102 oli 24 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus potilaille, joiden toisessa alleelissa oli F508del -mutaatio ja toisessa MF-mutaatio. Tähän tutkimukseen soveltuvilla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla edellytettiin olevan joko luokan I mutaatioita, joiden ei ennustettu tuottavan CFTR-proteiinia (mukaan lukien nonsense-mutaatiot, kanoniset silmukointimutaatiot ja insertio/deleetio -vaiheistusmutaatiot, sekä pienet [≤3 nukleotidia] että ei-pienet [>3 nukleotidia]), tai missense-mutaatioita, minkä tuloksena on CFTR-proteiini, joka ei kuljeta kloridia eikä siihen saada vastetta ivakaftorilla eikä tetsakaftori-ivakaftorilla in vitro. Yleisimmät tutkimuksessa arvioidut minimal function -alleelit olivat G542X, W1282X, R553X ja R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A ja 1898+1G→A; 3659delC ja 394delTT; CFTRdele2,3 sekä N1303K, I507del, G85E, R347P ja R560T. Tutkimukseen osallistui yhteensä 403 vähintään 12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä 26,2 vuotta), jotka satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää. Seulonnassa potilaiden uloshengityksen sekuntitilavuus oli 40–90 % ennustetusta (ppFEV₁-arvo 40–90 %). Lähtötilanteen ppFEV₁-keskiarvo oli 61,4 % (vaihteluväli 32,3–97,1 %).

Tutkimus 445‑103 oli 4 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen. Tutkimukseen osallistui yhteensä 107 vähintään 12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä 28,4 vuotta), jotka saivat tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää 4 viikon pituisen avoimen esivaiheen ajan, ja jotka satunnaistettiin sen jälkeen saamaan joko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää 4 viikon pituisen kaksoissokkoutetun hoitojakson ajan. Seulonnassa potilaiden ppFEV₁-arvo oli 40–90 %. Lähtötilanteen ppFEV₁-keskiarvo, esivaiheen jälkeen, oli 60,9 % (vaihteluväli 35,0–89,0 %).

Tutkimus 445‑104 oli 8 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus potilailla, joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa gating-virheeseen (Gating) tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen (RF) liittyvä mutaatio. Tutkimukseen osallistui yhteensä 258 vähintään 12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä 37,7 vuotta), jotka saivat joko ivakaftoria (F/Gating) tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää (F/RF) 4 viikon pituisen avoimen esivaiheen ajan. F/R117H-genotyypin potilaat saivat esivaiheessa ivakaftoria. Potilaat satunnaistettiin sen jälkeen saamaan joko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää tai jatkamaan esivaiheen aikana saatua CFTR:ää moduloivaa hoitoa. Potilaiden ppFEV₁-arvo seulonnassa oli 40–90 %. Lähtötilanteen ppFEV₁-keskiarvo, esivaiheen jälkeen, oli 67,6 % (vaihteluväli 29,7–113,5 %).

Tutkimus 445‑106 oli 24 viikon pituinen avoin tutkimus, johon osallistuneilla potilailla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function

-mutaatio. Yhteensä 66 iältään 6–<12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä lähtötilanteessa 9,3 vuotta) sai hoitoa painon mukaisella annostuksella. Potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli <30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 37,5 mg/tetsakaftori 25 mg/eleksakaftori 50 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 75 mg -tabletti iltaisin. Potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli ≥30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 150 mg -tabletti iltaisin. Seulonnassa potilaiden ppFEV₁-arvo oli ≥40 % ja paino ≥15 kg. Keskimääräinen lähtötilanteen ppFEV₁-arvo oli 88,8 % (vaihteluväli: 39,0–127,1 %).

Tutkimus 445‑116 oli 24 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus 6–<12‑vuotiailla potilailla (keski-ikä lähtötilanteessa 9,2 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio. Yhteensä 121 potilasta satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaville potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli <30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 37,5 mg/tetsakaftori 25 mg/eleksakaftori 50 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 75 mg -tabletti iltaisin. Potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli ≥30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 150 mg -tabletti iltaisin. Seulonnassa potilaiden ppFEV₁-arvo oli ≥70 % (lähtötilanteen keskimääräinen ppFEV₁ oli 89,3 % [vaihteluväli 44,6–121,8 %]), keuhkojen tuuletusta mittaava indeksi (LCI_2.5) ≥7,5 (lähtötilanteen keskimääräinen LCI_2.5 oli 10,01 [vaihteluväli 6,91–18,36]) ja paino ≥15 kg.

