SUBOXONE kalvo kielen alle 2/0,5 mg, 8/2 mg, 12/3 mg

Suboxone 2 mg/0,5 mg kalvo kielen alle
Yksi kalvo sisältää 2 mg buprenorfiinia (buprenorphine) (hydrokloridina) ja 0,5 mg naloksonia (naloxone)(hydroklorididihydraattina).
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kalvo sisältää 5,87 mg nestemäistä maltitolia ja 0,01 mg paraoranssia (E 110).

Suboxone 4 mg/1 mg kalvo kielen alle
Yksi kalvo sisältää 4 mg buprenorfiinia (buprenorphine) (hydrokloridina) ja 1 mg naloksonia (naloxone) (hydroklorididihydraattina).
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kalvo sisältää 11,74 mg nestemäistä maltitolia ja 0,02 mg paraoranssia (E 110).

Suboxone 8 mg/2 mg kalvo kielen alle
Yksi kalvo sisältää 8 mg buprenorfiinia (buprenorphine) (hydrokloridina)ja 2 mg naloksonia (naloxone) (hydroklorididihydraattina).
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kalvo sisältää 6,02 mg nestemäistä maltitolia ja 0,02 mg paraoranssia (E 110).

Suboxone 12 mg/3 mg kalvo kielen alle
Yksi kalvo sisältää 12 mg buprenorfiinia (buprenorphine) (hydrokloridina) ja 3 mg naloksonia (naloxone) (hydroklorididihydraattina).
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kalvo sisältää 9,03 mg nestemäistä maltitolia ja 0,02 mg paraoranssia (E 110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvo kielen alle

Opioidiriippuvuuden korvaushoito lääketieteellisen, sosiaalisen ja psykologisen hoidon osana. Naloksonikomponentin tarkoitus on ehkäistä valmisteen laskimonsisäinen väärinkäyttö. Suboxone on tarkoitettu aikuisille ja yli 15-vuotiaille nuorille, jotka ovat suostuneet saamaan hoitoa riippuvuuteensa.

Valmisteen käyttö opioidiriippuvaisten henkilöiden vieroitus- tai korvaushoidossa on luvallista vain siten rajattuna kuin sosiaali- ja terveysministeriön asetuksessa N:o 33/2008 on esitetty. Valmistetta saadaan toimittaa vain lääkärin erillisellä alkuperäisellä reseptillä, edellyttäen että potilas on allekirjoittanut asetuksessa tarkoitetun apteekkisopimuksen.

Hoitoa on annettava opioidiriippuvuuden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ennen induktiohoidon aloittamista huomioon otettavat varotoimet
Ennen hoidon aloittamista on huomioitava opioidiriippuvuuden tyyppi (pitkä- vai lyhytvaikutteinen opioidi), viimeisestä opioidin käyttökerrasta kulunut aika sekä opioidiriippuvuuden aste. Vieroitusoireiden laukeamisen välttämiseksi induktiohoito buprenofiini-naloksonilla tai pelkällä buprenorfiinilla aloitetaan vasta silloin, kun selkeitä, objektiivisia vieroitusoireita on nähtävissä (vahvistuksena tälle validoidulla COWS-mittarilla saatavien pisteiden pitää vastata lieviä tai keskivaikeita vieroitusoireita).

• Heroiinista tai muista lyhytvaikutteisista opioideista riippuvaisilla potilailla ensimmäinen buprenorfiini-naloksoniannos otetaan vieroitusoireiden ilmaannuttua, mutta aikaisintaan 6 tunnin kuluttua viimeisestä opioidin käyttökerrasta.
• Metadonia saavilla potilailla metadoniannosta pienennetään niin, että se on enintään 30 mg/vrk ennen buprenorfiini-naloksonihoidon aloittamista. Metadonin pitkä puoliintumisaika on huomioitava buprenorfiini-naloksonihoitoa aloitettaessa. Ensimmäinen buprenorfiini-naloksoniannos otetaan vieroitusoireiden ilmaannuttua, mutta aikaisintaan 24 tunnin kuluttua viimeisestä metadonin käyttökerrasta. Buprenorfiini saattaa laukaista vieroitusoireita metadonista riippuvaisilla potilailla.

Annostus

Aloitushoito (induktiohoito)
Suositeltu aloitusannos aikuisille ja yli 15-vuotiaille nuorille on 4 mg/1 mg. Tämä annos voidaan antaa uudestaan enintään 12 mg/3 mg:n kokonaisannokseen asti päivänä 1 liiallisten vieroitusoireiden ehkäisemiseksi ja jotta potilas voi jatkaa hoitoa.

Koska naloksonialtistus on jonkin verran suurempi posken limakalvolle annon jälkeen verrattuna kielen alle antoon, induktiohoidossa on suositeltavaa käyttää kielen alle antoa naloksonialtistuksen minimoimiseksi ja vieroitusoireiden laukeamisriskin pienentämiseksi.

Hoidon alussa suositellaan annoksen ottamisen päivittäistä valvontaa, jotta varmistetaan annoksen asianmukainen sijoittaminen kielen alle ja jotta potilaan hoitovastetta voidaan seurata ja annosta siten titrata tehokkaasti kliinisen vaikutuksen mukaan.

Annoksen vakauttaminen ja ylläpitohoito
Päivänä 1 annetun induktiohoidon jälkeen potilaan annos on nopeasti titrattava riittäväksi ylläpitoannokseksi, jonka avulla potilas pysyy hoidossa ja joka ehkäisee opioidivieroitusoireet. Ylläpitoannoksen sopivuutta on arvioitava seuraamalla potilaan kliinistä ja psykologista tilaa. Päivittäinen kerta-annos ei saa ylittää 24 mg:aa buprenorfiinia.

Ylläpitohoidon aikana potilaan annosta saattaa olla tarpeen muuttaa ajoittain potilaan muuttuvia tarpeita vastaavaksi.

Anto harvemmin kuin kerran vuorokaudessa
Kun potilaan tila on vakiintunut tyydyttävästi, Suboxone-valmisteen antotiheys voidaan harventaa joka toiseen päivään, jolloin yksilöllisesti titrattu vuorokausiannos kaksinkertaistetaan. Esimerkki: Jos potilaan vakiintunut vuorokausiannos on 8 mg/2 mg, potilas voi ottaa 16 mg/4 mg joka toinen päivä ja olla ottamatta annosta joka toinen päivä. Joillakin potilailla Suboxone-valmisteen antotiheys voidaan potilaan tilan tyydyttävän vakiintumisen jälkeen harventaa kolmeen viikoittaiseen annokseen (esimerkiksi maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina). Tällöin yksilöllisesti titrattu vuorokausiannos otetaan kaksinkertaisena maanantaisin ja keskiviikkoisin, ja kolminkertaisena perjantaisin. Välipäivinä ei oteta annosta. Annos ei saa minään päivänä kuitenkaan ylittää 24 mg:aa buprenorfiinia. Tällainen hoito-ohjelma ei välttämättä sovi potilaille, joiden titrattu vuorokausiannos on > 8 mg buprenorfiinia.

