RETSEVMO kapseli, kova 40 mg, 80 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Retsevmo 40 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää 40 mg selperkatinibia.

Retsevmo 80 mg kova kapseli

Yksi kova kapseli sisältää 80 mg selperkatinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kova kapseli.

Retsevmo on tarkoitettu monoterapiaksi aikuispotilaille, joilla on

• pitkälle edennyt RET‑fuusiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joita ei ole hoidettu aikaisemmin RET-estäjällä
• pitkälle edennyt RET‑fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä ja jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa aiemman sorafenibi- ja/tai lenvatinibihoidon jälkeen.

Retsevmo on tarkoitettu monoterapiaksi aikuisille ja vähintään 12‑vuotiaille nuorille, joilla on pitkälle edennyt RET‑mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä.

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Retsevmo-hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

RET‑testaus

RET‑geenifuusio (ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä ja ei‑medullaarinen kilpirauhassyöpä) tai ‑mutaatio (medullaarinen kilpirauhassyöpä) on vahvistettava validoidulla testillä ennen Retsevmo‑hoidon aloittamista.

Annostus

Suositeltu Retsevmo‑annos perustuu painoon:

• alle 50 kg: 120 mg kahdesti vuorokaudessa.
• vähintään 50 kg: 160 mg kahdesti vuorokaudessa.

Jos potilas oksentaa tai annos jää väliin, potilasta neuvotaan ottamaan seuraava annos tavanomaiseen aikaan; uutta annosta ei pidä ottaa.

Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä.

Käytössä olevaa selperkatinibiannosta on pienennettävä 50 %, jos samanaikaisesti käytetään vahvaa CYP3A:n estäjää. Jos CYP3A:n estäjän käyttö lopetetaan, selperkatinibiannos on suurennettava (kyseisen estäjän 3–5 puoliintumisajan kuluttua) annokseen, jota käytettiin ennen estäjän käytön aloittamista.

Annosmuutokset

Joidenkin haittavaikutusten hoito voi edellyttää hoidon tauottamista ja/tai annoksen pienentämistä. Retsevmo‑annosmuutoksista esitetään yhteenveto taulukossa 1 ja taulukossa 2.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hoidon aikana ilmenneissä haittatapahtumissa tai selperkatinibin tehossa ei yleisesti havaittu eroja ≥ 65‑vuotiaiden ja nuorempien potilaiden välillä. Tietoa on rajallisesti ≥ 75‑vuotiaista potilaista.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavista tai dialyysihoidossa olevista potilaista ei ole tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintapotilaiden huolellinen seuranta on tärkeää. Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä (Child–Pugh‑luokitus A) tai keskivaikea (Child–Pugh‑luokitus B) maksan vajaatoiminta. Jos potilaalla on vaikea (Child–Pugh‑luokitus C) maksan vajaatoiminta, annostus on 80 mg selperkatinibia kahdesti vuorokaudessa (kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Retsevmo‑valmistetta ei saa käyttää alle 12‑vuotiailla lapsilla.

RET‑fuusiopositiivista ei‑pienisoluista keuhkosyöpää tai kilpirauhassyöpää sairastavista lapsista tai nuorista ei ole tietoja.

Retsevmo on tarkoitettu vähintään 12‑vuotiaille potilaille RET‑mutaatiopositiivisen medullaarisen kilpirauhassyövän hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka). Alle 18‑vuotiaiden lasten ja nuorten RET‑mutaatiopositiivisen medullaarisen kilpirauhassyövän hoidosta on hyvin vähän tietoja. Annostus perustuu painoon (ks. kohta Annostus ja antotapa). Perustuen prekliinisen tutkimuksen tuloksiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), nuorten potilaiden kasvuruston avoimia kasvulevyjä tulee seurata. Annoksen keskeyttämistä tai hoidon lopettamista tulee harkita kasvulevyn poikkeavuuksien vakavuuden ja yksilöllisen riski-hyötyarvion perusteella.

Antotapa

Retsevmo otetaan suun kautta.

Kapselit niellään kokonaisina (potilas ei saa avata, murskata eikä pureskella kapselia ennen nielemistä). Kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Annokset on otettava suunnilleen samaan aikaan joka päivä.

Retsevmo on otettava ruokailun yhteydessä, jos protonipumpun estäjää käytetään samanaikaisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Retsevmo on otettava 2 tuntia ennen tai 10 tuntia myöhemmin kuin H₂‑reseptorisalpaaja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume

Selperkatinibilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu vakavia, henkeä uhkaavia tai kuolemaan johtaneita ILD/keuhkokuume -tapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee tarkkailla ILD:hen/keuhkokuumeeseen viittaavien keuhko-oireiden varalta. Selperkatinibihoito keskeytetään ja jokainen potilas, jolla on akuutteja tai pahenevia hengitystieoireita, jotka voivat viitata ILD:hen (esim. hengenahdistus, yskä ja kuume), tutkitaan ILD:n osalta ja hoidetaan tarkoituksenmukaisella tavalla. ILD:n/keuhkokuumeen vaikeusasteen perusteella selperkatinibiannos on keskeytettävä, pienennettävä tai lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Alaniinitransaminaasin (ALAT) tai aspartaattitransaminaasin (ASAT) suureneminen

Selperkatinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu asteen ≥ 3 ALAT‑arvon suurenemista ja asteen ≥ 3 ASAT‑arvon suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset). ALAT‑ ja ASAT‑arvoa on seurattava ennen selperkatinibihoidon alkua, 2 viikon välein ensimmäisten 3 hoitokuukauden ajan, kerran kuukaudessa seuraavien 3 hoitokuukauden ajan ja muuten kliinisen tarpeen mukaan. ALAT‑ tai ASAT‑arvon suurenemisen asteesta riippuen selperkatinibiannosta saattaa olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hypertensio

Selperkatinibihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu hypertensiota (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaan verenpaineen on oltava hallinnassa ennen selperkatinibihoidon aloitusta. Verenpainetta on seurattava selperkatinibihoidon aikana ja hoidettava tarvittaessa tavanomaisella verenpainelääkityksellä. Hypertension asteesta riippuen selperkatinibiannosta saattaa olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Selperkatinibihoito on lopetettava pysyvästi, jos lääketieteellisesti merkittävää hypertensiota ei saada hallintaan verenpainelääkityksellä.

QT‑ajan piteneminen

Selperkatinibihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu QT‑ajan pitenemistä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Selperkatinibia on käytettävä varoen, jos potilaalla on esim. synnynnäinen tai hankinnainen pitkän QT‑ajan oireyhtymä tai muu kliininen tila, joka altistaa rytmihäiriöille.