Näiden tutkimusten potilaat jatkoivat kystisen fibroosin hoitojaan (esim. bronkodilaattorit, inhaloitavat antibiootit, dornaasi alfa ja hypertoninen keittosuolaliuos), mutta lopettivat mahdolliset aiemmin saadut CFTR:ää moduloivat hoidot, tutkimuslääkevalmisteita lukuun ottamatta. Potilailla oli vahvistettu kystisen fibroosin diagnoosi.

Tutkimuksiin 445-102, 445-103, 445-104 ja 445-106 ei otettu mukaan potilaita, joilla oli seulonnassa keuhkoinfektio, jonka aiheuttajina oli keuhkojen toiminnan nopeampaan heikkenemiseen yhdistettyjä organismeja, kuten Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa tai Mycobacterium abscessus, tai poikkeava maksan toimintakokeen tulos (ALAT, ASAT, AFOS tai GGT ≥3 x viitealueen yläraja tai kokonaisbilirubiini ≥2 x viitealueen yläraja). Tutkimusten 445‑102 ja 445‑103 potilailla oli mahdollisuus siirtyä 192 viikon pituiseen avoimeen jatkotutkimukseen (tutkimus 445‑105).

Tutkimusten 445‑104, 445‑106 ja 445‑116 potilailla oli mahdollisuus siirtyä erillisiin avoimiin jatkotutkimuksiin.

Tutkimus 445‑102

Tutkimuksessa 445‑102 ensisijainen päätetapahtuma oli ppFEV₁-arvon keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun. Hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä johti tilastollisesti merkitsevään 14,3 prosenttiyksikön parannukseen ppFEV₁-arvossa lumelääkkeeseen verrattuna (95 %:n luottamusväli: 12,7, 15,8; P < 0,0001) (ks. taulukko 5). Keskimääräinen ppFEV₁-arvon parantuminen havaittiin ensimmäisessä arvioinnissa päivänä 15 ja parannus säilyi 24 viikon pituisen hoitojakson loppuun asti. Parannuksia ppFEV₁-arvossa havaittiin iästä, lähtötilanteen ppFEV₁-arvosta, sukupuolesta ja maantieteellisestä alueesta riippumatta.

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneista potilaista yhteensä 18:lla lähtötilanteen ppFEV₁-arvo oli <40 prosenttia. Turvallisuus ja teho tässä alaryhmässä oli yhdenmukainen kokonaispopulaation kanssa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän keskimääräinen hoitoero verrattuna lumelääkkeeseen ppFEV₁-arvon absoluuttisessa muutoksessa viikon 24 loppuun oli tässä alaryhmässä 18,4 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 11,5, 25,3).

Taulukossa 5 on yhteenveto ensisijaisesta ja tärkeimmistä toissijaisista päätetapahtumista.

Tutkimus 445‑103

Tutkimuksessa 445‑103 ensisijainen päätetapahtuma oli keskimääräinen absoluuttinen ppFEV₁-arvon muutos lähtötilanteesta kaksoissokkoutetun hoitojakson viikolla 4. Hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä paransi ppFEV₁-arvoa tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmään verrattuna tilastollisesti merkitsevästi 10,0 prosenttiyksiköllä (95 %:n luottamusväli: 7,4, 12,6; P < 0,0001) (ks. taulukko 6). Parannuksia ppFEV₁-arvossa havaittiin iästä, sukupuolesta, lähtötilanteen ppFEV₁-arvosta ja maantieteellisestä alueesta riippumatta.

Taulukossa 6 on yhteenveto ensisijaisesta ja tärkeimmistä toissijaisista päätetapahtumista koko tutkimuspopulaatiossa.

