TIVICAY dispergoituva tabletti 5 mg

Yksi dispergoituva tabletti sisältää dolutegraviirinatriumia vastaten 5 mg dolutegraviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Dispergoituva tabletti.

Tivicay on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille, nuorille ja 4 viikkoa täyttäneille, vähintään 3 kg painaville lapsille.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee määrätä lääkehoito.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee määrätä Tivicay-hoito.

Annostus

Aikuiset

Potilaat, joilla on HIV-1-infektio mutta ei dokumentoitua eikä kliinisesti epäiltyä integraasinestäjäresistenssiä

Suositeltu dolutegraviiriannos on 30 mg (kuusi 5 mg:n dispergoituvaa tablettia) suun kautta kerran vuorokaudessa.

Dolutegraviiri tulee annostella kaksi kertaa vuorokaudessa tässä potilasryhmässä, kun se yhdistetään tiettyihin muihin lääkkeisiin (esim. efavirentsiin, nevirapiiniin, tipranaviiri-ritonaviiriin tai rifampisiiniin). Ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Potilaat, joilla on HIV-1-infektio ja (dokumentoitu tai kliinisesti epäilty) integraasinestäjäresistenssi

Suositeltu dolutegraviiriannos on 30 mg (kuusi 5 mg:n dispergoituvaa tablettia) kaksi kertaa vuorokaudessa.

Tapauksissa, joissa dokumentoituun resistenssiin liittyy Q148 + ≥2 sekundaarimutaatiota kohdissa G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, mallinnus suosittaa korotetun annoksen harkitsemista potilaille, joiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset (vähemmän kuin kaksi vaikuttavaa ainetta) edenneen moniluokkaresistenssin vuoksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Päätös dolutegraviirin käytöstä näiden potilaiden hoidossa on tehtävä integraasinestäjäresistenssin profiilin pohjalta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Nuoret, lapset ja 4 viikkoa täyttäneet imeväiset, joiden paino on vähintään 3 kg

Potilaat, joilla on HIV-1-infektio eikä resistenssiä integraasinestäjäryhmän lääkkeille

Dolutegraviirin annossuositus riippuu potilaan painosta ja iästä (ks. taulukko 1 ja kohta Farmakokinetiikka).

Taulukko 1 Pediatristen potilaiden annossuositukset dispergoituville tableteille

Annoksen voi tarvittaessa jakaa kahdeksi yhtäsuureksi annokseksi, joista toinen tulee ottaa aamulla ja toinen illalla (ks. taulukko 2 ja kohta Farmakokinetiikka).

Taulukko 2 Vaihtoehtoiset pediatristen potilaiden annossuositukset dispergoituville tableteille

Potilaat, joilla on HIV-1-infektio ja resistenssi integraasinestäjäryhmän lääkkeille

Integraasinestäjäresistenssin yhteydessä ei ole riittävää tietoa dolutegraviriinin annossuosituksen antamiseksi nuorille, lapsille ja imeväisikäisille.

Kalvopäällysteiset tabletit

Tivicay on saatavilla dispergoituvina tabletteina 4 viikkoa täyttäneille ja vähintään 3 kg painaville potilaille ja potilaille, joille kalvopäällysteiset tabletit eivät sovellu. Tivicay on myös saatavilla kalvopäällysteisinä tabletteina 6 vuotta täyttäneille, vähintään 14 kg painaville potilaille. Potilaat voivat siirtyä dispergoituvista tableteista kalvopäällysteisiin tabletteihin ja päinvastoin. Dispergoituvien tablettien ja kalvopäällysteisten tablettien biologiset hyötyosuudet eivät kuitenkaan ole vertailtavissa, joten valmisteita ei voi vaihtaa suoraan keskenään samaa milligrammamäärää käyttäen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Esimerkiksi aikuisten suositusannos on dispergoituvia tabletteja käytettäessä 30 mg ja kalvopäällysteisiä tabletteja käytettäessä 50 mg. Jos potilas siirtyy dispergoituvista tableteista kalvopäällysteisiin tabletteihin tai päinvastoin, hänen on noudatettava lääkemuotokohtaisia annossuosituksia.

Unohtuneet annokset

Jos Tivicay-annos on unohtunut, potilaan on otettava Tivicay mahdollisimman pian, mikäli seuraavaan annokseen on aikaa yli 4 tuntia. Jos seuraavan annoksen ottamiseen on aikaa alle 4 tuntia, unohtunutta annosta ei pidä ottaa vaan on vain palattava normaaliin annostusohjelmaan.

Iäkkäät potilaat

Dolutegraviirin käytöstä yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vain vähän tutkimustietoa. Ei ole viitteitä siitä, että iäkkäiden potilaiden annostuksen pitäisi olla erilainen kuin nuorempien aikuispotilaiden (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa potilaita, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, ei dialyysihoitoa) munuaisten vajaatoiminta. Käytettävissä ei ole tietoja dialyysipotilaiden hoidosta, mutta farmakokineettisiä muutoksia ei odoteta esiintyvän tässä potilasryhmässä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh A tai B) ei vaadi annostuksen muuttamista. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh C) sairastavien potilaiden hoidosta ei ole käytettävissä tutkimustietoa. Siksi dolutegraviirin käytössä on noudatettava varovaisuutta näitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Dolutegraviirin turvallisuutta ja tehoa alle 4 viikon ikäisten tai alle 3 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tiedot eivät riitä dolutegraviirin annostussuositusten antamiseen nuorille, lapsille ja imeväisikäisille, jotka ovat resistenttejä integraasinestäjille. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

Tivicay voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos esiintyy integraasinestäjäresistenssiä, Tivicay tulisi mieluiten ottaa ruoan kanssa altistuksen tehostamiseksi (erityisesti potilailla, joilla on Q148-mutaatioita) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Dispergoituvat tabletit voidaan dispergoida juomaveteen tai nielaista kokonaisina juomaveden kera.

Valmisteen dispergointiin käytettävä vesimäärä riippuu lääkemääräyksen mukaisesta tablettimäärästä. Tabletti/tabletit on dispergoitava täysin ennen nielemistä. Tabletteja ei kuitenkaan saa pureskella, pilkkoa eikä murskata. Lääkeannos on annettava 30 minuutin kuluessa sen valmistelusta. Jos valmistelusta on kulunut yli 30 minuuttia, huuhdo annos pois ja valmistele uusi lääkeannos. Pakkausselosteessa on tabletin dispergoimista koskevat perusteelliset ohjeet (ks. Käyttöohjeet vaihe vaiheelta).

Mikäli tabletit nielaistaan kokonaisina potilaiden on nieltävä yksi tabletti kerrallaan tukehtumisriskin pienentämiseksi.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Lääkevalmisteet, joilla on kapeat terapeuttiset alueet ja jotka ovat orgaanisten kationien kuljettaja (OCT) 2:n substraatteja, mukaan lukien mutta ei rajoittuen fampridiiniin (tunnetaan myös nimellä dalfampridiini, ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Huomionarvoinen integraasinestäjäresistenssi

Harkittaessa dolutegraviirin käyttöä integraasinestäjäresistenssin yhteydessä on otettava huomioon, että dolutegraviirin teho on huomattavasti heikentynyt sellaisia viruskantoja vastaan, joissa on Q148 + ≥ 2 seuraavista sekundaarimutaatioista: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ks. kohta Farmakodynamiikka). On epävarmaa, missä määrin dolutegraviirilla saavutetaan lisätehoa tällaisen integraasinestäjäresistenssin yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyysreaktiot

Dolutegraviirihoidon aikana on raportoitu yliherkkyysreaktioita, joihin liittyi tyypillisesti ihottumaa, yleisoireita ja toisinaan elintoimintojen häiriöitä, kuten vaikeita maksareaktioita. Dolutegraviirin ja muiden epäilyksenalaisten lääkevalmisteiden käyttö on lopetettava heti, jos havaitaan yliherkkyysreaktioihin viittaavia merkkejä tai oireita (näitä voivat olla esimerkiksi vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy maksaentsyymiarvojen kohoaminen, kuume, yleinen huonovointisuus, väsymys, lihas- tai nivelsärky, rakkulat, suun leesiot, sidekalvotulehdus, kasvojen turvotus, eosinofilia tai angioedeema). Potilaan kliinistä tilaa sekä maksan aminotransferaasiarvoja ja bilirubiiniarvoa on seurattava. Ellei dolutegraviirin tai muiden epäilyksenalaisten lääkeaineiden käyttöä lopeteta heti, kun yliherkkyysoireet ilmaantuvat, seurauksena saattaa olla hengenvaarallinen allerginen reaktio.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii ‑sienen aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Elpyvän immuniteetin oireyhtymään sopivaa biokemiallisten maksa-arvojen kohoamista on havaittu dolutegraviirihoidon alkaessa joillakin potilailla, joilla oli samanaikaisesti myös B- ja/tai C-hepatiitti-infektio. Maksa-arvoja tulisi seurata, jos potilaalla on samanaikainen B- ja/tai C-hepatiitti-infektio. Erityistä huolellisuutta on noudatettava tehokkaan B-hepatiittihoidon aloituksessa tai ylläpidossa (hoitosuosituksia noudattaen), kun dolutegraviiripohjaista hoitoa aloitetaan samanaikaista B-hepatiitti-infektiota sairastaville potilaille (ks. kohta Haittavaikutukset).

