KAFTRIO tabletti, kalvopäällysteinen 37,5/25/50 mg, 75/50/100 mg
Huomioitavaa
▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.
Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 37,5 mg ivakaftoria, 25 mg tetsakaftoria ja 50 mg eleksakaftoria.
Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg ivakaftoria, 50 mg tetsakaftoria ja 100 mg eleksakaftoria.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.
Lääkemuoto
Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)
Kliiniset tiedot
Käyttöaiheet
Kaftrio-tabletit on tarkoitettu kystisen fibroosin yhdistelmähoitoon ivakaftorin kanssa vähintään 6‑vuotiaille potilaille, joilla on vähintään yksi CFTR-geenin (engl.cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ei-luokka I -mutaatio (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).
Ehto
Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.
Annostus ja antotapa
Kaftrio-valmistetta saavat määrätä vain terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, vähintään yhden kliinisten ja/tai in vitro -tietojen perusteella hoitoon reagoivan CFTR-mutaation olemassaolo on vahvistettava (käyttämällä genotyypitysmenetelmää) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kaftrio-valmistetta saa käyttää vain potilaille, joilla on todettu kystinen fibroosi. Kystisen fibroosin diagnoosi on tehtävä diagnostisten suositusten ja kliinisen arvioinnin perusteella.
Pienellä potilasmäärällä on sellaisia mutaatioita, joita ei ole lueteltu taulukossa 5 mutta jotka voivat reagoida Kaftrio-valmisteeseen. Näissä tapauksissa Kaftrio-valmistetta voidaan harkita, kun lääkärin mielestä mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin mahdolliset riskit, ja hoitoa valvotaan tarkasti. Tämä sulkee pois potilaat, joilla on kaksi luokan I (nolla) mutaatiota (mutaatioita, joiden ei tiedetä tuottavan CFTR-proteiinia), koska heidän ei odoteta reagoivan moduloivaan hoitoon (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin seurantaa suositellaan kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista, 3 kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Potilaille, joilla on aikaisemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasiarvot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava tiheämpää seurantaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Annostus
Aikuisten ja vähintään 6‑vuotiaiden pediatristen potilaiden annostuksessa on noudatettava taulukon 1 ohjeita.
Taulukko 1: Suositeltu annostus vähintään 6‑vuotiaille potilaille | |||
Ikä | Paino | Aamuannos | Ilta-annos |
6 – < 12‑vuotiaat | < 30 kg | Kaksi ivakaftori 37,5 mg/tetsakaftori 25 mg/eleksakaftori 50 mg -tablettia | Yksi ivakaftori 75 mg -tabletti |
6 – < 12‑vuotiaat | ≥ 30 kg | Kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia | Yksi ivakaftori 150 mg -tabletti |
≥ 12‑vuotiaat | - | Kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia | Yksi ivakaftori 150 mg -tabletti |
Aamu- ja ilta-annosten välillä tulee olla noin 12 tuntia, ja annokset tulee ottaa rasvaa sisältävän ruoan kanssa (ks. Antotapa).
Annoksen unohtuminen
Jos unohtuneesta aamu- tai ilta-annoksesta on kulunut enintään 6 tuntia, potilaan tulee ottaa unohtunut annos mahdollisimman pian ja jatkaa sen jälkeen alkuperäisen aikataulun mukaisesti.
Jos yli 6 tuntia on kulunut:
- unohtuneesta aamuannoksesta, potilaan tulee ottaa unohtunut annos mahdollisimman pian ja olla ottamatta ilta-annosta. Seuraava aikataulun mukainen aamuannos otetaan normaaliin aikaan.
TAI
- unohtuneesta ilta-annoksesta, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta. Seuraava aikataulun mukainen aamuannos otetaan normaaliin aikaan.
Aamu- ja ilta-annoksia ei pidä ottaa samaan aikaan.
CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö
Samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien (esim. flukonatsoli, erytromysiini, verapamiili) tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, telitromysiini ja klaritromysiini) kanssa annos tulee pienentää taulukon 2 mukaisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Taulukko 2: Annosaikataulu samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa | |||
Ikä | Paino | Kohtalaiset CYP3A:n estäjät | Voimakkaat CYP3A:n estäjät |
6 – < 12-vuotiaat | < 30 kg | Vuoropäivin:
Ei ivakaftoritablettien ilta-annosta. | Kaksi ivakaftori 37,5 mg/tetsakaftori 25 mg/eleksakaftori 50 mg-tablettia kaksi kertaa viikossa, noin 3–4 päivän välein. Ei ivakaftoritablettien ilta-annosta. |
6 – < 12-vuotiaat | ≥ 30 kg | Vuoropäivin:
Ei ivakaftoritablettien ilta-annosta. | Kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg-tablettia kaksi kertaa viikossa, noin 3–4 päivän välein. Ei ivakaftoritablettien ilta-annosta. |
≥ 12-vuotiaat | - | Vuoropäivin:
Ei ivakaftoritablettien ilta-annosta. | Kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg-tablettia kaksi kertaa viikossa, noin 3–4 päivän välein. Ei ivakaftoritablettien ilta-annosta. |
Erityisryhmät
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttamista iäkkäille potilaille ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Maksan vajaatoiminta
Hoitoa ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B).
Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille Kaftrio-valmisteen käyttöä saa harkita vain, jos sille on selvä lääketieteellinen tarve ja hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskit. Tällöin Kaftrio-valmistetta on käytettävä varoen pienennetyllä annoksella (ks. taulukko 3).
Tutkimuksia vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla potilailla ei ole tehty, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei pidä hoitaa Kaftrio-valmisteella.
Annoksen muuttamista lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille (ks. taulukko 3) ei suositella (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Taulukko 3: Käyttösuositukset vähintään 6-vuotiaille maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille | ||||
Ikä | Paino | Lievä (Child‑Pugh-luokka A) | Keskivaikea (Child‑Pugh-luokka B) | Vaikea (Child‑Pugh-luokka C) |
6 – < 12-vuotiaat | < 30 kg | Ei annosmuutosta | Käyttöä ei suositella. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa saa harkita vain, jos käytölle on selvä lääketieteellinen tarve ja hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Käytön tapauksessa Kaftrio-valmistetta on käytettävä varoen pienennetyllä annoksella seuraavasti:
Jatka sen jälkeen päivän 1 ja päivän 2 annosten vuorottelua. Ivakaftoritablettien ilta-annosta ei pidä ottaa. | Ei pidä käyttää |
6 – < 12-vuotiaat | ≥ 30 kg | Ei annosmuutosta | Käyttöä ei suositella. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa saa harkita vain, jos käytölle on selvä lääketieteellinen tarve ja hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Käytön tapauksessa Kaftrio-valmistetta on käytettävä varoen pienennetyllä annoksella seuraavasti:
Jatka sen jälkeen päivän 1 ja päivän 2 annosten vuorottelua. Ivakaftoritablettien ilta-annosta ei pidä ottaa. | Ei pidä käyttää |
≥ 12-vuotiaat | - | Ei annosmuutosta | Käyttöä ei suositella. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoa saa harkita vain, jos käytölle on selvä lääketieteellinen tarve ja hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Käytön tapauksessa Kaftrio-valmistetta on käytettävä varoen pienennetyllä annoksella seuraavasti:
Jatka sen jälkeen päivän 1 ja päivän 2 annosten vuorottelua. Ivakaftoritablettien ilta-annosta ei pidä ottaa. | Ei pidä käyttää |
Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttamista ei suositella lievää ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, ei ole kokemuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Pediatriset potilaat
Kaftrio-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Suun kautta. Potilaita on neuvottava nielemään tabletit kokonaisina. Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai murtaa ennen nielemistä, sillä muita antotapoja koskevia kliinisiä tietoja ei tällä hetkellä ole saatavilla. Tabletin pureskelemista tai murskaamista ei suositella.
Kaftrio tulee ottaa rasvapitoisen ruoan kanssa. Rasvapitoisia aterioita tai välipaloja ovat esimerkiksi sellaiset, joiden valmistuksessa on käytetty voita tai öljyä tai jotka sisältävät kananmunaa, juustoa, pähkinää, täysmaitoa tai lihaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä Kaftrio-hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Transaminaasiarvojen nousu ja maksavaurio
Kirroosia ja porttilaskimon hypertensiota sairastavalla potilaalla, joka sai ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää, on raportoitu elinsiirtoon johtanut maksan vajaatoiminta. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää on käytettävä varoen potilaille, joilla on olemassa oleva pitkälle edennyt maksasairaus (esim. kirroosi, porttilaskimon hypertensio), ja vain silloin, jos hoidon hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Transaminaasiarvojen nousu on yleistä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa transaminaasiarvojen nousua havaittiin useammin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Potilailla, jotka ovat saaneet ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää, transaminaasien nousuun on joskus liittynyt samanaikaista kokonaisbilirubiinin nousua. Transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) ja kokonaisbilirubiinin mittaamista suositellaan kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista, 3 kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Potilaille, joilla on aikaisemmin ollut maksasairaus tai joiden transaminaasiarvot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava tiheämpää seurantaa. Jos ALAT tai ASAT on > 5 × viitealueen yläraja tai ALAT tai ASAT on > 3 × viitealueen yläraja sekä bilirubiini > 2 × viitealueen yläraja, anto on lopetettava ja laboratorioarvoja seurattava tarkasti, kunnes ne palautuvat normaaleiksi. Kun transaminaasit ovat palautuneet normaalille tasolle, hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Maksan vajaatoiminta
Hoitoa ei suositella keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin käyttöä saa harkita vain, jos sille on selvä lääketieteellinen tarve ja hyötyjen odotetaan olevan suurempia kuin riskit. Tällöin Kaftrio-valmistetta on käytettävä varoen pienennetyllä annoksella (ks. taulukko 3).
Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei pidä hoitaa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Masennus
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu masennusta (mukaan lukien itsemurha-ajatuksia ja itsemurhayrityksiä), joka on yleensä ilmaantunut kolmen kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta ja potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt psyykkisiä häiriöitä. Joissakin tapauksissa oireiden on raportoitu lievittyneen annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita (ja hoitajia) on neuvottava kiinnittämään huomiota masentuneisuuteen, itsemurha-ajatuksiin tai epätavallisiin muutoksiin käyttäytymisessä sekä kääntymään lääkärin puoleen välittömästi, jos näitä oireita ilmenee.
Munuaisten vajaatoiminta
Potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, ei ole kokemuksia, minkä vuoksi varovaisuutta suositellaan tässä potilasryhmässä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
Mutaatiot, jotka todennäköisesti eivät reagoi modul oivaan hoitoon
Jos potilaan genotyyppi koostuu kahdesta CFTR-mutaatiosta, joiden ei tiedetä tuottavan CFTR-proteiinia (eli kaksi luokan I mutaatiota), hänen ei odoteta reagoivan Kaftrio-hoitoon.
Kliiniset tutkimukset, joissa verrataan ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmää tetsakaftori- ivakaftorin yhdistelmään t a i ivakaftoriin
Sellaista kliinistä tutkimusta ei ole suoritettu, jossa suoraan verrattaisiin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmää tetsakaftori-ivakaftorin yhdistelmään tai ivakaftoriin potilailla, joilla ei ole F508del-variantteja.
Elinsiirron jälkeen
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää ei ole tutkittu kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joille on tehty elinsiirto. Siksi käyttöä elinsiirtopotilaille ei suositella. Yhteisvaikutukset yleisesti käytettyjen immunosuppressanttien kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.