Post hoc -analyysissa ppFEV₁-arvon parannuksen havaittiin olevan 7,8 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 4,8, 10,8) potilailla, jotka olivat äskettäin saaneet CFTR:ää moduloivaa hoitoa (N = 66), ja 13,2 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 8,5, 17,9) potilailla, jotka eivät olleet äskettäin saaneet CFTR:ää moduloivaa hoitoa N = 41).

Tutkimus 445‑104

Tutkimuksessa 445‑104 ensisijainen päätetapahtuma oli ryhmänsisäinen keskimääräinen absoluuttinen ppFEV₁-arvon muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saavien ryhmässä. Hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä paransi ppFEV₁-arvoa tilastollisesti merkitsevästi 3,7 prosenttiyksiköllä lähtötilanteesta (95 %:n luottamusväli: 2,8, 4,6; P < 0,0001) (ks. taulukko 7). Kokonaisparannuksia ppFEV₁-arvossa havaittiin iästä, sukupuolesta, lähtötilanteen ppFEV₁-arvosta, maantieteellisestä alueesta ja genotyyppiryhmästä (F/Gating tai R/RF) riippumatta.

Taulukossa 7 on yhteenveto ensisijaisesta ja toissijaisista päätetapahtumista koko tutkimuspopulaatiossa.

F/Gating-genotyypin potilaita koskevassa alaryhmäanalyysissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän (N = 50) hoitoero verrattuna ivakaftoriin (N = 45) ppFEV₁-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa oli 5,8 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 3,5, 8,0). F/RF‑genotyypin potilaita koskevassa alaryhmäanalyysissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän (N = 82) hoitoero verrattuna tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmään (N = 81) ppFEV₁-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa oli 2,0 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 0,5, 3,4). F/Gating- ja F/RF-genotyyppiryhmien hien kloridin parannusta ja CFQ‑R-kyselyn hengitysosion pistemäärää koskevat tulokset olivat yhdenmukaisia kokonaistulosten kanssa.

Tutkimus 445‑105

Tutkimus 445-105 oli 192 viikon pituinen avoin jatkotutkimus, jossa arvioitiin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa pitkäaikaisessa hoidossa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää annettiin potilaille, jotka siirtyivät tutkimuksista 445‑102 (N = 399) ja 445‑103 (N = 107).

Tutkimuksessa 445-105 alkuperäisten tutkimusten kontrolliryhmien potilailla todettiin tehon päätetapahtumien parannuksia, jotka olivat yhdenmukaisia ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää alkuperäisissä tutkimuksissa saaneiden tutkittavien vastaavien tulosten kanssa. Sekä kontrolliryhmien potilailla että ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää alkuperäisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla todettiin pitkäkestoisia parannuksia. Taulukossa 8 on yhteenveto toissijaisista tehon päätetapahtumista.

Pediatriset potilaat

6–<12‑vuotiaat pediatriset potilaat

Tutkimus 445‑106

Tutkimuksen 445‑106 turvallisuutta ja siedettävyyttä koskevaa ensisijaista päätetapahtumaa arvioitiin viikon 24 loppuun asti 6–<12‑vuotiailla potilailla. Toissijaiset päätetapahtumat koskivat farmakokinetiikkaa ja tehoa.

Taulukossa 9 on yhteenveto toissijaisista tehoa koskevista tuloksista.

Tutkimus 445‑107

Tutkimus 445-107 oli 192 viikon pituinen, kaksiosainen (osa A ja osa B), avoin jatkotutkimus, jossa arvioidaan pitkäaikaisen ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoidon turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka olivat mukana tutkimuksen 445-106 loppuun asti. Tehon päätetapahtumia arvioitiin toissijaisina päätetapahtumina. Tämän tutkimuksen lopullinen analyysi käsitti 64 vähintään 6-vuotiasta pediatrista potilasta. Tutkimuksen jäljellä olevien 192 hoitoviikon jälkeen todettiin pitkäkestoisia parannuksia ppFEV₁-arvossa, hien kloridipitoisuudessa, CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä ja LCI_2.5-arvossa, mikä oli yhdenmukaista tutkimuksessa 445-106 havaittujen tulosten kanssa.