Lääkityksestä vieroittaminen
Potilaan tilan tyydyttävän vakiintumisen jälkeen annos voidaan potilaan halutessa asteittain pienentää pienempään ylläpitoannokseen, ja joissakin suotuisissa tapauksissa hoito voidaan lopettaa. Kielen alle annettavan kalvon saatavuus 2 mg/0,5 mg:n, 4 mg/1 mg:n ja 8 mg/2 mg:n annoksina mahdollistaa annoksen alaspäin titrauksen. Niille potilaille, jotka tarvitsevat pienemmän buprenorfiiniannoksen, voidaan käyttää 0,4 mg buprenorfiinia sisältäviä resoribletteja. Lääkityksestä vieroitettuja potilaita on seurattava mahdollisen relapsin varalta.

Vaihtaminen kielen alle annon ja posken limakalvolle annon välillä
Systeeminen buprenorfiinialtistus on suuriin piirtein samanlainen Suboxone-kalvon posken limakalvolle ja kielen alle annossa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näin ollen potilaat voivat induktiohoidon jälkeen vaihtaa antotapaa posken limakalvolle ja kielen alle annon välillä ilman merkittävää ali- tai yliannostuksen riskiä.

Vaihtaminen buprenorfiinin ja buprenorfiini-naloksonin välillä
Kielen alle annettaessa buprenorfiini-naloksoni ja buprenorfiini ovat kliinisiltä vaikutuksiltaan samankaltaisia ja keskenään vaihtokelpoisia. Ennen vaihtamista buprenorfiinin ja buprenorfiini-naloksonin välillä lääkkeen määrääjän ja potilaan pitää kuitenkin sopia vaihtamisesta. Lisäksi potilasta on vaihtamisen jälkeen seurattava siltä varalta, että annosta on tarpeen muuttaa.

Vaihtaminen resoribletin ja kalvon välillä (jos oleellinen)
Suboxone-resoribletin ja Suboxone-kalvon välillä vaihdettaessa potilaalle aluksi määrättävän annoksen pitää olla sama kuin viimeksi annetun lääkevalmisteen annos. Annoksen muuttaminen saattaa kuitenkin olla tarpeen lääkevalmisteiden välillä vaihdettaessa. Koska Suboxone-kalvon suhteellinen hyötyosuus on mahdollisesti suurempi kuin Suboxone-resoribletin, resoribletista kalvoon vaihtavia potilaita on seurattava yliannostuksen varalta. Kalvosta resoriblettiin vaihtavia potilaita on seurattava vieroitusoireiden tai muiden aliannostuksen merkkien varalta. Kliinisissä tutkimuksissa Suboxone-kalvon ja sen yhdistelmien farmakokinetiikka ei ollut johdonmukaisesti samanlaista kuin Suboxone-resoribletin farmakokinetiikka vastaavilla annosvahvuuksilla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Suboxone-kalvon ja Suboxone-resoribletin välillä vaihdettaessa potilasta on seurattava siltä varalta, että annosta on tarpeen muuttaa. Eri lääkemuotojen yhdisteleminen tai kalvo- ja resoriblettilääkemuotojen käyttäminen vuorotellen ei ole suositeltavaa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Buprenorfiini-naloksonin turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaiden iäkkäiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Suosituksia annostuksesta ei voida antaa.

Maksan vajaatoiminta
Koska maksan vajaatoiminta voi muuttaa buprenorfiini-naloksonin farmakokinetiikkaa, aloitusannoksen pienentäminen ja varovaisuus annosta titrattaessa on suositeltavaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Buprenorfiini-naloksonin käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Buprenorfiini-naloksoniannosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Buprenorfiini-naloksonin turvallisuutta ja tehoa alle 15 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain kielen alle ja/tai posken limakalvolle.

Induktiohoidossa buprenorfiini-naloksoni annetaan kielen alle. Ylläpitohoidossa Suboxone-kalvo voidaan antaa posken limakalvolle ja/tai kielen alle.

Kalvoa ei saa niellä. Kalvo asetetaan kielen alle tai jommankumman posken sisäpuolelle, kunnes se on kokonaan liuennut. On suositeltavaa, että potilas kostuttaa suunsa ennen kalvon asettamista. Potilas ei saa niellä eikä nauttia ruokaa tai juomaa ennen kuin kalvo on kokonaan liuennut. Kalvoa ei pidä siirtää asettamisen jälkeen. Oikea antotekniikka pitää näyttää potilaalle.

Posken limakalvolle annettaessa kalvo asetetaan oikean tai vasemman posken sisäpuolelle. Jos määrätyn annoksen saavuttamiseksi on otettava toinen kalvo, se on asetettava vastakkaiselle puolelle. Kalvo on pidettävä posken sisäpuolella, kunnes se on kokonaan liuennut. Jos määrätyn annoksen saavuttamiseksi on otettava kolmas kalvo, se on asetettava oikean tai vasemman posken sisäpuolelle sen jälkeen, kun kaksi ensimmäistä kalvoa ovat liuenneet.

Kielen alle annettaessa kalvo asetetaan kielen alle. Jos määrätyn annoksen saavuttamiseksi on otettava toinen kalvo, se on asetettava kielen alle vastakkaiselle puolelle. Kalvo on pidettävä kielen alla, kunnes se on kokonaan liuennut. Jos määrätyn annoksen saavuttamiseksi on otettava kolmas kalvo, se on asetettava kielen alle sen jälkeen, kun kaksi ensimmäistä kalvoa ovat liuenneet.

Vuorokausiannos voi koostua useasta erivahvuisesta Suboxone-kalvosta. Kalvot voidaan ottaa yhtä aikaa tai kahtena osa-annoksena. Toinen osa-annos asetetaan kielen alle ja/tai posken limakalvolle heti ensimmäisen osa-annoksen liuettua.

Kalvoja saa asettaa enintään kaksi kerrallaan. On varmistettava, että kalvot eivät kosketa toisiaan.

Kalvoja ei ole tarkoitettu halkaistavaksi tai jaettavaksi pienempiin annoksiin.