Ihottumatapahtumat
Ihottumatapahtumia esiintyy tyypillisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Useimmat tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja harvinaisissa tapauksissa ihottumaan liittyi muita oireita, kuten kuumetta tai kasvojen turvotusta. Useimmissa tapauksissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin antoa jatkettiin ja ihottuma hävisi ilman hoitoa. Ihottuman ilmaantuvuus on lapsilla suurempi kuin aikuisilla. Ihottumatapahtumien ilmaantuvuus oli myös suurempi naisilla kuin miehillä, etenkin naisilla, jotka ottivat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (ks. kohta Haittavaikutukset). Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden osuutta ihottumien esiintymiseen ei voida poissulkea. Jos hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävälle potilaalle ilmaantuu ihottumaa, on harkittava ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoidon sekä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön keskeyttämistä. Ihottuman hävittyä tulee harkita, onko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoidon jatkaminen ilman hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttöä asianmukaista. Jos ihottuma ei palaa, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön jatkamista voidaan harkita (ks. kohta Haittavaikutukset).
Iäkkäät potilaat
Kliinisiin tutkimuksiin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä ei osallistunut riittävää määrää vähintään 65‑vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää, onko vaste näillä potilailla erilainen kuin nuoremmilla aikuisilla. Annossuositukset perustuvat tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä ja ivakaftorin monoterapialla tehdyistä tutkimuksista saatuun farmakokineettiseen profiiliin ja tietoihin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa
CYP3A:n indusoijat
Ivakaftorialtistus pienentyy merkittävästi ja eleksakaftori- ja tetsakaftorialtistuksen odotetaan pienentyvän samanaikaisessa käytössä CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin teho saattaa heikentyä. Siksi samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
CYP3A:n estäjät
Altistukset eleksakaftorille, tetsakaftorille ja ivakaftorille lisääntyvät samanaikaisessa käytössä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori- ja ivakaftoriannoksia tulee muuttaa samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset ja taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).
Kaihi
Ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia on raportoitu ivakaftoria sisältäviä hoitoja saaneilla pediatrisilla potilailla. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista ivakaftorihoidon aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille on suositeltavaa tehdä silmätutkimus ennen ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoidon aloittamista sekä hoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.
Yhteisvaikutukset
Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja/tai ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet
CYP3A:n indusoijat
Eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori ovat CYP3A:n substraatteja (ivakaftori on CYP3A:n herkkä substraatti). Eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistus saattaa pienentyä samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin teho saattaa heikentyä. Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, pienensi ivakaftorin AUC-arvoa merkittävästi 89 %. Myös eleksakaftori- ja tetsakaftorialtistuksen odotetaan vähentyvän samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa. Näin ollen samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Voimakkaita CYP3A:n indusoijia ovat muun muassa:
- rifampisiini, rifabutiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, fenytoiini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum).
CYP3A:n estäjät
Samanaikainen anto itrakonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, suurensi eleksakaftorin AUC-arvoa 2,8‑kertaisesti ja tetsakaftorin AUC-arvoa 4–4,5‑kertaisesti. Samanaikainen anto itrakonatsolin kanssa suurensi ivakaftorin AUC-arvoa 15,6‑kertaisesti ja samanaikainen anto ja ketokonatsolin kanssa 8,5‑kertaisesti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin annoksia tulee pienentää samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Voimakkaita CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa:
- ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli ja vorikonatsoli
- telitromysiini ja klaritromysiini.
Simulaatiot osoittivat, että samanaikainen anto kohtalaisten CYP3A:n estäjien flukonatsolin, erytromysiinin ja verapamiilin kanssa saattaa suurentaa eleksakaftorin AUC-arvoa noin 1,9‑kertaisesti ja tetsakaftorin AUC-arvoa noin 2,3‑kertaisesti. Flukonatsolin samanaikainen anto suurensi ivakaftorin AUC-arvoa 2,9‑kertaisesti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori- ja ivakaftoriannoksia tulee pienentää samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Kohtalaisia CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa:
- flukonatsoli
- erytromysiini.
Greippimehu sisältää yhden tai useamman CYP3A:ta kohtalaisesti estävän ainesosan ja saattaa siten lisätä eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistusta samanaikaisessa käytössä. Siksi greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori- ja ivakaftorihoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa
In vitro -tutkimukset osoittivat eleksakaftorin olevan effluksikuljettajaproteiinien P‑gp ja BCRP (rintasyövän resistenssiproteiini) substraatti, mutta ei OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatti. P‑gp:n ja BCRP:n estäjien samanaikaisen käytön ei odoteta vaikuttavan eleksakaftorialtistukseen eleksakaftorin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi.
In vitro -tutkimukset osoittivat tetsakaftorin olevan sisäänkuljettajaproteiini OATP1B1:n sekä effluksikuljettajaproteiinien P‑gp ja BCRP substraatti. Tetsakaftori ei ole OATP1B3:n substraatti. OATP1B1:n, P‑gp:n tai BCRP:n estäjien samanaikaisen käytön ei odoteta vaikuttavan tetsakaftorialtistukseen tetsakaftorin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi. P-gp:n estäjät saattavat kuitenkin lisätä altistusta tetsakaftorin M2‑TEZ-metaboliitille. Varovaisuutta tulee siksi noudattaa, kun P‑gp:n estäjiä (esim. siklosporiinia) käytetään samanaikaisesti ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin kanssa.
In vitro -tutkimukset osoittivat, että ivakaftori ei ole OATP1B1:n, OATP1B3:n tai P‑gp:n substraatti. Ivakaftori ja sen metaboliitit ovat BCRP:n substraatteja in vitro. Ivakaforin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi BCRP:n estäjien samanaikaisen annon ei odoteta muuttavan altistusta ivakaftorille ja M1‑IVA-metaboliitille, eikä mahdollisten muutosten M6‑IVA-metaboliitille altistuksessa odoteta olevan kliinisesti merkittäviä.
Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja/tai ivakaftorin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
CYP2C9:n substraatit
Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. INR-arvon tarkkailu on siksi suositeltavaa, kun ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria ja ivakaftorin yhdistelmää käytetään samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joille altistus saattaa lisääntyä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita tulee käyttää varoen.
Mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa
Ivakaftorin tai tetsakaftori-ivakaftorin samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, suurensi digoksiinin AUC-arvoa 1,3‑kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin lievän P-gp:tä estävän vaikutuksen kanssa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä saattaa lisätä systeemistä altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat herkkiä P‑gp:n substraatteja, jolloin tällaisten lääkevalmisteiden terapeuttinen vaikutus ja haittavaikutukset saattavat voimistua tai pitkittyä. Varovaisuus ja asianmukainen seuranta ovat tarpeen, kun samanaikaisesti käytetään digoksiinia tai muita P-gp:n substraatteja, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, kuten siklosporiinia, everolimuusia, sirolimuusia ja takrolimuusia.
Eleksakaftori ja M23‑ELX-metaboliitti estävät OATP1B1:n ja OATP1B3:n soluunottoa in vitro. Tetsakaftori-ivakaftori suurensi OATP1B1:n substraatti pitavastatiinin AUC-arvoa 1,2‑kertaisesti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä saattaa lisätä altistusta samanaikaisesti käytetyille lääkevalmisteille, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja, kuten statiineille, glyburidille, nateglinidille ja repaglinidille. Varovaisuus ja asianmukainen seuranta ovat tarpeen samanaikaisessa käytössä OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraattien kanssa. Bilirubiini on OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti. Tutkimuksessa 445‑102 havaittiin lievää keskimääräisen kokonaisbilirubiinin kohoamista (muutos lähtötilanteesta enintään 4,0 µmol/l). Tämä löydös on yhdenmukainen in vitro ‑olosuhteissa todetun eleksakaftorin ja M23‑ELX-metaboliitin bilirubiinin kuljettajaproteiinien OATP1B1:n ja OATP1B3:n eston kanssa.
Eleksakaftori ja ivakaftori ovat BCRP:n estäjiä. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori ja ivakaftori saattaa lisätä altistusta samanaikaisesti käytetyille lääkevalmisteille, jotka ovat BCRP:n substraatteja, kuten rosuvastatiinille. Asianmukaista seurantaa on noudatettava samanaikaisessa käytössä BCRP:n substraattien kanssa.
Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää on tutkittu etinyyliestradioli-levonorgestreelin kanssa, ja sillä ei havaittu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta tälle suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin ei odoteta vaikuttavan suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden tehoon.
Pediatriset potilaat
Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.
Raskaus ja imetys
Raskaus
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) eleksakaftorin, tetsakaftorin tai ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.
Imetys
Vähäiset tiedot osoittavat, että eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori erittyvät ihmisen rintamaitoon, ja niitä on todettu hoitoa saaneiden naisten imettämien vastasyntyneiden/imeväisten plasmassa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin vaikutuksista vastasyntyneisiin/imeväisiin ei ole riittävästi tietoa. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.
Hedelmällisyys
Tietoja eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Tetsakaftori ei vaikuttanut hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaaviin indekseihin uros- ja naarasrotilla kliinisesti merkittävillä altistuksilla. Eleksakaftori ja ivakaftori vaikuttivat rottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Huimausta on raportoitu ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla potilailla, tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla potilailla ja ivakaftoria saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes mahdolliset huimausoireet lakkaavat.
Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät haittavaikutukset vähintään 12‑vuotiailla potilailla, jotka saivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää, olivat päänsärky (17,3 %), ripuli (12,9 %), ylähengitystieinfektio (11,9 %) ja aminotransferaasiarvojen nousu (10,9 %).
Ihottumaa vakavana haittavaikutuksena raportoitiin vähintään 12‑vuotiailla potilailla 1,5 %:lla ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneista potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo
Taulukossa 4 on esitetty ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän, tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän ja ivakaftorimonoterapian käytössä havaitut haittavaikutukset. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokkien mukaan. Yleisyysluokat: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 4: Haittavaikutukset | ||
MedDRA-elinjärjestelmä-luokka | Haittavaikutukset | Yleisyys |
Infektiot | Ylähengitystieinfektio*, nasofaryngiitti | hyvin yleinen |
Nuha*, influenssa* | yleinen | |
Immuunijärjestelmä | Yliherkkyys | tuntematon |
Aineenvaihdunta ja ravitsemus | Hypoglykemia* | yleinen |
Psyykkiset häiriöt | Masennus | tuntematon |
Hermosto | Päänsärky*, huimaus* | hyvin yleinen |
Kuulo ja tasapainoelin | Korvakipu, epämiellyttävät tuntemukset korvassa, tinnitus, tärykalvon hyperemia, tasapainohäiriö | yleinen |
Korvan tukkoisuus | melko harvinainen | |
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina | Suunielun kipu, nenän tukkoisuus* | hyvin yleinen |
Vetinen nuha*, nenän sivuonteloiden tukkoisuus, nielun punoitus, poikkeava hengitys* | yleinen | |
Hengityksen vinkuminen* | melko harvinainen | |
Ruoansulatuselimistö | Ripuli*, vatsakipu* | hyvin yleinen |
Pahoinvointi, ylävatsakipu*, ilmavaivat* | yleinen | |
Maksa ja sappi | Transaminaasiarvojen nousu | hyvin yleinen |
ALAT-arvon nousu* | hyvin yleinen | |
ASAT-arvon nousu* | hyvin yleinen | |
Maksavaurio† | tuntematon | |
Kokonaisbilirubiiniarvon nousu† | tuntematon | |
Iho ja ihonalainen kudos | Ihottuma* | hyvin yleinen |
Akne*, kutina* | yleinen | |
Sukupuolielimet ja rinnat | Rintakyhmy | yleinen |
Rintatulehdus, gynekomastia, nännimuutokset, nännikipu | melko harvinainen | |
Tutkimukset | Yskösten bakteerit, veren kreatiinikinaasiarvon nousu* | hyvin yleinen |
Verenpaineen nousu* | melko harvinainen | |
*Haittavaikutukset havaittu ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän kliinisissä tutkimuksissa. †Maksavaurioita (ALAT-, ASAT- ja kokonaisbilirubiiniarvojen nousua) on raportoitu markkinoille tulon jälkeen ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoidossa. Ne käsittävät myös elinsiirtoon johtaneen maksan vajaatoimintatapauksen potilaalla, jolla oli ennestään kirroosi ja porttilaskimon hypertensio. Saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin. |
Turvallisuutta koskevat tiedot seuraavista tutkimuksista olivat yhdenmukaisia tutkimuksesta 445‑102 saatujen turvallisuustietojen kanssa.
