ADAKVEO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 10 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 10 mg kritsanlitsumabia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg kritsanlitsumabia.

Kritsanlitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka valmistetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Adakveo on tarkoitettu toistuvien vaso-okklusiivisten kriisien ennaltaehkäisyyn sirppisolutautia sairastavilla, 16 vuotta täyttäneillä potilailla. Sitä voidaan antaa yhdessä hydroksiurea/hydroksikarbamidihoidon (HU/HC) kanssa tai ainoana lääkkeenä potilaille, joille HU/HC ei sovellu tai ei tuota riittävää vastetta.

Sirppisoluanemian hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Hoidon voi aloittaa lääkäri, joka on perehtynyt sirppisolutaudin hoitoon.

Annostus

Suositeltu annos

Suositeltu annos on 5 mg/kg kritsanlitsumabia annettuna 30 minuutin aikana infuusiona laskimoon viikolla 0, viikolla 2 ja tämän jälkeen 4 viikon välein.

Kritsanlitsumabia voidaan käyttää ainoana hoitona tai HU/HC-hoidon kanssa.

Annoksen viivästyminen tai unohtuminen

Jos annos jää väliin, se on annettava mahdollisimman pian.

• Jos kritsanlitsumabiannos annetaan 2 viikon kuluessa siitä, kun annos olisi pitänyt antaa, lääkkeenantoa jatketaan potilaan alkuperäisen aikataulun mukaisesti.
• Jos kritsanlitsumabiannos annetaan yli 2 viikon kuluttua siitä, kun annos olisi pitänyt antaa, lääkkeenantoa jatketaan 4 viikon välein annoksen antamisesta lähtien.

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito

Taulukossa 1 on yhteenveto suosituksista infuusioon liittyvien reaktioiden hoitoon (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Taulukko 1 Suositukset infuusioon liittyvien reaktioiden hoitoon

Erityisryhmät

Iäkkäät

Kritsanlitsumabin käyttöä ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla. Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille, sillä ikä ei vaikuta kritsanlitsumabin farmakokinetiikkaan aikuisilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulosten mukaan annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille käytöstä on liian vähän tietoa, jotta tästä populaatiosta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä.

Maksan vajaatoiminta

Kritsanlitsumabin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Kritsanlitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka poistuu elimistöstä kataboloitumalla (pilkkoutumalla peptideiksi ja aminohapoiksi), eikä annoksen muuttaminen odotettavasti ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Kritsanlitsumabin turvallisuutta ja tehoa 6 kuukauden – alle 16 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Ei ole asianmukaista käyttää kritsanlitsumabia alle 6 kuukauden ikäisille lapsille toistuvien vaso-okklusiivisten kriisien ennaltaehkäisyyn.

Antotapa

Adakveo laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteliuoksella tai 5 % glukoosiliuoksella ennen antoa.

Laimennettu liuos annetaan steriilin, pyrogeenittoman, kiinteän 0,2 mikrometrin suodattimen kautta infuusiona laskimoon 30 minuutin aikana. Sitä ei saa antaa nopeana laskimoinfuusiona / laskimoboluksena.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluissa valmistetuille aineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyviä reaktioita (määritelmänä infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa infuusiosta tapahtuva reaktio) havaittiin 3 potilaalla (2,7 %), jotka saivat kritsanlitsumabi-hoitoa annoksella 5 mg/kg (ks. kohta Haittavaikutukset).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on ilmoitettu infuusioon liittyviä reaktioita, mukaan lukien vaikea-asteisia kiputapahtumia, joissa kivun sijainti, vaikeusaste ja/tai luonne poikkesivat potilaan lähtötasosta. Useat tapaukset vaativat sairaalahoitoa. Suurin osa näistä infuusioon liittyvistä reaktioista ilmaantui ensimmäisen tai toisen infuusiokerran aikana tai muutaman tunnin kuluessa näiden päättymisestä. Kuitenkin on ilmoitettu myös tapauksia, joissa vaikea-asteista kipua on ilmaantunut ensimmäisen kerran vasta myöhempien infuusiokertojen yhteydessä, edeltävien hyvin siedettyjen infuusiokertojen jälkeen. Joillekin potilaille, erityisesti steroidihoitoa saaneille, on kehittynyt myös myöhempiä komplikaatioita kuten äkillinen rintaoireyhtymä ja rasvaembolia.