Potilaan QTcF‑ajan on oltava ≤ 470 ms ja seerumin elektrolyyttiarvojen viitealueella ennen selperkatinibihoidon aloittamista. Kaikkien potilaiden EKG:tä ja seerumin elektrolyyttiarvoja on seurattava viikon kuluttua selperkatinibihoidon aloittamisesta, vähintään kerran kuukaudessa ensimmäisten 6 kuukauden ajan ja muuten kliinisen tarpeen mukaan. Seurantatiheyttä on muokattava riskitekijöiden (mm. ripulin, oksentelun ja/tai pahoinvoinnin) perusteella. Hypokalemia, hypomagnesemia ja hypokalsemia on korjattava ennen selperkatinibihoidon aloittamista ja hoidon aikana. QT-aikaa on seurattava EKG:llä useammin potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Selperkatinibihoito voidaan joutua tauottamaan tai annosta voidaan joutua muuttamaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vahvat CYP3A4:n indusorit

Vahvojen CYP3A4:n indusorien samanaikaista käyttöä on vältettävä, sillä yhdistelmän käyttöön liittyy selperkatinibin tehon heikkenemisen riski (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy naisilla ja miehillä

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään yhden viikon ajan viimeisen selperkatinibiannoksen jälkeen. Miesten, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään yhden viikon ajan viimeisen selperkatinibiannoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Hedelmällisyys

Ei‑kliinisten turvallisuuslöydösten perusteella Retsevmo saattaa heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sekä miesten että naisten on hakeuduttava hedelmällisyyden säilyttämistä koskevaan neuvontaan ennen hoitoa.

Yliherkkyys

Selperkatinibihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu yliherkkyyttä. Suurin osa tapahtumista havaittiin ei‑pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, joita oli aiemmin hoidettu PD‑1- tai PD‑L1‑immunoterapialla (ks. kohta Haittavaikutukset). Yliherkkyyden oireisiin ja löydöksiin kuului kuume, ihottuma ja nivelkipu tai lihaskipu sekä samanaikainen verihiutalemäärän pieneneminen tai aminotransferaasiarvojen suureneminen.

Jos yliherkkyyttä ilmenee, selperkatinibihoito on tauotettava ja aloitettava steroidihoito. Yliherkkyysreaktion asteesta riippuen selperkatinibiannosta saattaa olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Steroidihoitoa jatketaan, kunnes potilaan tavoiteannos on saavutettu, minkä jälkeen steroidiannosta pienennetään vähitellen. Selperkatinibihoito on lopetettava pysyvästi, jos yliherkkyys uusiutuu.

Verenvuodot

Selperkatinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu vakavia, myös kuolemaan johtaneita, verenvuototapahtumia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Selperkatinibihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu vaikea tai henkeä uhkaava verenvuoto (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tuumorilyysioireyhtymä (TLS)

Selperkatinibilla hoidetuilla potilailla on havaittu TLS-tapauksia. TLS:n riskitekijöitä ovat korkea kasvainkuormitus, olemassa oleva krooninen munuaisten vajaatoiminta, vähävirtsaisuus, nestehukka, hypotensio ja hapan virtsa. Näitä potilaita tulee seurata tarkasti ja hoitaa kliinisen aiheen mukaan. Asianmukaista ennaltaehkäisyä, mukaan lukien nesteytys, tulee harkita.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset selperkatinibin farmakokinetiikkaan

Selperkatinibi metaboloituu CYP3A4‑välitteisesti. CYP3A4‑entsyymitoimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet saattavat siis vaikuttaa selperkatinibin farmakokinetiikkaan.

Selperkatinibi on P‑glykoproteiinin (P‑gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti in vitro. Nämä kuljettajaproteiinit eivät kuitenkaan näytä rajoittavan suun kautta otetun selperkatinibin imeytymistä, sillä suun kautta otetun selperkatinibin biologinen hyötyosuus on 73 %, ja P‑gp:n estäjä rifampisiinin samanaikainen anto suurensi altistusta selperkatinibille minimaalisesti (selperkatinibin AUC_0‑24‑arvo suureni noin 6,5 % ja C_max‑arvo noin 19 %).

Aineet, jotka saattavat suurentaa plasman selperkatinibipitoisuuksia

Kun selperkatinibia annettiin 160 mg kerta‑annos yhdessä itrakonatsolin (vahva CYP3A:n estäjä) kanssa, selperkatinibin C_max‑arvo suureni 30 % ja AUC‑arvo 130 % verrattuna tilanteeseen, jossa selperkatinibi annettiin yksinään. Jos voimakasta CYP3A:n ja/tai P‑gp:n estäjää (mm. ketokonatsolia, itrakonatsolia, vorikonatsolia, ritonaviiria, sakinaviiria, telitromysiiniä, posakonatsolia tai nefatsodonia) on käytettävä samanaikaisesti, selperkatinibiannosta on pienennettävä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Aineet, jotka saattavat pienentää plasman selperkatinibipitoisuuksia

Kun rifampisiinia (vahva CYP3A:n indusori) annettiin samanaikaisesti, selperkatinibin AUC‑arvo pieneni noin 87 % ja C_max‑arvo noin 70 % verrattuna tilanteeseen, jossa selperkatinibi annettiin yksinään. Näin ollen vahvojen CYP3A4:n indusorien (mm. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifabutiinin, rifampisiinin ja mäkikuisman [Hypericum perforatum]) samanaikaista käyttöä on vältettävä.

Selperkatinibin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (pitoisuuden suureneminen plasmassa)

Herkät CYP2C8:n substraatit

Selperkatinibi suurensi repaglinidin (CYP2C8:n substraatti) C_max‑arvoa noin 91 % ja AUC‑arvoa noin 188 %. Näin ollen samanaikaista käyttöä herkkien CYP2C8:n substraattien (esim. amodiakiini, serivastatiini, entsalutamidi, paklitakseli, repaglinidi, torasemidi, sorafenibi, rosiglitatsoni, buprenorfiini, seleksipagi, dasabuviiri ja montelukasti) kanssa on vältettävä.

Herkät CYP3A4:n substraatit

Selperkatinibi suurensi midatsolaamin (CYP3A4:n substraatti) C_max‑arvoa noin 39 % ja AUC‑arvoa noin 54 %. Näin ollen samanaikaista käyttöä herkkien CYP3A4:n substraattien (esim. alfentaniili, avanafiili, buspironi, konivaptaani, darifenasiini, darunaviiri, ebastiini, lomitapidi, lovastatiini, midatsolaami, naloksegoli, nisoldipiini, sakinaviiri, simvastatiini, tipranaviiri, triatsolaami, vardenafiili) kanssa on vältettävä.

Samanaikainen anto mahan pH‑arvoon vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa

Selperkatinibin liukoisuus on pH‑riippuvaista; liukoisuus vähenee pH‑arvon suurenemisen myötä. Selperkatinibin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja, kun samanaikaisesti annettiin useita vuorokausiannoksia ranitidiinia (H₂‑reseptorisalpaaja) 2 tuntia selperkatinibiannoksen jälkeen.

Samanaikainen anto protonipumpun estäjien kanssa

Kun useita vuorokausiannoksia omepratsolia (protonipumpun estäjä) annettiin samanaikaisesti, selperkatinibin AUC_0‑INF‑arvo ja C_max‑arvo pienenivät, kun selperkatinibi annettiin tyhjään mahaan. Kun omepratsolia annettiin useita vuorokausiannoksia samanaikaisesti, selperkatinibin AUC_0‑INF‑arvo ja C_max‑arvo eivät muuttuneet merkitsevästi, kun Retsevmo annettiin ruokailun yhteydessä.