Tutkimus 445‑116

Tutkimuksessa 445‑116 iältään 6–<12‑vuotiaille potilaille annettu hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä johti tilastollisesti merkitsevään parannukseen ensisijaisessa päätetapahtumassa (LCI_2.5) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän keskimääräinen hoitoero (pienimmän neliösumman keskiarvo) verrattuna lumelääkkeeseen LCI_2.5-arvon absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli ‑2,26 (95 %:n luottamusväli: ‑2,71, ‑1,81; P < 0,0001).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän käytöstä kystisen fibroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveillä aikuisilla tutkittavilla ja kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Eleksakaftorin ja tetsakaftorin kerran vuorokaudessa annon ja ivakaftorin kaksi kertaa vuorokaudessa annon aloittamisen jälkeen eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin pitoisuudet plasmassa saavuttavat vakaan tilan noin 7 vuorokauden kuluessa (eleksakaftori), 8 vuorokauden kuluessa (tetsakaftori) ja 3–5 vuorokauden kuluessa (ivakaftori). Kun vakaa tila saavutetaan ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin annossa, eleksakaftorin kumulaatiokerroin on noin 3,6, tetsakaftorin noin 2,8 ja ivakaftorin noin 4,7. Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin tärkeimmät vakaan tilan farmakokineettiset parametrit vähintään 12‑vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla on esitetty taulukossa 10.

Imeytyminen

Suun kautta ravitussa tilassa annetun eleksakaftorin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 80 %. Enimmäispitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan (t_max) mediaani (vaihteluväli) on eleksakaftorilla noin 6 tuntia (4–12 tuntia), tetsakaftorilla noin 3 tuntia (2–4 tuntia) ja ivakaftorilla noin 4 tuntia (3–6 tuntia). Kun eleksakaftoria annetaan rasvaa sisältävän ruoan kanssa, eleksakaftorialtistus (AUC) lisääntyy noin 1,9–2,5‑kertaisesti verrattuna paastotilassa antoon. Kun ivakaftoria annetaan rasvaa sisältävän ruoan kanssa, ivakaftorialtistus lisääntyy noin 2,5–4‑kertaisesti verrattuna paastotilassa antoon. Ruoalla ei ole vaikutusta tetsakaftorialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Koska eleksakaftorialtistus oli noin 20 % vähäisempi ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorirakeiden annon jälkeen verrattuna ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoritablettiin, lääkemuotoja ei pidetä keskenään vaihtokelpoisina.

Jakautuminen

Eleksakaftorista >99 % ja tetsakaftorista noin 99 % sitoutuu plasman proteiineihin, kummassakin tapauksessa pääasiassa albumiiniin. Ivakaftorista noin 99 % sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin ja lisäksi happamaan alfa‑1‑glykoproteiiniin ja ihmisen gammaglobuliiniin. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän suun kautta annon jälkeen keskimääräinen (±SD) näennäinen jakautumistilavuus oli eleksakaftorilla 53,7 litraa (17,7), tetsakaftorilla 82,0 litraa (22,3) ja ivakaftorilla 293 litraa (89,8). Eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori eivät jakaudu ensisijaisesti ihmisen punasoluihin.

Biotransformaatio

Eleksakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä, pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. Terveille miestutkittaville annetun 200 mg:n ¹⁴C‑eleksakaftorin kerta-annoksen jälkeen M23‑ELX oli ainoa päämetaboliitti verenkierrossa. M23‑ELX-metaboliitti on teholtaan samankaltainen kuin eleksakaftori, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena.

Tetsakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä, pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. Terveille miestutkittaville annetun 100 mg:n ¹⁴C‑tetsakaftorikerta-annoksen jälkeen verenkierrossa havaittiin kolme päämetaboliittia, M1‑TEZ, M2‑TEZ ja M5‑TEZ. M1‑TEZ-metaboliitti on teholtaan samankaltainen kuin tetsakaftori, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M2‑TEZ-metaboliitin farmakologinen aktiivisuus on paljon vähäisempää kuin tetsakaftorin tai M1‑TEZ-metaboliitin, ja M5‑TEZ-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena. Lisäksi tetsakaftorin suoran glukuronidaation kautta muodostuu vähäisempi verenkierrossa ilmenevä metaboliitti, M3‑TEZ.