Opportunistiset infektiot

Potilaille on selitettävä, ettei dolutegraviiri eikä mikään muukaan retroviruslääke paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Siksi potilaiden on oltava jatkuvasti näiden HIV:n liitännäissairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tarkassa valvonnassa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Dolutegraviirialtistusta pienentäviä tekijöitä on vältettävä, jos esiintyy integraasinestäjäresistenssiä. Näihin kuuluu myös samanaikainen käyttö dolutegraviirialtistusta pienentävien lääkevalmisteiden kanssa (esim. magnesiumia/alumiinia sisältävät antasidit, rauta- ja kalsiumvalmisteet, monivitamiinivalmisteet ja indusoivat lääkeaineet, etraviriini (ilman tehostettuja [boosted] proteaasin estäjiä), tipranaviiri-ritonaviiri, rifampisiini, mäkikuisma ja tietyt epilepsialääkkeet) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dolutegraviiri suurentaa metformiinipitoisuuksia. Sokeritasapainon säilyttämiseksi metformiiniannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, kun dolutegraviirin anto yhdessä metformiinin kanssa aloitetaan tai lopetetaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Metformiini eliminoituu munuaisten kautta, ja siksi on tärkeää tarkkailla munuaistoimintaa, kun metformiinia annetaan dolutegraviirin kanssa. Tämä yhdistelmä voi lisätä maitohappoasidoosin riskiä potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (3a-tason kreatiniinipuhdistuma, 45–59 ml/min), ja varovaisuutta suositellaan hoidettaessa näitä potilaita. Metformiiniannoksen pienentämistä tulisi harkita.

Osteonekroosi

Osteonekroosin katsotaan johtuvan useista eri tekijöistä (joita ovat esimerkiksi kortikosteroidien käyttö, bisfosfonaatit, alkoholinkäyttö, vaikea immuunivasteen heikkeneminen, suuri painoindeksi), mutta osteonekroositapauksia on raportoitu myös pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla potilailla ja/tai pitkään jatkuneen retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon aikana. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Paino ja aineenvaihduntaparametrit

Retroviruslääkityksen aikana paino sekä veren lipidi- ja glukoositasot saattavat nousta. Tällaiset muutokset voivat osittain liittyä sairauksien hallintaan ja elämäntapaan. Joissain tapauksissa on näyttöä hoidon vaikutuksesta lipidiarvojen ja painon nousuun. Veren lipidien ja glukoosin seurantaa varten viitataan vahvistettuihin HIV-hoidon ohjeisiin. Lipidiaineenvaihdunnan häiriö tulee hoitaa kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla.

Lamivudiini ja dolutegraviiri

Dolutegraviirin (50 mg kalvopäällysteisenä tablettina kerran päivässä) ja lamivudiinin (300 mg kerran päivässä) käyttöä kahden lääkkeen yhdistelmähoitona tutkittiin kahdessa laajassa satunnaistetussa ja sokkoutetussa tutkimuksessa eli GEMINI 1- ja GEMINI 2 ‑tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tämä hoito soveltuu HIV-1-infektion hoitoon ainoastaan tilanteessa, jossa viruksen ei tiedetä eikä epäillä olevan resistentti integraasinestäjien lääkeryhmän lääkkeille eikä lamivudiinille.

Apuaineet

Tivicay sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääkeaineiden vaikutus dolutegraviirin farmakokinetiikkaan

Kaikkia dolutegraviirialtistusta pienentäviä tekijöitä on vältettävä, jos potilaalla on integraasinestäjäresistenssi.

Dolutegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla UGT1A1-entsyymin välityksellä. Dolutegraviiri on myös UGT1A3:n, UGT1A9:n, CYP3A4:n, P-gp:n ja BCRP:n substraatti, joten näiden entsyymien toimintaa indusoivat lääkevalmisteet saattavat pienentää dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen terapeuttista tehoa (ks. taulukko 3). Dolutegraviirin samanaikainen käyttö näiden entsyymien toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa (ks. taulukko 3).

Tietyt mahalaukun happamuutta vähentävät lääkeaineet heikentävät dolutegraviirin imeytymistä (ks. taulukko 3).

Dolutegraviirin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

In vivo dolutegraviirilla ei ollut vaikutusta midatsolaamiin, joka on CYP3A4:n koetinsubstraatti. In vitro- ja/tai in vivo ‑tietojen perusteella dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat jonkin merkittävän entsyymin tai kuljettajaproteiinin kuten CYP3A4:n, CYP2C9:n ja P-gp:n substraatteja (ks. lisätietoja kohdasta Farmakokinetiikka).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 2:n (OCT2:n) ja MATE1-kuljettajaproteiinin (multidrug and toxin extrusion transporter 1) toimintaa. Potilaiden kreatiniinipuhdistuman (erittynyt osuus on riippuvainen OCT2- ja MATE-1-proteiinivälitteisestä kuljetuksesta) havaittiin pienentyneen 10–14 % in vivo. Dolutegraviiri saattaa suurentaa in vivo sellaisten lääkkeiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OCT2- ja/tai MATE-1-proteiineista (esim. fampridiini [tunnetaan myös nimellä dalfampridiini], metformiini) (ks. taulukko 3).

In vitro dolutegraviiri esti munuaisten kuljettajaproteiinien, orgaanisten anionien kuljettajaproteiinien OAT1:n ja OAT3:n toimintaa. Koska OAT-substraatti tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut in vivo, on OAT1:n inhiboituminen epätodennäköistä in vivo. OAT3-kuljettajaproteiinin inhibitiota ei ole tutkittu in vivo. Dolutegraviiri saattaa lisätä sellaisten lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa, joiden erittyminen on riippuvaista OAT3-kuljettajaproteiinista.

Taulukossa 3 on lueteltu varmistetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset valikoitujen retroviruslääkkeiden ja muiden kuin antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutustaulukko

Dolutegraviirin ja muiden samanaikaisesti annettujen lääkkeiden yhteisvaikutukset on lueteltu taulukossa 3 (suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ”AUC”, suurin todettu pitoisuus ”C_max”, pitoisuus annosvälin lopussa ” Cτ”).

Taulukko 3 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava dolutegraviiriin mahdollisesti liittyvästä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskistä, ja heidän kanssaan on keskusteltava tehokkaista ehkäisymenetelmistä.

Jos nainen suunnittelee raskautta, hänen kanssaan on keskusteltava dolutegraviirihoidon jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä.

Raskaus

Botswanassa toteutetussa ihmisen raskauksien lopputuloksia koskevassa seurantatutkimuksessa todettiin, että hermostoputken sulkeutumishäiriöiden määrä suurenee hieman. Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 7 tapausta 3 591 synnytyksen aineistossa (0,19 %; 95 % lv 0,09 %; 0,40 %). Naisilla, jotka käyttivät raskauden alkaessa muuta kuin dolutegraviiria sisältävää lääkitystä, todettiin 21 tapausta 19 361 synnytyksen aineistossa (0,11 %: 95 % lv 0,07 %; 0,17 %).

Koko populaatiossa hermostoputken sulkeutumishäiriöiden ilmaantuvuus on 0,5–1 tapausta 1 000 elävänä syntynyttä lasta kohti (0,05–0,1 prosenttia). Useimmat hermostoputken sulkeutumishäiriöt tapahtuvat alkionkehityksen neljän ensimmäisen viikon aikana (noin 6 viikon kuluessa viimeisistä kuukautisista). Jos dolutegraviirihoitoa saavan potilaan raskaus varmistuu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, potilaan kanssa keskustellaan dolutegraviirihoidon jatkamiseen liittyvistä hyödyistä ja riskeistä ja niitä verrataan retroviruslääkityksen vaihtoon liittyviin hyötyihin ja riskeihin. Keskustelussa on otettava huomioon raskausviikot ja hermostoputken sulkeutumishäiriöiden kehittymisen kannalta kriittinen ajanjakso.

Retroviruslääkkeiden raskausrekisteristä (Antiretroviral Pregnancy Registry) analysoidut tiedot yli 600 naisesta, jotka altistuivat dolutegraviirille raskausaikana, eivät viittaa merkittävien synnynnäisten kehityshäiriöiden riskin suurenemiseen. Tiedot eivät kuitenkaan vielä riitä hermostoputken sulkeutumishäiriöiden riskin arviointiin.

Lisääntymistoksikologisissa eläinkokeissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia kehitykseen, ei myöskään hermostoputken sulkeutumishäiriöitä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tiedot yli tuhannesta lapsesta, joiden äidit altistuivat dolutegraviirille raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, eivät viittaa siihen, että sikiöön/vastasyntyneeseen kohdistuvan toksisuuden riski olisi suurentunut. Dolutegraviiria voidaan käyttää raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella, jos mahdollinen sikiöön kohdistuva riski on perusteltu odotetun hyödyn vuoksi.

Dolutegraviiri läpäisee istukan ihmisillä. HIV-infektion saaneilla raskaana olevilla naisilla sikiön napanuoran dolutegraviiripitoisuuden mediaani oli noin 1,3-kertainen verrattuna äidin perifeeriseen plasmapitoisuuteen.

Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin ei ole riittävästi tietoa.