Samanaikainen anto kuljettajaproteiinien substraattien kanssa

Selperkatinibi estää munuaisten MATE1‑kuljettajaproteiinia (multidrug and toxin extrusion protein 1). Selperkatinibilla voi olla in vivo ‑yhteisvaikutuksia MATE1:n kliinisesti merkittävien substraattien kuten kreatiniinin kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Selperkatinibi on P‑gp:n ja BCRP:n estäjä in vitro. In vivo, selperkatinibi suurensi dabigatraanin, P-gp:n substraatin C_max-arvoa 43 % ja AUC-arvoa 38 %, siksi herkkien P‑gp:n substraattien (esim. feksofenadiini, dabigatraanieteksilaatti, kolkisiini, saksagliptiini) käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja erityisesti niillä, joilla on kapea terapeuttinen alue (esim. digoksiini) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy naisilla ja miehillä

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään yhden viikon ajan viimeisen selperkatinibiannoksen jälkeen. Miesten, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään yhden viikon ajan viimeisen selperkatinibiannoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole saatavilla tietoja selperkatinibin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Retsevmo‑valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. Valmistetta tulee käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiöön mahdollisesti kohdistuvan riskin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö selperkatinibi ihmisen rintamaitoon. Imetettävään vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava Retsevmo‑hoidon ajaksi ja vähintään yhdeksi viikoksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Selperkatinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeiden löydösten perusteella Retsevmo‑hoito saattaa heikentää miesten ja naisten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sekä miesten että naisten on hakeuduttava hedelmällisyyden säilyttämistä koskevaan neuvontaan ennen hoitoa.

Retsevmo‑valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on kehotettava olemaan varovaisia ajaessaan tai käyttäessään koneita, jos heillä esiintyy uupumusta tai huimausta Retsevmo‑hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset ovat vatsakipu (2,5 %), yliherkkyys (2,0 %), ripuli (1,9 %), ALAT-arvon suureneminen (1,5 %) ja ASAT-arvon suureneminen (1,5 %).

Retsevmo‑hoito oli lopetettava pysyvästi hoidon aikana ilmenneiden haittatapahtumien takia 8,0 %:lla potilaista (mikä tahansa haittatapahtuma riippumatta sen yhteydestä Retsevmo‑hoitoon). Hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia (vähintään 2 potilaalla) olivat ALAT‑arvon suureneminen (0,6 %), väsymys (0,6 %), ASAT‑arvon suureneminen (0,5 %), yliherkkyys (0,3 %) ja trombosytopenia (0,3 %).

Haittavaikutustaulukko

Selperkatinibi‑hoitoa saaneilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 3.

Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokan mukaan.
Yleisyysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Selperkatinibihoidon keston mediaani oli 21,3 kk.

Taulukko 3. Haittavaikutukset selperkatinibia ainoana lääkkeenä saaneilla potilailla (LIBRETTO‑001; N = 796)

^* Sisältää vain asteen 3 haittavaikutukset.

^a Yliherkkyysreaktioille oli tunnusomaista makulopapulaarinen ihottuma, jota edelsi usein kuume ja siihen liittyvä nivelkipu/lihaskipu potilaan ensimmäisen hoitojakson aikana (tyypillisesti päivinä 7–21).

^b Perustuu laboratorioarvioihin. Prosenttiosuus lasketaan niiden potilaiden lukumäärän perusteella, joilla on lähtötilanteen arviointi ja vähintään yksi lähtötilanteen jälkeinen arvio nimittäjänä, joka oli 765 lymfosyyttimäärän laskulle, 787 vähentyneelle magnesiumille ja 791 muille laboratorioarvoille.

^c Yliherkkyys sisältää lääkeyliherkkyyden ja yliherkkyyden.

^d Päänsärky sisältää päänsäryn, sinus- ja jännityspäänsäryn.

^e Huimaus sisältää heitehuimauksen, huimauksen, presynkopeen ja asentohuimauksen.

^f QT-ajan piteneminen EKG-tutkimuksessa sisältää QT-ajan pitenemisen ja epänormaalin QT-ajan EKG-tutkimuksessa.

^g Hypertensioon sisältyy hypertensio ja kohonnut verenpaine.

^h Vatsakipu sisältää vatsakivun, ylävatsakivun, tuntemuksia vatsassa, alavatsakivun ja maha-suolikanavan kivun.

ⁱ Ripuli sisältää ripulin, peräaukon inkontinenssin, kiireellisen ulostamisen, tiheät suolen liikkeet ja maha-suolikanavan hypermotiliteetin.

^j Suun kuivumiseen sisältyy suun kuivuminen ja limakalvojen kuivuus.

^k Ihottuma sisältää ihottuman ja makulopapulaarisen, punoittavan, makulaarisen, kutisevan, papulaarisen ja morbilliformisen ihottuman.

^l Väsymys sisältää väsymyksen, voimattomuuden ja huonovointisuuden.

^m Turvotukseen sisältyy perifeerinen turvotus, kasvojen turvotus, silmänympärysturvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus, silmäluomen turvotus, silmän turvotus, lymfoödeema, silmäkuopan turvotus, edeema, turpoaminen, kivespussin edeema ja turpoaminen.

ⁿ Verenvuotoon sisältyy nenäverenvuoto, hematuria, ruhjevamma, veriyskä, peräsuolen verenvuoto, hematokeesit, mustelmat, hiussuonipurkaumat, emättimen verenvuoto, verivirtsa, mahaverenvuoto, traumaattinen hematooma, aivoverenvuoto, ienverenvuoto, verenvuoto suussa, purppura, verirakkulat, kallonsisäinen verenvuoto, spontaani hematooma, lukinkalvonalainen verenvuoto, subduraalinen verenvuoto, vatsan hematooma, peräaukon verenvuoto, angina bullosa -verenvuoto, sidekalvon verenvuoto, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, suolen divertikkelin verenvuoto, silmän verenvuoto, maha-suolikanavan verenvuoto, verioksennukset, verenvuoto, ihonalainen verenvuoto, aivohaveri, peräpukamaverenvuoto, maksan hematooma, maksan verenvuoto, vatsansisäinen verenvuoto, kurkunpään verenvuoto, alemman maha-suolikanavan verenvuoto, meleena, positiivinen piilevän veren näytetulos, lantion hematooma, periorbitaalinen hematooma ja verenvuoto, verenvuoto nielusta, toimenpiteen jälkeinen verenvuoto, postmenopausaalinen verenvuoto, keuhkojen ruhje, verkkokalvon verenvuoto, retroperitoneaalinen hematooma, kovakalvon verenvuoto, ihon verenvuoto, verenvuoto maha-suolikanavan yläosassa, kohtuverenvuoto ja suonen pistokohdan hematooma.

^o Interstitiaalinen keuhkosairaus/keuhkokuume sisältää keuhkotulehduksen, säteilykeuhkotulehduksen, keuhkorakkuloiden, keuhkoputkitulehduksen ja keuhkojen säteilyvaurion.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Aminotransferaasiarvojen suureneminen (ASAT‑ tai ALAT‑arvon suureneminen)

Laboratorioarvioinnin perusteella ALAT‑arvon suurenemista ilmoitettiin 55,5 %:lla potilaista ja ASAT‑arvon suurenemista 58,9 %:lla potilaista. Asteen 3 tai 4 ALAT‑arvon suurenemista ilmoitettiin 11,8 %:lla potilaista ja asteen 3 tai 4 ASAT‑arvon suurenemista 10,6 %:lla potilaista.