Myös ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä. In vitro- ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. M1‑IVA ja M6‑IVA ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisellä. M1‑IVA vastaa teholtaan noin yhtä kuudesosaa ivakaftorista, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M6‑IVA-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena.

CYP3A4*22-heterotsygoottisen genotyypin vaikutus tetsakaftorille, ivakaftorille ja eleksakaftorille altistukseen vastaa heikon CYP3A4:n estäjän samanaikaisen annon vaikutusta, mikä ei ole kliinisesti merkittävä. Tetsakaftorin, ivakaftorin tai eleksakaftorin annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikutuksen odotetaan olevan voimakkaampi CYP3A4*22- homotsygoottisen genotyypin potilailla. Tällaisia potilaita koskevia tietoja ei kuitenkaan ole saatavilla.

Eliminaatio

Useiden ravitussa tilassa annettujen annosten jälkeen keskimääräinen (±SD) näennäinen puhdistuma oli eleksakaftorilla 1,18 (0,29) l/h, tetsakaftorilla 0,79 (0,10) l/h ja ivakaftorilla 10,2 (3,13) l/h. Kiinteäannoksisten ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmätablettien annon jälkeen keskimääräinen (SD) terminaalinen puoliintumisaika oli eleksakaftorilla noin 24,7 (4,87) tuntia, tetsakaftorilla noin 60,3 (15,7) tuntia ja ivakaftorilla noin 13,1 (2,98) tuntia. Keskimääräinen (SD) efektiivinen puoliintumisaika kiinteäannoksisten ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmätablettien annon jälkeen on 11,9 (3,79) tuntia.

Pelkän ¹⁴C‑eleksakaftorin suun kautta annon jälkeen suurin osa eleksakaftorista (87,3 %) eliminoitui ulosteeseen, pääasiassa metaboliitteina.

Pelkän ¹⁴C‑tetsakaftorin suun kautta annon jälkeen suurin osa annoksesta (72 %) erittyi ulosteeseen (muuttumattomana tai M2-TEZ-metaboliittina) ja noin 14 % erittyi virtsaan (pääasiassa M2-TEZ-metaboliittina), mikä johti keskimäärin 86‑prosenttiseen poistumiseen enintään 26 vuorokauden kuluessa annosta.

Pelkän ¹⁴C‑ivakaftorin suun kautta annon jälkeen suurin osa ivakaftorista (87,8 %) erittyi ulosteeseen metabolisen muuntumisen jälkeen.

Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana lääkkeenä oli vähäistä.

Maksan vajaatoiminta

Eleksakaftoria yksinään tai yhdistelmänä tetsakaftorin ja ivakaftorin kanssa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) sairastavilla tutkittavilla.

Useiden eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftoriannosten antaminen 10 päivän aikana keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) sairastaville tutkittaville suurensi eleksakaftorin AUC-arvoa noin 25 %:lla ja C_max-arvoa 12 %:lla, M23‑ELX-metaboliitin AUC-arvoa 73 %:lla ja C_max-arvoa 70 %:lla tetsakaftorin AUC-arvoa 20 %:lla mutta ei tetsakaftorin C_max-arvoa, M1‑TEZ-metaboliitin AUC-arvoa 22 %:lla ja C_max-arvoa 20 %:lla sekä ivakaftorin AUC-arvoa 1,5‑kertaisesti ja C_max-arvoa 10 %:lla terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna. Keskivaikean maksan vajaatoiminnan vaikutus kokonaisaltistukseen (eleksakaftorin ja sen M23‑ELX-metaboliitin yhteenlaskettujen arvojen perusteella) ilmeni 36 % suurempana AUC-arvona ja 24 % suurempana C_max-arvona terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Tetsakaftori ja ivakaftori

Useiden tetsakaftori- ja ivakaftoriannosten antaminen 10 päivän aikana keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville tutkittaville suurensi tetsakaftorin AUC-arvoa 36 %:lla ja C_max-arvoa 10 %:lla ja ivakaftorin AUC-arvoa 1,5‑kertaisesti mutta ei ivakaftorin C_max-arvoa terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna.

Ivakaftori

Pelkällä ivakaftorilla tehdyssä tutkimuksessa keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien ivakaftorin C_max-arvo ei suurentunut mutta AUC-arvo 2,0‑kertaistui terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna.