- 4 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, johon osallistui 107 vähintään 12-vuotiasta potilasta (tutkimus 445‑103).
- 192 viikon pituinen avoin turvallisuutta ja tehoa arvioiva jatkotutkimus 506 potilaalla, jotka osallistuivat tutkimuksiin 445‑102 ja 445‑103 (tutkimus 445‑105).
- 8 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus, johon osallistui 258 vähintään 12-vuotiasta potilasta (tutkimus 445‑104).
- 24 viikon pituinen avoin tutkimus (tutkimus 445‑106), johon osallistui 66 iältään 6 – < 12‑vuotiasta potilasta.
- 24 viikon pituinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus (tutkimus 445‑116), johon osallistui 121 iältään 6 – < 12‑vuotiasta potilasta.
- 192 viikon pituinen, kaksiosainen (osa A ja osa B), avoin turvallisuutta ja tehoa arvioiva jatkotutkimus 64:llä vähintään 6-vuotiaalla potilaalla, jotka osallistuivat tutkimukseen 445‑106 (tutkimus 445‑107).
- 24 viikon pituinen avoin tutkimus (tutkimus 445-111), johon osallistui 75 iältään 2 – < 6-vuotiasta potilasta.
- 24 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus (tutkimus 445‑124), johon osallistui 307 vähintään 6-vuotiasta potilasta.
Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Transaminaasiarvojen nousu
Tutkimuksessa 445‑102 > 8, > 5 ja > 3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 1,5 %, 2,5 % ja 7,9 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 1,0 %, 1,5 % ja 5,5 %. Haittavaikutuksena ilmoitetun transaminaasien nousun ilmaantuvuus oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 10,9 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 4,0 %.
Avoimissa tutkimuksissa jotkut potilaat lopettivat hoidon transaminaasiarvojen nousun vuoksi. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu tapauksia, joissa hoito lopetettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Ihottumatapahtumat
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoitoa saaneilla yli 12‑vuotiailla potilailla tehdyissä tutkimuksissa ihottumatapahtumien (esim. ihottuma, kutiseva ihottuma) ilmaantuvuus oli 10,9 % (tutkimus 445‑102), kun taas lumelääkettä saaneilla potilailla se oli 6,5 %. Ilmaantuvuus oli suurempi pediatrisilla potilailla (lisätietoja, ks. kohta Pediatriset potilaat). Ihottumatapahtumien ilmaantuvuudet sukupuolen mukaan olivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 5,8 % miehillä ja 16,3 % naisilla ja lumelääkettä saaneilla potilailla 4,8 % miehillä ja 8,3 % naisilla. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista naispotilaista ihottumatapahtumien ilmaantuvuus oli 20,5 % naisilla, jotka ottivat hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, ja 13,6 % naisilla, jotka eivät ottaneet hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Yleisesti ottaen ihottumatapahtumia esiintyy tyypillisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Useimmat tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja harvinaisissa tapauksissa ihottumaan liittyi muita oireita, kuten kuumetta tai kasvojen turvotusta. Useimmissa tapauksissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin antoa jatkettiin ja ihottuma hävisi ilman hoitoa.
Kreatiinikinaasiarvon nousu
Tutkimuksessa 445‑102 > 5 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien kreatiinikinaasiarvojen ilmaantuvuus oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 10,4 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 5,0 %. Havaitut kreatiinikinaasiarvon nousut olivat enimmäkseen ohimeneviä ja oireettomia ja monia niistä oli edeltänyt liikunta. Kukaan ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista potilaista ei lopettanut hoitoa kreatiinikinaasiarvon nousun vuoksi.
Verenpaineen nousu
Tutkimuksessa 445‑102 suurimmat keskimääräisen diastolisen ja systolisen verenpaineen nousut lähtötilanteesta olivat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 3,5 mmHg ja 1,9 mmHg (lähtötilanne: 113 mmHg systolinen ja 69 mmHg diastolinen) ja lumelääkettä saaneilla potilailla 0,9 mmHg ja 0,5 mmHg (lähtötilanne: 114 mmHg systolinen ja 70 mmHg diastolinen).
Niiden potilaiden osuus, joiden systolinen verenpaine oli > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg vähintään kahdella mittauskerralla, oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla 5,0 % ja 3,0 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 3,5 % ja 3,5 %.
Pediatriset potilaat
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuustietojen arviointi tutkimuksissa 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 ja 445-124 käsitti 272 iältään 2 – < 18‑vuotiasta potilasta. Turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla on yleisesti ottaen yhdenmukainen aikuisten potilaiden kanssa.
Tutkimuksessa 445‑106, johon osallistui 6 – <12‑vuotiaita potilaita, > 8, > 5 ja > 3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat 0,0 %, 1,5 % ja 10,6 %. Kenelläkään ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista potilaista ei esiintynyt > 3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempia transaminaasiarvoja, joihin liittyi > 3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempi kokonaisbilirubiini, eikä kukaan näistä potilaista lopettanut hoitoa transaminaasiarvojen nousun vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Tutkimuksessa 445‑111, johon osallistui 2 – < 6‑vuotiaita potilaita, > 8, > 5 ja > 3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat 1,3 %, 2,7 % ja 8,0 %. Kenelläkään ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneista potilaista ei esiintynyt > 3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempia transaminaasiarvoja, joihin liittyi > 2 kertaa viitealueen ylärajaa suurempi kokonaisbilirubiini, eikä kukaan näistä potilaista lopettanut hoitoa transaminaasiarvojen nousun vuoksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Ihottuma
Tutkimuksissa ilmaantuvuus yli 12‑vuotiailla potilailla oli 10,9 % (tutkimus 445‑102), mutta 6–11‑vuotiailla potilailla se oli 24,2 % (tutkimus 445‑106). Tutkimuksessa 445‑111, johon osallistui 2–<6‑vuotiaita potilaita 15 tutkittavalla (20,0 %) esiintyi vähintään 1 ihottumatapahtuma. Näistä tutkittavista 4 oli tyttöjä (9,8 %) ja 11 poikia (32,4 %).
Mykiön samentuma
Yhdellä potilaalla esiintyi haittavaikutuksena mykiön samentuma.
Muut erityisryhmät
Lukuun ottamatta ihottumaa koskevia sukupuolieroja ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samankaltainen kaikissa potilasalaryhmissä, iän, lähtötilanteen uloshengityksen sekuntitilavuuden prosentteina ennustetusta (ppFEV1) ja maantieteellisen alueen mukaan analysoituna.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
Yliannostus
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yliannostukseen ei ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Yliannostusta hoidetaan yleisillä tukitoimilla, mm. tarkkailemalla elintoimintoja sekä seuraamalla potilaan kliinistä tilaa.
Farmakologiset ominaisuudet
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet; ATC-koodi: R07AX32
Vaikutusmekanismi
Eleksakaftori ja tetsakaftori ovat CFTR-proteiinin korjaajia, jotka sitoutuvat eri kohtiin CFTR-proteiinia ja joilla on additiivinen CFTR:n prosessointia ja kuljetusta soluissa edistävä vaikutus, mikä lisää solun pinnalle kulkeutuvan CFTR-proteiinin määrää enemmän kuin kumpikaan molekyyli yksinään. Ivakaftori lisää kloridikuljetusta parantamalla CFTR-kanavan avoimuuden todennäköisyyttä (kanavaportin toimintaa) solun pinnalla.
Yhdessä eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori lisäävät CFTR:n määrää ja parantavat sen toimintaa solun pinnalla, mikä lisää CFTR-proteiinin toimintaa CFTR-välitteisenä kloridikuljetuksena mitattuna.
CFTR-välitteisen kloridikuljetuksen määritys CFTR-mutaatiota ilmentävissä Fischer-rottien kilpirauhassoluissa (FRT)
Mutantin CFTR-proteiinin kloridikuljetuksen vaste ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmälle määritettiin Ussingin kammiota hyödyntävillä elektrofysiologisilla tutkimuksilla, joissa käytettyihin FRT-solulinjoihin oli transfektoitu yksittäisiä CFTR-mutaatioita. Ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmä lisäsi kloridikuljetusta valikoituja CFTR-mutaatioita ilmentävissä FRT-soluissa.
CFTR-välitteisen kloridikuljetuksen vasteen kynnysarvo in vitro määritettiin nettoparanemaksi vähintään 10 %:lla normaalista lähtöarvoon nähden, koska se ennustaa tai sen voidaan kohtuudella odottaa ennustavan kliinistä vastetta. Yksittäisten mutaatioiden osalta CFTR-välitteisen kloridikuljetuksen nettomuutoksen suuruus lähtöarvoon nähden in vitro ei korreloi kliinisen vasteen voimakkuuden kanssa.
Kystisessä fibroosissa FRT-soluista saatujen in vitro -tietojen perusteella ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmään reagoivan yhden CFTR-mutaation olemassaolo saa todennäköisesti aikaan kliinisen vasteen.
Taulukossa 5 on lueteltu Kaftrio-valmisteen käyttöaiheeseen liittyvät CFTR-mutaatiot. Tässä taulukossa olevien CFTR-mutaatioiden ilmenemistä ei pidä käyttää kystisen fibroosin diagnoosin sijasta eikä lääkemääräyksen ainoana perustana.
Taulukko 5. CFTR-mutaatiot, joiden tiedetään reagoivan ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmään, perustuen kliinisiin ja/tai in vitro -tuloksiin | ||||
293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y c.1367_1369dupTTG D58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H*† D1270N* D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K | E217G E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200I F311del F311L F312del F433L F508C;S1251 N‡ F508del* F508del;R1438W‡ F575Y F587I F587L F693L(TTG) F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27E G27R G126D G178E G178R G194R G194V G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G253R G314E G314R G424S G437D G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D* G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349D G149R;G576A;R668C‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P | H620Q H939R H939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P I86M I105N I125T I148L I148N I175V I331N I336K I336L I444S I497S I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15P L15P;L1253F‡ L32P L88S L102R;F1016S‡ L137P L159S L165S L167R L206W*† L210P L293P L327P L333F L333H L346P L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P L967F;L1096R‡ L973F L1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S | N900K N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P Q359K;T360K‡ Q359R Q372H Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R117C† R117C;G576A;R668C‡ R117G R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P R248K R258G R297Q R334L R334Q R334W R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G R851L R933G R1048G R1066C R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N | S50P S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L S912L;G1244V‡ S912T S945L*† S955P S977F S977F;R1438W‡ S1045Y S1118F S1159F S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T501A T582S T908N T990I T1036N* T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G V1293I V1415F W202C W361R W496R W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H |
On kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla on kaksi harvinaista, ei- F08del CFTR -mutaatiota, joita ei ole lueteltu taulukossa 5. Edellyttäen, että heillä ei ole kahta luokan I (nolla) mutaatiota (mutaatiota, joiden ei tiedetä tuottavan CFTR-proteiinia) (ks. kohta Käyttöaiheet), he saattavat reagoida hoitoon. Näissä tapauksissa Kaftrio-valmistetta voidaan harkita, kun lääkärin mielestä mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin mahdolliset riskit, ja hoitoa valvotaan tarkasti. Kystisen fibroosin diagnoosi on tehtävä diagnostisten suositusten ja kliinisen arvioinnin perusteella, koska potilailla, joilla on sama genotyyppi, on huomattavaa fenotyyppistä vaihtelua. ⁎ Mutaatiot, joita kliiniset tiedot tukevat. † Mutaatiot, joita todelliset hoitotulokset tukevat ≥ 5 potilaalla. ‡ Kompleksiset/yhdistelmämutaatiot, joissa CFTR-geenin yhdessä alleelissa on useita mutaatioita; nämä ilmenevät riippumatta toisen alleelin mahdollisista mutaatioista. Taulukossa on merkitsemättömiä mutaatioita perustuen FRT-testiin, jossa positiivinen reaktio viittaa kliiniseen vasteeseen. |
Farmakodynaamiset vaikutukset
Vaikutukset hien kloridiin
Tutkimuksessa 445‑102 (potilailla, joiden toisessa alleelissa oli F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa mutaatio, joka ennustaa joko CFTR-proteiinin tuotannon puuttumista tai CFTR-proteiinia, joka ei kuljeta kloridia eikä reagoi muihin CFTR:n modulaattoreihin [ivakaftoriin ja tetsakaftori-ivakaftoriin] in vitro) hien kloridipitoisuuden havaittiin pienentyneen lähtötilanteesta viikolla 4 ja pysyvän tällä tasolla 24‑viikon pituisen hoitojakson loppuun asti. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän hoitoero verrattuna lumelääkkeeseen hien kloridin keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli ‑41,8 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑44,4, ‑39,3; P < 0,0001).