ASAT‑arvon kohdalla ensimmäiseen suurenemiseen kuluneen ajan mediaani oli 4,3 viikkoa (vaihteluväli: 0,7–151,7) ja ALAT‑arvon kohdalla 4,3 viikkoa (vaihteluväli: 0,9–144,0).

On suositeltavaa muuttaa annosta, jos potilaalla esiintyy asteen 3 tai 4 ALAT‑ tai ASAT‑arvon suurenemista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

QT‑ajan piteneminen

Niillä 792 potilaalla, joille tehtiin EKG, löydösten arvioinnissa todettiin, että 7,3 %:lla potilaista QTcF‑enimmäisaika oli lähtötilanteen jälkeen > 500 ms ja 19,8 %:lla QTcF-ajan suurin pitenemä lähtötilanteesta oli > 60 ms. Viimeisellä lähtötilanteen jälkeisellä mittauskerralla QTc‑arvon pitenemistä > 60 ms:lla ilmoitettiin 2,1 %:lla potilaista.

Kääntyvien kärkien takykardiaa, äkkikuolemia, kammiotakykardiaa, kammiovärinää tai kammiolepatusta selperkatinibiin liittyen ei ilmoitettu. Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa QT‑ajan pidentymisen vuoksi.

Retsevmo‑hoito voidaan joutua tauottamaan tai annosta voidaan joutua muuttamaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hypertensio

Niillä 793 potilaalla, joilta mitattiin verenpaine, systolinen paine suureni lähtötilanteesta enintään 31 mmHg (mediaani; vaihteluväli: –12, +96). Vain 10,8 %:lla potilaista lähtötilanteen aste pysyi ennallaan hoidon aikana, 42,2 %:lla se suureni 1 asteella, 37,1 %:lla 2 asteella ja 9,3 %:lla 3 asteella. Hoidosta johtuvaa hypertensiota ilmoitettiin 43,9 %:lla potilaista, joilla oli anamneesissa hypertensiota (28,2 %:lla aste 3, 4), ja 38,8 %:lla potilaista, joilla ei ollut anamneesissa hypertensiota (13,7 %:lla aste 3, 4).

Kaiken kaikkiaan yhteensä 19,6 %:lla esiintyi hoidon aikana ilmennyttä asteen 3 hypertensiota (määritelmä: systolinen maksimiverenpaine yli 160 mmHg). Asteen 4 hoitoon liittyvää hypertensiota raportoitiin 0,1 %:lla potilaista. Diastolista verenpainetta koskevat tulokset olivat samaa luokkaa, mutta suurenemat olivat pienempiä.

Yksi potilas lopetti hoidon pysyvästi hypertension takia. Annoksen muuttaminen on suositeltavaa, jos potilaalle kehittyy hypertensio (ks. kohta Annostus ja antotapa). Selperkatinibihoito on lopetettava pysyvästi, jos lääketieteellisesti merkitsevää hypertensiota ei saada hallintaan verenpainelääkityksellä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyys

Yliherkkyyden oireita ja löydöksiä olivat kuume, ihottuma ja nivelkipu tai lihaskipu sekä samanaikainen verihiutalearvon pieneneminen tai aminotransferaasiarvon suureneminen.

LIBRETTO‑001-tutkimuksessa 24,7 % (197/796) selperkatinibilla hoidetuista potilaista oli saanut aiemmin PD‑1- tai PD‑L1-immunoterapiaa. Yliherkkyyttä esiintyi yhteensä 5,9 %:lla (47/796) selperkatinibia saaneista potilaista. Asteen 3 yliherkkyyttä esiintyi 1,9 %:lla (15/796) potilaista. Näistä 47 potilaasta, joilla esiintyi yliherkkyyttä, 55,3 %:lla (26/47) oli ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä ja he olivat saaneet aiempaa PD‑1- tai PD‑L1-immunoterapiaa. Asteen 3 yliherkkyyttä esiintyi 3,6 %:lla (7/197) potilaista, jotka olivat saaneet aiempaa PD‑1- tai PD‑L1-immunoterapiaa. Ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 1,9 viikkoa (vaihteluväli: 0,7–112,1 viikkoa): 1,7 viikkoa potilailla, jotka olivat saaneet aiempaa PD‑1- tai PD‑L1-immunoterapiaa ja 4,4 viikkoa potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa anti-PD-1/PD-L1- immunoterapiaa.

Retsevmo‑hoito voidaan joutua tauottamaan tai annosta voidaan joutua muuttamaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Verenvuodot

Asteen ≥ 3 verenvuototapahtumia esiintyi 3,1 %:lla selperkatinibia saaneista potilaista. Neljällä potilaalla (0,5 %) verenvuototapahtuma johti kuolemaan. Näistä kaksi oli aivoverenvuotoa, ja yksi trakeostoomakohdan verenvuoto ja yksi veriyskä. Ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 24,3 viikkoa (vaihteluväli: 0,1–147,6 viikkoa).

Selperkatinibihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu vaikea tai henkeä uhkaava verenvuoto (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lisätietoa erityisryhmistä

Pediatriset potilaat

LIBRETTO‑001‑tutkimuksessa oli kolme < 18‑vuotiasta potilasta (vaihteluväli: 15–17 v). Selperkatinibin turvallisuutta alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Iäkkäät

Selperkatinibia saaneista potilaista 24,4 % oli ≥ 65–74‑vuotiaita, 8,3 % oli 75–84‑vuotiaita ja 1,0 % oli ≥ 85‑vuotiaita. Ilmoitettujen vakavien haittatapahtumien yleisyys oli suurempi ≥ 65–74‑vuotiailla (51,5 %), 75–84‑vuotiailla (56,1 %) ja ≥ 85‑vuotiailla potilailla (100,0 %) kuin < 65‑vuotiailla (39,4 %).

Selperkatinibihoidon lopettamiseen johtaneiden haittatapahtumien yleisyys oli suurempi ≥ 65–74‑vuotiailla (7,2 %), 75–84‑vuotiailla (18,2 %) ja ≥ 85‑vuotiailla potilailla (25,0 %) kuin < 65‑vuotiailla (6,8 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Yliannostuksen oireita ei ole todennettu. Jos yliannostusta epäillään, potilaalle on annettava elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC‑koodi: L01EX22

Vaikutusmekanismi

Selperkatinibi on RET (rearranged during transfection) ‑reseptorityrosiinikinaasin estäjä. Selperkatinibi esti villin tyypin RET‑kinaasia ja useita mutatoituneita RET‑isoformeja sekä VEGFR1‑ ja VEGFR3‑kinaaseja; IC50‑arvojen vaihteluväli oli 0,92–67,8 nM. Muissa entsyymikokeissa selperkatinibi esti myös FGFR1‑, FGFR2‑ ja FGFR3 ‑kinaaseja suurempina pitoisuuksina, jotka olivat kuitenkin kliinisesti saavutettavissa. Sitoutumistutkimuksessa havaittiin merkitsevää antagonistista sitoutumista (> 50 %) serotoniinin (5‑HT) kuljettajaproteiiniin (70,2 % antagonismi) ja α2C‑adrenoreseptoriin (51,7 % antagonismi), kun selperkatinibin pitoisuus oli 1 µM. Pitoisuus 1 µM on noin 7 kertaa suurempi kuin sitoutumaton enimmäispitoisuus plasmassa tehokkaan selperkatinibiannoksen käytön yhteydessä.