Potilaille on kerrottava infuusioon liittyvien reaktioiden oireista ja löydöksistä ja potilaiden tilaa on seurattava niiden varalta. Oireita ja löydöksiä voivat olla kipu eri paikoissa, päänsärky, kuume, vilunväristykset, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, uupumus, huimaus, kutina, nokkosihottuma, hikoilu, hengenahdistus tai hengityksen vinkuminen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikean infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa kritsanlitsumabihoito lopetetaan, ja annetaan asianmukaista hoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Katso kohdasta Annostus ja antotapa suositukset lievän tai keskivaikean infuusioon liittyvän reaktion hoitoon.

Kortikosteroideja on käytettävä sirppisolutautipotilaille varoen, ellei niiden käyttö ole kliinisesti aiheellista (esim. anafylaksian hoito).

Vaikutus laboratoriotutkimuksiin: automatisoitu trombosyyttiarvojen laskenta

Kliinisissä tutkimuksissa kritsanlitsumabihoidon on havaittu häiritsevän automatisoitua trombosyyttiarvojen laskentaa (trombosyytit kasautuvat) etenkin EDTA-putkia (etyleenidiamiinitetraetikkahappoa sisältäviä putkia) käytettäessä. Tämä voi johtaa ei-arvioitavissa oleviin tai virheellisesti pienentyneisiin trombosyyttiarvoihin. Ei ole näyttöä siitä, että kritsanlitsumabi pienentäisi verenkierron trombosyyttimäärää tai että sillä olisi aggregaatiota edistävä vaikutus in vivo.

Laboratoriokokeita häiritsevän vaikutuksen todennäköisyyden pienentämiseksi on suositeltavaa suorittaa koe mahdollisimman pian (4 tunnin kuluessa verenotosta) tai käyttää sitraattiputkia. Trombosyyttiarvot voidaan tarvittaessa arvioida ääreisveren sivelyvalmisteen avulla.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Kritsanlitsumabin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu erityisissä tutkimuksissa.

Monoklonaalisten vasta-aineiden metabolia ei tapahdu sytokromi P450 (CYP450) ­entsyymien välityksellä. Tästä syystä lääkevalmisteiden, jotka ovat CYP450-entsyymien substraatteja, estäjiä tai indusoreja, ei odoteta vaikuttavan kritsanlitsumabin farmakokinetiikkaan. Kliinisissä tutkimuksissa HU/HC-hoidolla ei ollut vaikutusta kritsanlitsumabin farmakokinetiikkaan potilailla.

Monoklonaalisten vasta-aineiden metaboliareittien vuoksi kritsanlitsumabilla ei odoteta olevan vaikutusta samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden altistukseen.

Raskaus

On vain vähän tietoa Adakveo-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeista saatuihin tietoihin perustuen kritsanlitsumabi voi mahdollisesti aiheuttaa sikiökuolemia, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Adakveo-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää sekä raskauden aikana, että sellaisten naisten hoidossa, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Terveydenhuollon ammattilaisia kannustetaan ilmoittamaan kaikista raskaustapauksista ja raskaudenaikaisista komplikaatioista (alkaen päivästä 105 ennen viimeisten kuukautisten alkamispäivää) paikalliselle myyntiluvan haltijan edustajalle (ks. pakkausseloste), jotta näitä potilaita voidaan seurata PRegnancy outcomes Intensive Monitoring -ohjelmassa (PRIM). Lisäksi kaikki raskauteen liittyvät haittatapahtumat täytyy raportoida liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kritsanlitsumabi ihmisen rintamaitoon Adakveo-valmisteen annon jälkeen. Kritsanlitsumabin vaikutuksesta imetettävään vastasyntyneeseen/imeväiseen tai sen vaikutuksesta maidoneritykseen ei ole tietoa.

