Vertaa PF-selostetta

TRIXEO AEROSPHERE inhalaatiosumute, suspensio 5/7,2/160 mikrog

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kerta-annos (suukappaleesta vapautuva annos) sisältää 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia, 9 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia (vastaa 7,2:ta mikrogrammaa glykopyrroniumia) ja 160 mikrogrammaa budesonidia.

Tämän mukainen mitattu annos on 5,3 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia, 9,6 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia (vastaa 7,7:ta mikrogrammaa glykopyrroniumia) ja 170 mikrogrammaa budesonidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Inhalaatiosumute, suspensio.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Trixeo Aerosphere on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean keuhkoahtaumataudin (COPD) ylläpitohoitoon aikuispotilaille, joiden tilaa ei pystytä riittävästi hoitamaan inhaloitavan kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen β2-agonistin yhdistelmällä tai pitkävaikutteisen β2-agonistin ja pitkävaikutteisen muskariiniantagonistin yhdistelmällä (hoidon vaikutukset oireiden hallintaan ja pahenemisvaiheiden ehkäisyyn, ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annos ja enimmäisannos on kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa (kaksi inhalaatiota aamulla ja kaksi inhalaatiota illalla).

Jos annos unohtuu, se on otettava mahdollisimman pian, ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan. Unohtuneen annoksen korvaamiseksi ei pidä ottaa kaksinkertaista annosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Tätä lääkevalmistetta voidaan käyttää suositusannoksella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Sitä voidaan käyttää suositusannoksella myös potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus, mutta vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Tätä lääkevalmistetta voidaan käyttää suositusannoksella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Sitä voidaan käyttää suositusannoksella myös potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, mutta vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää tätä lääkevalmistetta lapsille ja nuorille (alle 18-vuotiaille) keuhkoahtaumataudin hoitoon.

Antotapa

Inhalaatioon.

Käyttöohjeet
Jotta potilas osaa ottaa lääkevalmisteen oikein, lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen on näytettävä potilaalle, miten inhalaattoria käytetään oikein, ja tarkistettava potilaan inhalointitekniikka säännöllisesti. Potilasta on neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja käyttöohjeita.
Huom.: On tärkeää, että potilasta neuvotaan

  • olemaan käyttämättä inhalaattoria, jos foliopussin sisällä oleva kuivausainepakkaus on vuotanut. Parhaan tuloksen saavuttamiseksi inhalaattorin on oltava huoneenlämpöinen ennen käyttöä.
  • valmistelemaan inhalaattori käyttökuntoon ravistamalla sitä ja tekemällä neljä painallusta ilmaan ennen ensimmäistä käyttöä tai kaksi painallusta, kun inhalaattoria ei ole käytetty yli seitsemään päivään, viikoittaisen pesun jälkeen tai jos se on pudonnut.
  • huuhtomaan suunsa vedellä annoksen inhaloinnin jälkeen suunielun hiivasieni-infektion riskin minimoimiseksi. Valmistetta ei saa niellä.

Trixeo Aerosphere -valmisteen painalluksen yhteydessä painepakkauksesta vapautuu tietty määrä suspensiota. Kun potilas hengittää sisään suukappaleen kautta samaan aikaan painalluksen kanssa, lääkeaine kulkeutuu sisään hengitetyn ilman mukana hengitysteihin.

Jos potilaan on vaikeaa ajoittaa painallusta samaan aikaan inhaloinnin kanssa, Trixeo Aerosphere -annoksen saamisen varmistamiseen voidaan käyttää tilajatketta. Trixeo Aerosphere -valmistetta voidaan käyttää tilajatkeiden, muun muassa Aerochamber Plus Flow‑Vu -tilajatkeen kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ei akuuttiin käyttöön

Tätä lääkevalmistetta ei ole tarkoitettu akuuttien bronkospasmikohtausten hoitoon eli oirelääkkeeksi.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Formoterolin, glykopyrroniumin ja budesonidin yhdistelmä saattaa aiheuttaa paradoksaalista bronkospasmia, joka ilmenee äkillisenä hengityksen vinkumisena ja hengenahdistuksena heti annostelun jälkeen ja saattaa olla hengenvaarallinen. Jos potilaalle kehittyy paradoksaalinen bronkospasmi, hoito tällä lääkevalmisteella on keskeytettävä välittömästi. Potilaan tila on arvioitava, ja hänelle on tarvittaessa määrättävä vaihtoehtoinen hoito.

Sairauden paheneminen

Ei ole suositeltavaa lopettaa äkillisesti hoitoa tällä lääkevalmisteella. Jos hoito ei potilaan mielestä tehoa, hänen pitää jatkaa valmisteen käyttämistä, mutta hakeutua lääkäriin tilanteen arvioimiseksi. Oirelääkkeenä käytettävien bronkodilataattorien lisääntynyt käyttö viittaa taustasairauden pahenemiseen ja on merkki hoidon uudelleenarvioinnin tarpeesta. Keuhkoahtaumataudin oireiden äkillinen ja etenevä paheneminen voi olla hengenvaarallista, ja potilas tarvitsee kiireellistä lääkärin arviointia.

Kardiovaskulaariset vaikutukset

Muskariinireseptorin antagonistien ja sympatomimeettien, kuten glykopyrroniumin tai formoterolin, antamisen jälkeen saatetaan havaita kardiovaskulaarisia vaikutuksia, kuten rytmihäiriöitä, esimerkiksi eteisvärinää ja takykardiaa. Tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on kliinisesti merkityksellinen vaikea sydän- ja verisuonitauti, joka ei ole hoitotasapainossa, kuten epästabiili iskeeminen sydänsairaus, akuutti sydäninfarkti, kardiomyopatia, sydämen rytmihäiriöitä tai vaikea sydämen vajaatoiminta.

Varovaisuutta on noudatettava myös hoidettaessa potilaita, joilla QTc-ajan tiedetään tai epäillään olevan pidentynyt (QTc > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla) joko synnynnäisesti tai lääkevalmisteiden käytöstä johtuen.

Kortikosteroidien systeemiset vaikutukset

Minkä tahansa inhaloitavan kortikosteroidin käytön yhteydessä saattaa esiintyä systeemisiä vaikutuksia etenkin, jos potilaalle on määrätty pitkäkestoinen hoito suurilla annoksilla. Tällaisten vaikutusten esiintyminen on huomattavasti epätodennäköisempää inhaloitavan hoidon kuin suun kautta otettavien kortikosteroidien käytön yhteydessä. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia ovat Cushingin oireyhtymä, Cushingin oireyhtymän oireita muistuttavat piirteet, lisämunuaisten suppressio, luuntiheyden pieneneminen, kaihi ja glaukooma. Luuntiheyteen kohdistuvan vaikutuksen mahdollisuus on otettava huomioon varsinkin hoidettaessa pitkään suurilla annoksilla potilaita, joilla on osteoporoosin riskitekijöitä.