Imetys

Dolutegraviiri erittyy pieninä määrinä ihmisen rintamaitoon (dolutegraviirin rintamaidon ja äidin plasman suhteen mediaanin on osoitettu olevan 0,033). Dolutegraviirin vaikutuksista vastasyntyneisiin/imeväisiin ei ole riittävästi tietoa.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Dolutegraviirin vaikutuksista miesten tai naisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeet viittaavat siihen, ettei dolutegraviiri vaikuta urosten eikä naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Potilaille on kerrottava, että dolutegraviirihoidon aikana on esiintynyt huimausta. Potilaan kliininen tila ja dolutegraviirin haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan potilaan ajokykyä tai kykyä käyttää koneita.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Vaikein haittavaikutus oli yliherkkyysreaktio, johon liittyi ihottumaa ja vaikeita maksavaikutuksia, ja se todettiin yhdellä potilaalla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yleisimmät hoidon aikana ilmaantuneet haittavaikutukset olivat pahoinvointi (13 %), ripuli (18 %) ja päänsärky (13 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset, joilla katsottiin olevan vähintään mahdollinen yhteys dolutegraviiriin, on lueteltu elinjärjestelmittäin ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan. Yleisyysluokat ovat hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 4 Haittavaikutukset

** ks. alla kohta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

***yhdessä kohonneiden transaminaasiarvojen kanssa

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Muutokset biokemiallisissa laboratorioarvoissa

Seerumin kreatiniiniarvon nousua todettiin dolutegraviirihoidon ensimmäisellä viikolla, ja se pysyi vakaana koko 48 viikon jakson ajan. 48 viikon hoidon jälkeen havaittu muutos (keskiarvo) lähtötasosta oli 9,96 μmol/l. Kreatiniiniarvon nousut olivat vertailukelpoisia eri perushoito-ohjelmien suhteen. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä, koska ne eivät heijastele glomerulusten suodatusnopeuden muutosta.

Samanaikainen B- tai C-hepatiitti

Vaiheen III tutkimuksiin sai ottaa mukaan samanaikaista B- ja/tai C-hepatiitti-infektiota sairastavia potilaita, mikäli maksan toimintakokeiden lähtöarvot olivat enintään viisinkertaiset normaalialueen ylärajaan (ULN) verrattuina. Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili oli samanaikaista B- ja/tai C-hepatiittia sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla ei ollut B- tai C-hepatiittia, joskin ASAT- ja ALAT-arvojen poikkeavuuksia ilmeni enemmän B- ja/tai C-hepatiitti-infektiota sairastavien alaryhmässä kaikissa hoitoryhmissä. Elpyvän immuniteetin oireyhtymään sopivaa maksa-arvojen kohoamista havaittiin dolutegraviirihoidon alkaessa joillakin samanaikaista B- ja/tai C-hepatiitti-infektiota sairastavilla potilailla, varsinkin niillä, joiden B-hepatiittihoito lopetettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Metaboliset parametrit Paino ja veren lipidien ja glukoosin pitoisuudet voivat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Meneillään olevien P1093- (ING112578) ja ODYSSEY-tutkimusten (201296) saatavilla olevan tiedon perusteella potilailla esiintyi ainoastaan samoja haittavaikutuksia kuin aikuisillakin potilailla. P1093- ja ODYSSEY-tutkimuksiin osallituu 172 imeväistä, lasta ja nuorta (ikä vähintään 4 viikosta alle 18 vuoteen ja paino vähintään 3 kg), jotka saavat suositusannokset kalvopäällysteisinä tabletteina tai dispergoituvina tabletteina kerran vuorokaudessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Toistaiseksi dolutegraviirin yliannostuksesta on vain vähän kokemuksia.

Rajalliset kokemukset yksittäisistä suuremmista annoksista (enintään 250 mg kalvopäällysteisinä tabletteina terveillä tutkittavilla) eivät tuoneet esiin spesifisiä oireita tai löydöksiä niiden lisäksi, jotka on lueteltu haittavaikutuksina.

Muuta hoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan tai noudatettava mahdollisia Myrkytystietokeskuksen ohjeita. Dolutegraviiriin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostapauksissa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan. Koska dolutegraviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu merkittävässä määrin dialyysissä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AJ03

Vaikutusmekanismi

Dolutegraviiri estää HIV-integraasin toimintaa sitoutumalla integraasin aktiiviseen kohtaan. Tämä estää retroviraalisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer), mikä on välttämätöntä HI-viruksen monistumisessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho soluviljelmässä

Dolutegraviirin IC₅₀ erilaisissa laboratoriokannoissa oli PBMC-soluja käytettäessä 0,5 nM, ja MT-4-soluja käytettäessä se oli 0,7–2 nM. Vastaavia IC₅₀-lukemia saatiin kliinisillä isolaateilla, eikä alatyyppien välillä ollut huomattavia eroja. Paneelissa, joka koostui alatyyppeihin A, B, C, D, E, F ja G ja ryhmään O kuuluneista 24:stä HIV-1-isolaatista, IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,2 nM (vaihteluväli 0,02–2,14). Kolmessa HIV-2-isolaatissa IC₅₀-arvojen keskiarvo oli 0,18 nM (vaihteluväli 0,09–0,61).

Antiviraalinen teho yhdistettynä muihin viruslääkkeisiin

Antagonistisia vaikutuksia ei havaittu in vitro dolutegraviirin ja muiden testattujen retroviruslääkkeiden välillä: stavudiini, abakaviiri, efavirentsi, nevirapiini, lopinaviiri, amprenaviiri, enfuvirtidi, maraviroki ja raltegraviiri. Antagonistivaikutuksia ei havaittu myöskään dolutegraviirin ja adefoviirin välillä, eikä ribaviriinilla ollut havaittavaa vaikutusta dolutegraviirin tehoon.

Ihmisen seerumin vaikutus

Sataprosenttisessa ihmisen seerumissa proteiinin kerrannaissiirtymä (fold shift) oli 75-kertainen (keskiarvo), minkä seurauksena proteiinikorjattu IC90 oli 0,064 μg/ml.

Resistenssi

Resistenssi in vitro

Resistenssin kehittymistä tutkittiin in vitro peräkkäisten siirrostusten (serial passage) avulla. Kun käytettiin HIV-1 IIIB-laboratoriokantaa 112 vuorokautta kestäneen siirrostuksen aikana, valikoituneet mutaatiot ilmaantuivat hitaasti. Substituutiot todettiin kohdissa S153Y ja F, minkä aiheuttama herkkyyden kerrannaismuutos oli enintään 4 (vaihteluväli 2–4). Nämä mutaatiot eivät valikoituneet potilailla, jotka olivat saaneet dolutegraviirihoitoa kliinisissä tutkimuksissa. NL432-kantaa käytettäessä mutaatiot E92Q (kerrannaismuutos 3) ja G193E (myös kerrannaismuutos 3) valikoituivat. E92Q-mutaatio on valikoitunut potilailla, joilla oli jo raltegraviiriresistenssi ja jotka olivat sen jälkeen saaneet dolutegraviiria (luokiteltu sekundaarimutaatioksi dolutegraviirin suhteen).

Selektiotutkimuksissa, joissa käytettiin alatyypin B kliinisiä isolaatteja, mutaatio R263K havaittiin kaikissa viidessä isolaatissa (20 viikon kuluttua ja sen jälkeen). Alatyyppien C (n = 2) ja A/G (n = 2) isolaateissa integraasin substituutio R263K valikoitui yhdessä isolaatissa ja G118R kahdessa isolaatissa. R263K raportoitiin kliinisessä tutkimusohjelmassa kahdella aikaisemmin retroviruslääkkeitä saaneella potilaalla, jotka eivät olleet käyttäneet integraasinestäjiä ja joista toisella oli B- ja toisella C-alatyyppi, mutta sillä ei ollut vaikutusta dolutegraviiriherkkyyteen in vitro. G118R heikentää herkkyyttä dolutegraviirille kohdennetuissa mutanteissa (kerrannaismuutos 10), mutta sitä ei havaittu potilailla, jotka saivat dolutegraviiria vaiheen III tutkimusohjelmassa.

Raltegraviiriin/elvitegraviiriin liittyvät primaarimutaatiot (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ja T66I) eivät yksittäisinä mutaatioina vaikuta dolutegraviiriherkkyyteen in vitro. Kun mutaatiot, jotka on luokiteltu integraasinestäjiin (raltegraviiriin/elvitegraviiriin) liittyviksi sekundaarimutaatioiksi, lisätään näihin primaarimutaatioihin kohdennetuilla mutanteilla tehtävissä kokeissa, herkkyys dolutegraviirille on edelleen muuttumaton (kerrannaismuutos < 2 villin tyypin virukseen verrattuna), paitsi Q148-mutaation osalta, johon liittyvä kerrannaismuutos on 5–10 tai suurempi, kun siihen liittyy tiettyjä sekundaarimutaatioita. Q148-mutaatioiden (H/R/K) vaikutus vahvistettiin myös kohdennetuilla mutanteilla tehdyissä siirrostuskokeissa. NL432-kannalla tehdyissä peräkkäisissä siirrostuksissa (serial passage), jotka aloitettiin kohdennetuilla mutanteilla, joissa oli N155H tai E92Q, ei havaittu enempää resistenssin valikoitumista (kerrannaismuutos muuttumaton, noin 1). Sen sijaan, kun aloitettiin mutanteilla, joissa oli Q148H-mutaatio (kerrannaismuutos 1), havaittiin useita sekundaarimutaatioita, joiden seurauksena kerrannaismuutos suureni > 10 ‑arvoihin.

Kliinisesti käyttökelpoista fenotyyppistä raja-arvoa (kerrannaismuutos villin tyypin virukseen verrattuna) ei ole määritetty. Genotyyppinen resistenssi ennusti paremmin hoitotulosta.