Monet lääkevalmisteet, myös vasta-aineet, voivat erittyä ihmisen rintamaitoon, ja näin ollen vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Adakveo-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Adakveo-valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Saatavilla olevat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa siihen, että kritsanlitsumabihoito vaikuttaisi hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Adakveo-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Kritsanlitsumabin annostelun jälkeen voi esiintyä huimausta, uupumusta ja uneliaisuutta.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (≥ 10 %:lla potilaista) Adakveo 5 mg/kg ­ryhmässä olivat nivelkipu, pahoinvointi, selkäkipu, kuume ja vatsakipu. Nämä haittavaikutukset, samoin kuin lihaskipu, tuki- ja liikuntaelinperäinen rintakipu ja ripuli voivat olla infuusioon liittyvän reaktion oireita ja löydöksiä ilmaantuessaan infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa infuusiosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kuume- ja nivelkiputapahtumista osa (molemmista 0,9 %) oli vaikea-asteisia. Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu infuusioon liittyviin reaktioihin lukeutuvia vaikea-asteisia kiputapahtumia.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 2 luetellaan yhdistetyt haittavaikutustiedot kahdesta tutkimuksesta: SUSTAIN-avaintutkimuksesta ja yksihaaraisesta, avoimesta farmakokinetiikka/farmakodynamiikka- ja turvallisuustutkimuksesta. Kritsanlitsumabin käyttö yhdistelmänä HU/HC-hoidon kanssa ei johtanut merkittäviin eroihin turvallisuusprofiilissa. Markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset luetellaan myös taulukossa 2.

Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2 Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa ilmoitetut haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa hoidosta johtuvia kritsanlitsumabivasta-aineita havaittiin ohimenevästi 1 potilaalla (0,9 %) Adakveo 5 mg/kg ­hoitoa saaneista 111 potilaasta.

Ei ollut näyttöä siitä, että kritsanlitsumabivasta-aineiden kehittyminen muuttaisi farmakokinetiikkaa tai turvallisuusprofiilia.

Pediatriset potilaat

Haittavaikutusten yleisyyden, tyypin ja vaikeusasteen voidaan odottaa olevan 16- ja 17-vuotiailla potilailla samanlaisia kuin aikuisillakin. Kritsanlitsumabin turvallisuutta arvioitiin kolmella < 18-vuotiaalla potilaalla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yhtään yliannostustapausta.

Yliannostusta epäiltäessä on aloitettava yleiset tukitoimet ja oireenmukainen hoito.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hematologiset valmisteet, ATC-koodi: B06AX01

Vaikutusmekanismi

Kritsanlitsumabi on selektiivinen IgG2-kappa-ryhmän humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (mAb), joka sitoutuu P-selektiiniin suurella affiniteetilla ja estää sen vuorovaikutusta ligandien, mm. P-selektiinin glykoproteiini-ligandi-1:n kanssa. Kritsanlitsumabi voi myös hajottaa aiemmin muodostuneen P-selektiini/PSGL-1 -kompleksin. P-selektiini on adheesiomolekyyli, joka ilmentyy aktivoituneiden endoteelisolujen ja trombosyyttien pinnalla. Sillä on keskeinen rooli valkosolujen alkuvaiheen rekrytoinnissa ja trombosyyttien aggregaatiossa verisuonivauriokohtaan tulehdusreaktion aikana. Sirppisolutautiin liittyvässä kroonisessa proinflammatorisessa tilassa P-selektiini yli-ilmentyy, verenkierron verisolut ja endoteeli aktivoituvat ja niistä tulee hyperadhesiivisia. P-selektiinin välittämä multisellulaarinen adheesio on keskeinen tekijä vaso-okkluusion ja vaso-okklusiivisten kriisien patogeneesissä. Sirppisolutautia sairastavilla potilailla havaitaan suurentuneita P-selektiinipitoisuuksia.

Valmisteen sitoutumisen aktivoituneen endoteelin ja trombosyyttien pinnalla olevaan P-selektiiniin on osoitettu estävän tehokkaasti endoteelisolujen, trombosyyttien, punasolujen ja valkosolujen välistä vuorovaikutusta ja siten ehkäisevän vaso-okkluusiota.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa kritsanlitsumabi 5 mg/kg ­hoito esti sirppisolutautipotilailla P-selektiiniä annosriippuvaisesti, välittömästi ja pitkäkestoisesti (mitattuna ex vivo).

Kliininen teho ja turvallisuus

Kritsanlitsumabin tehoa käytettynä yhdessä HU/HC-hoidon kanssa tai yksinään arvioitiin SUSTAIN-avaintutkimuksessa, joka oli 52-viikkoinen satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen monikeskustutkimus sirppisolutautipotilailla, joilla oli anamneesissa vaso-okklusiivisia kriisejä.