Näköhäiriöt

Systeemisesti tai topikaalisesti käytettävien kortikosteroidien käytön yhteydessä saatetaan ilmoittaa näköhäiriöistä. Jos potilaalla esiintyy oireita, kuten näön hämärtymistä tai muita näköhäiriöitä, potilas on ohjattava silmälääkärille, joka arvioi oireiden mahdolliset syyt. Niitä voivat olla kaihi, glaukooma tai harvinaiset sairaudet, kuten sentraalinen seroosi korioretinopatia, joita on ilmoitettu kortikosteroidien systeemisen tai topikaalisen käytön jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Siirtyminen suun kautta otettavasta hoidosta inhalaatiohoitoon

Erityistä huomiota on kiinnitettävä potilaisiin, jotka siirtyvät pois suun kautta otettavasta steroidihoidosta, koska heillä lisämunuaisten heikentyneen toiminnan riski saattaa säilyä vielä pitkään. Myös potilailla, jotka ovat tarvinneet suuriannoksista kortikosteroidihoitoa tai pitkäaikaista hoitoa inhaloitavilla kortikosteroideilla suurimmalla suositellulla annoksella, saattaa olla lisämunuaisten heikentyneen toiminnan riski. Tällaisilla potilailla saattaa ilmetä vaikeissa stressitilanteissa lisämunuaisten vajaatoiminnan merkkejä ja oireita. Stressitilanteissa tai elektiivisten kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä on harkittava ylimääräisen systeemisen kortikosteroidisuojan käyttöä.

Keuhkokuume keuhkoahtaumatautipotilailla

Inhaloitavia kortikosteroideja saavilla keuhkoahtaumatautipotilailla on havaittu keuhkokuumeen ilmaantuvuuden lisääntymistä ja myös sairaalahoitoa vaativaa keuhkokuumetta. Keuhkokuumeriskin suurenemisesta steroidiannoksen suurenemisen myötä on jonkin verran näyttöä, mutta tätä ei ole voitu varmasti osoittaa kaikissa tutkimuksissa.

Luotettavaa kliinistä näyttöä keuhkokuumeriskin suuruuden luokansisäisistä eroista inhaloitavien kortikosteroidivalmisteiden välillä ei ole.

Lääkärien on seurattava keuhkoahtaumatautipotilaiden tilaa valppaasti keuhkokuumeen mahdollisen kehittymisen varalta, sillä näiden infektioiden kliiniset piirteet ovat samankaltaisia keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen oireiden kanssa.
Keuhkoahtaumatautipotilailla keuhkokuumeen riskitekijöitä ovat mm. tupakoinnin jatkuminen, korkea ikä, pieni painoindeksi ja vaikea keuhkoahtaumatauti.

Hypokalemia

β2-agonistien käyttö saattaa johtaa potentiaalisesti vakavaan hypokalemiaan. Tämä voi mahdollisesti aiheuttaa sydämeen ja verisuoniin liittyviä haittavaikutuksia. Erityistä varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea keuhkoahtaumatauti, koska hypoksia saattaa voimistaa tätä hypokaleemista vaikutusta. Samanaikaisesti käytettävät hypokalemiaa indusoivat lääkkeet, kuten ksantiinijohdannaiset, steroidit ja diureetit, saattavat myös voimistaa hypokaleemista vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hyperglykemia

Suurten β2-agonistiannosten inhalaatio saattaa suurentaa plasman glukoosiarvoja. Sen vuoksi verensokeriarvoja on seurattava diabetespotilailla vakiintuneiden ohjeiden mukaisesti hoidon aikana.

Muut sairaudet

Tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tyreotoksikoosi.

Antikolinerginen vaikutus

Antikolinergisen vaikutuksensa vuoksi tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on todettu oireinen eturauhasen liikakasvu, virtsaretentio tai ahdaskulmaglaukooma. Potilaille on kerrottava akuutin ahdaskulmaglaukooman oireista ja merkeistä, ja heitä on neuvottava lopettamaan tämän lääkevalmisteen käyttö ja ottamaan välittömästi yhteys lääkäriin, jos jokin näistä oireista tai merkeistä ilmenee.

Tämän lääkevalmisteen antoa yhdessä muiden antikolinergeja sisältävien lääkevalmisteiden kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Munuaisten vajaatoiminta

Glykopyrronium erittyy pääasiassa munuaisten kautta, joten vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) sairastaville potilaille, mukaan lukien potilaat, joilla on dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus, saa käyttää tätä lääkevalmistetta vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, tätä lääkevalmistetta saa käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näitä potilaita on tarkkailtava mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Yhteisvaikutukset

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Tällä lääkevalmisteella ei ole tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia, mutta in vitro -tutkimusten perusteella metabolisten yhteisvaikutusten todennäköisyyden katsotaan olevan pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Formoteroli ei estä sytokromi P450 (CYP) -entsyymejä terapeuttisesti merkittävinä pitoisuuksina (ks. kohta Farmakokinetiikka). Budesonidi ja glykopyrronium eivät estä tai indusoi sytokromi P450 -entsyymejä terapeuttisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Budesonidi metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä (ks. kohta Farmakokinetiikka). On odotettavissa, että samanaikainen hoito voimakkailla CYP3A:n estäjillä, kuten itrakonatsolilla, ketokonatsolilla, HIV-proteaasin estäjillä ja kobisistaattia sisältävillä valmisteilla suurentaa systeemisten haittavaikutusten riskiä. Näiden valmisteiden samanaikaista käyttöä on vältettävä, ellei hyöty ole suurempi kuin systeemisen kortikosteroidin aiheuttamien haittavaikutusten suurentunut riski, jolloin potilaita on seurattava systeemisen kortikosteroidin aiheuttamien haittavaikutusten varalta. Tällä on vain vähän kliinistä merkitystä lyhytaikaisessa (1₋2 viikon mittaisessa) hoidossa.