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
• Vaikea hengityksen vajaatoiminta
• Vaikea maksan vajaatoiminta
• Akuutti alkoholismi tai delirium tremens
• Opioidiantagonistien (naltreksoni, nalmefeeni) samanaikainen anto alkoholi- tai opioidiriippuvuuden hoitoon

Väärinkäyttö ja päihdekäyttöön luovuttaminen

Buprenorfiinia voi väärinkäyttää samalla tavoin kuin muita laillisia tai laittomia opioideja. Väärinkäytön riskejä ovat esimerkiksi yliannostus, veriteitse tarttuvien virusinfektioiden tai paikallisten ja systeemisten infektioiden leviäminen, hengityslama ja maksavauriot. Jos potilaalle määrättyä buprenorfiinia väärinkäyttää joku muu kuin potilas itse, riskeihin kuuluu lisäksi sellaisten uusien lääkeriippuvuuksien lisääntyminen, joissa buprenorfiini on ensisijainen väärinkäytön kohde. Näin voi käydä, jos potilas itse luovuttaa lääkevalmistetta laittomaan käyttöön tai jos sitä ei suojata varkauksilta.

Riittämätön buprenorfiini-naloksonihoito voi johtaa siihen, että potilas väärinkäyttää lääkettä, jolloin seurauksena voi olla yliannostus tai hoidon keskeytyminen. Jos potilaan buprenorfiini-naloksoniannos on liian pieni, potilas saattaa jatkaa vieroitusoireiden itsehoitoa opioideilla, alkoholilla tai muilla sedatiivishypnoottisilla aineilla, kuten bentsodiatsepiineilla.

Väärinkäytön ja päihdekäytön riskien minimoimiseksi lääkärin pitää noudattaa buprenorfiinin määräämisessä ja jakelussa asianmukaisia varotoimia, kuten suuren lääkemäärän määräämisen välttäminen hoidon alkuvaiheessa ja potilaan tarpeiden mukaisten kliinisten seurantakäyntien järjestäminen.

Buprenorfiinin naloksoniin yhdistämisen tarkoitus Suboxone-valmisteessa on ehkäistä buprenorfiinin väärinkäyttöä. Suboxone-valmisteen laskimonsisäisen tai nenänsisäisen väärinkäytön odotetaan olevan vähemmän todennäköistä kuin pelkän buprenorfiinin, sillä lääkevalmisteen sisältämä naloksoni voi laukaista vieroitusoireita heroiinista, metadonista tai muista opioidiagonisteista riippuvaisilla henkilöillä.

Unenaikaiset hengityshäiriöt

Opioidit voivat aiheuttaa unenaikaisia hengityshäiriöitä, mukaan lukien sentraalista uniapneaa ja unenaikaista hypoksemiaa. Opioidien käyttö lisää sentraalisen uniapnean riskiä annosriippuvaisesti. Jos potilaalla on sentraalista uniapneaa, opioidien kokonaisannoksen pienentämistä on harkittava.

Hengityslama

Useita hengityslamasta johtuneita kuolemantapauksia on raportoitu. Useimmissa näistä tapauksista buprenorfiinia oli käytetty yhdessä bentsodiatsepiinien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tai lääkemääräyksen vastaisesti. Kuolemantapauksia on raportoitu myös buprenorfiinin ja muiden lamaavien aineiden, kuten alkoholin tai muiden opioidien, samanaikaisen käytön yhteydessä. Buprenorfiinin antaminen ei-opioidiriippuvaiselle henkilölle, joka ei siedä opioidien vaikutuksia, saattaa aiheuttaa mahdollisesti kuolemaan johtavan hengityslaman.

Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on astma tai hengityksen vajaatoiminta (esim. keuhkoahtaumatauti, cor pulmonale, alentunut hengityskapasiteetti, hypoksia, hyperkapnia, olemassa oleva hengityslama tai kyfoskolioosi [hengenahdistusta mahdollisesti aiheuttava selkärangan käyryys]).

Lapsille ja ei-riippuvaisille henkilöille vahingossa tai tahallaan otettu buprenorfiini-naloksoni saattaa aiheuttaa vaikean, mahdollisesti kuolemaan johtavan hengityslaman. Potilaita on neuvottava säilyttämään annospusseja turvallisessa paikassa, olemaan avaamatta niitä etukäteen, pitämään ne poissa lasten ja muiden samassa taloudessa asuvien ulottuvilta sekä olemaan käyttämättä tätä lääkevalmistetta lasten nähden. Jos lääkevalmistetta on otettu vahingossa tai tätä epäillään, on heti otettava yhteys ensiapupoliklinikkaan.

Keskushermostolama

Buprenorfiini-naloksoni saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, erityisesti jos sitä otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien lääkkeiden (kuten bentsodiatsepiinien, rauhoittavien lääkkeiden tai unilääkkeiden) kanssa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Samanaikaiseen rauhoittavien lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja niiden sukuisten lääkevalmisteiden, käyttöön liittyvät riskit

Buprenorfiini-naloksonin samanaikainen käyttö rauhoittavien lääkevalmisteiden, kuten bentsodiatsepiinien tai niiden sukuisten lääkevalmisteiden, kanssa saattaa johtaa sedaatioon, hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Näiden riskien vuoksi rauhoittavien lääkevalmisteiden samanaikainen määrääminen on rajoitettava potilaisiin, joille muut hoitovaihtoehdot eivät sovi. Jos buprenorfiini-naloksonia päätetään määrätä samanaikaisesti rauhoittavien lääkevalmisteiden kanssa, rauhoittavan lääkkeen annoksen on oltava pienin mahdollinen tehokas annos, ja hoidon keston on oltava mahdollisimman lyhyt. Potilaita on seurattava huolellisesti hengityslaman ja sedaation merkkien ja oireiden varalta. On myös erittäin suositeltavaa neuvoa potilaita ja heidän läheisiään kiinnittämään huomiota näihin oireisiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Serotoniinioireyhtymä

Suboxone-valmisteen ja muiden serotonergisten lääkeaineiden, kuten MAO:n estäjien, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeiden), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeiden) tai trisyklisten masennuslääkkeiden, samanaikainen käyttö voi johtaa serotoniinioireyhtymään, joka voi olla hengenvaarallinen tila (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Jos muiden serotonergisten lääkeaineiden samanaikainen käyttö on kliinisesti tarpeen, potilasta on tarkkailtava huolellisesti etenkin hoitoa aloitettaessa ja annosta suurennettaessa.
Serotoniinioireyhtymän oireita ovat esimerkiksi mielentilan muutokset, autonomisen hermoston epävakaus, neuromuskulaariset poikkeavuudet ja/tai maha-suolikanavan oireet.
Jos potilaalla epäillään serotoniinioireyhtymää, on syytä harkita annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä oireiden vaikeusasteesta riippuen.