Tutkimuksessa 445‑103 (potilailla homotsygoottinen F508del-mutaatio) ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän hoitoero verrattuna tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmään hien kloridin keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikolla 4 oli ‑45,1 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑50,1, ‑40,1; P < 0,0001).
Tutkimuksessa 445‑104 (potilailla heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa gating-virheeseen tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio) hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun oli ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saavassa ryhmässä -22,3 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑24,5, ‑20,2; P < 0,0001). Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän hoitoero verrattuna kontrolliryhmään (ivakaftoriryhmä tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saavien ryhmä) oli ‑23,1 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑26,1, ‑20,1; P < 0,0001).
Tutkimuksessa 445‑106 (6 – < 12‑vuotiaat potilaat, joilla homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio) hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta (n = 62) viikon 24 loppuun (n = 60) oli ‑60,9 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑63,7, ‑58,2)*. Hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 12 loppuun (n = 59) oli ‑58,6 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑61,1, ‑56,1).
* Kaikkien analyysien käsittämien osallistujien kaikista seurantakäynneistä ei ollut tietoja saatavilla, varsinkaan viikosta 16 alkaen. COVID‑19-pandemia vaikeutti tietojen keräämistä viikolla 24. Viikon 12 tietoihin pandemia vaikutti vähemmän.
Tutkimuksessa 445‑116 (6 – < 12‑vuotiaat potilaat, joilla heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio) hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä pienensi hien kloridipitoisuutta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun lumelääkkeeseen verrattuna. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän keskimääräinen hoitoero (pienimmän neliösumman keskiarvo) verrattuna lumelääkkeeseen hien kloridipitoisuuden absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli ‑51,2 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑55,3, ‑47,1; nimellinen P < 0,0001).
Tutkimuksessa 445‑124 (vähintään 6-vuotiaat potilaat, joilla on soveltuva ei- F508del, ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmään reagoiva CFTR-mutaatio [ks. taulukko 6]), hien kloridipitoisuuden keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun, lumelääkkeeseen verrattuna, oli ‑28.3 mmol/l (95 %:n luottamusväli: ‑32,1, ‑24,5 mmol/l; P < 0,0001).
Sydän- ja verisuonivaikutukset
Vaikutus QT-aikaan
Enintään 2‑kertainen eleksakaftorin suositeltu enimmäisannos ja enintään 3‑kertaiset tetsakaforin ja ivakaftorin suositellut enimmäisannokset eivät pidentäneet terveiden tutkittavien QT/QTc-aikaa kliinisesti merkityksellisesti.
Syke
Tutkimuksessa 445‑102 sykkeen havaittiin laskevan keskimäärin 3,7–5,8 lyönnillä minuutissa lähtötilanteeseen (76 lyöntiä minuutissa) nähden ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoria saaneilla potilailla.
Kliininen teho ja turvallisuus
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän teho kystistä fibroosia sairastavilla potilailla osoitettiin kuudessa faasin 3 tutkimuksessa. Näihin tutkimukseen otetuilla potilailla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa minimal function (MF) -mutaatio tai gating-virheeseen tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen liittyvä mutaatio. Tutkimukseen 445‑124 otettiin mukaan potilaita, joilla oli vähintään yksi soveltuva ei- F508del-CFTR-mutaatio, joka reagoi ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmään (ks. taulukko 6).
Tutkimus 445-102 oli 24 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus potilaille, joiden toisessa alleelissa oli F508del -mutaatio ja toisessa MF-mutaatio. Tähän tutkimukseen soveltuvilla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla edellytettiin olevan joko luokan I mutaatioita, joiden ei ennustettu tuottavan CFTR-proteiinia (mukaan lukien nonsense-mutaatiot, kanoniset silmukointimutaatiot ja insertio/deleetio -vaiheistusmutaatiot, sekä pienet [≤ 3 nukleotidia] että ei-pienet [> 3 nukleotidia]), tai missense-mutaatioita, minkä tuloksena on CFTR-proteiini, joka ei kuljeta kloridia eikä siihen saada vastetta ivakaftorilla eikä tetsakaftori-ivakaftorilla in vitro. Yleisimmät tutkimuksessa arvioidut minimal function -alleelit olivat G542X, W1282X, R553X ja R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A ja 1898+1G→A; 3659delC ja 394delTT; CFTRdele2,3 sekä N1303K, I507del, G85E, R347P ja R560T. Tutkimukseen osallistui yhteensä 403 vähintään 12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä 26,2 vuotta), jotka satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää. Seulonnassa potilaiden uloshengityksen sekuntitilavuus oli 40–90 % ennustetusta (ppFEV1-arvo 40–90 %). Lähtötilanteen ppFEV1-keskiarvo oli 61,4 % (vaihteluväli 32,3–97,1 %).
Tutkimus 445‑103 oli 4 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus potilailla, jotka olivat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen. Tutkimukseen osallistui yhteensä 107 vähintään 12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä 28,4 vuotta), jotka saivat tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää 4 viikon pituisen avoimen esivaiheen ajan, ja jotka satunnaistettiin sen jälkeen saamaan joko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää 4 viikon pituisen kaksoissokkoutetun hoitojakson ajan. Seulonnassa potilaiden ppFEV1-arvo oli 40–90 %. Lähtötilanteen ppFEV1-keskiarvo, esivaiheen jälkeen, oli 60,9 % (vaihteluväli 35,0–89,0 %).
Tutkimus 445‑104 oli 8 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu tutkimus potilailla, joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja toisessa alleelissa gating-virheeseen (Gating) tai CFTR-jäännösaktiivisuuteen (RF) liittyvä mutaatio. Tutkimukseen osallistui yhteensä 258 vähintään 12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä 37,7 vuotta), jotka saivat joko ivakaftoria (F/Gating) tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää (F/RF) 4 viikon pituisen avoimen esivaiheen ajan. F/R117H-genotyypin potilaat saivat esivaiheessa ivakaftoria. Potilaat satunnaistettiin sen jälkeen saamaan joko ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää tai jatkamaan esivaiheen aikana saatua CFTR:ää moduloivaa hoitoa. Potilaiden ppFEV1-arvo seulonnassa oli 40–90 %. Lähtötilanteen ppFEV1-keskiarvo, esivaiheen jälkeen, oli 67,6 % (vaihteluväli 29,7–113,5 %).
Tutkimus 445‑106 oli 24 viikon pituinen avoin tutkimus, johon osallistuneilla potilailla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function
-mutaatio. Yhteensä 66 iältään 6 – < 12‑vuotiasta potilasta (keski-ikä lähtötilanteessa 9,3 vuotta) sai hoitoa painon mukaisella annostuksella. Potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli < 30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 37,5 mg/tetsakaftori 25 mg/eleksakaftori 50 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 75 mg -tabletti iltaisin. Potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli ≥ 30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 150 mg -tabletti iltaisin. Seulonnassa potilaiden ppFEV1-arvo oli ≥ 40 % ja paino ≥ 15 kg. Keskimääräinen lähtötilanteen ppFEV1-arvo oli 88,8 % (vaihteluväli: 39,0–127,1 %).
Tutkimus 445‑116 oli 24 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus 6 – < 12‑vuotiailla potilailla (keski-ikä lähtötilanteessa 9,2 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio ja minimal function -mutaatio. Yhteensä 121 potilasta satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaville potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli < 30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 37,5 mg/tetsakaftori 25 mg/eleksakaftori 50 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 75 mg -tabletti iltaisin. Potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli ≥ 30 kg, annettiin kaksi ivakaftori 75 mg/tetsakaftori 50 mg/eleksakaftori 100 mg -tablettia aamuisin ja yksi ivakaftori 150 mg -tabletti iltaisin. Seulonnassa potilaiden ppFEV1-arvo oli ≥ 70 % (lähtötilanteen keskimääräinen ppFEV1 oli 89,3 % [vaihteluväli 44,6–121,8 %]), keuhkojen tuuletusta mittaava indeksi (LCI2.5) ≥ 7,5 (lähtötilanteen keskimääräinen LCI2.5 oli 10,01 [vaihteluväli 6,91–18,36]) ja paino ≥ 15 kg.
Tutkimus 445-124 oli 24 viikon pituinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmillä tehty tutkimus vähintään 6-vuotiailla potilailla. Potilaat, joilla oli vähintään yksi soveltuva ei- F508del, ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmään reagoiva CFTR-mutaatio (ks. taulukko 6) ja joilla ei ollut poissulkevaa (muuta ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmään reagoivaa) mutaatiota, soveltuivat tutkimukseen.
Taulukko 6: Soveltuvat ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmään reagoivat CFTR-mutaatiot | ||||
2789+5G>A | D1152H | L997F | R117C | T338I |
3272-26A>G | G85E | M1101K | R347H | V232D |
3849+10kbC>T | L1077P | P5L | R347P | |
A455E | L206W | R1066H | S945L |
Yhteensä 307 potilasta otettiin tutkimukseen ja he saivat hoitoa iän ja painon mukaisella annostuksella. Iältään 6 – < 12-vuotiaille potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli < 30 kg (n = 31), annettiin eleksakaftoria 100 mg kerran vuorokaudessa, tetsakaftoria 50 mg kerran vuorokaudessa ja ivakaftoria 75 mg 12 tunnin välein. Iältään 6 – <12-vuotiaille potilaille, joiden paino lähtötilanteessa oli ≥ 30 kg, annettiin eleksakaftoria 200 mg kerran vuorokaudessa, tetsakaftoria 100 mg kerran vuorokaudessa ja ivakaftoria 150 mg 12 tunnin välein. Iältään ≥ 12-vuotiaille potilaille lähtötilanteessa annettiin eleksakaftoria 200 mg kerran vuorokaudessa, tetsakaftoria 100 mg kerran vuorokaudessa ja ivakaftoria 150 mg 12 tunnin välein. Potilaiden ppFEV1-arvo oli ≥ 40 % ja ≤ 100 % ja he olivat vähintään 6-vuotiaita seulontahetkellä. Keskimääräinen ppFEV1 lähtötilanteessa oli 67,7 % (vaihteluväli: 34,0 % – 108,7 %).
Näiden tutkimusten potilaat jatkoivat kystisen fibroosin hoitojaan (esim. bronkodilataattorit, inhaloitavat antibiootit, dornaasi alfa ja hypertoninen keittosuolaliuos), mutta lopettivat mahdolliset aiemmin saadut CFTR:ää moduloivat hoidot, tutkimuslääkevalmisteita lukuun ottamatta. Potilailla oli vahvistettu kystisen fibroosin diagnoosi.