Vähäiset tiedot tästä yhteisvaikutuksesta viittaavat siihen, että suuriannoksisen inhaloidun budesonidin pitoisuus plasmassa saattaa huomattavasti suurentua (keskimäärin nelinkertaiseksi), jos itrakonatsolia (200 mg kerran päivässä) annetaan samanaikaisesti inhaloidun budesonidin (1 000 mikrogramman kerta-annos) kanssa.

Glykopyrronium poistuu pääasiassa munuaisten kautta, joten yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vaikuttavat mekanismeihin, joilla lääkeaineet erittyvät munuaisten kautta. Glykopyrronium on munuaisiin liittyvien OCT2- ja MATE1/2K-kuljettajaproteiinien substraatti in vitro. Simetidiini on OCT2:n ja MATE1:n estäjä, ja sen todettiin vaikuttavan inhalaationa annetun glykopyrroniumin jakautumiseen niin, että glykopyrroniumin systeeminen kokonaisaltistus (AUC0-t) suureni hieman (22 %) ja munuaispuhdistuma pieneni hieman (23 %) simetidiinin samanaikaisen käytön vuoksi.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Muut antimuskariiniset ja sympatomimeettiset aineet
Tämän lääkevalmisteen samanaikaista käyttöä muiden antikolinergeja ja/tai pitkävaikutteisia β2-agonisteja sisältävien lääkevalmisteiden kanssa ei ole tutkittu eikä sitä suositella, koska se saattaa voimistaa inhalaationa annettavien muskariiniantagonistien tai β2-agonistien tunnettuja haittavaikutuksia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliannostus).

Muiden β-adrenergisten lääkkeiden samanaikaisella käytöllä voi mahdollisesti olla additiivisia vaikutuksia. Sen vuoksi varovaisuutta on noudatettava, jos muita β-adrenergisia lääkkeitä käytetään samanaikaisesti formoterolin kanssa.

Lääkkeen aiheuttama hypokalemia
Samanaikainen lääkehoito esimerkiksi ksantiinijohdannaisilla, steroideilla tai ei-kaliumia säästävillä diureeteilla saattaa voimistaa mahdollista aluksi ilmenevää hypokalemiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hypokalemia saattaa lisätä taipumusta rytmihäiriöille potilailla, jotka käyttävät digitalisglykosideja.

Beetasalpaajat
Beetasalpaajat (mukaan lukien silmätipat) voivat heikentää tai estää formoterolin vaikutusta. Beetasalpaajien samanaikaista käyttöä on vältettävä, ellei niiden odotettavissa oleva hyöty ole suurempi kuin mahdollinen riski. Jos beetasalpaajia on käytettävä, suositaan kardioselektiivisiä beetasalpaajia.

Muut farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Samanaikainen hoito kinidiinilla, disopyramidilla, prokaiiniamidilla, antihistamiineilla, monoamiinioksidaasin estäjillä, trisyklisillä masennuslääkkeillä tai fentiatsiineilla voi pidentää QT-aikaa ja lisätä kammioperäisten rytmihäiriöiden riskiä. Lisäksi levodopa, L-tyroksiini, oksitosiini ja alkoholi voivat heikentää sydämen sietokykyä β2-sympatomimeeteille.

Samanaikainen hoito monoamiinioksidaasin estäjillä, mukaan lukien lääkkeillä, joilla on samanlaisia ominaisuuksia, kuten furatsolidonilla tai prokarbatsiinilla, saattaa laukaista hypertensiivisiä reaktioita.

Rytmihäiriöiden riski on suurentunut potilailla, jotka saavat samanaikaisesti halogenoituja hiilivetyjä anestesia-aineina.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tai on vain vähän tietoja budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin käytöstä raskaana oleville naisille.

Inhaloidun budesonidin käyttöä koskevat tiedot yli 2 500 raskaudesta eivät viittaa teratogeenisen riskin lisääntymiseen budesonidin käytön yhteydessä. Kerta-annostutkimuksissa ihmisillä todettiin, että hyvin pieni määrä glykopyrroniumia läpäisi veri-istukkaesteen.

Norfluraani-ponneaineen (HFA134a) käytön turvallisuudesta ihmisillä raskauden tai imetyksen aikana ei ole kokemusta eikä näyttöä. Eläinkokeissa, joissa tutkittiin HFA134a:n vaikutusta lisääntymiseen ja alkion- ja sikiönkehitykseen, ei kuitenkaan havaittu kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia.

Tällä lääkevalmisteella ei ole tehty lisääntymistoksisuuteen liittyviä eläinkokeita. Budesonidin on osoitettu aiheuttavan alkioon ja sikiöön kohdistuvaa toksisuutta rotilla ja kaneilla, mikä on glukokortikoidien luokkavaikutus. Hyvin suurilla annoksilla tai suurella systeemisellä altistuksella formoteroli aiheutti kiinnittyneiden alkioiden irtoamista, syntymäpainon pienenemistä ja varhaisen postnataalisen eloonjäännin vähenemistä, kun taas glykopyrroniumilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tämän lääkevalmisteen käyttöä raskaana oleville naisille voidaan harkita vain, jos hoidosta odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle.

Imetys

Yhdessä kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa osoitettiin, että inhaloitu budesonidi erittyy ihmisen rintamaitoon. Budesonidia ei kuitenkaan havaittu imetettyjen lasten verinäytteissä. Farmakokineettisten parametrien perusteella plasmapitoisuuden arvioidaan olevan lapsella alle 0,17 % äidin plasmassa mitatusta pitoisuudesta. Näin ollen budesonidilla ei odoteta olevan vaikutuksia imetettyihin lapsiin, joiden äidit saavat tätä lääkevalmistetta hoitoannoksilla. Ei tiedetä, erittyykö glykopyrronium tai formoteroli ihmisen rintamaitoon. Glykopyrroniumin ja formoterolin siirtymistä emon maitoon on raportoitu rotilla.

Tämän lääkevalmisteen käyttöä imettäville äideille voidaan harkita vain, jos hoidosta odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi kuin lapselle mahdollisesti koituva riski.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia vain annoksilla, jotka olivat suurempia kuin suurin formoterolialtistus ihmisillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Yksinään annettuna budesonidi ja glykopyrronium eivät kumpikaan aiheuttaneet hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia rotilla. On epätodennäköistä, että tämä lääkevalmiste vaikuttaisi suositellulla annoksella annettuna hedelmällisyyteen ihmisillä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Trixeo Aerosphere -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Huimaus on melko harvinainen haittavaikutus, joka on kuitenkin otettava huomioon ajaessa tai koneita käytettäessä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusprofiilille ovat tyypillisiä kortikosteroidien, antikolinergien ja β2-adrenergien luokkavaikutukset, jotka liittyvät yhdistelmävalmisteen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia tätä lääkevalmistetta saaneilla potilailla olivat keuhkokuume (4,6 %), päänsärky (2,7 %) ja virtsatieinfektio (2,7 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutustaulukko perustuu tällä lääkevalmisteella kliinisissä tutkimuksissa saatuihin kokemuksiin ja yksittäisistä vaikuttavista aineista saatuihin kokemuksiin.

Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Haittavaikutukset esiintyvyyden ja elinjärjestelmän mukaan

Elinjärjestelmä

Suositeltu termi

Esiintymistiheys

Infektiot

Suun kandidiaasi
Keuhkokuume

Yleinen

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Melko harvinainen

Angioedeema

Tuntematon

Umpieritys

Glukokortikosteroidien systeemisten vaikutusten merkit tai oireet, kuten lisämunuaisen vajaatoiminta

Hyvin harvinainen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperglykemia

Yleinen

Psyykkiset häiriöt

Ahdistuneisuus
Unettomuus

Yleinen

Masennus
Agitaatio
Levottomuus
Hermostuneisuus

Melko harvinainen

Poikkeava käyttäytyminen

Hyvin harvinainen

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

Heitehuimaus
Vapina

Melko harvinainen

Silmät

Näön hämärtyminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Kaihi
Glaukooma

Tuntematon

Sydän

Sydämentykytys

Yleinen

Angina pectoris
Takykardia
Rytmihäiriöt (eteisvärinä, supraventrikulaarinen takykardia ja lisälyöntisyys)

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Dysfonia
Yskä

Yleinen

Kurkun ärsytys
Bronkospasmi

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Yleinen

Suun kuivuminen

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Mustelmat

Melko harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihaskouristukset

Yleinen

Munuaiset ja virtsatiet

Virtsatieinfektio

Yleinen

Virtsaumpi

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Rintakipu

Melko harvinainen


Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Keuhkokuume

24 viikon mittaiseen KRONOS-tutkimukseen osallistui yhteensä 1 896 potilasta, joilla oli kohtalainen, vaikea tai hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti (keuhkoputkia avaavan lääkkeen annon jälkeen seulonnassa todettu keskimääräinen FEV1 50 % oletusarvosta, keskihajonta 14 %) ja joista 26 %:lla oli ollut keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihe vuoden sisällä ennen tutkimukseen mukaanottoa. Viikkoon 24 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen keuhkokuumetapausten ilmaantuvuus oli 1,9 % (12 potilasta, n = 639) Trixeo Aerosphere -valmisteen käytön yhteydessä, 1,6 % (10 potilasta, n = 625) 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 7,2 mikrogrammaa glykopyrroniumia (FOR/GLY) sisältävän inhalaattorin (MDI 5/7,2) käytön yhteydessä, 1,9 % (6 potilasta, n = 314) 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 160 mikrogrammaa budesonidia (FOR/BUD) sisältävän inhalaattorin (MDI 5/160) käytön yhteydessä ja 1,3 % (4 potilasta, n = 318) avoimessa asetelmassa annetun 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 200 mikrogrammaa budesonidia (FOR/BUD) sisältävän Turbuhaler-inhalaattorin (TBH 6/200) käytön yhteydessä. KRONOS-tutkimuksessa yksikään Trixeo Aerosphere -valmisteen käytön yhteydessä todetuista keuhkokuumetapauksista ei johtanut kuolemaan.

52 viikon mittaiseen ETHOS-tutkimukseen osallistui yhteensä 8 529 potilasta (turvallisuuspopulaatiossa), joilla oli kohtalainen, vaikea tai hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti ja joilla oli tutkimusta edeltäneiden 12 kuukauden aikana ollut kohtalaisia tai vaikeita pahenemisvaiheita (keuhkoputkia avaavan lääkkeen annon jälkeen seulonnassa todettu keskimääräinen FEV1 43 % oletusarvosta, keskihajonta 10 %). Varmistettujen keuhkokuumetapausten ilmaantuvuus oli 4,2 % (90 potilasta, n = 2 144) Trixeo Aerosphere -valmisteen käytön yhteydessä, 3,5 % (75 potilasta, n = 2 124) formoterolifumaraattidihydraattia 5 mikrogrammaa, glykopyrroniumia 7,2 mikrogrammaa ja budesonidia 80 mikrogrammaa (FOR/GLY/BUD) sisältävän inhalaattorin (MDI 5/7,2/80) käytön yhteydessä, 2,3 % (48 potilasta, n = 2 125) FOR/GLY MDI 5/7,2 -inhalaattorin käytön yhteydessä ja 4,5 % (96 potilasta, n = 2 136) FOR/BUD MDI 5/160 -inhalaattorin käytön yhteydessä. ETHOS-tutkimuksessa viisi tutkimuksen hoitovaiheen aikana todetuista keuhkokuumetapauksista johti kuolemaan (kaksi FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80 -ryhmässä, kolme FOR/GLY MDI -ryhmässä, ei yhtään Trixeo Aerosphere -valmistetta saaneiden ryhmässä).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostus saattaa voimistaa antikolinergisiä ja/tai β2-adrenergisiä merkkejä ja oireita, joista yleisimpiä ovat näön hämärtyminen, suun kuivuus, pahoinvointi, lihaskouristukset, vapina, päänsärky, sydämentykytys ja systolinen hypertensio. Jos valmistetta käytetään erittäin suurina annoksina jatkuvasti, saattaa ilmetä glukokortikosteroidien systeemisiä vaikutuksia.

Tämän lääkevalmisteen yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ahtauttavien hengitystiesairauksien lääkkeet, adrenergisten lääkeaineiden ja antikolinergien yhd.valm.sis.kolm.yhd. kortikosteroidien kanssa, ATC-koodi: R03AL11

Vaikutusmekanismi

Trixeo Aerosphere sisältää budesonidia, joka on glukokortikosteroidi, ja kahta bronkodilataattoria: glykopyrroniumia, joka on pitkävaikutteinen muskariiniantagonisti (antikolinergi), ja formoterolia, joka on pitkävaikutteinen β2-agonisti.

Budesonidi on glukokortikosteroidi, jolla on inhaloituna nopea (tuntien sisällä ilmenevä) ja annoksesta riippuvainen anti-inflammatorinen vaikutus hengitysteissä.