Riippuvuus

Buprenorfiini on osittainen µ-opioidireseptorin agonisti, ja sen jatkuva käyttö saa aikaan opioidityyppisen riippuvuuden. Eläinkokeet ja kliininen kokemus ovat osoittaneet, että buprenorfiini saattaa aiheuttaa riippuvuutta, mutta vähemmän kuin täysagonisti, kuten morfiini.

Hoidon äkillistä keskeyttämistä ei suositella, koska se voi aiheuttaa vieroitusoireyhtymän, joka saattaa puhjeta viiveellä.

Hepatiitti ja maksatapahtumat

Opioidiriippuvaisilla henkilöillä on raportoitu akuutteja maksavaurioita sekä kliinisissä tutkimuksissa että markkinoille tulon jälkeisissä haittavaikutusraporteissa. Raportoidut poikkeavuudet ovat vaihdelleet ohimenevästä, oireettomasta maksan transaminaasiarvojen kohoamisesta maksan vajaatoimintaan, maksanekroosiin, hepatorenaaliseen oireyhtymään, maksaenkefalopatiaan ja kuolemaan. Monissa tapauksissa olemassa olevalla heikentyneellä mitokondrioiden toiminnalla (geneettinen sairaus, maksaentsyymien poikkeavuudet, B- tai C-hepatiitti-infektio, alkoholin väärinkäyttö, ruokahaluttomuus, muiden mahdollisesti maksatoksisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö) tai suonensisäisten huumeiden käytöllä saattaa olla syy-yhteydellinen tai myötävaikuttava rooli. Nämä taustatekijät pitää ottaa huomioon ennen buprenorfiini-naloksonin määräämistä sekä hoidon aikana. Maksasairautta epäiltäessä biologiset ja etiologiset lisäarvioinnit ovat tarpeen. Löydösten niin vaatiessa lääkevalmisteen käyttö voidaan lopettaa varovasti. Varovaisuus on tarpeen vieroitusoireiden ja väärinkäyttöön paluun ehkäisemiseksi. Jos hoitoa jatketaan, maksan toimintaa on seurattava huolellisesti.

Opioidivieroitusoireyhtymän laukeaminen

Buprenorfiini-naloksonihoitoa aloitettaessa lääkärin pitää huomioida, että buprenorfiini on osittainen agonisti ja että se saattaa laukaista vieroitusoireita opioidiriippuvaisilla potilailla, varsinkin jos sitä annetaan alle 6 tunnin kuluessa viimeisestä heroiinin tai muun lyhytvaikutteisen opioidin käyttökerrasta tai alle 24 tunnin kuluessa viimeisestä metadoniannoksesta. Potilaita pitää seurata siirtymäjaksolla buprenorfiinista tai metadonista buprenorfiini-naloksonihoitoon, sillä vieroitusoireita on raportoitu. Vieroitusoireiden laukeamisen välttämiseksi induktiohoito buprenorfiini-naloksonilla tai pelkällä buprenorfiinilla aloitetaan vasta silloin, kun selkeitä, objektiivisia vieroitusoireita on nähtävissä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vieroitusoireet voivat liittyä myös liian pieneen annokseen.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta buprenorfiinin ja naloksonin farmakokinetiikkaan arvioitiin markkinoille tulon jälkeisessä tutkimuksessa. Sekä buprenorfiini että naloksoni metaboloituvat laajasti maksassa, ja sekä buprenorfiinin että naloksonin pitoisuus plasmassa oli suurempi keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla terveisiin tutkittaviin verrattuna. Potilaita on seurattava naloksoni- ja/tai buprenorfiinipitoisuuden suurenemisen aiheuttamien opioidivieroitusoireiden, toksisuuden tai yliannostuksen merkkien ja oireiden varalta.

Ennen hoidon aloittamista on suositeltavaa tehdä lähtötilanteen maksan toimintakokeet sekä dokumentoida potilaan virushepatiittistatus. Maksavaurioiden riski on suurentunut potilailla, joilla on virushepatiitti, käytössä samanaikaisesti muita lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tai olemassa oleva maksan toimintahäiriö. Maksan toiminnan säännöllinen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Buprenorfiini-naloksonia on käytettävä varoen potilaille, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka). Buprenorfiini-naloksonin käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten kautta poistuminen saattaa viivästyä, sillä annetusta annoksesta 30 % eliminoituu munuaisten kautta. Buprenorfiinin metaboliitit kumuloituvat munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Varovaisuutta suositellaan hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

CYP3A4:n estäjät

CYP3A4-entsyymiä estävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa buprenorfiinin pitoisuutta. Buprenorfiini-naloksoniannoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. Potilaille, jotka saavat jo hoitoa CYP3A4:n estäjillä, buprenorfiini-naloksoniannos on titrattava varovaisesti, sillä näille potilaille saattaa riittää tavallista pienempi annos (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Luokkavaikutukset

Opioidit saattavat aiheuttaa ortostaattista hypotensiota avopotilaille.

Opioidit saattavat lisätä likvoripainetta, mikä saattaa aiheuttaa kouristuskohtauksia. Siksi opioideja on käytettävä varoen potilaille, joilla on päävammoja tai kallonsisäisiä leesioita, muissa tilanteissa, joissa likvoripaine saattaa olla kohonnut, sekä potilaille, joilla on aiemmin ollut kouristuskohtauksia.

Opioideja pitää käyttää varoen potilaille, joilla on hypotensio, eturauhasen liikakasvua tai virtsaputken ahtauma.

Opioidien aiheuttama mioosi, tajunnan tason muutokset tai sairauden aiheuttamat kipuaistimuksen muutokset saattavat vaikeuttaa potilaan arviointia tai samanaikaisen sairauden diagnosointia tai taudinkulun seurantaa.

Opioideja pitää käyttää varoen potilaille, joilla on myksedeema, kilpirauhasen vajaatoiminta tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta (esim. Addisonin tauti).

Opioidien on todettu lisäävän sapenjohdinten painetta, ja niitä on käytettävä varoen potilaille, joilla on sappiteiden toimintahäiriö.

Opioideja on annettava varoen iäkkäille tai heikkokuntoisille potilaille.

Monoamiinioksidaasin estäjien (MAO:n estäjien) samanaikainen käyttö saattaa voimistaa opioidien vaikutusta morfiinista saatujen kokemusten perusteella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää nestemäistä maltitolia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.
Tämä lääkevalmiste sisältää paraoranssia (E 110). Paraoranssi saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kalvo eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Pediatriset potilaat

Käyttö nuorille (15 – < 18-vuotiaat)
Nuoria (15 – < 18-vuotiaita) koskevien tietojen puutteen vuoksi tähän ikäryhmään kuuluvia potilaita on seurattava erityisen huolellisesti hoidon aikana.