Tutkimus CFD-016 oli havainnoiva, retrospektiivinen tutkimus, jossa arvioitiin todellisia kliinisiä tuloksia vähintään 6-vuotiailla potilailla. Potilailla oli vähintään yksi ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmään reagoiva mutaatio, eikä heillä ollut F508del-mutaatiota. Yhteensä 422 potilasta arvioitiin, ja heidän joukossaan oli yhteensä 82 ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmään reagoivaa ei- F508del-mutaatiota. Keskimääräinen ppFEV1-arvo lähtötilanteessa oli 74,15 %.
Tutkimuksiin 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 ja 445-124 ei otettu mukaan potilaita, joilla oli seulonnassa keuhkoinfektio, jonka aiheuttajina oli keuhkojen toiminnan nopeampaan heikkenemiseen yhdistettyjä organismeja, kuten Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa tai Mycobacterium abscessus, tai poikkeava maksan toimintakokeen tulos (ALAT, ASAT, AFOS tai GGT ≥ 3 × viitealueen yläraja tai kokonaisbilirubiini ≥ 2 × viitealueen yläraja). Tutkimusten 445‑102 ja 445‑103 potilailla oli mahdollisuus siirtyä 192 viikon pituiseen avoimeen jatkotutkimukseen (tutkimus 445‑105).
Tutkimusten 445‑104, 445‑106, 445‑116 ja 445‑124 potilailla oli mahdollisuus siirtyä erillisiin avoimiin jatkotutkimuksiin.
Tutkimus 445‑102
Tutkimuksessa 445‑102 ensisijainen päätetapahtuma oli ppFEV1-arvon keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun. Hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä johti tilastollisesti merkitsevään 14,3 prosenttiyksikön parannukseen ppFEV1-arvossa lumelääkkeeseen verrattuna (95 %:n luottamusväli: 12,7, 15,8; P < 0,0001) (ks. taulukko 7). Keskimääräinen ppFEV1-arvon parantuminen havaittiin ensimmäisessä arvioinnissa päivänä 15 ja parannus säilyi 24 viikon pituisen hoitojakson loppuun asti. Parannuksia ppFEV1-arvossa havaittiin iästä, lähtötilanteen ppFEV1-arvosta, sukupuolesta ja maantieteellisestä alueesta riippumatta.
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saaneista potilaista yhteensä 18:lla lähtötilanteen ppFEV1-arvo oli < 40 prosenttia. Turvallisuus ja teho tässä alaryhmässä oli yhdenmukainen kokonaispopulaation kanssa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän keskimääräinen hoitoero verrattuna lumelääkkeeseen ppFEV1-arvon absoluuttisessa muutoksessa viikon 24 loppuun oli tässä alaryhmässä 18,4 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 11,5, 25,3).
Taulukossa 7 on yhteenveto ensisijaisesta ja tärkeimmistä toissijaisista päätetapahtumista.
Taulukko 7: Ensisijainen ja tärkeimmät toissijaiset tehon analyysit, koko analyysijoukko (tutkimus 445‑102) | |||
Analyysi | Muuttuja | Lumelääke N = 203 | Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä N = 200 |
Ensisijainen | |||
Lähtötilanteen ppFEV1 | Keskiarvo (SD) | 61,3 (15,5) | 61,6 (15,0) |
Absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun (prosenttiyksikköä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO -0,4 (0,5) | 14,3 (12,7, 15,8) P < 0,0001 13,9 (0,6) |
Tärkeimmät toissijaiset | |||
Absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikolla 4 (prosenttiyksikköä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO -0,2 (0,6) | 13,7 (12,0, 15,3) P < 0,0001 13,5 (0,6) |
Keuhko-oireiden pahentumisten lukumäärä lähtötilanteesta viikon 24 loppuun* | Tapahtumia (arvioitu esiintyvyys/vuosi†) Esiintyvyyssuhde (95 %:n CI) P-arvo | 113 (0,98) EO EO | 41 (0,37) 0,37 (0,25, 0,55) P < 0,0001 |
Lähtötilanteen hien kloridi (mmol/l) | Keskiarvo (SD) | 102,9 (9,8) | 102,3 (11,9) |
Absoluuttinen hien kloridin muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun (mmol/l) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO ‑0,4 (0,9) | ‑41,8 (‑44,4, ‑39,3) P < 0,0001 ‑42,2 (0,9) |
Absoluuttinen hien kloridin muutos lähtötilanteesta viikolla 4 (mmol/L) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO 0,1 (1,0) | ‑41,2 (‑44,0, ‑38,5) P < 0,0001 ‑41,2 (1,0) |
Lähtötilanteen CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärä (pistettä) | Keskiarvo (SD) | 70,0 (17,8) | 68,3 (16,9) |
Absoluuttinen muutos CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä lähtötilanteesta viikon 24 loppuun (pistettä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO ‑2,7 (1,0) | 20,2 (17,5, 23,0) P < 0,0001 17,5 (1,0) |
Absoluuttinen muutos CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä lähtötilanteesta viikolla 4 (pistettä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO ‑1,9 (1,1) | 20,1 (16,9, 23,2) P < 0,0001 18,1 (1,1) |
Lähtötilanteen painoindeksi (kg/m2) | Keskiarvo (SD) | 21,31 (3,14) | 21,49 (3,07) |
Absoluuttinen painoindeksin muutos lähtötilanteesta viikolla 24 (kg/m2) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO 0,09 (0,07) | 1,04 (0,85, 1,23) P < 0,0001 1,13 (0,07) |
ppFEV1: prosenttia ennustetusta uloshengityksen sekuntitilavuudesta; CI: luottamusväli; SD: keskipoikkeama; SE: keskivirhe; EO: ei oleellinen; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * Keuhko-oireiden pahentuminen määriteltiin antibioottihoidon (laskimonsisäisen, inhaloitavan tai oraalisen) muutoksena, kun potilaalla oli vähintään neljä 12:sta etukäteen määritetystä sinopulmonaarisesta merkistä/oireesta. † Tapahtumien arvioitu esiintyvyys vuotta kohden laskettiin käyttämällä 48 viikkoa vuotta kohden. |
Tutkimus 445‑103
Tutkimuksessa 445‑103 ensisijainen päätetapahtuma oli keskimääräinen absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta kaksoissokkoutetun hoitojakson viikolla 4. Hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä paransi ppFEV1-arvoa tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmään verrattuna tilastollisesti merkitsevästi 10,0 prosenttiyksiköllä (95 %:n luottamusväli: 7,4, 12,6; P < 0,0001) (ks. taulukko 8). Parannuksia ppFEV1-arvossa havaittiin iästä, sukupuolesta, lähtötilanteen ppFEV1-arvosta ja maantieteellisestä alueesta riippumatta.
Taulukossa 8 on yhteenveto ensisijaisesta ja tärkeimmistä toissijaisista päätetapahtumista koko tutkimuspopulaatiossa.
Post hoc -analyysissa ppFEV1-arvon parannuksen havaittiin olevan 7,8 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 4,8, 10,8) potilailla, jotka olivat äskettäin saaneet CFTR:ää moduloivaa hoitoa (N = 66), ja 13,2 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 8,5, 17,9) potilailla, jotka eivät olleet äskettäin saaneet CFTR:ää moduloivaa hoitoa N = 41).
Taulukko 8: Ensisijainen ja tärkeimmät toissijaiset tehon analyysit, koko analyysijoukko (tutkimus 445‑103) | |||
Analyysi* | Muuttuja | Tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä N = 52 | Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä N = 55 |
Ensisijainen | |||
Lähtötilanteen ppFEV1 | Keskiarvo (SD) | 60,2 (14,4) | 61,6 (15,4) |
Absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikolla 4 (prosenttiyksikköä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO 0,4 (0,9) | 10,0 (7,4, 12,6) P < 0,0001 10,4 (0,9) |
Tärkeimmät toissijaiset | |||
Lähtötilanteen hien kloridi (mmol/l) | Keskiarvo (SD) | 90,0 (12,3) | 91,4 (11,0) |
Absoluuttinen hien kloridin muutos lähtötilanteesta viikolla 4 (mmol/l) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO 1,7 (1,8) | ‑45,1 (‑50,1, ‑40,1) P < 0,0001 ‑43,4 (1,7) |
Lähtötilanteen CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärä (pistettä) | Keskiarvo (SD) | 72,6 (17,9) | 70,6 (16,2) |
Absoluuttinen muutos CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä lähtötilanteesta viikolla 4 (pistettä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO ‑1,4 (2,0) | 17,4 (11,8, 23,0) P < 0,0001 16,0 (2,0) |
ppFEV1: prosenttia ennustetusta uloshengityksen sekuntitilavuudesta; CI: luottamusväli; SD: keskipoikkeama; SE: keskivirhe; EO: ei oleellinen; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * Ensisijaisen ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien lähtötilanne määriteltiin 4 viikon pituisen, tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoitoa käsittävän esivaiheen päättymiseksi. |
Tutkimus 445‑104
Tutkimuksessa 445‑104 ensisijainen päätetapahtuma oli ryhmänsisäinen keskimääräinen absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saavien ryhmässä. Hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä paransi ppFEV1-arvoa tilastollisesti merkitsevästi 3,7 prosenttiyksiköllä lähtötilanteesta (95 %:n luottamusväli: 2,8, 4,6; P < 0,0001) (ks. taulukko 9). Kokonaisparannuksia ppFEV1-arvossa havaittiin iästä, sukupuolesta, lähtötilanteen ppFEV1-arvosta, maantieteellisestä alueesta ja genotyyppiryhmästä (F/Gating tai R/RF) riippumatta.
Taulukossa 9 on yhteenveto ensisijaisesta ja toissijaisista päätetapahtumista koko tutkimuspopulaatiossa.
F/Gating-genotyypin potilaita koskevassa alaryhmäanalyysissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän (N = 50) hoitoero verrattuna ivakaftoriin (N = 45) ppFEV1-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa oli 5,8 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 3,5, 8,0). F/RF‑genotyypin potilaita koskevassa alaryhmäanalyysissa ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän (N = 82) hoitoero verrattuna tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmään (N = 81) ppFEV1-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa oli 2,0 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 0,5, 3,4). F/Gating- ja F/RF-genotyyppiryhmien hien kloridin parannusta ja CFQ-R-kyselyn hengitysosion pistemäärää koskevat tulokset olivat yhdenmukaisia kokonaistulosten kanssa.