Tässä tutkimuksessa vaso-okklusiivisen kriisin määritelmänä oli terveydenhuoltokäyntiin johtanut tapahtuma. Määritelmä kattoi kaikki terveydenhuoltokäyntiin johtaneet akuutit kipukohtaukset, joilla ei ollut muuta aiheuttajaa kuin vaso-okklusiivinen tapahtuma, ja jotka vaativat suun kautta tai parenteraalisesti annettua opioidihoitoa tai parenteraalisesti annettua tulehduskipulääkehoitoa. Myös äkillinen rintaoireyhtymä (acute chest syndrome), maksan sekvestraatio, pernan sekvestraatio ja (terveydenhuoltokäyntiä vaativa) priapismi katsottiin määritelmän mukaan vaso-okklusiiviseksi kriisiksi.

Yhteensä 198 sirppisolutautipotilasta, iältään 16–63 vuotta (ääriarvot mukaan lukien; ikäkeskiarvo 30,1 ± 10,3 vuotta), joiden sirppisolutaudin genotyyppi oli mikä tahansa (mukaan lukien HbSS [71,2 %], HbSC [16,2 %], HbS-beeta0‑talassemia [6,1 %], HbS-beeta+‑talassemia [5,1 %] ja muut genotyypit [1,5 %]) ja joilla oli anamneesissa 2–10 vaso-okklusiivista kriisiä edeltäneiden 12 kk aikana (62,6 %:lla potilaista oli 2–4 kriisiä ja 37,4 %:lla 5–10 kriisiä), satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan joko Adakveo 5 mg/kg ­hoitoa, Adakveo 2,5 mg/kg ­hoitoa tai lumelääkettä. Valtaosa potilaista (91,9 %) oli mustia tai afrikkalaistaustaisia amerikkalaisia. Potilaat saivat Adakveo-hoitoa HU/HC-hoidon kanssa (62,1 %) tai ilman sitä (37,9 %). Satunnaistaminen stratifioitiin sen mukaan, saiko potilas jo HU/HC-hoitoa (kyllä/ei), ja edeltäneiden 12 kk aikana tapahtuneiden vaso-okklusiivisten kriisien määrän mukaan (2–4, 5–10). Potilaat saivat käyttää lääkevalmisteita kivunlievitykseen (parasetamolia, tulehduskipulääkkeitä tai opioideja) ja heille voitiin antaa yksittäisiä verensiirtoja tarvittaessa. Tutkimukseen ei otettu potilaita, jotka olivat jatkuvien verensiirtojen hoito-ohjelmissa (suunniteltu sarja ennaltaehkäiseviksi tarkoitettuja verensiirtoja).

Adakveo 5 mg/kg ­hoito pienensi vaso-okklusiivisten kriisien ilmaantumisen vuotuista mediaania 45,3 % verrattuna lumehoitoon (Hodges–Lehmann, absoluuttisen eron mediaani ‑1,01 verrattuna lumelääkkeeseen, 95 % lv [‑2,00, 0,00]), ja ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,010). Komplisoitumattomien vaso-okklusiivisten kriisien (vaso-okklusiiviset kriisit edellä määriteltyyn tapaan pois lukien äkillinen rintaoireyhtymä, maksan sekvestraatio, pernan sekvestraatio tai priapismi) vuotuisen määrän mediaani oli Adakveo 5 mg/kg ­ryhmässä 62,9 % pienempi kuin lumeryhmässä ja sairaalahoitopäivien määrä 41,8 % pienempi kuin lumeryhmässä. Tutkimuksen aikana ilmenneet vaso-okklusiiviset kriisit arvioi riippumaton arviointitoimikunta.

SUSTAIN-avaintutkimuksen tärkeimmät tehotulosmuuttujat esitetään yhteenvetona taulukoissa 3 ja 4.

Taulukko 3 Kliinisen SUSTAIN-tutkimuksen tulokset sirppisolutaudissa

Ensisijaisessa tehoanalyysissä osoitettua kliinistä vaikutusta tukivat useat lisäanalyysit, mukaan lukien negatiivinen binomiregressio tutkijoiden arvioimista lumeryhmän hoitotuloksista, joissa hoidon varhaisesta lopettamisesta johtuvaa puuttuvaa tietoa käsiteltiin konservatiivisella menetelmällä (RR = 0,74; 95 % lv = 0,52; 1,06).