Tietyt RET‑geenin pistemutaatiot tai kromosomien uudelleenjärjestymät, joihin liittyy RET‑geenin in‑frame ‑fuusio eri partnerien kanssa, voivat johtaa konstitutiivisesti aktivoituneisiin kimeerisiin RET‑fuusioproteiineihin. Fuusioproteiinit voivat toimia onkogeenisinä ajureina edistämällä kasvainsolulinjojen soluproliferaatiota. In vitro- ja in vivo ‑kasvainmalleissa selperkatinibilla osoitettiin olevan antituumori-vaikutusta soluissa, joissa RET‑proteiini on konstitutiivisesti aktiivinen geenifuusioiden ja ‑mutaatioiden seurauksena (mm. CCDC6‑RET, KIF5B‑RET, RET V804M ja RET M918T). Lisäksi selperkatinibilla osoitettiin olevan vaikutusta kasvaimeen hiirillä, joille oli implantoitu intrakraniaalisesti potilaalta peräisin oleva RET‑fuusiogeenipositiivinen kasvain.

Farmakodynamiikka

Sydämen elektrofysiologia

Perusteellisessa QT‑tutkimuksessa, johon osallistui 32 tervettä tutkittavaa ja jossa käytettiin positiivista vertailuvalmistetta, ei todettu suurta QTcF‑ajan muutosta (> 20 ms), kun selperkatinibipitoisuudet olivat samaa luokkaa kuin hoitoannostuksen käytössä. Altistus‑vasteanalyysi osoitti, että hoitotasoa suuremmat pitoisuudet voivat johtaa QTc‑ajan pitenemiseen > 20 ms:lla. Selperkatinibia saaneilla potilailla ilmoitettiin QT‑ajan pitenemistä. Tästä syystä hoidon tauottaminen tai annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen teho ja turvallisuus

Retsevmo‑valmisteen tehoa arvioitiin vaiheen 1/2 avoimessa yksihaaraisessa kliinisessä monikeskustutkimuksessa (LIBRETTO‑001) aikuispotilailla, joilla oli pitkälle edennyt RET‑fuusiopositiivinen ei‑pienisoluinen keuhkosyöpä tai RET‑fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä, sekä aikuisilla ja nuorilla potilailla, joilla oli RET‑mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä. Tutkimus sisälsi kaksi osaa: vaihe 1 (annoksen suurentaminen) ja vaihe 2 (tutkimuksen laajennus). Vaiheessa 1 ensisijaisena tavoitteena oli määrittää suositeltu selperkatinibiannos vaihetta 2 varten. Vaiheessa 2 ensisijaisena tavoitteena oli arvioida selperkatinibin vaikutusta kasvaimeen määrittämällä kokonaisvaste (ORR) riippumattoman arviointitoimikunnan arvioimana. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli RECIST‑kriteerien version 1.1 mukainen mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva tauti, näyttö kasvaimen RET‑geenimuutoksesta ja joilla tavanomainen hoito oli epäonnistunut tai potilas ei sietänyt sitä. Potilas soveltui tutkimukseen keskushermostoetäpesäkkeistä huolimatta, jos tila oli stabiili. Sen sijaan tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli oireinen keskushermoston primaarikasvain, etäpesäkkeitä, leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai selkäydinkompressio. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, joilla oli jokin muu tiedossa oleva primaarinen ajurimuutos kuin RET, kliinisesti merkittävä aktiivinen sydän‑ ja verisuonitauti, anamneesissa sydäninfarkti tai QTcF‑aika > 470 ms.

Tutkimuksen vaiheessa 2 potilaat saivat Retsevmo‑valmistetta 160 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa, kunnes ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä, tai taudin etenemistä. RET‑geenimuutos määritettiin prospektiivisesti paikallisissa laboratorioissa NGS‑menetelmällä (uuden sukupolven sekvensointi), PCR‑menetelmällä (polymeraasiketjureaktio) tai FISH‑menetelmällä (fluoresenssi in situ ‑hybridisaatio). Ensisijainen tehon tulosmuuttuja oli kokonaisvaste (ORR), jonka arvioi sokkoutettu riippumaton arviointitoimikunta RECIST v1.1 ‑kriteerien perusteella. Toissijaisia tehon tuloksia olivat vasteen kesto (DOR), etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS).

Aiemmin hoitamaton RET-fuusiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

LIBRETTO-001-tutkimukseen otettiin mukaan 356 RET-fuusiopositiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta. Näistä 69 ei ollut aiemmin saanut hoitoa. Mediaani-ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli 23–92 vuotta). 62,3 % potilaista oli naisia. 69,6 % potilaista oli valkoisia, 18,8 % oli aasialaisia, 5,8 % oli mustia ja 69,6 % ei ollut koskaan tupakoinut. Useimmilla potilailla (98,6 %) oli metastaattinen sairaus tutkimukseen otettaessa ja 23,2 %:lla oli lähtötilanteessa keskushermoston etäpesäkkeitä tutkijan arvioiden mukaan. ECOG-toimintakykyluokaksi ilmoitettiin 0–1 (94,2 %) tai 2 (5,8 %). Yleisin fuusiopartneri oli KIF5B (69,6 %), jota seurasi CCDC6 (14,5 %) ja sitten NCOA4 (1,4 %). Aiemmin hoitamattoman RET-fuusiopositiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidon tehotuloksista on yhteenveto taulukossa 4.

Taulukko 4. Objektiivinen vaste ja vasteen kesto

Ei arv. = ei arvioitavissa

* Seurannan keston mediaani oli 20,27 kuukautta (25., 75. prosenttipiste: 12,9, 26,7)

Tiedon katkaisupäivä: 15.6.2021

Aiemmin hoidettu RET-fuusiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Yhteensä 247 potilasta oli saanut aiemmin platinapohjaista kemoterapiaa. Mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 23–81 vuotta). 56,7 % potilaista oli naisia. 43,7 % potilaista oli valkoisia, 47,8 % aasialaisia, 4,9 % mustia ja 66,8 % ei ollut koskaan tupakoinut. Useimmilla potilailla (97,2 %) oli metastaattinen sairaus tutkimukseen otettaessa ja 31,2 %:lla oli lähtötilanteessa keskushermoston etäpesäkkeitä tutkijan arvion mukaan. ECOG-toimintakykyluokaksi ilmoitettiin 0–1 (97,2 %) tai 2 (2,8 %). Yleisin fuusiopartneri oli KIF5B (61,9 %), jota seurasi CCDC6 (21,5 %) ja sitten NCOA4 (2,0 %). Aikaisempien systeemisten hoitojen mediaanimäärä oli 2 (vaihteluväli 1–15) ja 43,3 % (n = 107/247) sai 3 tai useampaa aikaisempaa systeemistä hoitoa. Aikaisemmat hoidot sisälsivät anti-PD1/PD L1 -hoidon (58,3 %), multikinaasi-inhibiittorin (MKI) (34,4 %) ja taksaanit (34,8 %). 39,3 %:lla oli muuta systeemistä hoitoa. Taulukossa 5 on yhteenveto tehotuloksista aiemmin hoidetuilla RET-fuusiopositiivisilla ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla.