Glykopyrronium on pitkävaikutteinen muskariiniantagonisti, jota kutsutaan usein antikolinergiksi. Antikolinergisten lääkkeiden vaikutus kohdistuu pääasiassa hengitysteissä sijaitseviin muskariinireseptoreihin. Hengitysteissä sen farmakologiset vaikutukset ilmenevät sileän lihaksen M3-reseptorin inhibitiona, joka johtaa bronkodilataatioon. Antagonismi on kilpailevaa ja palautuvaa. Metyylikoliinin ja asetyylikoliinin indusoimien keuhkoputkia supistavien vaikutusten esto oli annoksesta riippuvaista ja kesti yli 12 tuntia.

Formoteroli on selektiivinen β2-agonisti, joka inhaloituna aikaansaa nopean ja pitkävaikutteisen relaksaation keuhkoputkien sileissä lihaksissa potilailla, joilla on reversiibeli hengitystieahtauma. Keuhkoputkia laajentava vaikutus on annoksesta riippuvainen ja alkaa 1–3 minuutin kuluessa inhalaation jälkeen. Vaikutus kestää vähintään 12 tuntia kerta-annoksen ottamisen jälkeen.

Kliininen teho

Trixeo Aerosphere -valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kohtalaista, vaikeaa tai hyvin vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla kahdessa randomoidussa rinnakkaisryhmillä tehdyissä ETHOS ja KRONOS -tutkimuksissa. Molemmat tutkimukset olivat kaksoissokkoutettuja monikeskustutkimuksia. Potilaat olivat oireilevia (CAT [COPD Assessment Test] pistemäärä ≥ 10), vaikka he olivat saaneet päivittäin ainakin kahta ylläpitohoitoa vähintään 6 viikon ajan ennen seulontaa.

ETHOS oli 52 viikon mittainen satunnaistettu tutkimus (N = 8 588, 60 % miehiä, keskimääräinen ikä 65 vuotta), jossa verrattiin kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa annoksella annettua Trixeo Aerosphere -valmistetta; 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 7,2 mikrogrammaa glykopyrroniumia (FOR/GLY) sisältävää inhalaattoria (MDI 5/7,2); ja 5 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 160 mikrogrammaa budesonidia (FOR/BUD) sisältävää inhalaattoria (MDI 5/160). Potilailla oli kohtalainen, vaikea tai hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti (keuhkoputkia avaavan lääkkeen annon jälkeen todettu FEV1 oli ≥ 25 % ja < 65 % odotusarvosta) ja heillä oli täytynyt olla vähintään yksi kohtalainen tai vaikea keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihe seulontaa edeltäneen vuoden aikana. 29 %:lla potilaista oli kohtalainen, 61 %:lla vaikea ja 11 %:lla hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti. Kaikkien ryhmien keskimääräinen lähtötilanteen FEV1 oli 1 021–1 066 ml, seulonnan aikana keuhkoputkia avaavan lääkkeen annon jälkeen todettu keskimääräinen FEV1 oli 43 % odotusarvosta ja keskimääräinen CAT-pistemäärä oli 19,6. ETHOS-tutkimuksessa ensisijainen päätetapahtuma oli hoidonaikaisten keuhkoahtaumataudin kohtalaisten tai vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä Trixeo Aerosphere -hoitoa saaneilla verrattuna FOR/GLY MDI- ja FOR/BUD MDI -inhalaattoreilla hoitoa saaneisiin.

KRONOS oli 24 viikon mittainen satunnaistettu tutkimus (N = 1 902, 71 % miehiä, keskimääräinen ikä 65 vuotta), jossa verrattiin kaksi inhalaatiota kaksi kertaa vuorokaudessa annoksella annettua Trixeo Aerosphere -valmistetta, FOR/GLY MDI 5/7,2 -inhalaattoria, FOR/BUD MDI 5/160 -inhalaattoria ja avoimessa tutkimusasetelmassa aktiivisena vertailuvalmisteena 6 mikrogrammaa formoterolifumaraattidihydraattia ja 200 mikrogrammaa budesonidia sisältävää Turbuhaler-inhalaattoria (FOR/BUD TBH 6/200). Potilailla oli kohtalainen, vaikea tai hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti (keuhkoputkia avaavan lääkkeen annon jälkeen todettu FEV1 oli ≥ 25 % ja < 80 % odotusarvosta). 49 %:lla potilaista oli kohtalainen, 43 %:lla vaikea ja 8 %:lla hyvin vaikea keuhkoahtaumatauti. Kaikissa ryhmissä keskimääräinen lähtötilanteen FEV1 oli 1 050 – 1 193 ml, ja seulonnan aikana keuhkoputkia avaavan lääkkeen annon jälkeen todettu keskimääräinen FEV1 oli 50 % odotusarvosta. Yli 26 %:lla potilaista oli ollut vähintään yksi kohtalainen tai vaikea keuhkoahtaumataudin pahenemisvaihe edeltävän vuoden aikana. Potilaiden keskimääräinen CAT-pistemäärä oli 18,3. Osa tutkittavista osallistui 28 viikon mittaiseen jatkotutkimukseen, jolloin hoidon enimmäiskestoksi muodostui 52 viikkoa. KRONOS-tutkimuksessa ensisijaiset päätetapahtumat olivat hoidonaikainen FEV1-käyrän alle jäävä pinta-ala 0–4 tunnin kuluessa (FEV1 AUC0-4) 24 viikon aikana Trixeo Aerosphere -hoitoa saaneilla verrattuna FOR/BUD MDI-inhalaattorilla hoitoa saaneisiin, ja hoidonaikainen muutos lähtötilanteesta aamulla ennen lääkkeenantoa mitatussa FEV1-jäännösarvossa 24 viikon aikana Trixeo Aerosphere -hoitoa saaneilla verrattuna FOR/GLY MDI-inhalaattorilla hoitoa saaneisiin.

Yleisimmät ETHOS ja KRONOS -tutkimuksien mukaanoton yhteydessä ilmoitetut keuhkoahtaumataudin lääkitykset olivat inhaloitava kortikosteroidi + pitkävaikutteinen β2-agonisti + pitkävaikutteinen muskariiniantagonisti -yhdistelmä (39 % ETHOS-tutkimuksessa ja 27 % KRONOS-tutkimuksessa); inhaloitava kortikosteroidi + pitkävaikutteinen β2-agonisti -yhdistelmä (31 % ja 38 %); ja pitkävaikutteinen muskariiniantagonisti + pitkävaikutteinen β2-agonisti -yhdistelmä (14 % ja 20 %).