Buprenorfiini-naloksonia ei pidä käyttää samanaikaisesti seuraavien kanssa:

• alkoholijuomat tai alkoholia sisältävät lääkevalmisteet, sillä alkoholi voimistaa buprenorfiinin sedatiivista vaikutusta (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Buprenorfiini-naloksonia pitää käyttää varoen samanaikaisessa käytössä seuraavien kanssa:

• rauhoittavat lääkkeet, kuten bentsodiatsepiinit tai niiden sukuiset lääkevalmisteet.
  Opioidien samanaikainen käyttö rauhoittavien lääkevalmisteiden, kuten bentsodiatsepiinien tai niiden sukuisten lääkevalmisteiden, kanssa lisää sedaation, hengityslaman, kooman ja kuoleman riskiä additiivisten keskushermostoa lamaavien vaikutusten vuoksi. Samanaikaisesti annettavan rauhoittavan lääkevalmisteen annos ja hoidon kesto on minimoitava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaita on varoitettava siitä, että on äärimmäisen vaarallista ottaa ei-määrättyjä bentsodiatsepiinejä itsehoitona samanaikaisesti tämän valmisteen kanssa. Potilaita on myös kehotettava käyttämään bentsodiatsepiinejä samanaikaisesti tämän lääkevalmisteen kanssa ainoastaan lääkärin määräyksen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  
• muut keskushermostoa lamaavat aineet, muut opioidijohdannaiset (esim. metadoni, analgeetit ja antitussiivit), tietyt masennuslääkkeet, sedatiiviset H1-reseptoriantagonistit, barbituraatit, muut anksiolyytit kuin bentsodiatsepiinit, neuroleptit, klonidiini ja sen sukuiset aineet. Nämä yhdistelmät voimistavat keskushermostolamaa. Vireystason heikentyminen voi tehdä ajamisesta ja koneidenkäytöstä vaarallista.
  
• Riittävän kivunlievityksen saavuttaminen voi olla vaikeaa, kun täysopioidiagonistia annetaan buprenorfiini-naloksonia saavalle potilaalle. Täysagonistin yliannostus on siksi mahdollista, etenkin yritettäessä ylittää buprenorfiinin osittaista agonistivaikutusta tai kun buprenorfiinin pitoisuus plasmassa laskee.
  
• serotonergiset lääkevalmisteet, kuten MAO:n estäjät, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet) tai trisykliset masennuslääkkeet. Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö suurentaa serotoniinioireyhtymän (joka voi olla hengenvaarallinen tila) riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  
• naltreksoni ja nalmefeeni ovat opioidiantagonisteja, jotka voivat estää buprenorfiinin farmakologisia vaikutuksia. Samanaikainen käyttö buprenorfiini-naloksonihoidon aikana on vasta-aiheista mahdollisesti vaarallisen yhteisvaikutuksen vuoksi, joka voi aiheuttaa äkillisiä, pitkään jatkuvia ja voimakkaita opioidivieroitusoireita (ks. kohta Vasta-aiheet).
  
• CYP3A4:n estäjät: Buprenorfiinilla ja ketokonatsolilla (voimakas CYP3A4:n estäjä) tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa ketokonatsoli suurensi buprenorfiinin Cmax-arvoa noin 50 %:lla ja AUC-arvoa noin 70 %:lla. Myös norbuprenorfiinin vastaavat arvot suurenivat vähäisemmässä määrin. Suboxone-valmistetta saavia potilaita on seurattava huolellisesti ja heidän annostaan mahdollisesti pienennettävä, jos samanaikaisesti annetaan voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (esim. proteaasin estäjiä, kuten ritonaviiria, nelfinaviiria tai indinaviiria, atsolisieni-infektiolääkkeitä, kuten ketokonatsolia tai itrakonatsolia, tai makrolidiantibiootteja).
  
• CYP3A4:n indusoijat: CYP3A4:n indusoijien samanaikainen käyttö buprenorfiinin kanssa saattaa pienentää buprenorfiinin pitoisuutta plasmassa, jolloin opioidiriippuvuuteen annettavalla buprenorfiinihoidolla ei ehkä ole toivottavaa vaikutusta. Buprenorfiini-naloksonia saavien potilaiden huolellinen seuranta on suositeltavaa, kun tällaisia indusoijia (esim. fenobarbitaalia, karbamatsepiinia, fenytoiinia tai rifampisiinia) annetaan samanaikaisesti. Buprenorfiinin tai CYP3A4:n indusoijan annosta voi olla tarpeen muuttaa.
  
• MAO:n estäjien samanaikainen käyttö saattaa voimistaa opioidien vaikutuksia morfiinista saatujen kokemusten perusteella.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja buprenorfiini-naloksonin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta.

Raskauden loppuvaiheessa käytetty buprenorfiini saattaa lyhyenkin käytön jälkeen aiheuttaa hengityslaman vastasyntyneelle. Buprenorfiinin pitkäaikainen käyttö kolmen viimeisen raskauskuukauden aikana saattaa aiheuttaa vastasyntyneelle vieroitusoireyhtymän (joka voi ilmetä esim. hypertoniana, vapinana, kiihtyneisyytenä, myoklonuksena tai kouristuksina). Oireyhtymä alkaa yleensä vasta useita tunteja tai useita päiviä syntymän jälkeen.

Buprenorfiinin pitkän puoliintumisajan vuoksi raskauden lopussa on harkittava vastasyntyneen seurantaa useiden päivien ajan, jotta vastasyntyneen mahdollinen hengityslama tai vieroitusoireyhtymä voidaan ehkäistä.

Lääkärin on myös arvioitava buprenorfiini-naloksonin käyttö raskauden aikana. Buprenorfiini-naloksonia saa käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiöön kohdistuva mahdollinen riski.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö naloksoni ihmisen rintamaitoon. Buprenorfiini ja sen metaboliitit erittyvät ihmisen rintamaitoon. Rotilla buprenorfiinin on todettu estävän maidoneritystä. Siksi rintaruokinta on lopetettava Suboxone-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa naaraiden hedelmällisyys heikkeni suurilla annoksilla (systeeminen altistus oli > 2,4‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen suurimmalla suositellulla, 24 mg:n buprenorfiiniannoksella AUC-arvon perusteella; ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Buprenorfiini-naloksonilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, kun sitä annetaan opioidiriippuvaisille potilaille. Tämä lääkevalmiste saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, huimausta tai ajattelukyvyn heikentymistä, etenkin hoidon induktiovaiheessa ja annosta muutettaessa. Vaikutus on todennäköisesti voimakkaampi, jos valmistetta otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Potilaita on varoitettava siitä, että buprenorfiini-naloksoni saattaa vaikuttaa haitallisesti heidän ajokykyynsä tai kykyynsä käyttää vaarallisia koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut hoitoon liittyvät haittavaikutukset kliinisissä avaintutkimuksissa olivat ummetus sekä huumevieroitukseen yleisesti yhdistetyt oireet (unettomuus, päänsärky, pahoinvointi, liikahikoilu ja kipu). Jotkin kouristuskohtauksia, oksentelua, ripulia ja kohonneita maksan toimintakokeen arvoja koskeneista raporteista arvioitiin vakaviksi.