Taulukko 5. Objektiivinen vaste ja vasteen kesto

Ei arv. = ei arvioitavissa

* Seurannan keston mediaani oli 21,19 kuukautta (25., 75. prosenttipiste: 16,6, 26,0)

Tiedon katkaisupäivä: 15.6.2021

Keskushermostovaste RET‑fuusiopositiivisessa ei‑pienisoluisessa keuhkosyövässä
Riippumattoman arviointitoimikunnan arvioima keskushermoston objektiivinen vasteprosentti oli 84,6 % (22/26; 95 % lv: 65,1–95,6) 26 potilaalla, joilla oli mitattavissa oleva sairaus. Täydellinen vaste havaittiin 7 (26,9 %) potilaalla ja osittainen vaste 15 (57,7 %) potilaalla. Keskushermostovasteen keston (CNS DOR) mediaani oli 9,36 kuukautta (95 % lv: 7,4–15,3).

RET‑fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä – aiemmin hoidettu

LIBRETTO‑001‑tutkimukseen otetuista potilaista, joilla oli RET‑fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä ja jotka olivat saaneet aiemmin jotain muuta systeemistä hoitoa kuin radiojodia, 22 potilaalla oli mahdollisuus seurantaan vähintään 6 kuukauden ajan, ja heidän katsottiin soveltuvan tehoarviointiin. Tehon ensisijainen arviointi perustui ensimmäisiin 19 potilaaseen 22:sta tutkimukseen peräkkäin otetusta potilaasta. Ensisijaisessa analyysipopulaatiossa iän mediaani oli 54 vuotta (vaihteluväli 25–88 vuotta). Potilaista 47,4 % oli miehiä. Potilaista 73,7 % oli valkoihoisia, 10,5 % aasialaisia, 5,3 % mustaihoisia ja 5,3 % latinalaisamerikkalaisia. ECOG‑toimintakykyluokaksi ilmoitettiin 0–1 (89,5 %) tai 2 (10,5 %). Potilaista 100 %:lla oli etäpesäkkeinen tauti. Potilaiden aiempien systeemisten hoitojen mediaanimäärä oli 4 (vaihteluväli: 1–7). Aiempia hoitoja olivat radiojodi (84,2 %) ja multikinaasi-inhibiittori (78,9 %). Potilaista 42,1 % oli saanut muuta systeemistä hoitoa. Eri histologiatyyppejä 19 potilaalla olivat: papillaarinen (n = 13), huonosti erilaistunut (n = 3), anaplastinen (n = 2) ja Hürthlen solu (n = 1). Yleisin fuusiopartneri oli CCDC6 (47,4 %) ja toiseksi yleisin NCOA4 (31,6 %).

Aiemmin hoidetun RET‑fuusiopositiivisen kilpirauhassyövän hoidon tehotuloksista on yhteenveto taulukossa 6.

Ei arv. = ei arvioitavissa

* Seurannan keston mediaani oli 20,27 kk (25., 75. prosenttipiste: 12,9, 25,4) ensimmäisillä 19 potilaalla ja 20,27 kk (25., 75. prosenttipiste: 12,6, 25,4) 22 potilaalla, joilla voitiin arvioida tehoa.

RET-mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä, jota ei ole hoidettu vandetanibilla ja kabotsantinibilla

LIBRETTO-001 -tutkimukseen otetusta 319 potilaasta, joilla oli RET-mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä, 142 potilasta ei ollut aiemmin saanut kabotsantinibi- ja vandetanibihoitoa. Näistä 115 oli aiemmin hoitamatonta ja 27 oli aiemmin saanut muuta systeemistä hoitoa. Potilaiden, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kabotsantinibia ja vandetanibia, iän mediaani oli 57 vuotta (vaihteluväli 15–87 vuotta). Potilaista 2 (1,4 %) oli alle 18-vuotiaita, 58,5 % oli miehiä. Potilaista 86,6 % oli valkoihoisia, 5,6 % aasialaisia ja 1,4 % mustaihoisia ja 4,9 % latinalaisamerikkalaisia. Useimmilla potilailla (97,9 %) oli metastaattinen sairaus tutkimukseen ottamisen yhteydessä. ECOG-toimintakykyluokaksi ilmoitettiin 0-1 (95,8 %) tai 2 (4,2 %). Yleisin mutaatio oli M918T (60 %), jota seurasivat solunulkoiset kysteiinimutaatiot (23,2 %). Potilaiden, joilla oli RET-mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä ja jotka eivät olleet saaneet kabotsantinibi- ja vandetanibihoitoa, hoidon tehotuloksista on yhteenveto taulukossa 7.

Ei arv. = ei arvioitavissa

* Seurannan keston mediaani oli 20,3 kuukautta (25., 75. prosenttipiste: 14,2, 25,8).
Tiedon katkaisupäivä 15.6.2021

Aiemmin hoidettu RET‑mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä

LIBRETTO‑001‑tutkimukseen otetuista potilaista, joilla oli RET‑mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä, 151 potilasta oli aiemmin hoidettu kabotsantinibillä ja/tai vandetanibilla, ja heidän katsottiin soveltuvan tehoarviointiin. Iän mediaani oli 58 vuotta (vaihteluväli 17–90 vuotta); 1 potilas (0,7 %) oli < 18‑vuotias. Potilaista 63,6 % oli miehiä. Potilaista 90,1 % oli valkoihoisia, 1,3 % aasialaisia, 1,3 % mustaihoisia ja 6,6 % latinalaisamerikkalaisia. ECOG‑toimintakykyluokaksi ilmoitettiin 0–1 (92,7 %) tai 2 (7,3 %). Potilaista 98,0 %:lla oli etäpesäkkeinen tauti. Yleisin mutaatio oli M918T (65,6 %) ja toiseksi yleisimpiä olivat ekstrasellulaariset kysteiinimutaatiot (15,6 %). Potilaista 100 % (n = 151) oli saanut aiempaa systeemistä hoitoa (aiempien systeemisten hoitojen mediaanimäärä 2) ja 27,8 % (n = 42) oli saanut vähintään 3:a aiempaa systeemistä hoitoa.

Aiemmin hoidetun RET‑mutaatiopositiivisen medullaarisen kilpirauhassyövän hoidon tehotuloksista on yhteenveto taulukossa 8.

Ei arv. = ei arvioitavissa

* Seurannan keston mediaani oli 22,93 kk (25., 75. prosenttipiste: 17,5, 29,4).
Tiedon katkaisupäivä 15.6.2021

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset selperkatinibi-valmisteen käytöstä 6 kk ikäisillä ja sitä nuoremmilla potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset selperkatinibi-valmisteen käytöstä yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä uusiutuneille/refraktääreille kiinteille kasvaimille, mukaanlukien RET‑fuusiopositiiviset kiinteät kasvaimet, RET‑mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä, ja muut RET-muutoksen/aktivaation sisältämät kasvaimet (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Selperkatinibin farmakokinetiikkaa arvioitiin potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen kiinteä kasvain. Potilaille annettiin 160 mg selperkatinibia kahdesti vuorokaudessa, ellei toisin mainita. Selperkatinibin vakaan tilan AUC‑arvo ja C_max‑arvo suurenivat lineaarisesta supra-additiiviseen tapaan annosalueella 20 mg kerran vuorokaudessa – 240 mg kahdesti vuorokaudessa.