Adakveo 5 mg/kg ­ryhmässä vaso-okklusiivisten kriisien vuotuisessa määrässä havaittiin kliinisesti merkittävää pienenemistä keskeisissä alaryhmissä (HU/HC-hoidon käyttö, 2–4 tai 5–10 vaso-okklusiivista kriisiä edeltävien 12 kuukauden aikana sekä HbSS-genotyyppi tai muu kuin HbSS-genotyyppi; ks. taulukko 4).

Taulukko 4 Vaso-okklusiivisten kriisien vuotuinen määrä – alaryhmäanalyysit

Adakveo 5 mg/kg ­ryhmässä niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut vaso-okklusiivisia kriisejä ja jotka olivat mukana tutkimuksen loppuun saakka, suureni yli kaksinkertaisesti verrattuna lumehoitoon (22 % vs. 8 %; vetosuhde (odds ratio) [95 % lv]: 3,57 [1,20; 10,63]). Samankaltainen ero havaittiin myös keskeisissä alaryhmissä (HU/HC-hoidon käyttö, genotyyppi).

Adakveo 5 mg/kg ­hoitoon liittyi myös lumehoitoon verrattuna kolme kertaa pidempi Kaplan–Meierin estimaatin perusteella arvioitu mediaaniaika ensimmäiseen vaso-okklusiiviseen kriisiin (4,07 kk vs. 1,38 kk; riskitiheyksien suhde (hazard ratio, HR) = 0,495, 95 % lv: 0,331; 0,741) (kuva 1) ja lumehoitoon verrattuna kaksi kertaa pidempi mediaaniaika satunnaistamisesta toiseen vaso-okklusiiviseen kriisiin (10,32 kk vs. 5,09 kk; HR = 0,534, 95 % lv: 0,329; 0,866).

Pediatriset potilaat

Kritsanlitsumabin tehon voidaan odottaa olevan 16- ja 17-vuotiailla potilailla samanlainen kuin aikuisillakin. Kliinisissä tutkimuksissa kritsanlitsumabi 5 mg/kg ­hoitoa saaneista potilaista kolme (2,7 %) oli alle 18-vuotiaita.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Adakveo-valmisteen käytöstä sirppisolutaudin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa

potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Imeytyminen

Mediaaniaika (T_max), joka kului kritsanlitsumabin huippupitoisuuden saavuttamiseen seerumissa, oli vakaassa tilassa 1,92 tuntia, kun valmistetta annettiin sirppisolutautipotilaille 5 mg/kg laskimoon 30 minuutin kuluessa.

Jakautuminen

Kritsanlitsumabin jakautuminen on tyypillinen ihmisen endogeenisille vasta-aineille verisuonistossa ja solunulkoisessa tilassa. Jakautumistilavuus (V_z) oli 4,26 litraa, kun terveille koehenkilöille annettiin 5 mg/kg kritsanlitsumabia kerta-annosinfuusiona laskimoon.

Biotransformaatio

Vasta-aineet eliminoituvat lähinnä maksassa proteolyysin kautta; lysosomaaliset entsyymit pilkkovat ne pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi.

Eliminaatio

Terveillä koehenkilöillä terminaalisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo (T_½) oli 10,6 vrk, ja puhdistuman keskiarvo oli 11,7 ml/h kritsanlitsumabin annostasolla 5 mg/kg. Sirppisolutautipotilailla eliminaation T_½-keskiarvo annosteluvälin aikana oli 11,2 vrk.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

Altistus kritsanlitsumabille (C_max-keskiarvo, AUC_last tai AUC_inf) suureni terveillä koehenkilöillä ei-lineaarisesti annosalueella 0,2–8 mg/kg.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa potilailla, joiden glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR, estimated glomerular filtration rate) vaihteli välillä 35–202 ml/min/1,73 m², kritsanlitsumabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on liian vähän tietoa, jotta tästä populaatiosta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Kritsanlitsumabin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Kritsanlitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka poistuu elimistöstä kataboloitumalla (pilkkoutumalla peptideiksi ja aminohapoiksi), eikä annoksen muuttaminen odotettavasti ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Pediatriset potilaat

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 16-vuotiailla pediatrisilla potilailla.