Raltegraviirihoitoa saaneilta potilailta peräisin olevien 705:n raltegraviirille resistentin isolaatin herkkyys dolutegraviirille analysoitiin. Dolutegraviirin kerrannaismuutos on pienempi tai yhtä suuri kuin 10 näistä 705 kliinisestä isolaatista 94 %:ssa.

Resistenssi in vivo

Aikaisemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat dolutegraviiria + kahta NRTI-valmistetta vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimuksissa, ei havaittu resistenssin kehittymistä integraasinestäjäryhmän eikä NRTI-ryhmän lääkkeille (n = 1118, seuranta-aika 48–96 viikkoa). Aikaisemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat dolutegraviiria ja lamivudiinia GEMINI-tutkimuksissa viikkoon 144 asti (n = 716), ei havaittu resistenssin kehittymistä integraasinestäjäryhmän eikä NRTI-ryhmän lääkkeille.

Potilailla, joiden aikaisemmat hoidot olivat osoittautuneet tehottomiksi mutta jotka eivät olleet saaneet integraasinestäjäryhmän lääkkeitä (SAILING-tutkimus), integraasinestäjiin liittyviä substituutioita havaittiin neljällä 354 dolutegraviiria saaneesta potilaasta (seuranta-aika 48 viikkoa). Dolutegraviiria annettiin yhdessä tutkijan valitseman perushoito-ohjelman (BR) kanssa. Näistä neljästä potilaasta kahdella oli ainutlaatuinen integraasiin liittyvä substuutio R263K, jonka aiheuttama suurin kerrannaismuutos oli 1,93; yhdellä potilaalla oli polymorfinen integraasiin liittyvä substituutio V151V/I, jonka aiheuttama suurin kerrannaismuutos oli 0,92; ja yhdellä potilaalla oli ennestään integraasiin liittyviä mutaatioita, ja hänen epäiltiin saaneen aikaisemmin integraasinestäjiä tai tartuntana integraasinestäjille resistentin viruksen. R263K-mutaatio valikoitui myös in vitro (ks. edellä).

Integraasinestäjäresistenssin yhteydessä (VIKING-3-tutkimus) seuraavat mutaatiot valikoituivat 32 potilaalla, joilla oli tutkimussuunnitelman mukaisesti todettu hoidon virologinen epäonnistuminen (protocol defined virological failure, PDVF) viikkoon 24 mennessä ja jotka oli myös jaettu genotyypin mukaan (kaikki saivat 50 mg dolutegraviiria kalvopäällysteisinä tabletteina kahdesti vuorokaudessa + optimoitua peruslääkehoitoa): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) sekä N155H (n = 1) ja E157E/Q (n = 1). Hoidon aikana ilmaantunut integraasinestäjäresistenssi esiintyi tyypillisesti potilailla, joilla oli todettu Q148-mutaatio (lähtötilanteessa tai aikaisemmin). Lisäksi PDVF havaittiin viidellä potilaalla viikkojen 24 ja 48 välillä. Kahdella näistä viidestä oli hoidon aikana ilmaantuneita mutaatioita. Havaitut hoidon aikana ilmaantuneet mutaatiot tai mutaatioiden yhdistelmät olivat L741 (n = 1), N155H (n = 2).

VIKING-4-tutkimuksessa tutkittiin dolutegraviiria (yhdistettynä optimoituun perushoito-ohjelmaan) 30 tutkittavalla, joilla oli primaarinen genotyyppinen INI-resistenssi seulontavaiheessa. Havaitut hoidon aikana ilmenneet mutaatiot olivat yhdenmukaiset VIKING-3-tutkimuksessa havaittujen mutaatioiden kanssa.

Pediatrisilla potilailla, joiden aikaisemmat hoidot olivat osoittautuneet tehottomiksi mutta jotka eivät olleet saaneet aiemmin integraasinestäjäryhmän lääkkeitä, integraasinestäjiin liittyvää G118R-substituutiota havaittiin viidellä dolutegraviiria saaneista 159 potilaasta, kun dolutegraviiria annettiin yhdessä tutkijan valitseman perushoidon kanssa. Näistä viidestä potilaasta neljällä oli myös seuraavia muita integraasiin liittyviä substituutioita: L74M, E138E/K, E92E/Q ja T66I. Viidestä potilaasta, joille kehittyi hoidon aikana G118R-substituutio, neljästä oli saatavilla fenotyyppitietoa. Näiden neljän potilaan kohdalla dolutegraviirin FC-arvo (kerrannaismuutos verrattuna villin tyypin virukseen) vaihteli 6-kertaisesta 25-kertaiseen.

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

Merkittäviä QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia ei todettu, kun annokset ylittivät kliinisen annoksen noin kolminkertaisesti.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aikaisemmin hoitamattomat potilaat

Dolutegraviirin teho aikaisemmin hoitamattomilla HIV-potilailla perustuu kahden satunnaistetun kansainvälisen vaikuttavalla vertailuvalmisteella tehdyn kaksoissokkotutkimuksen, SPRING-2-tutkimuksen (ING113086) ja SINGLE-tutkimuksen (ING114467), 96 viikon tulosten analyyseihin. Näitä tukevat 96 viikon tulokset avoimesta, satunnaistetusta aktiivikontrolloidusta FLAMINGO-tutkimuksesta (ING114915) ja lisätiedot SINGLE-tutkimuksen avoimesta vaiheesta viikolle 144 asti. Käsitystä dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmän tehosta aikuisilla tukevat tiedot 144 viikon kohdalta kahdesta identtisestä 148-viikkoisesta, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, vähintään samanarvoisuutta arvioineesta monikeskustutkimuksesta eli GEMINI-1-tutkimuksesta (204861) ja GEMINI-2-tutkimuksesta (205543).

SPRING-2-tutkimuksessa 822 aikuista satunnaistettiin, ja he saivat vähintään yhden annoksen joko dolutegraviiria (50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina kerran vuorokaudessa) tai raltegraviiria (RAL) (400 mg kahdesti vuorokaudessa). Molempia annettiin joko ABC/3TC:n tai TDF/FTC:n kanssa. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 36 vuotta, 14 % oli naisia, 15 % muita kuin valkoihoisia, 11 %:lla oli samanaikainen B- ja/tai C-hepatiitti-infektio ja 2 %:lla oli CDC-luokan C tauti. Nämä ominaisuudet olivat samanlaiset eri hoitoryhmissä.

SINGLE-tutkimuksessa 833 potilasta satunnaistettiin, ja he saivat vähintään yhden annoksen joko dolutegraviiria (50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina kerran vuorokaudessa) yhdistelmätablettina annetun abakaviiri-lamivudiiniyhdistelmän kanssa (dolutegraviiri + ABC/3TC) tai yhdistelmätablettina annettua efavirentsi-tenofoviiri-emtrisitabiiniyhdistelmää (EFV/TDF/FTC). Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 35 vuotta, 16 % oli naisia, 32 % muita kuin valkoihoisia, 7 %:lla oli samanaikainen C-hepatiitti-infektio ja 4 %:lla oli CDC-luokan C tauti. Nämä ominaisuudet olivat samanlaiset eri hoitoryhmissä.

Taulukossa 5 ovat SPRING-2- ja SINGLE ‑tutkimusten ensisijaisten päätetapahtumien tulokset ja muut viikon 48 tulokset (mukaan lukien tulokset lähtötilanteen tärkeimpien kovariaattien mukaan).

Taulukko 5 Hoitovaste SPRING-2- ja SINGLE-tutkimuksissa viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, < 50 kopiota/ml)

Viikon 48 kohdalla dolutegraviiri oli vertailukelpoinen (non-inferiority) raltegraviirin kanssa SPRING-2-tutkimuksessa. SINGLE-tutkimuksessa dolutegraviiri+ABC/3TC oli tehokkaampi kuin efavirentsi/TDF/FTC (p=0,003), taulukko 5 (yllä). SINGLE-tutkimuksessa mediaaniaika virologisen suppression saavuttamiselle oli lyhyempi dolutegraviirilla hoidetuilla potilailla (28 päivää verrattuna 84 päivään, p< 0,0001, ennalta määritelty analyysi, tiedot korjattu multiplisiteetin suhteen).

Viikon 96 tulokset olivat yhdenmukaiset viikon 48 tulosten kanssa. SPRING-2-tutkimuksessa dolutegraviiri teho oli edelleen vertailukelpoinen (non-inferiority) raltegraviirin kanssa (virologinen suppressio 81 %:lla vs. 76 %:lla potilaista) ja mediaanimuutos CD4-solumäärissa oli 276 vs. 264 solua/mm³. SINGLE-tutkimuksessa dolutegraviiri+ABC/3TC oli edelleen tehokkaampi kuin EFV/TDF/FTC (virologinen suppressio 80 %:lla vs. 72 %:lla potilaista, hoitojen ero 8,0 % [2,3; 13,8], p = 0,006) ja CD4-solumäärien muutoksen korjattu keskiarvo oli 325 vs. 281 solua/mm³. Virologinen suppressio säilyi viikon 144 kohdalla SINGLE-tutkimuksen avoimessa vaiheessa, dolutegraviiri + ABC/3TC-haara (71 %) oli parempi kuin EFV/TDF/FTC-haara (63 %). Hoitojen ero oli 8,3 % (2,0; 14,6).