Taulukko 9: Ensisijainen ja toissijaiset tehon analyysit, koko analyysijoukko (tutkimus 445‑104) | |||
Analyysi* | Muuttuja | Kontrolli-ryhmä† N = 126 | Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä N = 132 |
Ensisijainen | |||
Lähtötilanteen ppFEV1 | Keskiarvo (SD) | 68,1 (16,4) | 67,1 (15,7) |
Absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun (prosenttiyksikköä) | Ryhmänsisäinen muutos (95 %:n CI) P-arvo | 0,2 (-0,7, 1,1) EO | 3,7 (2,8, 4,6) P < 0,0001 |
Tärkeimmät ja muut toissijaiset | |||
Absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun kontrolliryhmään verrattuna (prosenttiyksikköä) | Ryhmänsisäinen muutos (95 %:n CI) P-arvo | EO EO | 3,5 (2,2, 4,7) P < 0,0001 |
Lähtötilanteen hien kloridi (mmol/l) | Keskiarvo (SD) | 56,4 (25,5) | 59,5 (27,0) |
Absoluuttinen hien kloridin muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun (mmol/l) | Ryhmänsisäinen muutos (95 %:n CI) P-arvo | 0,7 (-1,4, 2,8) EO | ‑22,3 (‑24,5, ‑20,2) P < 0,0001 |
Absoluuttinen hien kloridin muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun kontrolliryhmään verrattuna (mmol/l) | Ryhmänsisäinen muutos (95 %:n CI) P-arvo | EO EO | ‑23,1 (‑26,1, ‑20,1) P < 0,0001 |
Lähtötilanteen CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärä (pistettä) | Keskiarvo (SD) | 77,3 (15,8) | 76,5 (16,6) |
Absoluuttinen muutos CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä lähtötilanteesta viikon 8 loppuun (pistettä) | Ryhmänsisäinen muutos (95 %:n CI) | 1,6 (-0,8, 4,1) | 10,3 (8,0, 12,7) |
Absoluuttinen muutos CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä lähtötilanteesta viikon 8 loppuun kontrolliryhmään verrattuna (pistettä) | Ryhmänsisäinen muutos (95 %:n CI) | EO | 8,7 (5,3, 12,1) |
ppFEV1: prosenttia ennustetusta uloshengityksen sekuntitilavuudesta; CI: luottamusväli; SD: keskipoikkeama; EO: ei oleellinen; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * Ensisijaisen ja toissijaisten päätetapahtumien lähtötilanne määriteltiin 4 viikon pituisen, ivakaftorihoitoa tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmähoitoa käsittävän esivaiheen päättymiseksi. † ivakaftoriryhmä tai tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää saavien ryhmä. |
Tutkimus 445‑105
Tutkimus 445-105 oli 192 viikon pituinen avoin jatkotutkimus, jossa arvioitiin ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa pitkäaikaisessa hoidossa. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää annettiin potilaille, jotka siirtyivät tutkimuksista 445‑102 (N=399) ja 445‑103 (N=107).
Tutkimuksessa 445-105 alkuperäisten tutkimusten kontrolliryhmien potilailla todettiin tehon päätetapahtumien parannuksia, jotka olivat yhdenmukaisia ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää alkuperäisissä tutkimuksissa saaneiden tutkittavien vastaavien tulosten kanssa. Sekä kontrolliryhmien potilailla että ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää alkuperäisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla todettiin pitkäkestoisia parannuksia. Taulukossa 10 on yhteenveto toissijaisista tehon päätetapahtumista.
Taulukko 10: Tutkimuksen 445-105 toissijainen tehon analyysi, koko analyysijoukko (F/MF- ja F/F-tutkittavat) | |||||
Analyysi | Muuttuja | Tutkimuksen 445-105 viikko 192 | |||
Lumelääke tutkimuk-sessa 445‑102 N = 203 | Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmä tutkimuksessa 445‑102 N = 196 | Tetsakaftori-ivakaftorin yhdistelmä tutkimuksessa 445‑103 N = 52 | Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmä tutkimuksessa 445‑103 N = 55 | ||
Absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta* (prosenttiyksikköä) | n | 136 | 133 | 32 | 36 |
LS-keskiarvo | 15,3 | 13,8 | 10,9 | 10,7 | |
95 %:n CI | (13,7, 16,8) | (12.3, 15,4) | (8,2, 13,6) | (8,1, 13,3) | |
Absoluuttinen hien kloridin muutos lähtötilanteesta* (mmol/l) | n | 133 | 128 | 31 | 38 |
LS-keskiarvo | ‑47,0 | ‑45,3 | ‑48,2 | ‑48,2 | |
95 %:n CI | (-50,1, -43,9) | (-48,5, -42,2) | (-55,8, -40,7) | (-55,1, -41,3) | |
Keuhko-oireiden pahentumisten lukumäärä kolmoishoidon kumulatiivisen tehovaiheen† aikana | Tapahtumia | 385 | 71 | ||
Tapahtumien arvioitu esiintyvyys/ vuosi (95 %:n CI) | 0,21 (0,17, 0,25) | 0,18 (0,12, 0,25) | |||
Absoluuttinen painoindeksin muutos lähtötilanteesta* (kg/m2) | n | 144 | 139 | 32 | 42 |
LS-keskiarvo | 1,81 | 1,74 | 1,72 | 1,85 | |
95 %:n CI | (1,50, 2,12) | (1,43, 2,05) | (1,25, 2,19) | (1,41, 2,28) | |
Absoluuttinen painon muutos lähtötilanteesta* (kg) | n | 144 | 139 | 32 | 42 |
LS-keskiarvo | 6,6 | 6,0 | 6,1 | 6,3 | |
95 %:n CI | (5,5, 7,6) | (4,9, 7,0) | (4,6, 7,6) | (4,9, 7,6) | |
Absoluuttinen muutos CFQ‑R RD -kyselyn pistemäärässä lähtötilanteesta* (pistettä) | n | 148 | 147 | 33 | 42 |
LS-keskiarvo | 15,3 | 18,3 | 14.8 | 17.6 | |
95 %:n CI | (12,3, 18,3) | (15,3, 21,3) | (9,7, 20,0) | (12,8, 22,4) | |
ppFEV1 = prosenttia ennustetusta uloshengityksen sekuntitilavuudesta; CFQ-R RD = Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, hengitystä koskeva osio; LS = pienin neliösumma; CI = luottamusväli * Lähtötilanne = alkuperäisen tutkimuksen lähtötilanne † Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ryhmään satunnaistettujen tutkittavien kohdalla kolmoishoidon kumulatiivinen tehovaihe kattaa alkuperäisten tutkimusten tiedot tutkimuksen 445-105 hoitoviikolle 192 asti (N = 255, mukaan lukien 4 potilasta, jotka eivät siirtyneet tutkimukseen 445-105). Lumehoitoon tai tetsakaftori-ivakaftorin ryhmään satunnaistettujen tutkittavien kohdalla kolmoishoidon kumulatiivinen tehovaihe kattaa tiedot 192 hoitoviikosta ainoastaan tutkimuksessa 445-105 (N = 255). |
Tutkimus 445-124
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa arvioitiin 307:llä vähintään 6‑vuotiaalla potilaalla, joilla ei ollut F508del-mutaatiota, mutta joilla oli soveltuva ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmään reagoiva CFTR-mutaatio (tutkimus 445-124).
Tutkimuksessa 445-124 tehon ensisijainen päätetapahtuma oli ppFEV1:n keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 asti. Toissijaiset päätetapahtumat olivat absoluuttinen hien kloridin muutos, CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärä, kasvuparametrit (painoindeksi, paino) ja keuhko-oireiden pahentumisten lukumäärä. Taulukossa 11 esitetään yhteenveto ensisijaisista ja toissijaisista tehon päätetapahtumista.
Taulukko 11: Ensisijainen ja toissijaiset tehon analyysit, koko analyysijoukko (tutkimus 445-124) | |||
Analyysi | Muuttuja | Lumelääke N = 102 | Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori N = 205 |
Ensisijainen | |||
Absoluuttinen ppFEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun (prosenttiyksikköä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO -0,4 (0,8) | 9,2 (7,2, 11,3) P < 0,0001 8,9 (0,6) |
Toissijaiset | |||
Absoluuttinen hien kloridin muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun (mmol/l) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO 0,5 (1,6) | -28,3 (-32,1, ‑24,5) P < 0,0001 -27,8 (1,1) |
Absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä lähtötilanteesta viikon 24 loppuun (pistettä) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO -2,0 (1,6) | 19,5 (15,5, 23,5) P < 0,0001 17,5 (1,2) |
Absoluuttinen painoindeksin muutos lähtötilanteesta viikolla 24 (kg/m2) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO 0,35 (0,09) | 0,47 (0,24, 0,69) P < 0,0001 0,81 (0,07) |
Absoluuttinen painon muutos lähtötilanteesta viikolla 24 (kg) | Hoitoero (95 %:n CI) P-arvo Ryhmänsisäinen muutos (SE) | EO EO 1,2 (0,3) | 1,3 (0,6, 1,9) P < 0,0001 2,4 (0,2) |
Keuhko-oireiden pahentumisten lukumäärä viikon 24 loppuun | Esiintyvyyssuhde (95 %:n CI) P-arvo Tapahtumia Arvioitu tapahtumien määrä/vuosi | EO EO 40 0,63 | 0,28 (0,15, 0,51) P < 0,0001 21 0,17 |
CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, hengitystä koskeva osio; EO: ei oleellinen; SE: keskivirhe; n: alaotoksen koko; N: koko otoksen koko; P: todennäköisyys; ppFEV1: prosenttia ennustetusta uloshengityksen sekuntitilavuudesta |
Tutkimus CFD-016
Tutkimukseen CFD-016 osallistui 422 kystistä fibroosia sairastavaa potilasta, joilla oli homotsygoottinen ei -F508del-mutaatio ja vähintään yksi ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmään reagoiva CFTR-mutaatio in vitro FRT-tulosten perusteella. 1,31 vuoden mediaaniseurannan jälkeen keskimääräinen ppFEV1-muutos oli 4,53 % (95 %:n CI: 3,5, 5,56), Lähes kaikissa CFTR-mutaatioalaryhmissä, joissa oli ≥ 5 potilasta, ilmeni ppFEV1-arvon parantumista kyseisessä ajassa, paitsi alaryhmässä R74W. Nämä ei- F508del CFTR -mutaatioalaryhmät on lihavoitu taulukossa 5.
Pediatriset potilaat
6 – < 12‑vuotiaat pediatriset potilaat
Tutkimus 445‑106
Tutkimuksen 445‑106 turvallisuutta ja siedettävyyttä koskevaa ensisijaista päätetapahtumaa arvioitiin viikon 24 loppuun asti 6 – < 12‑vuotiailla potilailla. Toissijaiset päätetapahtumat koskivat farmakokinetiikkaa ja tehoa.
Taulukossa 12 on yhteenveto toissijaisista tehoa koskevista tuloksista.