Vakaa tila saavutettiin noin 7 vuorokaudessa, ja kumuloitumissuhteen mediaani annostuksella 160 mg kahdesti vuorokaudessa oli 3,4‑kertainen. Keskiarvo selperkatinibin vakaan tilan [variaatiokerroin (CV%)] C_max‑arvolle oli 2 980 (53 %) ng/ml ja AUC_0‑24h‑arvon keskiarvo oli 51 600 (58 %) ng*h/ml.

In vivo -tutkimukset osoittavat, että selperkatinibi on lievä P-gp:n estäjä.

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että kliinisesti merkittävät selperkatinibipitoisuudet eivät estä eivätkä indusoi CYP1A2‑, CYP2B6‑, CYP2C9‑, CYP2C19‑ eivätkä CYP2D6‑toimintaa.

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että kliinisesti merkittävät selperkatinibipitoisuudet estävät MATE1‑ ja BCRP‑toimintaa, mutta eivät OAT1‑, OAT3‑, OCT1‑, OCT2‑, OATP1B1‑, OATP1B3‑, BSEP‑ eivätkä MATE2‑K‑toimintaa. Selperkatinibi saattaa suurentaa seerumin kreatiniinipitoisuutta estämällä MATE1‑toimintaa ja vähentämällä täten kreatiniinin erittymistä munuaistubulusten kautta.

Imeytyminen

Suun kautta annetun 160 mg annoksen jälkeen Retsevmo imeytyi nopeasti; T_max oli noin 2 tuntia. Suun kautta annetun valmisteen absoluuttisen biologisen hyötyosuuden geometrinen keskiarvo oli 73,2 % (vaihteluväli: 60,2–81,5 %).

Ruoan vaikutus

Tyhjään mahaan otetun selperkatinibin AUC‑ ja C_max‑arvoon verrattuna selperkatinibin AUC‑arvo suureni 9 % ja C_max‑arvo pieneni 14 %, kun terveille tutkittaville annettiin 160 mg kerta‑annos suun kautta runsasrasvaisen aterian yhteydessä. Muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Selperkatinibi voidaan siis ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jakautuminen

Selperkatinibin jakautumistilavuuden (V_ss/F) keskiarvo (CV%) oli populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella 191 l (69 %), kun selperkatinibia annettiin suun kautta aikuispotilaille. Selperkatinibi sitoutuu ihmisellä 96‑prosenttisesti plasman proteiineihin in vitro, eikä sitoutuminen ole pitoisuudesta riippuvaista. Veri–plasma‑pitoisuussuhde on 0,7.

Biotransformaatio

Selperkatinibi metaboloituu lähinnä CYP3A4‑välitteisesti. Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta 160 mg kerta‑annos radioaktiivisesti merkittyä [¹⁴C]‑selperkatinibia, plasmasta mitatuista radioaktiivisista komponenteista 86 % oli muuttumatonta selperkatinibia.

Eliminaatio

Selperkatinibin puhdistuman (CL/F) keskiarvo (CV%) oli 6,0 l/h (49 %) ja puoliintumisaika 22 tuntia, kun selperkatinibia annettiin suun kautta aikuispotilaille. Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta 160 mg kerta‑annos radioaktiivisesti merkittyä [¹⁴C]‑selperkatinibia, 69 % annetusta radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen (14 % muuttumatonta) ja 24 % virtsaan (11,5 % muuttumatonta).

Erityisryhmät

Ikä, sukupuoli ja paino

Iällä (vaihteluväli: 15–90 v) tai sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta Retsevmo‑valmisteen farmakokinetiikkaan. Jos potilas painaa < 50 kg, Retsevmo‑hoito on aloitettava annostuksella 120 mg kahdesti vuorokaudessa, ja jos potilas painaa ≥ 50 kg, Retsevmo‑hoito on aloitettava annostuksella 160 mg kahdesti vuorokaudessa.

Maksan vajaatoiminta

Selperkatinibin AUC_0‑∞‑arvo suureni 7 % tutkittavilla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta, ja 32 % tutkittavilla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokitus). Näin ollen altistus selperkatinibille (AUC) lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child–Pugh‑luokka A tai B) on verrattavissa altistukseen terveillä tutkittavilla 160 mg annoksen käytön yhteydessä.

Selperkatinibin AUC_0‑∞‑arvo suureni 77 % tutkittavilla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka C). Selperkatinibin turvallisuudesta vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla on niukasti kliinistä tietoa. Tästä syystä annoksen muuttamista suositellaan, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta

Kun kliinisen farmakologian tutkimuksessa annettiin selperkatinibia 160 mg kerta‑annoksena, altistus (AUC) ei muuttunut lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 15 ml/min) sairastavia ja dialyysihoitoa saavia potilaita ei ole tutkittu.

Pediatriset potilaat

Niukkojen farmakokineettisten tietojen perusteella C_max‑arvo ja AUC‑arvo olivat samaa luokkaa nuorilla potilailla, 12–18‑vuotiailla ja aikuisilla.

Toistuvan altistuksen tutkimuksia toteutettiin nuorilla ja kesken-/täysikasvuisilla rotilla ja kesken-/täysikasvuisilla minisioilla toksisuuden selvittämiseksi. Rotalla ja minisialla yleisiä toksisuuden kohde‑elimiä olivat hematopoieettinen järjestelmä, imukudokset, kieli, haima, ruoansulatuskanava, epifyysilevy ja urosten lisääntymiselinten kudokset. Yleensä kyseisten elinten toksisuudet olivat korjautuvia lukuun ottamatta kivesten toksisuutta nuorilla ja kesken-/täysikasvuisilla eläimillä ja muutoksia epifyysilevyissä nuorilla rotilla. Korjautuvaa toksisuutta havaittiin minisioilla vain munasarjoissa. Suuria annoksia käytettäessä ruoansulatuskanavan toksisuus aiheutti minisikojen sairastavuutta altistuksilla, jotka olivat yleisesti ottaen pienempiä kuin ihmisillä määritetyt altistukset suositusannosta käytettäessä. Yhdessä minisikatutkimuksessa naarailla havaittiin lievää, korjautuvaa QTc‑ajan pitenemisen lisääntymistä; muutos oli noin 12 % verrattuna verrokkeihin ja 7 % verrattuna annosta edeltäviin arvoihin. Vain rotilla havaittuja toksisuuden kohde‑elimiä olivat etuhammas, maksa, emätin, keuhkot ja Brunnerin rauhanen sekä usean kudoksen mineralisoituminen, johon liittyi hyperfosfatemia. Vain näissä elimissä rotilla esiintyneet toksisuudet olivat korjautuvia.

Toksisuus nuorilla

Selperkatinibi-altistus, joka oli noin 0,5-2 kertainen aikuisten ihmisten altistukseen verrattuna, aiheutti kuolleisuutta alle 21 päivän ikäisillä rotilla. Vertailukelpoinen altistus siedettiin 21 päivän ikäisillä ja sitä vanhemmilla rotilla.

Nuorilla ja kesken-/täysikasvuisilla rotilla ja kesken-/täysikasvuisilla minisioilla, joilla oli avoimet kasvulevyt, ilmeni mikroskooppisia hypertrofisia, hyperplastisia ja dysplastisia muutoksia rustoisissa kasvulevyissä (physis selperkatinibin annon jälkeen. Nuorilla rotilla kasvulevyjen dysplasia oli peruuttamaton ja siihen liittyi reisiluun pituuden väheneminen ja luun mineraalitiheyden väheneminen. Luuston muutoksia havaittiin altistustasoilla, jotka vastasivat aikuispotilaiden altistusta suositeltua annostusta 160 mg kahdesti vuorokaudessa käytettäessä.