Avoimessa, satunnaistetussa aktiivikontrolloidussa FLAMINGO-tutkimuksessa (ING114915), 484 HIV-1-infektoitunutta aikuista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, saivat yhden annoksen joko 50 mg dolutegraviiria kalvopäällysteisinä tabletteina kerran vuorokaudessa (n = 242) tai darunaviiri/ritonaviiria (DRV/r) 800 mg/100 mg kerran vuorokaudessa. Molemmat lääkkeet annosteltiin ABC/3TC:n tai TDF/FTC:n kanssa. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 34 vuotta, 15 % oli naisia, 28 % oli muita kuin valkoihoisia, 10 %:lla oli samanaikainen hepatiitti B ja/tai C -infektio ja 3 %:lla oli CDC-luokan C tauti. Nämä ominaisuudet olivat samankaltaisia molemmissa hoitoryhmissä. Virologinen suppressio (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml) dolutegraviiriryhmässä (90 %) oli parempi kuin DRV/r-ryhmässä (83 %) viikon 48 kohdalla. Hoitotulosten ero ja 95 %:n luottamusväli vakioinnin jälkeen oli 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. Virologinen suppressio dolutegraviiriryhmässä (80 %) oli parempi kuin DRV/r-ryhmässä (68 %) viikon 96 kohdalla (korjattu hoitojen välinen ero [dolutegraviiri-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 %:n luottamusväli: [4,7; 20,2]).

GEMINI-1 (204861) ja GEMINI-2 (205543) olivat identtiset 148 viikon pituiset satunnaistetut, kaksoissokkoutetut tutkimukset, joissa 1 433 aikuista HIV-1-positiivista tutkittavaa, jotka eivät olleet saaneet aiemmin retroviruslääkkeitä, satunnaistettiin saamaan joko kahden lääkkeen yhdistelmähoitona dolutegraviiria (50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina) ja lamivudiinia (300 mg) kerran vuorokaudessa tai kolmen lääkkeen yhdistelmähoitona dolutegraviiria (50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina kerran vuorokaudessa) ja kiinteäannoksista TDF/FTC-valmistetta. Tutkimukseenottohetkellä tutkittavien plasman HIV-1-RNA-määrä seulontavaiheessa oli 1 000 kopiota/ml – ≤ 500 000 kopiota/ml. Lähtötasotietojen yhdistetyn analyysin mukaan potilaiden mediaani-ikä oli 33 vuotta, 15 % oli naispuolisia, 31 % oli ei-valkoisia, 6 %:lla oli samanaikaisesti hepatiitti C ‑infektio ja 9 %:lla oli CDC-luokan 3 tauti. Noin kolmanneksella potilaista oli muun kuin B-alatyypin HIV-infektio. Nämä ominaisuudet olivat samaa luokkaa eri hoitoryhmissä. Viikon 48 kohdalla dolutegraviiri- ja lamivudiiniryhmässä virologinen suppressio (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml) oli vähintään samanveroinen kuin dolutegraviiria ja TDF/FTC-valmistetta saaneessa ryhmässä, ks. taulukko 6. Tietojen yhdistetyn analyysin tulokset vastasivat yksittäisten tutkimusten tuloksia, joissa ensisijainen päätetapahtuma (ero niiden potilaiden osuudessa, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48 Snapshot-algoritmin perusteella) saavutettiin. Korjattu ero oli -2,6 % (95 % lv -6,7; 1,5) GEMINI-1-tutkimuksessa ja -0,7 % (95 % lv -4,3; 2,9) GEMINI-2-tutkimuksessa, kun ennalta määritelty vähintään samanveroisuuden raja-arvo oli 10 %.

Taulukko 6 Hoitovaste (< 50 kopiota/ml, Snapshot) GEMINI 1 + 2 -tutkimuksissa, yhdistetyt tiedot viikolla 48.

Viikoilla 96 ja 144 GEMINI-tutkimuksissa korjatun hoitojen välisen eron 95% luottamusvälin alaraja oli suurempi kuin samanveroisuuden raja-arvo -10 % yksittäisten tutkimusten tuloksissa sekä yhdistettyjen tietojen analyysissa, kun tarkasteltiin niiden tutkittavien osuutta, joilla HIV-1 RNA oli <50 kopiota/ml (snapshot), ks. taulukko 7.

Taulukko 7Virologiset tulokset (snapshot algoritmi) GEMINI 1 + 2, yhdistetyt tiedot viikoilla 96 ja 144

CD4-positiivisten T-solujen määrän keskimääräinen kasvu viikolle 144 mennessä oli 302 solua/mm³ dolutegraviiri- ja lamivudiinihaarassa ja 300 solua/mm³ dolutegraviiri ja tenofoviiri/emtrisitabiinihaarassa.

Hoidon aikana ilmaantunut resistenssi aiemmin hoitamattomilla potilailla, joiden hoito epäonnistui

Hoidon myötä ilmenneitä primaariresistenssitapauksia integraasinestäjä- tai NRTI-ryhmälle ei nähty 96 viikon aikana SPRING‑2‑ tai FLAMINGO-tutkimuksen eikä 144 viikon aikana SINGLE-tutkimuksen dolutegraviirihaarassa. Vertailuvalmistehaaroista FLAMINGO-tutkimuksen darunaviiri/r-haarassa ei myöskään nähty näitä hoidon myötä ilmenneitä resistenssejä. SPRING-2-tutkimuksen RAL-haarassa neljän potilaan hoito epäonnistui. Heillä todettiin merkittäviä NRTI-mutaatioita ja yhdellä potilaalla ilmeni raltegraviiriresistenssi. SINGLE-tutkimuksen EFV/TDF/FTC-haarassa kuuden potilaan hoito epäonnistui. Heillä todettiin NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita ja yhdelle potilaalle kehittyi merkittävä NRTI-mutaatio. GEMINI-1- ja GEMINI-2-tutkimuksissa ei viikkoon 144 mennessä todettu yhtään hoidon aikana kehittynyttä resistenssitapausta integraasinestäjäryhmän eikä NRTI-ryhmän lääkkeille sen paremmin dolutegraviiri+3TC-ryhmässä kuin dolutegraviiri+TDF/FTC-verrokkiryhmässä.

Potilaat, joiden aikaisempi hoito oli epäonnistunut mutta jotka eivät olleet aiemmin saaneet integraasinestäjäryhmän lääkkeitä

Kaksoissokkoutetussa kansainvälisessä SAILING-monikeskustutkimuksessa (ING111762) oli mukana 719 aikuispotilasta, joilla oli HIV-1-infektio ja jotka olivat aikaisemmin saaneet retroviruslääkkeitä (ART). Potilaat saivat satunnaistetusti joko dolutegraviiria 50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina kerran vuorokaudessa tai raltegraviiria 400 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistettynä tutkijan valitsemaan perushoito-ohjelmaan, johon sisältyi enintään kaksi lääkettä (joista ainakin yksi oli täysin tehokas lääke). Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 43 vuotta, 32 % oli naisia, 50 % muita kuin valkoihoisia, 16 %:lla oli samanaikainen B- ja/tai C-hepatiitti-infektio ja 46 %:lla oli CDC-luokan C tauti. Kaikki potilaat olivat resistenttejä vähintään kahdelle ART-lääkeryhmälle ja 49 % vähintään kolmelle ART-lääkeryhmälle lähtötilanteessa.

Taulukossa 8 ovat SAILING-tutkimuksen viikon 48 tulokset (mukaan lukien tulokset lähtötilanteen tärkeimpien kovariaattien mukaan).

Taulukko 8 Hoitovaste SAILING-tutkimuksessa viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, < 50 kopiota/ml)

SAILING-tutkimuksessa virologinen suppressio (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml) Tivicay-haarassa (71 %) oli tilastollisesti parempi kuin raltegraviirihaarassa (64 %) viikolla 48 (p = 0,03).

Hoidon aikana ilmaantuneesta integraasinestäjäresistenssistä johtuvia hoidon epäonnistumisia oli tilastollisesti vähemmän Tivicay-ryhmässä (4/354, 1 %) kuin raltegraviiriryhmässä (17/361, 5 %) (p = 0,003) (ks. tarkemmat tiedot edeltä kohdasta ”Resistenssi in vivo”).

Potilaat, joiden integraasinestäjiä sisältänyt aikaisempi hoito oli epäonnistunut (ja joilla oli integraasinestäjäresistenssi)

Yhden hoitohaaran avoimessa VIKING-3-monikeskustutkimuksessa (ING112574) oli mukana aikuispotilaita, joilla oli HIV-1-infektio ja joiden aikaisempi ART-hoito oli osoittautunut virologisesti tehottomaksi ja joilla oli nyt tai aiemmin todettu näyttöä raltegraviiri- ja/tai elvitegraviiriresistenssistä. Potilaat saivat 50 mg:n annoksen Tivicay-hoitoa kalvopäällysteisinä tabletteina kahdesti vuorokaudessa nykyisen tehottoman perushoito-ohjelman kanssa 7 vuorokauden ajan ja optimoidun ART-perushoito-ohjelman kanssa 8. päivästä alkaen. Tutkimukseen otettiin mukaan 183 potilasta, joista 133:llä oli INI-resistenssi seulontavaiheessa ja 50:llä vain aikaisempaa näyttöä resistenssistä (mutta ei seulontavaiheessa). Raltegraviiri tai elvitegraviiri kuului osana nykyiseen tehottomaan hoito-ohjelmaan 98 potilaalla 183:sta (muilla se oli kuulunut osana aiempiin epäonnistuneisiin hoitoihin). Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 48 vuotta, 23 % oli naisia, 29 % muita kuin valkoihoisia ja 20 %:lla oli samanaikainen B- ja/tai C-hepatiitti-infektio. CD4-positiivisten solujen määrä oli lähtötilanteessa 140 solua/mm³ (mediaani), aikaisemman retroviruslääkityksen kesto oli 14 vuotta (mediaani) ja 56 %:lla oli CDC-luokan C tauti. Potilailla todettiin resistenssi useita ART-lääkeryhmiä vastaan lähtötilanteessa: 79 %:lla oli ≥ 2 merkittävää NRTI-, 75 %:lla ≥ 1 merkittävä NNRTI- ja 71 %:lla ≥ 2 merkittävää PI-resistenssiin liittyvää mutaatiota; 62 %:lla oli muu kuin R5-virus.