Taulukko 12: Toissijaiset tehon analyysit, koko analyysijoukko (N = 66) (tutkimus 445-106) | |||
Analyysi | Lähtö-tilanteen keskiarvo (SD) | Absoluuttinen muutos viikon 12 loppuun Ryhmän-sisäinen muutos (95 %:n CI) | Absoluuttinen muutos viikon 12 loppuun Ryhmän-sisäinen muutos (95 %:n CI)* |
ppFEV1 (prosenttiyksikköä) | n = 62 88,8 (17,7) | n = 59 9,6 (7,3, 11,9) | n = 59 10,2 (7,9, 12,6) |
CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärä (pistettä) | n = 65 80,3 (15,2) | n = 65 5,6 (2,9, 8,2) | n = 65 7,0 (4,7, 9,2) |
Iänmukaisen painoindeksin z-pistemäärä | n = 66 -0,16 (0,74) | n = 58 0,22 (0,13, 0,30) † | n = 33 0,37 (0,26, 0,48) ‡ |
Iänmukaisen painon z-pistemäärä | n = 66 -0,22 (0,76) | n = 58 0,13 (0,07, 0,18) † | n = 33 0,25 (0,16, 0,33) ‡ |
Iänmukaisen pituuden z-pistemäärä | n = 66 -0,11 (0,98) | n=58 -0,03 (-0,06, 0,00) † | n = 33 -0,05 (-0,12, 0,01) ‡ |
Keuhko-oireiden pahentumisten lukumäär䆆 | EO | EO | n = 66 4 (0,12) § |
LCI2.5 | n = 53 9,77 (2,68) | n = 48 -1,83 (‑2,18, ‑1,49) | n = 50 ‑1,71 (‑2,11, ‑1,30) |
SD: keskipoikkeama; CI: luottamusväli; ppFEV1: prosenttia ennustetusta uloshengityksen sekuntitilavuudesta; CFQ‑R: Cystic Fibrosis Questionnaire‑Revised; EO: ei oleellinen; LCI: Lung Clearance Index (keuhkojen tuuletusta mittaava indeksi). * Kaikkien analyysien käsittämien osallistujien kaikista seurantakäynneistä ei ollut tietoja saatavilla, varsinkaan viikosta 16 alkaen. COVID‑19-pandemia vaikeutti tietojen keräämistä viikolla 24. Viikon 12 tietoihin pandemia vaikutti vähemmän. † Viikon 12 arvioinnissa. ‡ Viikon 24 arvioinnissa. †† Keuhko-oireiden pahentuminen määriteltiin antibioottihoidon (laskimonsisäisen, inhaloitavan tai oraalisen) muutoksena, kun potilaalla oli vähintään neljä 12:sta etukäteen määritetystä sinopulmonaarisesta merkistä/oireesta. § Tapahtumien lukumäärä ja arvioitu esiintyvyys vuotta kohden laskettiin käyttämällä 48 viikkoa vuotta kohden. |
Tutkimus 445‑107
Tutkimus 445-107 oli 192 viikon pituinen, kaksiosainen (osa A ja osa B), avoin jatkotutkimus, jossa arvioidaan pitkäaikaisen ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorihoidon turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka olivat mukana tutkimuksen 445-106 loppuun asti. Tehon päätetapahtumia arvioitiin toissijaisina päätetapahtumina. Tämän tutkimuksen lopullinen analyysi käsitti 64 vähintään 6-vuotiasta pediatrista potilasta. Tutkimuksen jäljellä olevien 192 hoitoviikon jälkeen todettiin pitkäkestoisia parannuksia ppFEV1-arvossa, hien kloridipitoisuudessa, CFQ‑R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärässä ja LCI2.5-arvossa, mikä oli yhdenmukaista tutkimuksessa 445-106 havaittujen tulosten kanssa
Tutkimus 445‑116
Tutkimuksessa 445‑116 iältään 6 – < 12‑vuotiaille potilaille annettu hoito ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmällä johti tilastollisesti merkitsevään parannukseen ensisijaisessa päätetapahtumassa (LCI2.5) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän keskimääräinen hoitoero (pienimmän neliösumman keskiarvo) verrattuna lumelääkkeeseen LCI2.5-arvon absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli ‑2,26 (95 %:n luottamusväli: ‑2,71, ‑1,81; P < 0,0001).
Tutkimus 445-124
Tutkimuksessa 445-124 ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa arvoitiin vähintään 6-vuotiailla potilailla, joilla oli kystinen fibroosi ja joilla ei ollut F508del-mutaatiota. Post-hoc-tehoanalyysi suoritettiin 31:llä 6–12-vuotiaalla potilaalla, joista 23 sai ivakaftori/tetsakaftori/eleksakaftorin yhdistelmää. ppFEV1:n keskimääräinen muutos (SD) lähtötilanteesta oli 10,2 % (16,2) ja hien kloridin -37,7 (18,8) mmol/l.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän käytöstä kystisen fibroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Farmakokinetiikka
Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveillä aikuisilla tutkittavilla ja kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Eleksakaftorin ja tetsakaftorin kerran vuorokaudessa annon ja ivakaftorin kaksi kertaa vuorokaudessa annon aloittamisen jälkeen eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin pitoisuudet plasmassa saavuttavat vakaan tilan noin 7 vuorokauden kuluessa (eleksakaftori), 8 vuorokauden kuluessa (tetsakaftori) ja 3–5 vuorokauden kuluessa (ivakaftori). Kun vakaa tila saavutetaan ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin annossa, eleksakaftorin kumulaatiokerroin on noin 3,6, tetsakaftorin noin 2,8 ja ivakaftorin noin 4,7. Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin tärkeimmät vakaan tilan farmakokineettiset parametrit vähintään 12‑vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla on esitetty taulukossa 13.
Taulukko 13: Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin keskimääräiset (SD) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit enintään 12‑vuotiailla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla | |||
Annos | Vaikuttava aine | Cmax (μg/ml) | AUC0‑24h, ss tai AUC0‑12h, ss (μg∙h/ml)* |
Ivakaftori 150 mg 12 tunnin välein, tetsakaftori 100 mg ja eleksakaftori 200 mg kerran vrk:ssa | Eleksakaftori | 9,15 (2,09) | 162 (47,5) |
Tetsakaftori | 7,67 (1,68) | 89,3 (23,2) | |
Ivakaftori | 1,24 (0,34) | 11,7 (4,01) | |
SD: keskipoikkeama; Cmax: suurin havaittu pitoisuus; AUCss: pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala vakaassa tilassa. * AUC0‑24h eleksakaftorille ja tetsakaftorille ja AUC00‑12h ivakaftorille |
Imeytyminen
Suun kautta ravitussa tilassa annetun eleksakaftorin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 80 %. Enimmäispitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan (tmax) mediaani (vaihteluväli) on eleksakaftorilla noin 6 tuntia (4–12 tuntia), tetsakaftorilla noin 3 tuntia (2–4 tuntia) ja ivakaftorilla noin 4 tuntia (3–6 tuntia). Kun eleksakaftoria annetaan rasvaa sisältävän ruoan kanssa, eleksakaftorialtistus (AUC) lisääntyy noin 1,9–2,5‑kertaisesti verrattuna paastotilassa antoon. Kun ivakaftoria annetaan rasvaa sisältävän ruoan kanssa, ivakaftorialtistus lisääntyy noin 2,5–4,0‑kertaisesti verrattuna paastotilassa antoon. Ruoalla ei ole vaikutusta tetsakaftorialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Koska eleksakaftorialtistus oli noin 20 % vähäisempi ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorirakeiden annon jälkeen verrattuna ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftoritablettiin, lääkemuotoja ei pidetä keskenään vaihtokelpoisina.
Jakautuminen
Eleksakaftorista > 99 % ja tetsakaftorista noin 99 % sitoutuu plasman proteiineihin, kummassakin tapauksessa pääasiassa albumiiniin. Ivakaftorista noin 99 % sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin ja lisäksi happamaan alfa‑1‑glykoproteiiniin ja ihmisen gammaglobuliiniin. Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän suun kautta annon jälkeen keskimääräinen (±SD) näennäinen jakautumistilavuus oli eleksakaftorilla 53,7 litraa (17,7), tetsakaftorilla 82,0 litraa (22,3) ja ivakaftorilla 293 litraa (89,8). Eleksakaftori, tetsakaftori ja ivakaftori eivät jakaudu ensisijaisesti ihmisen punasoluihin.
Biotransformaatio
Eleksakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä, pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. Terveille miestutkittaville annetun 200 mg:n 14C‑eleksakaftorin kerta-annoksen jälkeen M23‑ELX oli ainoa päämetaboliitti verenkierrossa. M23‑ELX-metaboliitti on teholtaan samankaltainen kuin eleksakaftori, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena.
Tetsakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä, pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. Terveille miestutkittaville annetun 100 mg:n 14C‑tetsakaftorikerta-annoksen jälkeen verenkierrossa havaittiin kolme päämetaboliittia, M1‑TEZ, M2‑TEZ ja M5‑TEZ. M1‑TEZ-metaboliitti on teholtaan samankaltainen kuin tetsakaftori, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M2‑TEZ-metaboliitin farmakologinen aktiivisuus on paljon vähäisempää kuin tetsakaftorin tai M1‑TEZ-metaboliitin, ja M5‑TEZ-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena. Lisäksi tetsakaftorin suoran glukuronidaation kautta muodostuu vähäisempi verenkierrossa ilmenevä metaboliitti, M3‑TEZ.
Myös ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä. In vitro- ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5-välitteisesti. M1‑IVA ja M6‑IVA ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisellä. M1‑IVA vastaa teholtaan noin yhtä kuudesosaa ivakaftorista, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M6‑IVA-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena.
CYP3A4*22-heterotsygoottisen genotyypin vaikutus tetsakaftorille, ivakaftorille ja eleksakaftorille altistukseen vastaa heikon CYP3A4:n estäjän samanaikaisen annon vaikutusta, mikä ei ole kliinisesti merkittävä. Tetsakaftorin, ivakaftorin tai eleksakaftorin annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikutuksen odotetaan olevan voimakkaampi CYP3A4*22- homotsygoottisen genotyypin potilailla. Tällaisia potilaita koskevia tietoja ei kuitenkaan ole saatavilla.
Eliminaatio
Useiden ravitussa tilassa annettujen annosten jälkeen keskimääräinen (±SD) näennäinen puhdistuma oli eleksakaftorilla 1,18 (0,29) l/h, tetsakaftorilla 0,79 (0,10) l/h ja ivakaftorilla 10,2 (3,13) l/h. Kiinteäannoksisten ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmätablettien annon jälkeen keskimääräinen (SD) terminaalinen puoliintumisaika oli eleksakaftorilla noin 24,7 (4,87) tuntia, tetsakaftorilla noin 60,3 (15,7) tuntia ja ivakaftorilla noin 13,1 (2,98) tuntia. Keskimääräinen (SD) efektiivinen puoliintumisaika kiinteäannoksisten ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin yhdistelmätablettien annon jälkeen on 11,9 (3,79) tuntia.
Pelkän 14C‑eleksakaftorin suun kautta annon jälkeen suurin osa eleksakaftorista (87,3 %) eliminoitui ulosteeseen, pääasiassa metaboliitteina.
Pelkän 14C‑tetsakaftorin suun kautta annon jälkeen suurin osa annoksesta (72 %) erittyi ulosteeseen (muuttumattomana tai M2-TEZ-metaboliittina) ja noin 14 % erittyi virtsaan (pääasiassa M2-TEZ-metaboliittina), mikä johti keskimäärin 86‑prosenttiseen poistumiseen enintään 26 vuorokauden kuluessa annosta.
Pelkän 14C‑ivakaftorin suun kautta annon jälkeen suurin osa ivakaftorista (87,8 %) erittyi ulosteeseen metabolisen muuntumisen jälkeen.
Eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana lääkkeenä oli vähäistä.
Maksan vajaatoiminta
Eleksakaftoria yksinään tai yhdistelmänä tetsakaftorin ja ivakaftorin kanssa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) sairastavilla tutkittavilla.
Useiden eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftoriannosten antaminen 10 päivän aikana keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) sairastaville tutkittaville suurensi eleksakaftorin AUC-arvoa noin 25 %:lla ja Cmax-arvoa 12 %:lla, M23‑ELX-metaboliitin AUC-arvoa 73 %:lla ja Cmax-arvoa 70 %:lla tetsakaftorin AUC-arvoa 20 %:lla mutta ei tetsakaftorin Cmax-arvoa, M1‑TEZ-metaboliitin AUC-arvoa 22 %:lla ja Cmax-arvoa 20 %:lla sekä ivakaftorin AUC-arvoa 1,5‑kertaisesti ja Cmax-arvoa 10 %:lla terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna. Keskivaikean maksan vajaatoiminnan vaikutus kokonaisaltistukseen (eleksakaftorin ja sen M23‑ELX-metaboliitin yhteenlaskettujen arvojen perusteella) ilmeni 36 % suurempana AUC-arvona ja 24 % suurempana Cmax-arvona terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).
Tetsakaftori ja ivakaftori
Useiden tetsakaftori- ja ivakaftoriannosten antaminen 10 päivän aikana keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville tutkittaville suurensi tetsakaftorin AUC-arvoa 36 %:lla ja Cmax-arvoa 10 %:lla ja ivakaftorin AUC-arvoa 1,5‑kertaisesti mutta ei ivakaftorin Cmax-arvoa terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna.
Ivakaftori
Pelkällä ivakaftorilla tehdyssä tutkimuksessa keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien ivakaftorin Cmax-arvo ei suurentunut mutta AUC-arvo 2,0‑kertaistui terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna.
Munuaisten vajaatoiminta
Eleksakaftoria yksinään tai yhdistelmänä tetsakaftorin ja ivakaftorin kanssa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus.