Farmakologista turvallisuutta, kudosten ristireaktiivisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

26-viikkoisessa toistuvaisannoksilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa kritsanlitsumabin anto jaavanmakakeille enintään annostasolla 50 mg/kg/annos 4 viikon välein (vähintään 13,5 kertaa ihmiselle koituva kliininen altistus perustuen AUC-arvoon sirppisolutautipotilailla, jotka saivat 5 mg/kg 4 viikon välein) oli yleensä ottaen hyvin siedetty. Minkään arvioidun päätetapahtuman suhteen ei havaittu ensisijaisesti kritsanlitsumabiin liittyviä löydöksiä. Annostasolla 50 mg/kg kahdella 10 eläimestä havaittiin minimaalista–kohtalaista verisuoni-inflammaatiota useissa kudoksissa. Tämän katsottiin olevan reaktio antigeeni-vasta-ainekompleksille (kädellisten ihmisvasta-aine). Yksi eläin kuoli, minkä katsottiin johtuneen mahansisällön aspiraatiosta infuusioreaktion jälkeen. Reaktio johtui lääkevasta-aineen aiheuttamasta yliherkkyydestä.

Kritsanlitsumabin farmakologisia vaikutuksia jaavanmakakin hemodynamiikkaan ja elektrokardiografiaan liittyviin parametreihin arvioitiin 26-viikkoisessa toistuvaisannosten toksisuustutkimuksessa. Myös hengitystiheyttä ja neurologisia parametrejä arvioitiin. Kritsanlitsumabi ei vaikuttanut valtimoverenpaineeseen, eikä elektrokardiografiassa (EKG) tarkasteltuihin syketiheyteen tai PR-, RR-, QRS-, QT- tai syketiheyden suhteen korjattuun QT-aikaan (QTc-aikaan). Kvalitatiivisessa EKG-arvioinnissa ei havaittu rytmipoikkeavuuksia eikä kvalitatiivisia muutoksia. Kritsanlitsumabi ei vaikuttanut hengitystaajuuteen eikä mihinkään arvioituun neurologiseen parametriin.

Kritsanlitsumabilla ei ole tehty muodollisia karsinogeenisuutta, genotoksisuutta eikä nuoriin eläimiin kohdistuvaa toksisuutta arvioivia tutkimuksia.

26-viikkoisessa toistuvaisannoksilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa kritsanlitsumabia annettiin jaavanmakakeille 4 viikon välein enintään 50 mg/kg annoksilla (vähintään 13,5 kertaa ihmiselle koituva kliininen altistus perustuen AUC-arvoon sirppisolutautipotilailla, jotka saivat 5 mg/kg 4 viikon välein). Kritsanlitsumabi ei aiheuttanut uros- eikä naarasapinoiden lisääntymiselimiin kohdistuneita haittavaikutuksia.

Tehostetussa pre- ja postnataalisen kehityksen tutkimuksessa jaavanmakakilla kantaville eläimille annettiin kritsanlitsumabia laskimoon kahden viikon välein organogeneesin aikana 10 mg/kg ja 50 mg/kg annoksilla (10 mg/kg annos vastaa noin 2,8-kertaisesti ja 50 mg/kg noin 16-kertaisesti ihmiselle koituvaa kliinistä altistusta perustuen AUC-arvoon sirppisolutautipotilailla, jotka saivat 5 mg/kg 4 viikon välein). Emoon kohdistuvaa toksisuutta ei havaittu. Kummallakin annoksella havaittiin sikiökuolemien (keskenmenojen ja kohtukuolemien) määrän suurenemista, joka oli voimakkaampaa kolmannella tiineyskolmanneksella. Ei tiedetä, mikä aiheuttaa sikiökuolemia apinoilla, mutta kyseessä voivat olla kritsanlitsumabia vastaan kehittyneet lääkevasta-aineet. Syntymän jälkeisten 6 kk aikana ei esiintynyt poikasten kasvuun ja kehitykseen kohdistuneita vaikutuksia, joiden olisi katsottu liittyvän kritsanlitsumabiin.

Vastasyntyneillä apinoilla havaittiin syntymän jälkeisen päivän 28 kohdalla mitattavissa olevia kritsanlitsumabipitoisuuksia seerumissa. Tämä vahvistaa sen, että kritsanlitsumabi läpäisee istukan, kuten muutkin IgG-vasta-aineet.