HIV-RNA‑määrän muutoksen keskiarvo lähtötasoon verrattuna 8. päivänä (ensisijainen päätetapahtuma) oli ‑1,4 log₁₀ kopiota/ml (95 %:n lv: ‑1,3 – ‑1,5 log₁₀, p < 0,001). Hoitovaste oli yhteydessä INI-resistenssiin liittyviin mutaatioihin lähtötilanteessa, kuten taulukosta 9 nähdään.

Taulukko 9 Virologinen vaste (8. päivänä) 7 vuorokauden toiminnallisen monoterapian (functional monotherapy) jälkeen potilailla, jotka saivat RAL/EVG-hoitoa osana nykyistä tehotonta hoito-ohjelmaa, VIKING-3

Potilailla, joilla ei todettu primaarimutaatiota lähtötilanteessa (N = 60) (eli RAL/EVG ei kuulunut osana nykyiseen tehottomaan hoitoon), viruskuorma oli pienentynyt 1,63 log₁₀ 8. päivänä.

Toiminnallisen monoterapiavaiheen jälkeen potilailla oli mahdollisuus optimoida perushoito-ohjelmansa uudelleen, mikäli mahdollista. Kokonaisvasteosuus 24 viikon hoidon aikana oli 69 % (126/183), ja vaste yleisesti säilyi viikolle 48 asti, jolloin 116 potilaalla 183 potilaasta (63 %) oli HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml (ITT-E-populaatio, Snapshot algoritmi). Kun suljettiin pois potilaat, jotka lopettivat dolutegraviirihoidon tehon puutteen vuoksi tai joiden kohdalla tutkimussuunnitelmasta oli merkittävästi poikettu (väärä dolutegraviiriannostus, käytössä tutkimussuunnitelmassa kielletty lääke), näin saadun ”virologisen hoitotuloksen (VO) populaation” vastaavat vasteosuudet olivat 75 % (120/161, viikko 24) ja 69 % (111/160, viikko 48).

Vaste oli huonompi potilailla, joilla oli Q148-mutaatio lähtötilanteessa, ja varsinkin niillä, joilla oli ≥ 2 sekundaarimutaatiota, taulukko 10. Optimoidun perushoito-ohjelman (OBR) kokonaisherkkyysluku (OSS) ei ollut yhteydessä viikon 24 eikä viikon 48 hoitovasteeseen.

Taulukko 10 Hoitovaste lähtötilanteen resistenssin mukaan, VIKING-3-tutkimuksen VO-populaatio (HIV-1-RNA-määrä < 50 solua/ml, Snapshot-algoritmi)

VIKING-3-tutkimuksessa CD4-positiivisten T-solujen lukumäärän muutos lähtötasosta (mediaani) havaintoarvojen perusteella oli 61 solua/mm³ viikolla 24 ja 110 solua/mm³ viikolla 48.

Kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa VIKING-4-tutkimuksessa (ING116529) oli mukana 30 aikuista HIV-1-potilasta, jotka olivat aikaisemmin saaneet retroviruslääkkeitä ja joilla oli seulontavaiheessa primaarinen genotyyppinen resistenssi integraasinestäjiä vastaan. Potilaat saivat satunnaistetusti joko dolutegraviiria 50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina kahdesti vuorokaudessa tai lumevalmistetta yhdessä nykyisen tehottoman hoito-ohjelman kanssa 7 vuorokauden ajan, minkä jälkeen kaikki potilaat saivat dolutegraviiria avoimessa vaiheessa. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 49 vuotta, 20 % oli naisia, 58 % muita kuin valkoihoisia ja 23 % sairasti samanaikaista hepatiitti B- ja/tai C-infektiota. Lähtötilanteen mediaani CD4+ solumäärä oli 160 solua/mm³, aikaisemman antiretroviraalisen hoidon (ART) keston mediaani oli 13 vuotta ja 63 %:lla oli CDC-luokan C tauti. Tutkittavilla havaittiin lähtötilanteessa resistenssiä useille ART- luokan lääkkeille: 80 %:lla oli ≥ 2 merkittävää NRTI-, 73 %:lla ≥ 1 merkittävää NNRTI-, ja 67 %:lla ≥ 2 merkittävää PI-mutaatiota. 83 %:lla oli muu kuin R5-virus. 16 tutkittavalla 30:stä (53 %) oli lähtötilanteessa Q148 virus. Ensisijainen päätetapahtuma 8. päivänä osoitti, että dolutegraviiri 50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina kahdesti vuorokaudessa oli tehokkaampi kuin lumevalmiste, kun kriteerinä on plasman HIV-1-RNA‑määrän muutos lähtötasoon verrattuna. Hoitojen välisen eron korjattu keskiarvo oli ‑1,2 log₁₀ kopiota/ml (95 %:n lv: ‑1,5 – ‑0,8 log₁₀ kopiota/ml, p < 0,001). Tässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa 8. päivän hoitovaste oli täysin samansuuntainen VIKING-3-tutkimuksen (ei lumekontrolloitu) tulosten kanssa, myös suhteessa lähtötilanteen integraasinestäjäresistenssin kategorioihin. Viikon 48 kohdalla 12/30 (40 %) tutkittavalla oli HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml (ITT-populaatio, Snapshot-algoritmi).

VIKING-3- ja VIKING-4-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä (n = 186, VO-populaatio) 123/186 (66 %) tutkittavalla oli HIV-RNA < 50 kopiota/ml viikolla 48. HIV-RNA < 50 kopiota/ml oli 96/126 (76 %) tutkittavalla, joilla ei ollut Q148-mutaatioita; 22/41 (54 %) tutkittavalla, joilla oli Q148 + 1 sekundaarimutaatio; ja 5/19 (26 %) tutkittavalla, joilla oli Q148 + ≥ 2 sekundaarimutaatiota.

Pediatriset potilaat

Meneillään olevassa vaiheen I/II avoimessa, 48 viikon pituisessa monikeskustutkimuksessa (P1093/ING112578) arvioitiin kerran päivässä annostellun dolutegraviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa yhdistelmähoitojen osana HIV-1-positiivisilla ≥ 4 viikon ja < 18 vuoden ikäisillä imeväisillä, lapsilla ja nuorilla, joista useimmat olivat saaneet aiemmin muuta hoitoa.

Tehotulokset (taulukko 11) koskevat tutkittavia, jotka saivat joko dispergoituvia tabletteja tai kalvopäällysteisiä tabletteja suositusannoksina kerran vuorokaudessa.

Taulukko 11 Antiviraalinen ja immunologinen teho pediatrisilla potilailla viikkoon 24 ja viikkoon 48 mennessä

Hoidon virologinen epäonnistuminen todettiin 36 potilaalla, joista 5 potilaalla oli kehittynyt integraasinestäjäsubstituutio G118R. Näistä viidestä potilaasta neljällä oli myös seuraavia integraasiin liittyviä substituutioita: L74M, E138E/K, E92E/Q ja T66I. Viidestä potilaasta, joille kehittyi hoidon aikana G118R-substituutio, neljästä oli saatavilla fenotyyppitietoa. Näiden neljän potilaan kohdalla dolutegraviirin FC-arvo (kerrannaismuutos verrattuna villin tyypin virukseen) vaihteli 6-kertaisesta 25-kertaiseen.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Tivicay-valmisteen käytöstä HIV-infektion hoidossa 4 viikon – alle 6 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Dolutegraviirin ja lamivudiinin käytöstä kahden lääkkeen yhdistelmähoitona pediatristen potilaiden hoidossa ei ole tietoja.

Dolutegraviirin farmakokinetiikka on samanlainen terveillä tutkittavilla ja HIV-potilailla. Dolutegraviirin farmakokineettiset vaihtelut ovat vähäisiä tai kohtalaisia. Vaiheen I tutkimuksissa, joissa oli mukana terveitä tutkittavia, tutkittavien yksilöiden välinen variaatiokerroin (CVb%) oli AUC- ja C_max-arvojen osalta ~20–40 % ja Cτ-arvon osalta 30–65 % kaikissa tutkimuksissa. Yksilöiden väliset dolutegraviirin farmakokineettiset vaihtelut olivat suurempia HIV-potilailla kuin terveillä tutkittavilla. Arvojen vaihtelevuus samalla yksilöllä eri ajankohtina (CVw%) on vähäisempää kuin yksilöiden välinen vaihtelevuus.

Dispergoituvien tablettien biologinen hyötyosuus eroaa kalvopäällysteisten tablettien biologisesta hyötyosuudesta. Dispergoituvien tablettien suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 1,6-kertainen verrattuna kalvopäällysteisiin tabletteihin. 30 mg:n dolutegraviiriannos, joka annetaan kuutena 5 mg:n dispergoituvana tablettina, tuottaa siis samankaltaisen altistuksen kuin yhtenä tai useampana kalvopäällysteisenä tablettina annettu 50 mg:n dolutegraviiriannos. Vastaavasti 25 mg:n dolutegraviiriannos, joka annetaan viitenä 5 mg:n dispergoituvana tablettina, tuottaa samankaltaisen altistuksen kuin neljänä 10 mg:n kalvopäällysteisenä tablettina annettu 40 mg:n dolutegraviiriannos.