Eleksakaftoria, tetsakaftoria ja ivakaftoria koskevassa ihmisillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin erittyminen virtsaan oli minimaalista (vain 0,23 %, 13,7 % [0,79 % muuttumattomana lääkkeenä] ja 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta).
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella eleksakaftorialtistus oli samankaltainen lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (N = 75; eGFR 60 – < 90 ml/min) kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (N = 341; eGFR ≥ 90 ml/min).
Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka käsitti 817 tetsakaftoria yksinään tai yhdistelmänä ivakaftorin kanssa faasin 2 tai faasin 3 tutkimuksissa saanutta potilasta, osoitti, että lievä munuaisten vajaatoiminta (N = 172; eGFR 60 – < 90 ml/min) ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (N = 8; eGFR 30 – < 60 ml/min) eivät vaikuttaneet merkittävästi tetsakaftorin puhdistumaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Sukupuoli
Eleksakaftorin (244 miestä ja 174 naista), tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltaista miehillä ja naisilla.
Rotu
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta eleksakaftorialtistukseen valkoihoisilla (N = 373) ja ei-valkoihoisilla (N = 45). Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 30 tummaihoista tai afroamerikkalaista henkilöä, 1 monirotuisen henkilön ja 14 muunrotuista henkilöä (aasialaisia tutkittavia ei sisältynyt analyysiin).
Hyvin niukat farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että tetsakaftorialtistus valkoihoisilla (n = 652) ja ei-valkoihoisilla (n = 8) on samaa luokkaa. Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 5 tummaihoista tai afroamerikkalaista henkilöä ja 3 syntyperäistä havaijilaista tai muuta tyynenmerensaarelaista.
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan valkoihoisilla (n = 379) ja ei-valkoihoisilla (n = 29). Ei-valkoihoiset tutkittavat käsittivät 27 afroamerikkalaista henkilöä ja 2 aasialaista henkilöä.
Iäkkäät potilaat
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää koskeviin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävää määrää vähintään 65‑vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu selvittää, onko vaste näillä potilailla erilainen kuin nuoremmilla aikuisilla (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Pediatriset potilaat
Populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuvat faasin 3 tutkimuksissa havaitut eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistukset on esitetty ikäryhmän mukaan taulukossa 14. Eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftorialtistukset 2 – < 18‑vuotiailla potilailla ovat saman vaihteluvälin sisällä kuin vähintään 18-vuotiailla potilailla havaitut altistukset.
Taulukko 14. Keskimääräinen (SD) vakaan tilan eleksakaftori-, M23-ELX-, tetsakaftori-, M1-TEZ- ja ivakaftorialtistus ikäryhmän mukaan | ||||||
Ikä-/painoryhmä | Annos | Eleksa-kaftori AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) | M23‑ELX AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) | Tetsakaftori AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) | M1‑TEZ AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) | Ivakaftori AUC0-12h,ss (μg∙h/ml) |
2 – < 6-vuotiaat potilaat, 10 kg – < 14 kg (N = 16) | ivakaftori 60 mg kerran vrk:ssa aamuisin, tetsakaftori 40 mg kerran vrk:ssa, eleksakaftori 80 mg kerran vrk:ssa ja ivakaftori 59,5 mg kerran vrk:ssa iltaisin | 128 (24,8) | 56,5 (29,4) | 87,3 (17,3) | 194 (24,8) | 11.9 (3,86) |
2 – < 6-vuotiaat potilaat, ≥ 14 kg (N = 59) | ivakaftori 75 mg 12 tunnin välein, tetsakaftori 50 mg kerran vrk:ssa, eleksakaftori 100 mg kerran vrk:ssa | 138 (47,0) | 59,0 (32,7) | 90,2 (27,9) | 197 (43,2) | 13,0 (6,11) |
6 – < 12-vuotiaat potilaat, < 30 kg (N = 36) | ivakaftori 75 mg 12 tunnin välein, tetsakaftori 50 mg kerran vrk:ssa, eleksakaftori 100 mg kerran vrk:ssa | 116 (39,4) | 45,4 (25,2) | 67,0 (22,3) | 153 (36,5) | 9,78 (4,50) |
6 – < 12-vuotiaat potilaat, ≥ 30 kg (N = 30) | ivakaftori 150 mg 12 tunnin välein, tetsakaftori 100 mg kerran vrk:ssa, eleksakaftori 200 mg kerran vrk:ssa | 195 (59,4) | 104 (52) | 103 (23,7) | 220 (37,5) | 17,5 (4,97) |
Nuoret potilaat (12 – < 18 vuotta) (N = 72) | ivakaftori 150 mg 12 tunnin välein, tetsakaftori 100 mg kerran vrk:ssa, eleksakaftori 200 mg kerran vrk:ssa | 147 (36,8) | 58,5 (25,6) | 88,8 (21,8) | 148 (33,3) | 10,6 (3,35) |
Aikuiset potilaat (≥ 18 vuotta) (N = 179) | ivakaftori 150 mg 12 tunnin välein, tetsakaftori 100 mg kerran vrk:ssa, eleksakaftori 200 mg kerran vrk:ssa | 168 (49,9) | 64,6 (28,9) | 89,5 (23,7) | 128 (33,7) | 12,1 (4,17) |
SD: keskipoikkeama; AUCss: pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala vakaassa tilassa. |
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Eleksakaftori
Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Hedelmällisyys ja tiineys
Hedelmällisyyttä koskevien löydösten haittavaikutuksetonta altistustasoa kuvaava NOAEL-arvo oli urosrotilla 55 mg/kg/vrk (2 kertaa suurin ihmiselle suositeltu annos [MRHD] eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella) ja naarasrotilla 25 mg/kg/vrk (4 kertaa MRHD eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella). Rotalla, suurimman siedettävän annoksen (MTD) ylittävillä annoksilla, siementiehyiden rappeutuminen ja atrofia korreloi lisäkivesten oligospermian/aspermian ja solujätteen kanssa. Eleksakaftoria 14 mg/kg/vrk (15 kertaa MRHD eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella) saaneiden uroskoirien kiveksissä havaittiin minimaalista tai lievää bilateraalista siementiehyiden rappeutumista/atrofiaa, joka ei hävinnyt lääkkeettömän jakson aikana, mutta ei myöskään aiheuttanut jälkiseurauksia. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta.
Eleksakaftori ei ollut teratogeeninen rotilla 40 mg/kg/vrk:n annoksilla eikä kaniineilla 125 mg/kg/vrk:n annoksilla (rotilla noin 9 kertaa ja kaniineilla noin 4 kertaa MRHD eleksakaftorin ja sen metaboliitin yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella [rotta] eleksakaftorin AUC-arvon perusteella [kaniini]). Kehitystä koskevat löydökset rajoittuivat sikiöiden alentuneeseen keskipainoon ≥25 mg/kg/vrk:n annoksilla.
Eleksakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien istukan.
Tetsakaftori
Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tetsakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien istukan.
Nuorten eläinten toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 7–35, havaittiin kuolleisuutta ja henkeä uhkaavaa huonokuntoisuutta, myös pienillä annoksilla. Löydökset olivat annosriippuvaisia ja yleisesti ottaen vaikeampia silloin, kun tetsakaftorin anto aloitettiin varhain syntymän jälkeen. Kun rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 21–49, toksisuutta ei havaittu suurimmalla annoksella, joka vastasi noin kaksinkertaista ihmisen tarkoituksellista altistusta. Tetsakaftori ja sen metaboliitti M1-TEZ ovat P-glykoproteiinin substraatteja. Pienempi P-glykoproteiinin aktiivisuus nuorten rottien aivoissa suurensi aivojen tetsakaftori- ja M1-TEZ-pitoisuuksia. Nämä löydökset eivät todennäköisesti ole olennaisia käyttöaiheen mukaisten vähintään 2-vuotiaiden pediatristen potilaiden kannalta, sillä P-glykoproteiinin ekspression taso näillä potilailla vastaa aikuisilla havaittua tasoa.
Ivakaftori
Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Hedelmällisyys ja tiineys
Hedelmällisyyttä koskevien löydösten NOAEL-arvo oli urosrotilla 100 mg/kg/vrk (5 kertaa suurin ihmiselle suositeltu annos [MRHD] ivakaftorin ja sen metaboliittien yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella) ja naarasrotilla 100 mg/kg/vrk (3 kertaa MRHD ivakaftorin ja sen metaboliittien yhteenlaskettujen AUC-arvojen perusteella).
Pre- ja postnataalisissa tutkimuksissa ivakaftori laski eloonjäänti- ja imetysindeksejä sekä pienensi poikasten painoa. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 3‑kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille aikuisilla ihmisillä MRHD-annoksella. Ivakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien ja kaniinien istukan.
Tutukimukset nuorilla eläimillä
Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 ivakaftoria annoksina, joilla saavutettiin 0,21 kertaa ihmisen altistus MRHD-annoksella ivakaftorin ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella. Kaihilöydöksiä ei ole todettu tiineysajan päivinä 7–17 ivakaftoria saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotanpoikasilla, jotka altistuivat ivakaftorille maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä ivakaftoria saaneilla 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Ivakaftori-tetsakaftori-eleksakaftori
Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin eleksakaftorin, tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän mahdollista additiivista ja/tai synergististä toksisuutta, ei havaittu odottamattomia toksisia vaikutuksia tai yhteisvaikutuksia. Urosten lisääntymiskykyyn kohdistuvaa mahdollista synergististä toksisuutta ei ole arvioitu.
Farmaseuttiset tiedot
Apuaineet
Tabletin ydin
Hypromelloosi (E464)
Hypromelloosiasetaattisuksinaatti
Natriumlauryylisulfaatti (E487)
Kroskarmelloosinatrium (E468)
Mikrokiteinen selluloosa (E460(i))
Magnesiumstearaatti (E470b)
Tabletin kalvopäällyste
Hypromelloosi (E464)
Hydroksipropyyliselluloosa (E463)
Titaanidioksidi (E171)
Talkki (E553b)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Punainen rautaoksidi (E172)
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
Kestoaika
Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg kalvopäällysteiset tabletit
3 vuotta
Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit
4 vuotta
Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Pakkaukset ja valmisteen kuvaus
Markkinoilla olevat pakkaukset
Resepti
KAFTRIO tabletti, kalvopäällysteinen
37,5/25/50 mg (L:ei) 56 fol (10255,86 €)
75/50/100 mg (L:ei) 56 fol (10255,86 €)
PF-selosteen tieto
PVC-kalvoon (polyvinyylikloridi) laminoidusta PCTFE-kalvosta (polyklorotrifluoroetyleeni) koostuva läpipainopakkaus, joka on sinetöity läpipainofoliokannella.
Pakkauskoko: 56 tablettia (4 läpipainolevyä, joissa kussakin 14 tablettia).
Valmisteen kuvaus:
Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vaaleanoranssi, kapselin muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T50” ja jonka toinen puoli on tyhjä (mitat 6,4 mm × 12,2 mm).
Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit
Oranssi, kapselin muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T100” ja jonka toinen puoli on tyhjä (mitat 7,9 mm × 15,5 mm).
Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Korvattavuus
KAFTRIO tabletti, kalvopäällysteinen
37,5/25/50 mg 56 fol
75/50/100 mg 56 fol
- Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Eleksakaftorin, ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmähoito: Kystisen fibroosin yhdistelmähoito ivakaftorin, tetsakaftorin ja eleksakaftorin yhdistelmävalmisteella ja ivakaftorilla vähintään 2-vuotiaille erityisin edellytyksin (3045).
ATC-koodi
R07AX32
Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä
04.04.2025
Yhteystiedot
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent
Dublin 9, D09 T665
Ireland
+358 8009 4476
www.vrtx.com
vertexmedicalinfo@vrtx.com