Yleisimmin raportoitu buprenorfiini-naloksonin kielen alle antoon liittyvä haittavaikutus oli suun hypoestesia ja yleisimmin raportoitu posken limakalvolle antoon liittyvä haittavaikutus suun limakalvojen punoitus. Muita useamman kuin yhden potilaan raportoimia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat ummetus, kielikipu ja oksentelu.

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Haittavaikutuksiin sisältyvät myös markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa raportoidut haittavaikutukset.

Alla lueteltujen mahdollisten haittavaikutusten yleisyydet on määritetty seuraavien luokkien mukaisesti:
Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa raportoidut buprenorfiini-naloksonihoitoon liittyvät haittavaikutukset

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Lääkkeen laskimonsisäisen väärinkäytön tapauksissa joidenkin haittavaikutusten katsotaan johtuvan väärinkäytöstä, ei lääkevalmisteesta sinänsä. Tällaisia raportoituja haittavaikutuksia ovat paikalliset reaktiot, jotka ovat toisinaan septisiä (absessi, selluliitti), mahdollisesti vakava akuutti hepatiitti sekä muut infektiot, kuten keuhkokuume ja endokardiitti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaasti riippuvaisilla potilailla buprenorfiinihoito voi aluksi aiheuttaa samankaltaisen vierotusoireyhtymän kuin naloksoni (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Keskushermoston lamasta johtuva hengityslama on tärkein hoitoa vaativa oire yliannostustapauksissa, sillä se voi johtaa hengityksen pysähtymiseen ja kuolemaan. Yliannostuksen merkkejä voivat olla myös uneliaisuus, heikkonäköisyys, mioosi, hypotensio, pahoinvointi, oksentelu tai puhehäiriöt.

Hoito

Potilaalle on annettava yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa ja potilaan hengitystoimintaa ja sydämen toimintaa on seurattava tiiviisti. Hengityslamaa hoidetaan oireenmukaisesti normaaleja tehohoitotoimenpiteitä käyttäen. Hengitystiet on pidettävä auki ja hengitys varmistettava avustetulla tai kontrolloidulla ventilaatiolla. Potilas pitää siirtää paikkaan, jossa täydelliset elvytysvälineet ovat saatavilla.

Jos potilas oksentaa, on estettävä oksennuksen joutuminen hengitysteihin.

Opioidiantagonistin (naloksonin) käyttöä suositellaan, vaikka sen teho buprenorfiinin aiheuttamien hengitysoireiden kumoamisessa voikin olla vaatimaton verrattuna sen opioiditäysagonisteihin kohdistuviin vaikutuksiin.

Jos naloksonia käytetään, buprenorfiinin pitkä vaikutusaika on huomioitava, kun päätetään yliannostuksen oireiden kumoamiseen tarvittavan hoidon ja tarkkailun pituudesta. Naloksoni saattaa poistua elimistöstä buprenorfiinia nopeammin, jolloin aiemmin hallinnassa olleet buprenorfiinin yliannostuksen oireet saattavat palata. Jatkuva infuusio voi tällöin olla tarpeen. Jos infuusio ei ole mahdollinen, toistuvat naloksoniannokset saattavat olla tarpeen. Jatkuvan laskimoinfuusion nopeus pitää titrata potilaan vasteen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, riippuvuuden hoitoon tarkoitetut lääkkeet, ATC-koodi: N07BC51.

Vaikutusmekanismi

Buprenorfiini on osittainen opioidiagonisti/-antagonisti, joka sitoutuu aivojen μ- ja κ (myy- ja kappa) -opioidireseptoreihin. Sen vaikutus opioidiriippuvuuden ylläpitohoidossa perustuu sen hitaasti reversiibeleihin μ-opioidireseptoreihin kohdistuviin ominaisuuksiin, jotka pitkällä aikavälillä saattavat minimoida riippuvaisten potilaiden päihteiden tarpeen.

Opioidiagonistin kattovaikutuksia havaittiin kliinis-farmakologisissa tutkimuksissa opioidiriippuvaisilla henkilöillä.

Naloksoni on μ-opioidireseptorin antagonisti. Kun sitä annetaan tavanomaisina annoksina suun kautta tai kielen alle opioidivieroitusoireista kärsiville potilaille, naloksonin farmakologinen vaikutus on vähäinen tai olematon johtuen sen lähes täydellisestä alkureitin metaboliasta. Opioidiriippuvaisille henkilöille laskimonsisäisesti annettuna Suboxone-valmisteen sisältämällä naloksonilla on kuitenkin huomattava opioidiantagonistivaikutus, mikä ehkäisee laskimonsisäistä väärinkäyttöä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Buprenorfiini-naloksonin tehoa ja turvallisuutta koskevat tiedot perustuvat pääosin 1 vuoden pituiseen kliiniseen tutkimukseen, joka käsitti 4-viikkoisen satunnaistetun, kaksoissokkoutetun jakson, jossa verrattiin buprenorfiini-naloksonia, buprenorfiinia ja lumelääkettä, sekä 48-viikkoisen buprenorfiini-naloksonin turvallisuutta arvioivan jakson. Tässä tutkimuksessa 326 heroiiniriippuvaista tutkittavaa satunnaistettiin saamaan buprenorfiini-naloksonia 16 mg/vrk, buprenorfiinia 16 mg/vrk tai lumelääkettä. Molemmissa hoitoryhmissä, joissa tutkittavat saivat aktiivista hoitoa, hoito alkoi 8 mg:lla buprenorfiinia päivänä 1 ja 16 mg:lla buprenorfiinia (kaksi 8 mg:n annosta) päivänä 2. Päivänä 3 buprenorfiini-naloksonihoitoon satunnaistetuille tutkittaville vaihdettiin tilalle yhdistelmätabletti. Tutkittavat kävivät klinikalla päivittäin (maanantaista perjantaihin) saamassa tutkimuslääkettä sekä tehon arviointia varten. Viikonloppuannokset jaettiin tutkittaville mukaan kotiin. Tutkimuksen ensisijainen vertailu koski buprenorfiinin ja buprenorfiini-naloksonin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna, kumpikin erikseen arvioituna. Kolmesti viikossa kerätyistä virtsanäytteistä niiden näytteiden prosenttiosuus, jotka olivat negatiivisia tutkimuksen ulkopuolisten opioidien suhteen, oli sekä buprenorfiini-naloksoniryhmässä että buprenorfiiniryhmässä suurempi kuin lumelääkeryhmässä (molemmissa p < 0,0001).

Kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa kaksoislumetutkimuksessa, jossa verrattiin buprenorfiinin etanoliliuosta täysagonistiin (aktiivinen vertailulääke), 162 potilasta satunnaistettiin saamaan joko buprenorfiinin etanoliliuosta 8 mg/vrk (joka vastaa suurin piirtein 12 mg/vrk:n buprenorfiini-naloksoniannosta) tai jompaa kumpaa kahdesta suhteellisen pienestä aktiivisen vertailulääkkeen annoksesta, joista toinen oli niin pieni, että se vastasi lumelääkettä. Tutkimus käsitti 3–10 vuorokauden pituisen induktiovaiheen, 16-viikkoisen ylläpitovaiheen ja 7-viikkoisen katkaisuhoitovaiheen. Buprenorfiini titrattiin ylläpitoannokseen päivään 3 mennessä. Aktiivisen vertailulääkkeen annokset titrattiin hitaammin. Hoidossa jatkamisen ja kolmesti viikossa kerättyjen, tutkimuksen ulkopuolisten opioidien suhteen negatiivisten virtsanäytteiden prosenttiosuuden perusteella buprenorfiini piti heroiiniriippuvaiset potilaat hoidossa ja vähensi heidän hoidonaikaista opioidien käyttöään tehokkaammin kuin vertailulääkkeen pienempi annos. Buprenorfiinin (8 mg/vrk) ja aktiivisen vertailulääkkeen suuremman annoksen teho oli samankaltainen, mutta samanarvoisuutta ei osoitettu.

Satunnaistetussa, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa 92 potilasta sai 7 päivän esivaiheen ajan Suboxone-resoribletteja ja sen jälkeen joko Suboxone-kalvoja tai Suboxone-resoribletteja. Resoriblettien silmämääräiseen liukenemiseen kului keskimäärin 4 minuuttia ja kielen alle annettavan kalvon liukenemiseen keskimäärin 3 minuuttia. Kielen alle asetettavien kalvojen poistettavuutta arvioitaessa osoitettiin, että kun yhden kalvon asettamisesta oli kulunut 30 sekuntia, yksikään tutkimukseen osallistujista ei kyennyt poistamaan kalvoa osittain tai kokonaan. Kun kalvoja asetettiin kaksi tai enemmän, oli sen sijaan todennäköisempää, että osallistujat pystyivät poistamaan kalvon osittain tai kokonaan 30 sekunnin jälkeen. Kalvoja saa asettaa enintään kaksi kerrallaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Buprenorfiini

Imeytyminen
Suun kautta otettu buprenorfiini käy läpi alkureitin metabolian N‑dealkyloitumalla ja glukurokonjugoitumalla ohutsuolessa ja maksassa. Oraalinen antoreitti ei näin ollen ole sopiva tälle lääkevalmisteelle.

Buprenorfiinin pitoisuudet plasmassa suurenivat kielen alle annettavaa buprenorfiini-naloksoniannosta nostettaessa. Buprenorfiinin pitoisuus plasmassa vaihteli voimakkaasti eri potilaiden välillä, mutta yksilönsisäinen vaihtelu oli vähäistä.

Taulukko 2. Buprenorfiinin ja naloksonin farmakokineettiset parametrit (keskiarvo ± keskihajonta) Suboxone-kalvon kielen alle annon jälkeen

*4 mg/1 mg:n kalvoa koskevia tietoja ei ole; kalvon koostumus on suhteessa 2 mg/0,5 mg:n kalvoon, ja kalvon koko vastaa kahta 2 mg/0,5 mg:n kalvoa.

Taulukko 3. Muutokset kielen alle tai posken limakalvolle annetun Suboxone-kalvon farmakokineettisissä parametreissä verrattuna Suboxone-resoriblettiin

Huomautus 1. ”–” tarkoittaa, ettei muutosta ollut, kun C_max- ja AUC_0-last-arvojen geometristen keskiarvojen suhteiden 90 %:n luottamusvälit olivat alueella 80–125 %.
Huomautus 2. 4 mg/1 mg:n kalvoa koskevia tietoja ei ole; kalvon koostumus on suhteessa 2 mg/0,5 mg:n kalvoon, ja kalvon koko vastaa kahta 2 mg/0,5 mg:n kalvoa.

Jakautuminen
Buprenorfiinin imeytymistä seuraa nopea jakautumisvaihe (jakautumisen puoliintumisaika on 2‑5 tuntia).

Buprenorfiini on erittäin lipofiilinen, minkä vuoksi se läpäisee veri-aivoesteen nopeasti.
Noin 96 % buprenorfiinista sitoutuu proteiineihin, pääasiassa alfa- ja beetaglobuliineihin.

Biotransformaatio
Buprenorfiini metaboloituu N‑dealkyloitumalla maksan mikrosomien CYP3A4-entsyymin avulla. Kantamolekyyli ja dealkyloitu päämetaboliitti norbuprenorfiini glukuronoituvat tämän jälkeen. Norbuprenorfiini sitoutuu opioidireseptoreihin in vitro. Ei kuitenkaan tiedetä, onko norbuprenorfiinilla osuutta buprenorfiini-naloksonin kokonaisvaikutukseen.

Eliminaatio
Buprenorfiini eliminoituu bi- tai trieksponentiaalisesti. Keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on esitetty taulukossa 2.
Suurin osa buprenorfiinista (n. 70 %) eliminoituu glukurokonjugoitujen metaboliittien sappierityksen myötä ulosteeseen. Loput (n. 30 %) erittyy virtsaan.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Buprenorfiinin C_max- ja AUC-arvot suurenivat lineaarisesti annosta nostettaessa (annosalueella 4‑16 mg), vaikka suureneminen ei ollut suorassa suhteessa annokseen.

Naloksoni

Imeytyminen
Naloksonin keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa olivat liian pieniä annossuhteellisuuden arviointiin. Seitsemällä niistä kahdeksasta tutkittavasta, joiden naloksonipitoisuus plasmassa ylitti kvantifioinnin vähimmäisrajan (0,05 ng/ml), naloksonia ei enää havaittu, kun annoksen ottamisesta oli kulunut yli 2 tuntia.
Naloksonin ei ole havaittu vaikuttavan buprenorfiinin farmakokinetiikkaan. Buprenorfiinin pitoisuus plasmassa on samankaltainen sekä buprenorfiiniresoriblettiä että kielen alle annettavaa buprenorfiinikalvoa käytettäessä.