Imeytyminen

Dolutegraviiri imeytyy nopeasti suun kautta annettuna, ja aika huippupitoisuuden saavuttamiseen (T_max) oli 1–3 tuntia (mediaani) kalvopäällysteisinä tabletteina tai dispergoituvina tabletteina annetun annoksen jälkeen.

Ruoka lisäsi ja hidasti dolutegraviirin imeytymistä. Dolutegraviirin biologinen hyötyosuus riippuu aterian koostumuksesta: dolutegraviirin AUC_(0-∞)-arvo suureni vähärasvaisen aterian jälkeen 33 %, kohtalaisesti rasvaa sisältäneen aterian jälkeen 41 % ja runsasrasvaisen aterian jälkeen 66 %, C_max-arvo suureni vastaavasti 46 %, 52 % ja 67 %, ja T_max piteni 3 tuntiin, 4 tuntiin ja 5 tuntiin kalvopäällysteisiä tabletteja käytettäessä. Tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen T_max oli 2 tuntia. Nämä nousut saattavat olla kliinisesti merkittäviä tietyn integrasinestäjäresistenssin yhteydessä. Siksi suositellaan, että HIV-infektoituneet potilaat, joilla on integraasinestäjäresistenssi, ottavat Tivicayn ruokailun yhteydessä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ruoan vaikutusta ei ole tutkittu muodollisissa tutkimuksissa dispergoituvilla tableteilla. Olemassa olevan tiedon perustella ruoan vaikutksen ei oleteta olevan suurempi dispergoituvilla tableteilla kuin kalvopäällysteisillä tableteilla.

Dolutegraviirin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty.

Jakautuminen

Dolutegraviiri sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin in vitro ‑tulosten perusteella. Näennäinen jakautumistilavuus on HIV-potilailla 17–20 litraa populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Dolutegraviirin sitoutuminen plasman proteiineihin ei ole riippuvainen dolutegraviirin pitoisuudesta. Lääkeaineeseen liittyvän radioaktiivisuuden pitoisuus veressä suhteessa sen pitoisuuteen plasmassa oli keskimäärin 0,441–0,535, mikä osoitti, että radioaktiivisuuden kiinnittyminen verisolukomponentteihin oli hyvin vähäistä. Dolutegraviirin sitoutumaton fraktio plasmassa suurenee, kun seerumin albumiinipitoisuus on pieni (< 35 g/l), kuten kohtalaisen maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Dolutegraviiria tavataan aivo-selkäydinnesteessä (likvorissa). Kun 13:lle aikaisemmin hoitamattomalle tutkittavalle annettiin dolutegraviiria + abakaviiri-lamivudiinia stabiilina hoito-ohjelmana, dolutegraviirin pitoisuus likvorissa oli keskimäärin 18 ng/ml (samantasoinen kuin sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuus plasmassa ja suurempi kuin IC₅₀).

Dolutegraviiria tavataan naisten ja miesten genitaalialueella. AUC-arvot kohdunkaulan ja emättimen eritteessä sekä kohdunkaulan ja emättimen kudoksissa olivat 6–10 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana. AUC-arvo oli siemennesteessä 7 % ja peräsuolen kudoksessa 17 % vastaavista plasman AUC-arvoista vakaan tilan aikana.

Biotransformaatio

Dolutegraviiri metaboloituu ensisijaisesti UGT1A1:n välityksellä glukuronidoitumalla ja vähäisessä määrin CYP3A:n kautta. Dolutegraviiri on vallitseva yhdiste plasmassa. Muuttumaton vaikuttava lääkeaine eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisten kautta (< 1 % annoksesta). Suun kautta annetusta koko annoksesta 53 % erittyy muuttumattomana ulosteeseen. Ei tiedetä, johtuuko tämä kokonaan tai osittain imeytymättömästä vaikuttavasta aineesta vai sappeen erittyneestä glukuronidikonjugaatista, joka voi pilkkoutua edelleen suolen luumenissa takaisin lähtöaineeksi. Suun kautta annetusta koko annoksesta 32 % erittyy virtsaan dolutegraviirin eetteriglukuronidina (18,9 % koko annoksesta), N-dealkylaatiometaboliittina (3,6 % koko annoksesta) ja metaboliittina, jota muodostuu, kun bentsyylihiili hapettuu (3,0 % koko annoksesta).

Yhteisvaikutukset

In vitro dolutegraviirilla ei ollut suoraa estovaikutusta tai sillä oli heikko estovaikutus (IC₅₀ > 50 μM) sytokromi P450 (CYP) ‑entsyymeihin CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 tai CYP3A, uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaaseihin (UGT) UGT1A1 tai UGT2B7 tai kuljettajaproteiineihin P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 tai MRP4. In vitro dolutegraviiri ei indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- eikä CYP3A4-entsyymin toimintaa. Näihin tietoihin perustuen dolutegraviirin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat merkittävien entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

In vitro dolutegraviiri ei ollut ihmisen OATP1B1-, OATP1B3- eikä OCT1-kuljettajaproteiinin substraatti.

Eliminaatio

Dolutegraviirin terminaalinen puoliintumisaika on ~14 tuntia. Suun kautta annetun annoksen jälkeen näennäinen puhdistuma (CL/F) on HIV-potilailla noin 1 litra/tunti populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Dolutegraviirin farmakokinetiikan lineaarisuus riippuu annoksesta ja lääkemuodosta. Kalvopäällysteisinä tabletteina suun kautta annetun dolutegraviirin farmakokinetiikka oli yleensä epälineaarinen, ja plasman lääkeainealtistus suureni vähemmän kuin suhteessa annokseen välillä 2–100 mg. Dolutegraviirialtistus näyttää kuitenkin suurenevan suhteessa annokseen välillä 25–50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina annettuna. Kun annostus oli 50 mg:n kalvopäällysteinen tabletti kahdesti vuorokaudessa, altistus oli 24 tunnin aikana noin kaksinkertainen verrattuna annostukseen 50 mg:n kalvopäällysteinen tabletti kerran vuorokaudessa.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Satunnaistetussa annoksenmääritystutkimuksessa, jossa HIV-1-infektiota sairastaville potilaille annettiin pelkkää dolutegraviiria (ING111521), antiviraalinen teho alkoi nopeasti ja oli annoksesta riippuvainen. HIV-1-RNA-määrän lasku oli 11. päivänä 2,5 log₁₀ (keskiarvo), kun annos oli 50 mg kalvopäällysteisinä tabletteina. Tämä antiviraalinen vaste säilyi 3–4 vuorokautta viimeisen annoksen jälkeen 50 mg:n annoksia kalvopäällysteisinä tabletteina saaneessa ryhmässä.

PK/PD-mallinnus, jossa käytettiin yhdistettyjä tietoja integraasinestäjäresistenteillä potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista, viittaa siihen, että annoksen korottaminen 50 mg:n kalvopäällysteisestä tabletista kahdesti vuorokaudessa 100 mg:aan kalvopäällysteisinä tabletteina kahdesti vuorokaudessa saattaa lisätä dolutegraviirin tehokkuutta potilailla, joilla on integraasinestäjäresistenssi ja joiden hoitovaihtoehtojen määrä on rajallinen edenneen moniluokkaresistenssin vuoksi. Vasteen saaneiden osuuden (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml) ennustettiin nousevan noin 4–18 % viikolla 24 niillä tutkittavilla, joilla oli Q148 + ≥ 2 sekundaarimutaatiota kohdissa G140A/C/S, E138A/K/T tai L74I. Vaikka näitä simuloituja tuloksia ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa, tätä korkeaa annosta voidaan harkita tapauksissa, joissa potilaalla on Q148 + ≥ 2 sekundaarimutaatiota kohdissa G140A/C/S, E138A/K/T tai L74I ja jäljellä on yleisesti rajallinen määrä hoitovaihtoehtoja edenneen moniluokkaresistenssin vuoksi. Annoksesta 100 mg kalvopäällysteisinä tabletteina kaksi kertaa vuorokaudessa ei ole kliinisiä teho- eikä turvallisuustietoja. Samanaikainen atatsanaviirihoito lisää huomattavasti altistusta dolutegraviirille eikä sitä tule käyttää samanaikaisesti tämän korkean annoksen kanssa, koska lopputuloksena olevan dolutegraviirialtistuksen turvallisuutta ei ole varmistettu.

Erityisryhmät

Lapset

Kahdessa meneillään olevassa tutkimuksessa (P1093/ING112578 ja ODYSSEY/201296) arvioitiin kerran vuorokaudessa annosteltujen dispergoituvien ja kalvopäällysteisten dolutegraviiritablettien farmakokinetiikkaa HIV-1-positiivisilla, ≥ 4 viikon – < 18 vuoden ikäisillä imeväisillä, lapsilla ja nuorilla. Taulukossa 12 esitetään yhteenveto simuloidusta plasman vakaan tilan lääkealtistuksesta kerran päivässä annosteltuna eri painoluokkien annoksilla.