Nuorilla urosrotilla, joille annettiin selperkatinibia ja joiden annettiin saavuttaa lisääntymisikä annostelun lopettamisen jälkeen, ilmeni lisääntymiskyvyn heikkenemistä, kun ne paritettiin hoitamattomien naarasrottien kanssa. Kun altistustaso oli noin 3,4-kertainen verrattuna aikuisten tehokkaaseen altistukseen, havaittiin hedelmällisyyden ja parittelun indeksien laskua, lisääntynyttä ennen ja jälkeen alkion kiinnittymisen tapahtuvaa menetystä ja elävien alkioiden lukumäärän vähenemistä.

Geenitoksisuus

Selperkatinibi ei ole geenitoksinen hoitoannoksia käytettäessä. Rotan mikrotumatestissä in vivo selperkatinibi oli positiivinen, kun pitoisuudet olivat > 7‑kertaisia verrattuna C_max‑arvoon käytettäessä ihmisen annosta 160 mg kahdesti vuorokaudessa. In vitro ‑mikrotumatestissä ihmisen ääreisveren lymfosyyteillä havaittiin moniselitteinen vaste, kun pitoisuus oli noin 485‑kertainen verrattuna C_max‑arvoon käytettäessä ihmisen annosta.

Mutageneesi

Selperkatinibi ei aiheuttanut mutaatioita bakteereilla tehdyssä mutageenisuuskokeessa.

Karsinogeneesi

Selperkatinibin karsinogeenisuutta koskevia pitkäaikaistutkimuksia ei ole tehty.

Alkiotoksisuus/teratogeenisuus

Eläinten lisääntymistutkimusten tietojen ja selperkatinibin vaikutusmekanismin perusteella selperkatinibin anto raskaana olevalle naiselle voi aiheuttaa haittaa sikiölle. Alkiokuolemia ja epämuodostumia todettiin, kun tiineille rotille annettiin selperkatinibia organogeneesin aikana ja kun emon altistukset olivat suunnilleen samaa luokkaa kuin ihmisten suositusannosten (160 mg kahdesti vuorokaudessa) yhteydessä.

Lisääntymistoksisuus

Rotilla ja minisioilla toteutettujen tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että selperkatinibi voi heikentää miesten ja naisten hedelmällisyyttä.

Urosrotilla toteutetussa hedelmällisyystutkimuksessa havaittiin annosriippuvaista itusolukatoa ja spermatidiretentiota subkliinisillä AUC‑perusteisilla altistustasoilla (0,2‑kertaisia verrattuna kliiniseen altistukseen ihmisen suositusannoksen käytössä). Vaikutuksiin liittyi elinten painon lasku, siittiöiden liikkuvuuden huononeminen ja poikkeavien siittiöiden määrän suureneminen, kun AUC‑perusteiset altistustasot olivat noin kaksinkertaiset verrattuna kliiniseen altistukseen ihmisen suositusannoksen käytössä. Urosrottien hedelmällisyystutkimuksen mikroskooppilöydökset olivat yhdenmukaisia rotilla ja minisioilla toteutetuissa toistuvan altistuksen tutkimuksissa havaittujen vaikutusten kanssa. Annosriippuvaiseen, korjautumattomaan kivesten degeneraatioon liittyi luminaalisten siittiöiden väheneminen lisäkiveksissä subkliinisillä AUC‑perusteisilla altistustasoilla (0,1–0,4‑kertaisia verrattuna kliiniseen altistukseen ihmisen suositusannoksen käytössä).

Naarasrotilla toteutetussa hedelmällisyyttä ja alkion varhaiskehitystä koskeneessa tutkimuksessa havaittiin kiimakiertojen määrän vähenemistä sekä alkiokuolemia AUC‑perusteisilla altistustasoilla, jotka olivat suunnilleen samaa luokkaa kuin kliininen altistus ihmisen suositusannoksen käytössä. Rotilla toteutetuissa toistuvan altistuksen tutkimuksissa havaittiin korjautuvaa emättimen epiteelisolujen muuttumista limaa erittäviksi soluiksi ja yksittäisten solujen sarveistumista sekä kiimakiertojen muutoksia kliinisesti merkittävillä AUC‑perusteisilla altistustasoilla. Minisioilla havaittiin keltarauhasten vähenemistä ja/tai keltarauhaskystia subkliinisillä AUC‑perusteisilla kliinisillä altistustasoilla (0,07–0,3‑kertaisia verrattuna kliiniseen altistukseen ihmisen suositusannoksen käytössä).

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa
Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Kapselin kuori

Retsevmo 40 mg kova kapseli
Liivate
Titaanidioksidi (E171)
Rautaoksidi (E172)

Retsevmo 80 mg kova kapseli
Liivate
Titaanidioksidi (E171)
Briljanttisininen (E133)

Kapselin musta muste

Shellakka
Etanoli 96 %
Isopropyylialkoholi
Butanoli
Propyleeniglykoli
Puhdistettu vesi
Ammoniakki, väkevä
Kaliumhydroksidi
Musta rautaoksidi

Ei oleellinen.

2 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RETSEVMO kapseli, kova
40 mg 56 fol (1401,32 €)
80 mg 112 fol (5162,32 €)

PF-selosteen tieto

Muovipurkki

Yksi pakkaus sisältää 1 HDPE‑purkin, jossa on muovinen kierrekorkki.

Retsevmo 40 mg kova kapseli
Retsevmo 40 mg kovat kapselit toimitetaan 60 kappaleen HDPE‑purkissa.

Retsevmo 80 mg kova kapseli
Retsevmo 80 mg kovat kapselit toimitetaan 60 kappaleen tai 120 kappaleen HDPE‑purkissa.

Läpipainopakkaus

Retsevmo 40 mg kova kapseli
14, 42, 56 tai 168 kovaa kapselia alumiinifoliolla sinetöidyissä PCTFE/PVC-läpipainopakkauksissa läpipainopakkauskortissa.

Retsevmo 80 mg kova kapseli
14, 28, 56 tai 112 kovaa kapselia alumiinifoliolla sinetöidyissä PCTFE/PVC-läpipainopakkauksissa läpipainopakkauskortissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Retsevmo 40 mg kova kapseli

Harmaa, läpinäkymätön kapseli, 6 x 18 mm (koko 2), jossa mustalla musteella merkinnät ”Lilly”, ”3977” ja ”40 mg”.

Retsevmo 80 mg kova kapseli

Sininen, läpinäkymätön kapseli, 8 x 22 mm (koko 0), jossa mustalla musteella merkinnät ”Lilly”, ”2980” ja ”80 mg”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RETSEVMO kapseli, kova
40 mg 56 fol
80 mg 112 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Selperkatinibi: Aikuisten pitkälle edenneen RET-fuusiopositiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja kilpirauhassyövän hoito sekä pitkälle edenneen RET-mutaatiopositiivisen medullaarisen kilpirauhassyövän hoito aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille erityisin edellytyksin (3072).

L01EX22

24.03.2023