Vaikutus pahenemisvaiheisiin

Kohtalaiset tai vaikeat pahenemisvaiheet:
52 viikon mittaisessa ETHOS-tutkimuksessa Trixeo Aerosphere vähensi merkitsevästi hoidonaikaisten kohtalaisten tai vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuista määrää 24 % (95 %:n luottamusväli: 17, 31, p < 0,0001) verrattuna FOR/GLY MDI -hoitoon (1,08 vs. 1,42 ilmennyttä tapahtumaa potilasvuotta kohti) ja 13 % (95 %:n luottamusväli: 5, 21, p = 0,0027) verrattuna FOR/BUD MDI -hoitoon (1,08 vs. 1,24 ilmennyttä tapahtumaa potilasvuotta kohti).

Keuhkoahtaumataudin kohtalaisten tai vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuisessa määrässä havaitut hyödyt olivat 24 viikon aikana KRONOS-tutkimuksessa yleisesti ottaen yhdenmukaisia ETHOS-tutkimuksessa havaittujen hyötyjen kanssa. Tulosten paraneminen FOR/GLY MDI -hoitoon verrattuna oli tilastollisesti merkitsevää, sen sijaan tulosten paraneminen FOR/BUD MDI -hoitoon ja FOR/BUD TBH -hoitoon verrattuna ei ollut tilastollisesti merkitsevää.

Vaikeat (sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavat) pahenemisvaiheet:
ETHOS-tutkimuksessa Trixeo Aerosphere vähensi hoidonaikaisten vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuista määrää numeerisesti 16 % (95 %:n luottamusväli: ‑3, 31, p = 0,0944) verrattuna FOR/GLY MDI -hoitoon (0,13 vs. 0,15 ilmennyttä tapahtumaa potilasvuotta kohti), ja merkitsevästi 20 % (95 %:n luottamusväli: 3, 34, p = 0,0221) verrattuna FOR/BUD MDI -hoitoon (0,13 vs. 0,16 ilmennyttä tapahtumaa potilasvuotta kohti).

Molemmissa tutkimuksissa pahenemisvaiheiden suhteen todettu hyöty havaittiin kohtalaista, vaikeaa ja hyvin vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla.

Vaikutukset keuhkojen toimintaan

ETHOS- ja KRONOS-tutkimuksissa Trixeo Aerosphere paransi hoidonaikaista keuhkojen toimintaa (FEV1-arvoja) verrattuna FOR/GLY MDI- ja FOR/BUD MDI -hoitoihin (ETHOS, ks. taulukko 2, ja KRONOS, ks. taulukko 3). Molemmissa tutkimuksissa vaikutus jatkui koko 24 viikon mittaisen hoitojakson ajan ja ETHOS-tutkimuksessa 52 viikon ajan.

Taulukko 2: Keuhkojen toiminnan analyysit – ETHOS (spirometrinen alatutkimus)

 

Trixeo Aero-sphere
(N = 747)

FOR/
GLY 
MDI
(N = 779)

FOR/
BUD 
MDI
(N = 755)

Hoitojen välinen ero

95 %:n luottamusväli

Trixeo Aerosphere
vs. FOR/GLY MDI

Trixeo Aerosphere
vs. FOR/BUD MDI

FEV1-jäännösarvo (ml) 24 viikon aikana, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (keskivirhe)

129 (6,5)

86 (6,6)

53 (6,5)

43 ml
(25, 60)

p < 0,0001

76 ml
(58, 94)

p < 0,0001#

FEV1 AUC0-4 24 viikon aikana, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (keskivirhe)

294 (6,3)

245 (6,3)

194 (6,3)

49 ml
(31, 66)

p < 0,0001#

99 ml
(82, 117)

p < 0,0001

# p-arvoa ei ole korjattu hierarkkisessa koesuunnitelmassa kerrannaisuuden suhteen
N = lukumäärä hoitoaiepopulaatiossa (Intent-to-Treat population)

Taulukko 3: Keuhkojen toiminnan analyysit – KRONOS

 

Trixeo Aero-sphere

(N = 639)

FOR/
GLY 
MDI
(N = 625)

FOR/
BUD 
MDI
(N = 314)

FOR/
BUD 
TBH
(N = 318)

Hoitojen välinen ero
95 %:n luottamusväli

Trixeo Aerosphere vs. FOR/GLY MDI

Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD MDI

Trixeo Aerosphere vs. FOR/BUD TBH

FEV1-jäännösarvo (ml) 24 viikon aikana, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (keskivirhe)

147 (6,5)

125 (6,6)

73 (9,2)

88 (9,1)

22 ml
(4, 39) p = 0,0139

74 ml
(52, 95) p < 0,0001

59 ml
(38, 80) p < 0,0001#

FEV1 AUC0-4 24 viikon aikana, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (keskivirhe)

305 (8,4)

288 (8,5)

201 (11,7)

214 (11,5)

16 ml
(‑6, 38) p = 0,1448#

104 ml
(77, 131) p < 0,0001

91 ml
(64, 117) p < 0,0001

# p-arvoa ei ole korjattu hierarkkisessa koesuunnitelmassa kerrannaisuuden suhteen
N = lukumäärä hoitoaiepopulaatiossa (Intent-to-Treat population)

Oireiden lievittyminen

ETHOS-tutkimuksessa lähtötilanteen keskimääräinen hengenahdistusta kuvaava pistemäärä vaihteli hoitoryhmissä välillä 5,8–5,9. Trixeo Aerosphere paransi merkitsevästi tuloksia hengästyneisyyden suhteen (mitattuna dyspneaindeksin [Transitional Dyspnoea Index, TDI] fokaalisella pistemäärällä 24 viikon aikana) verrattuna FOR/GLY MDI -hoitoon (0,40 yksikköä, 95 %:n luottamusväli: 0,24, 0,55; p < 0,0001) ja FOR/BUD MDI -hoitoon (0,31 yksikköä, 95 %:n luottamusväli: 0,15, 0,46; p < 0,0001). Parantuneet tulokset säilyivät 52 viikon ajan. KRONOS-tutkimuksessa lähtötilanteen keskimääräinen hengenahdistusta kuvaava pistemäärä vaihteli hoitoryhmissä välillä 6,3–6,5. Trixeo Aerosphere paransi merkittävästi tuloksia hengästyneisyyden suhteen 24 viikon aikana verrattuna FOR/BUD TBH -hoitoon (0,46 yksikköä, 95 %:n luottamusväli: 0,16, 0,77; p = 0,0031). Tulosten paraneminen FOR/GLY MDI -hoitoon ja FOR/BUD MDI -hoitoon verrattuna ei ollut tilastollisesti merkitsevää.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu

ETHOS-tutkimuksessa Trixeo Aerosphere paransi merkitsevästi tautikohtaista terveydentilaa (arvioituna SGRQ-mittarin [St. George’s Respiratory Questionnaire] kokonaispistemäärällä 24 viikon aikana) FOR/GLY MDI -hoitoon verrattuna (parannusta ‑1,62; 95 %:n luottamusväli: ‑2,27, ‑0,97; p < 0,0001) ja FOR/BUD MDI -hoitoon verrattuna (parannusta ‑1,38, 95 %:n luottamusväli: ‑2,02, ‑0,73, p < 0,0001). Parantuneet tulokset säilyivät 52 viikon ajan. KRONOS-tutkimuksessa tulosten paraneminen FOR/GLY MDI -hoitoon, FOR/BUD MDI -hoitoon ja FOR/BUD TBH -hoitoon verrattuna ei ollut tilastollisesti merkitsevää.

Oirelääkkeen käyttö

ETHOS-tutkimuksessa Trixeo Aerosphere -valmiste vähensi merkitsevästi hoidonaikaisen oirelääkkeen käyttöä 24 viikon aikana verrattuna FOR/GLY MDI -hoitoon (hoitojen välinen ero ‑0,51 suihkausta vuorokaudessa; 95 %:n luottamusväli: ‑0,68, ‑0,34, p< 0,0001) ja FOR/BUD MDI -hoitoon (hoitojen välinen ero ‑0,37 suihkausta vuorokaudessa; 95 %:n luottamusväli: ‑0,54, ‑0,20; p < 0,0001). Oirelääkkeen vähentynyt käyttö jatkui 52 viikon ajan. KRONOS-tutkimuksessa erot FOR/GLY MDI -hoitoon, FOR/BUD MDI -hoitoon ja FOR/BUD TBH -hoitoon verrattuna eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Trixeo Aerosphere -valmisteen käytöstä keuhkoahtaumataudin hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kun formoterolin, glykopyrroniumin ja budesonidin yhdistelmää annettiin inhalaationa, kunkin lääkeaineen farmakokinetiikan todettiin olevan samanlainen kuin annettaessa vaikuttavia aineita erikseen.

Tilajatkeen vaikutus
Tämän lääkevalmisteen käyttö Aerochamber Plus Flow-Vu -tilajatkeen kanssa terveillä vapaaehtoisilla suurensi systeemistä kokonaisaltistusta (AUC0-t-arvoilla mitattuna) budesonidille 33 % ja glykopyrroniumille 55 %, mutta formoterolialtistus ei muuttunut. Tilajatkeen käyttö ei suurentanut systeemistä altistusta potilailla, joilla oli hyvä inhalaatiotekniikka.

Imeytyminen

Budesonidi
Kun keuhkoahtaumatautia sairastaville tutkittaville annettiin tätä lääkevalmistetta inhalaationa, budesonidin Cmax todettiin 20−40 minuutin kuluttua. Tätä lääkevalmistetta toistuvasti annettaessa vakaa tila saavutetaan noin vuorokauden kuluttua, ja altistus on noin 1,3 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen.

Glykopyrronium
Kun keuhkoahtaumatautia sairastaville tutkittaville annettiin tätä lääkevalmistetta inhalaationa, glykopyrroniumin Cmax todettiin 6 minuutin kuluttua. Tätä lääkevalmistetta toistuvasti annettaessa vakaa tila saavutetaan noin 3 vuorokauden kuluttua, ja altistus on noin 1,8 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen.

Formoteroli
Kun keuhkoahtaumatautia sairastaville tutkittaville annettiin tätä lääkevalmistetta inhalaationa, formoterolin Cmax todettiin 40−60 minuutin kuluttua. Tätä lääkevalmistetta toistuvasti annettaessa vakaa tila saavutetaan noin 2 vuorokauden kuluttua, ja altistus on noin 1,4 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen.

Jakautuminen

Budesonidi
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan budesonidin arvioitu näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 1 200 l. Budesonidi sitoutuu plasman proteiineihin noin 90-prosenttisesti.

Glykopyrronium
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan glykopyrroniumin arvioitu näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 5 500 l. Pitoisuusalueella 2–500 nmol/l glykopyrronium sitoutui plasman proteiineihin 43–54-prosenttisesti.

Formoteroli
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan formoterolin arvioitu näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 2 400 l. Pitoisuusalueella 10–500 nmol/l formoteroli sitoutui plasman proteiineihin 46–58-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Budesonidi
Budesonidi käy läpi laajan ensikierron metabolian maksassa (noin 90 %) ja metaboloituu heikon glukokortikosteroidisen vaikutuksen omaaviksi metaboliiteiksi. Päämetaboliittien, 6β-hydroksibudesonidin ja 16α-hydroksiprednisolonin, glukokortikosteroidinen vaikutus on alle 1 % budesonidin vaikutuksesta.

Glykopyrronium
Kirjallisuuden pohjalta ja ihmisen maksasoluilla tehdyn in vitro -tutkimuksen perusteella metabolian merkitys glykopyrroniumin kokonaiseliminaatiossa on vähäinen. CYP 2D6:n on todettu olevan merkittävin glykopyrroniumin metaboliaan osallistuva entsyymi.

Formoteroli
Formoteroli metaboloituu ensisijaisesti suoran glukuronidaation ja O-demetylaation kautta ja sen jälkeen konjugoitumalla inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Toissijaisia metaboliareittejä ovat deformylaatio ja sulfaattikonjugaatio. CYP 2D6 ja CYP 2C on tunnistettu ensisijaisiksi O‑demetylaatiosta vastaaviksi entsyymeiksi.

Eliminaatio

Budesonidi
Budesonidi eliminoituu pääasiassa CYP 3A4-entsyymin välittämän metabolian kautta. Budesonidin metaboliitit poistuvat virtsaan joko sellaisinaan tai konjugoituneessa muodossa. Virtsasta on todettu vain häviävän pieniä määriä puhdasta budesonidia. Budesonidin tehokkaan terminaalisen eliminaation puoliintumisaika oli populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan 5 tuntia.

Glykopyrronium
Kun radioaktiivisesti merkittyä glykopyrroniumia annettiin 0,2 mg:n annos laskimoon, 85 % annoksesta oli erittynyt virtsaan 48 tunnin kuluttua annoksen antamisesta. Lisäksi osa radioaktiivisuudesta erittyi sappinesteeseen. Glykopyrroniumin tehokkaan terminaalisen eliminaation puoliintumisaika oli populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan 15 tuntia.