Munuaisten vajaatoiminta

Eleksakaftoria yksinään tai yhdistelmänä tetsakaftorin ja ivakaftorin kanssa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] <30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus.

Eleksakaftoria, tetsakaftoria ja ivakaftoria koskevassa ihmisillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin erittyminen virtsaan oli minimaalista (vain 0,23 %, 13,7 % [0,79 % muuttumattomana lääkkeenä] ja 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta).

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella eleksakaftorialtistus oli samankaltainen lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (N = 75; eGFR 60–<90 ml/min) kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (N = 341; eGFR ≥90 ml/min).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka käsitti 817 tetsakaftoria yksinään tai yhdistelmänä ivakaftorin kanssa faasin 2 tai faasin 3 tutkimuksissa saanutta potilasta, osoitti, että lievä munuaisten vajaatoiminta (N = 172; eGFR 60–<90 ml/min) ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (N = 8; eGFR 30–<60 ml/min) eivät vaikuttaneet merkittävästi tetsakaftorin puhdistumaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sukupuoli

Eleksakaftorin (244 miestä ja 174 naista), tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltaista miehillä ja naisilla.

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta eleksakaftorialtistukseen valkoihoisilla (N = 373) ja ei-valkoihoisilla (N = 45). Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 30 tummaihoista tai afroamerikkalaista henkilöä, 1 monirotuisen henkilön ja 14 muunrotuista henkilöä (aasialaisia tutkittavia ei sisältynyt analyysiin).

Hyvin niukat farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että tetsakaftorialtistus valkoihoisilla (n = 652) ja ei-valkoihoisilla (n = 8) on samaa luokkaa. Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 5 tummaihoista tai afroamerikkalaista henkilöä ja 3 syntyperäistä havaijilaista tai muuta tyynenmerensaarelaista.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan valkoihoisilla (n = 379) ja ei-valkoihoisilla (n = 29). Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 27 afroamerikkalaista henkilöä ja 2 aasialaista henkilöä.

Iäkkäät potilaat

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää koskeviin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävää määrää vähintään 65‑vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää, onko vaste näillä potilailla erilainen kuin nuoremmilla aikuisilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuvat faasin 3 tutkimuksissa havaitut eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistukset on esitetty ikäryhmän mukaan taulukossa 11. Eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistukset 2–<18‑vuotiailla potilailla ovat saman vaihteluvälin sisällä kuin vähintään 18-vuotiailla potilailla havaitut altistukset.

Eleksakaftori

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hedelmällisyys ja tiineys

Hedelmällisyyttä koskevien löydösten haittavaikutuksetonta altistustasoa kuvaava NOAEL-arvo oli urosrotilla 55 mg/kg/vrk (2 kertaa suurin ihmiselle suositeltu annos [MRHD] eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella) ja naarasrotilla 25 mg/kg/vrk (4 kertaa MRHD eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella). Rotalla, suurimman siedettävän annoksen (MTD) ylittävillä annoksilla, siementiehyiden rappeutuminen ja atrofia korreloi lisäkivesten oligospermian/aspermian ja solujätteen kanssa. Eleksakaftoria 14 mg/kg/vrk (15 kertaa MRHD eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella) saaneiden uroskoirien kiveksissä havaittiin minimaalista tai lievää bilateraalista siementiehyiden rappeutumista/atrofiaa, joka ei hävinnyt lääkkeettömän jakson aikana, mutta ei myöskään aiheuttanut jälkiseurauksia. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Eleksakaftori ei ollut teratogeeninen rotilla 40 mg/kg/vrk:n annoksilla eikä kaniineilla 125 mg/kg/vrk:n annoksilla (rotilla noin 9 kertaa ja kaniineilla noin 4 kertaa MRHD eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella [rotta] eleksakaftorin AUC-arvon perusteella [kaniini]). Kehitystä koskevat löydökset rajoittuivat sikiöiden alentuneeseen keskipainoon ≥25 mg/kg/vrk:n annoksilla.

Eleksakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien istukan.

Tetsakaftori

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tetsakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien istukan.