Taulukko 12 Yhteenveto DTG:n simuloiduista farmakokinetiikan parametreistä, kun lääkettä annettiin kerran vuorokaudessa painoluokan mukaisina annoksina HIV-1-positiivisille pediatrisille potilaille

Taulukossa 13 esitetään simuloitu plasman vakaan tilan lääkealtistus vaihtoehtoisella, kahdesti vuorokaudessa annettavalla annostelulla eri painoluokkien annoksilla. Toisin kuin kerran päivässä annostelusta, simuloituja tuloksia kahdesti päivässä annostelusta ei ole vahvistettu kliinisillä tutkimuksilla.

Taulukko 13 Yhteenveto DTG:n simuloiduista farmakokinetiikan parametreistä, kun lääkettä annettiin vaihtoehtoisesti kahdesti vuorokaudessa painoluokan mukaisina annoksina HIV-1-positiivisille pediatrisille potilaille

Iäkkäät potilaat

Dolutegraviirista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka perustui HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten potilaiden tietoihin, osoitti, ettei iällä ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dolutegraviirialtistukseen.

Dolutegraviirista on vain vähän farmakokineettisiä tietoja yli 65-vuotiaista tutkittavista.

Munuaisten vajaatoiminta

Muuttumattoman lääkeaineen poistumisella munuaisten kautta on vain vähäinen merkitys dolutegraviirin eliminoitumisessa. Dolutegraviirin (50 mg:n kerta-annos kalvopäällysteisinä tabletteina) farmakokinetiikkaa tutkittiin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla potilailla ja vastaavilla terveillä verrokeilla. Dolutegraviirialtistus pieneni noin 40 % vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ryhmässä. Pienenemisen mekanismia ei tunneta. Annostuksen muuttamista ei katsota tarpeelliseksi munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa. Tivicay-valmistetta ei ole tutkittu dialyysipotilaiden hoidossa.

Maksan vajaatoiminta

Dolutegraviiri metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Dolutegraviiria annettiin 50 mg:n kerta-annoksena kalvopäällysteisinä tabletteina kahdeksalle tutkittavalle, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), ja kahdeksalle vastaavalle terveelle aikuiselle verrokille. Vaikka dolutegraviirin kokonaispitoisuus plasmassa oli molemmissa ryhmissä samanlainen, altistus sitoutumattomalle dolutegraviirille oli kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla 1,5–2 kertaa suurempi kuin terveillä verrokeilla. Annostuksen muuttamista ei katsota tarpeelliseksi lievää tai kohtalaista maksan vajaatoiminta sairastavien potilaiden hoidossa. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta Tivicayn farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Lääkeaineita metaboloivien entsyymien polymorfismit

Ei ole näyttöä siitä, että lääkeaineita metaboloivien entsyymien yleiset polymorfismit muuttaisivat dolutegraviirin farmakokinetiikkaa kliinisesti merkittävästi. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilta terveiltä tutkittavilta kerätyistä farmakogenomisista näytteistä tehty meta-analyysi osoitti, että kun tutkittavilla oli UGT1A1-genotyyppi, johon liittyi hidas dolutegraviirimetabolia (n = 7), dolutegraviirin puhdistuma pieneni 32 % ja AUC-arvo suureni 46 % verrattuna tutkittaviin, joilla oli UGT1A1-genotyyppi, johon liittyi normaali UGT1A1-entsyymin kautta välittyvä metabolia (n = 41).

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettiset analyysit aikuisten tutkittavien vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimusten yhdistetyistä farmakokineettisistä tiedoista osoittivat, että sukupuoli ei vaikuta kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokineettiset analyysit aikuisten tutkittavien vaiheen IIb ja vaiheen III tutkimusten yhdistetyistä farmakokineettisistä tiedoista osoittivat, että etninen tausta ei vaikuta kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen. Japanilaisille tutkittaville kerta-annoksena suun kautta annetun dolutegraviirin farmakokinetiikka näytti vastaavan länsimaisilla (yhdysvaltalaisilla) tutkittavilla todettuja farmakokineettisiä parametrejä.

Samanaikainen B- tai C-hepatiitti-infektio

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei samanaikainen C-hepatiitti-infektio vaikuttanut kliinisesti merkittävästi dolutegraviirialtistukseen. Samanaikaista B-hepatiitti-infektiota sairastavista tutkittavista on vain vähän tietoja.

Dolutegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro ‑testeissä, joissa käytettiin bakteereita ja viljeltyjä nisäkässoluja, eikä jyrsijöiden mikrotumatestissä in vivo. Dolutegraviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa.

Dolutegraviiri ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien fertiliteettiin, kun suurin tutkittu annos oli 1000 mg/kg/vrk (AUC-arvon perusteella 24-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen kahdesti vuorokaudessa otettuna).

Eläimillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa dolutegraviirin osoitettiin läpäisevän istukan.

Kun dolutegraviiria annettiin tiineille rotille suun kautta enintään 1000 mg/kg/vrk tiineyden 6.–17. päivänä, sillä ei ollut emoon eikä yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (AUC-arvon perusteella 27-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen kahdesti vuorokaudessa otettuna). Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa kehittyvien jälkeläisten painon havaittiin pienentyneen imetyksen aikana emolle toksisella annoksella (noin 27-kertainen verrattuna altistukseen ihmisellä, kun käytetään ihmiselle suositeltua enimmäisannosta).

Kun dolutegraviiria annettiin tiineille kaniineille suun kautta enintään 1000 mg/kg/vrk tiineyden 6.–18. päivänä, sillä ei ollut yksilönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä se ollut teratogeeninen (AUC-arvon perusteella 0,40-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen kahdesti vuorokaudessa otettuna). Kaniineilla havaittiin emoon kohdistuvia toksisia vaikutuksia (syödyn ruokamäärän väheneminen, uloste-/virtsamäärän niukkuus/puuttuminen, hidastunut painonnousu) annostasolla 1000 mg/kg (AUC-arvon perusteella 0,40-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen otettuna kahdesti vuorokaudessa).

Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa dolutegraviirin antaminen vuorokausiannoksella 75 mg/kg aiheutti kahden rotanpoikasen kuoleman ennen vieroitusta. Vieroitusta edeltäneellä ajanjaksolla keskimääräinen painon nousu väheni tässä ryhmässä ja tämä vaikutus jatkui koko tutkimuksen ajan naarasrotilla vieroituksen jälkeen. Systeeminen dolutegraviirialtistus oli tällä annoksella (AUC-arvon perusteella) noin 17–20 kertaa suurempi kuin ihmisillä, kun käytetään pediatrisille potilaille suositeltua altistusta. Nuorilla yksilöillä ei todettu uusia toksisuuden kohde-elimiä täysikasvuisiin verrattuna. NOAEL-annoksella 2 mg/kg/vrk nuorilla rotilla päivänä 13 syntymän jälkeen saavutetut AUC-arvot olivat ∼3–6-kertaisesti suuremmat kuin 3 –< 10 kg painavilla pediatrisilla potilailla (ikä 4 viikkoa – > 6 kk).

Suurten päivittäisten dolutegraviiriannosten pitkäaikaisen käytön vaikutuksia on tutkittu toistuvilla suun kautta annetuilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla (kesto enintään 26 viikkoa) ja apinoilla (kesto enintään 38 viikkoa). Dolutegraviirin ensisijainen vaikutus oli gastrointestinaalinen intoleranssi tai ärsytys, jota todettiin sekä rotilla että apinoilla annostasoilla, joiden aiheuttama systeeminen altistus AUC-arvon perusteella oli rotilla noin 21-kertainen ja apinoilla 0,82-kertainen verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen kahdesti vuorokaudessa. Koska gastrointestinaalisen intoleranssin katsotaan johtuvan vaikuttavan aineen paikallisesta annostelusta, yksiköt mg/kg tai mg/m² ovat sopivia turvallisuuden määrittäjiä tämän toksisuuden osalta. Gastrointestinaalista intoleranssia esiintyi apinoilla, kun annos oli 15-kertainen verrattuna ihmisen vastaavaan mg/kg-annokseen (verrattu 50-kiloiseen ihmiseen) ja 5-kertainen verrattuna ihmisen vastaavaan mg/m²-annokseen kahdesti vuorokaudessa.

Tabletin ydin

Mannitoli (E421)

Mikrokiteinen selluloosa

Povidoni

Natriumtärkkelysglykolaatti

Kolloidinen piidioksidi ja mikrokiteinen selluloosaKrospovidoni

Natriumstearyylifumaraatti

Kalsiumsulfaattidihydraatti

Sukraloosi

Mansikka–kerma-aromi

Tabletin päällys

Titaanidioksidi (E171)

Hypromelloosi

Makrogoli

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Älä poista kuivausainetta. Älä niele kuivausainetta. Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TIVICAY dispergoituva tabletti
5 mg 60 kpl (177,01 €)

PF-selosteen tieto

Polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on polypropeenista valmistettu turvakierrekorkki ja polyeteenillä päällystetty, induktiokuumennuksella saumattu tiiviste. Purkeissa on 60 dispergoituvaa tablettia ja kuivausainetta.

Pakkauksen mukana toimitetaan lääkemitta ja mittaruisku. Molemmat on valmistettu polypropeenista ja molemmissa on mitta-asteikko. Ruiskun mäntä on HDPE-muovia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoisia, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden halkaisija on noin 6 mm ja joissa on toisella puolella merkintä ’SV H7S’ ja toisella puolella ’5’.

Pakkausselosteessa on tabletin dispergoimista koskevat perusteelliset ohjeet (ks. Käyttöohjeet vaihe vaiheelta).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TIVICAY dispergoituva tabletti
5 mg 60 kpl

• Ei korvausta.

J05AJ03

20.07.2023