Sakkaroosi

Natriumsitraatti (E331)

Sitruunahappo (E330)

Polysorbaatti 80 (E433)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta.

Laimennettu liuos

Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina laimennetun infuusionesteen valmistelun alusta lähtien infuusion loppuun saakka enintään 8 tunnin ajan huoneenlämmössä (enintään 25 °C) ja kaikkiaan enintään 24 tunnin ajan 2–8 °C lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta laimennettu infuusioneste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Ne ovat normaalisti kuitenkin enintään 24 tuntia 2 °C–8 °C lämpötilassa sisältäen 4,5 tunnin ajan huoneenlämmössä (enintään 25 °C) valmistelun aloittamisesta infuusion loppuun saattamiseen asti, ellei laimennus tapahdu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2°C ‑ 8°C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ADAKVEO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
10 mg/ml 10 ml (1489,31 €)

PF-selosteen tieto

10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on pinnoitettu klorobutyylikumitulppa ja joka on sinetöity alumiinikorkilla, jossa on muovista tehty nostolevy. Sisältää 100 mg kritsanlitsumabia.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai hieman rusehtavankeltainen neste, jonka pH on 6 ja osmolaliteetti 300 mOsm/kg.

Adakveo-injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Infuusionesteen valmistelu

Terveydenhuoltohenkilöstön on valmisteltava laimennettu infuusioneste, liuos käyttäen aseptista tekniikkaa.

Adakveo-kokonaisannos ja tarvittava tilavuus riippuvat potilaan painosta; yhtä painokiloa kohti annetaan 5 mg kritsanlitsumabia.

Infuusionesteen valmistamiseen käytettävä tilavuus lasketaan seuraavalla kaavalla:

1. Ota lääkemääräyksen mukaiseen annokseen tarvittava määrä injektiopulloja huoneenlämpöön (enintään 4 tunniksi). Kutakin 10 ml:aa Adakveo-valmistetta varten tarvitaan yksi injektiopullo (ks. seuraava taulukko).

2. Tarkasta injektiopullot silmämääräisesti.

• Injektiopulloissa olevan liuoksen pitää olla kirkasta tai opalisoivaa. Ei saa käyttää, jos liuoksessa on hiukkasia.
• Liuoksen pitää olla väritöntä tai siinä voi olla hieman rusehtavankeltainen sävy.

3. Poista ja hävitä tarvittavaa Adakveo-tilavuutta vastaava liuosmäärä 100 ml:n infuusiopussista, jossa on joko 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteliuosta tai 5 % glukoosiliuosta.

• Laimennetun Adakveo-liuoksen ja polyvinyylikloridista (PVC), polyeteenistä (PE) tai polypropeenista (PP) valmistettujen infuusiopussien välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuuksia.

4. Vedä tarvittava Adakveo-tilavuus injektiopulloista ja injisoi se hitaasti edellisessä kohdassa valmisteltuun infuusiopussiin.

• Liuosta ei saa sekoittaa eikä antaa yhtä aikaa muiden lääkevalmisteiden kanssa saman infuusioletkun kautta.
• Infuusiopussiin lisättävän Adakveo-tilavuuden on oltava 10 ml–96 ml, jotta infuusiopussissa olevaksi lopulliseksi pitoisuudeksi saadaan 1 mg/ml–9,6 mg/ml.

5. Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä infuusiopussia varovasti ylösalaisin. ÄLÄ RAVISTA.

Anto

Laimennettu Adakveo-liuos annetaan steriilin, pyrogeenittoman 0,2 mikrometrin kiinteän suodattimen kautta infuusiona laskimoon 30 minuutin aikana. Yhteensopimattomuuksia ei ole havaittu Adakveo-valmisteen ja PVC:stä, PE-päällystetystä PVC:stä tai polyuretaanista valmistettujen infuusiosettien eikä polyeetterisulfonista (PES), polyamidista (PA) tai polysulfonista (PSU) valmistettujen kiinteiden suodatinkalvojen välillä.

Adakveo-valmisteen annon jälkeen letku huuhdellaan vähintään 25 ml:lla 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteliuosta tai 5 % glukoosiliuosta.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ADAKVEO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
10 mg/ml 10 ml

• Ei korvausta.

B06AX01

13.04.2023