Formoteroli
Formoterolin eritystä tutkittiin kuudella terveellä tutkittavalla, joille annettiin radioaktiivisesti merkittyä formoterolia samanaikaisesti suun kautta ja laskimoon. Tässä tutkimuksessa 62 % lääkkeeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 24 % poistui ulosteeseen. Formoterolin tehokkaan terminaalisen eliminaation puoliintumisaika oli populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan 10 tuntia.

Erityisryhmät

Ikä, sukupuoli, rotu / etninen tausta ja paino
Farmakokineettisiin parametreihin kohdistuvien iän, sukupuolen tai painon vaikutusten vuoksi budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin annosten muuttaminen ei ole tarpeen. Systeemisissä kokonaisaltistuksissa (AUC) kaikille vaikuttaville aineille ei havaittu merkittäviä eroja terveiden japanilaisten, kiinalaisten ja länsimaisten tutkittavien välillä. Farmakokinetiikasta ei ole saatavilla riittävästi tietoja altistusten vertailemiseksi muilla etnisillä ryhmillä tai roduilla.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty tämän lääkevalmisteen farmakokinetiikkaa koskevia tutkimuksia. Sekä budesonidi että formoteroli kuitenkin eliminoituvat pääasiassa metaboloitumalla maksassa, joten altistuksen voidaan odottaa olevan suurempi vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Glykopyrronium poistuu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta, joten maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan systeemiseen altistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta
Ei ole tehty tutkimuksia, joissa arvioitaisiin munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin farmakokinetiikkaan.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta budesonidi-, glykopyrronium- ja formoterolialtistukseen enintään 24 viikon aikana. Glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) vaihteluväli oli 31–192 ml/min. Tämä vaihteluväli ulottuu keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta munuaisten normaaliin toimintaan. Systeemisen altistuksen (AUC0-12) simulointi keuhkoahtaumatautia sairastavilla tutkittavilla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 45 ml/min) viittaa noin 68 % suurempaan glykopyrroniumaltistukseen kuin keuhkoahtaumatautia sairastavilla tutkittavilla, joilla munuaiset toimivat normaalisti (eGFR > 90 ml/min). Munuaisten toiminnan ei todettu vaikuttavan budesonidi- tai formoterolialtistukseen. Keuhkoahtaumatautia sairastavilla tutkittavilla, joiden paino on pieni ja joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, systeeminen glykopyrroniumaltistus saattaa olla suunnilleen kaksinkertainen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Budesonidin, glykopyrroniumin ja formoterolin yhdistelmällä ei ole tehty genotoksisuutta, karsinogeenisuutta tai lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevia tutkimuksia.

Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa glukokortikosteroidien, kuten budesonidin, on osoitettu aiheuttavan epämuodostumia (suulakihalkiota, luuston epämuodostumia). Nämä eläinkokeista saadut tulokset eivät kuitenkaan ole merkityksellisiä ihmisellä, kun valmistetta käytetään suositelluilla annoksilla (ks. kohta Raskaus ja imetys). Budesonidilla ei todettu tuumorigeenisuutta hiirillä. Rotilla havaittiin hepatosellulaaristen kasvainten ilmaantuvuuden suurenemista, minkä katsottiin olevan pitkäkestoisen kortikosteroidialtistuksen luokkavaikutus rotilla.

Formoterolilla tehdyt eläinten lisääntymistutkimukset osoittivat, että suurella systeemisellä altistuksella urosrottien hedelmällisyys heikentyi hieman. Systeemisillä altistuksilla, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin kliinisen käytön aikana on saavutettu, varhainen postnataalinen eloonjäänti väheni ja syntymäpaino pieneni. Kohdun myoomien ilmaantuvuuden havaittiin hieman suurentuneen formoterolia saaneilla rotilla ja hiirillä. Tämän katsotaan olevan luokkavaikutus, jota todetaan pitkäaikaisesti suurille β2-agonistiannoksille altistuneilla jyrsijöillä.

Glykopyrroniumilla tehdyt eläinten lisääntymistutkimukset osoittivat, että rottien ja kanien sikiöiden paino pieneni ja rottien jälkeläisillä havaittiin hidastunutta painonnousua ennen vieroitusta systeemisillä altistuksilla, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin kliinisessä käytössä saavutettavat altistukset. Rotilla ja hiirillä ei havaittu näyttöä karsinogeenisuudesta.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Norfluraani, 1,2-distearoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini, kalsiumkloridi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Käytettävä 3 kuukauden kuluessa pussin avaamisesta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.
Ei saa altistaa yli 50 °C:n lämpötilalle. Painepakkausta ei saa puhkaista. Säilytä kuivassa.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TRIXEO AEROSPHERE inhalaatiosumute, suspensio
5/7,2/160 mikrog 120 annosta (inhalaattori, valkoinen laite (Vnr poistuu, uusi Vnr 158115)) (74,98 €), 120 annosta (inhalaattori, keltainen laite (uusi Vnr)) (74,98 €), 3 x 120 annosta (inhalaattori, keltainen laite (uusi Vnr)) (203,80 €), 3 x 120 annosta (inhalaattori, valkoinen laite (Vnr poistuu, uusi Vnr 079521)) (203,80 €)

PF-selosteen tieto

Trixeo Aerosphere on paineistettu annosinhalaattori, joka sisältää pinnoitetun alumiinipainepakkauksen, keltaisen muovikotelon, valkoisen suukappaleen, jossa on muovinen harmaa korkki, ja annoslaskuri. Inhalaattori on yksittäispakattu kuivausainepussin sisältävään foliolaminaattipussiin, ja pakattu pahvikoteloon.

Pakkauksessa on yksi 120 annosta sisältävä inhalaattori.
Monipakkauksessa on 360 annosta (kolme 120 annosta sisältävää inhalaattoria).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen suspensio.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Painepakkausta ei saa rikkoa, puhkaista eikä polttaa, vaikka se vaikuttaisi tyhjältä.

Korvattavuus

TRIXEO AEROSPHERE inhalaatiosumute, suspensio
5/7,2/160 mikrog 120 annosta, 120 annosta, 3 x 120 annosta, 3 x 120 annosta

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

R03AL11

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.10.2021

Yhteystiedot

ASTRAZENECA OY
Itsehallintokuja 6
02600 Espoo


010 23 010
www.astrazeneca.fi