Nuorten eläinten toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 7–35, havaittiin kuolleisuutta ja henkeä uhkaavaa huonokuntoisuutta, myös pienillä annoksilla. Löydökset olivat annosriippuvaisia ja yleisesti ottaen vaikeampia silloin, kun tetsakaftorin anto aloitettiin varhain syntymän jälkeen. Kun rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 21–49, toksisuutta ei havaittu suurimmalla annoksella, joka vastasi noin kaksinkertaista ihmisen tarkoituksellista altistusta. Tetsakaftori ja sen metaboliitti M1-TEZ ovat P-glykoproteiinin substraatteja. Pienempi P-glykoproteiinin aktiivisuus nuorten rottien aivoissa suurensi aivojen tetsakaftori- ja M1-TEZ-pitoisuuksia. Nämä löydökset eivät todennäköisesti ole olennaisia käyttöaiheen mukaisten vähintään 2-vuotiaiden pediatristen potilaiden kannalta, sillä P-glykoproteiinin ekspression taso näillä potilailla vastaa aikuisilla havaittua tasoa.

Ivakaftori

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hedelmällisyys ja tiineys

Hedelmällisyyttä koskevien löydösten NOAEL-arvo oli urosrotilla 100 mg/kg/vrk (5 kertaa suurin ihmiselle suositeltu annos [MRHD] ivakaftorin ja sen metaboliittien yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella) ja naarasrotilla 100 mg/kg/vrk (3 kertaa MRHD ivakaftorin ja sen metaboliittien yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella).

Pre- ja postnataalisissa tutkimuksissa ivakaftori laski eloonjäänti- ja imetysindeksejä sekä pienensi poikasten painoa. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 3‑kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille aikuisilla ihmisillä MRHD-annoksella. Ivakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien ja kaniinien istukan.

Tutukimukset nuorilla eläimillä

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 ivakaftoria annoksina, joilla saavutettiin 0,21 kertaa ihmisen altistus MRHD-annoksella ivakaftorin ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella. Kaihilöydöksiä ei ole todettu tiineysajan päivinä 7–17 ivakaftoria saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotanpoikasilla, jotka altistuivat ivakaftorille maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä ivakaftoria saaneilla 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän mahdollista additiivista ja/tai synergististä toksisuutta, ei havaittu odottamattomia toksisia vaikutuksia tai yhteisvaikutuksia. Urosten lisääntymiskykyyn kohdistuvaa mahdollista synergististä toksisuutta ei ole arvioitu.

Tabletin ydin

Hypromelloosi (E464)

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Natriumlauryylisulfaatti (E487)

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Mikrokiteinen selluloosa (E460(i))

Magnesiumstearaatti (E470b)

Tabletin kalvopäällyste

Hypromelloosi (E464)

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Titaanidioksidi (E171)

Talkki (E553b)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg kalvopäällysteiset tabletit

3 vuotta

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit

4 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KAFTRIO tabletti, kalvopäällysteinen
37,5/25/50 mg (L:ei) 56 fol (10255,86 €)
75/50/100 mg (L:ei) 56 fol (10255,86 €)

PF-selosteen tieto

PVC-kalvoon (polyvinyylikloridi) laminoidusta PCTFE-kalvosta (polyklorotrifluoroetyleeni) koostuva läpipainopakkaus, joka on sinetöity läpipainofoliokannella.

Pakkauskoko: 56 tablettia (4 läpipainolevyä, joissa kussakin 14 tablettia).

Valmisteen kuvaus:

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanoranssi, kapselin muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T50” ja jonka toinen puoli on tyhjä (mitat 6,4 mm x 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Oranssi, kapselin muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T100” ja jonka toinen puoli on tyhjä (mitat 7,9 mm x 15,5 mm).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KAFTRIO tabletti, kalvopäällysteinen
37,5/25/50 mg 56 fol
75/50/100 mg 56 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Eleksakaftorin, ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmähoito: Kystisen fibroosin yhdistelmähoito ivakaftorin, tetsakaftorin ja eleksakaftorin yhdistelmävalmisteella ja ivakaftorilla vähintään 2-vuotiaille erityisin edellytyksin (3045).

R07AX32

13.02.2025