Jakautuminen
Noin 45 % naloksonista sitoutuu proteiineihin, pääasiassa albumiiniin.

Biotransformaatio
Naloksoni metaboloituu maksassa, pääosin glukuronidikonjugaation kautta, ja erittyy virtsaan.
Naloksoni glukuronidoituu suoraan naloksoni-3-glukuronidiksi ja läpikäy myös N‑dealkylaation ja 6‑oksoryhmän reduktion.

Eliminaatio
Naloksoni erittyy virtsaan. Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 2–12 tuntia.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Tietoja farmakokinetiikasta iäkkäillä potilailla ei ole saatavilla.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten kautta eliminoituminen muodostaa suhteellisen pienen osan (n. 30 %) buprenorfiini-naloksonin kokonaispuhdistumasta. Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten toiminnan perusteella, mutta varovaisuutta suositellaan hoidettaessa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta buprenorfiinin farmakokinetiikkaan arvioitiin markkinoille tulon jälkeisessä tutkimuksessa. Taulukossa 4 on yhteenveto kliinisen tutkimuksen tuloksista. Tutkimuksessa määritettiin buprenorfiini- ja naloksonialtistus terveillä ja eriasteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla, joille annettiin 2,0 mg/0,5 mg:n buprenorfiini‑naloksoniresoribletti.

Taulukko 4. Maksan vajaatoiminnan vaikutus buprenorfiinin ja naloksonin farmakokineettisiin parametreihin Suboxone-valmisteen annon jälkeen (muutos suhteessa terveisiin tutkittaviin)

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla buprenorfiinialtistus plasmassa suureni keskimäärin noin 3‑kertaisesti ja naloksonialtistus plasmassa keskimäärin noin 14‑kertaisesti.

Buprenorfiinin ja naloksonin yhdistelmää on tutkittu akuuttia ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa eläinkokeissa (rotilla altistuksen pituus oli enintään 90 vuorokautta). Toksisuuden synergististä voimistumista ei ole havaittu. Haittavaikutukset perustuivat opioidiagonistien ja/tai ‑antagonistien tunnettuihin farmakologisiin vaikutuksiin.

Buprenorfiinihydrokloridin ja naloksonihydrokloridin yhdistelmä (suhteessa 4:1) ei ollut mutageeninen bakteereilla tehdyssä mutaatiokokeessa (Ames-testi), eikä klastogeeninen ihmisen lymfosyyteillä tehdyssä sytogeneettisessä in vitro -kokeessa tai laskimonsisäisessä mikrotumatestissä rotilla.

Lisääntymistutkimuksissa, joissa buprenorfiini-naloksonia (suhteessa 1:1) annettiin suun kautta rotille, alkiokuolemia esiintyi kaikilla emolle myrkyllisillä annoksilla. Pienin tutkittu annos vastasi 1‑kertaista ihmisen buprenorfiinialtistusta ja 5‑kertaista ihmisen naloksonialtistusta suurimmalla ihmisen hoitoannoksella milligrammoina kehon pinta-alan neliömetriä kohden laskettuna. Kaniineilla ei havaittu kehitystoksisuutta emolle myrkyllisillä annoksilla. Teratogeenisuutta ei ole havaittu rotilla eikä kaniineilla. Buprenorfiini-naloksonilla ei ole tehty peri-postnataalista tutkimusta. Suurten buprenorfiiniannosten antaminen suun kautta naarasrotille tiineyden ja imetyksen aikana johti kuitenkin vaikeaan synnytykseen (mahdollisesti buprenorfiinin sedatiivisen vaikutuksen vuoksi), vastasyntyneiden poikasten suureen kuolleisuuteen sekä vastasyntyneiden poikasten joidenkin neurologisten toimintojen (oikaisurefleksin ja säpsähdysreaktion) kehityksen lievään viivästymiseen.

Rotille ravinnon mukana annetut vähintään 500 ppm:n buprenorfiini-naloksoniannokset heikensivät hedelmällisyyttä vähentämällä naaraiden hedelmöittymistä. Ravinnon mukana annettu 100 ppm:n annos ei vaikuttanut haitallisesti naaraiden hedelmällisyyteen (arvioitu buprenorfiinialtistus noin 2,4 × ihmisen altistus 24 mg:n buprenorfiini-naloksoniannoksella AUC-arvon perusteella; naloksonin pitoisuus rottien plasmassa oli alle havaitsemisrajan).

Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa buprenorfiini-naloksonia annettiin annoksilla 7 mg/kg/vrk, 30 mg/kg/vrk ja 120 mg/kg/vrk, jotka vastaavat noin 3–75-kertaista ihmisen altistusta 16 mg/vrk:n kielen alle annettavalla annoksella milligrammoina kehon pinta-alan neliömetriä kohden laskettuna. Kaikissa annosryhmissä havaittiin kivesten välisolujen (Leydigin solujen) hyvänlaatuisten adenoomien ilmaantuvuuden tilastollisesti merkitsevää kasvua.

Makrogoli, nestemäinen maltitoli, luontainen limettiaromi, hypromelloosi, sitruunahappo, asesulfaamikalium, natriumsitraatti, paraoranssi (E 110), painomuste, propyleeniglykoli (E 1520).

Ei oleellinen

2 vuotta

Säilytä alle 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SUBOXONE kalvo kielen alle
2/0,5 mg 28 kpl (46,76 €)
8/2 mg 28 kpl (152,88 €)
12/3 mg 28 kpl (215,53 €)

PF-selosteen tieto

Kalvot on yksittäispakattu lapsiturvallisiin annospusseihin, joissa on neljä reunoistaan kuumasaumattua kerrosta: polyeteenitereftalaatti (PET), pientiheyspolyeteeni (LDPE), alumiinifolio, pientiheyspolyeteeni (LDPE).

Pakkauskoot: 7 × 1, 14 × 1 ja 28 × 1 kalvoa kielen alle.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Suboxone 2 mg/0,5 mg kalvo kielen alle
2 mg/0,5 mg oranssinvärinen suorakulmainen kalvo, jonka nimelliset mitat ovat 22,0 mm × 12,8 mm ja johon on painettu valkoisella musteella ”N2”.

Suboxone 4 mg/1 mg kalvo kielen alle
4 mg/1 mg oranssinvärinen suorakulmainen kalvo, jonka nimelliset mitat ovat 22,0 mm × 25,6 mm ja johon on painettu valkoisella musteella ”N4”.

Suboxone 8 mg/2 mg kalvo kielen alle
8 mg/2 mg oranssinvärinen suorakulmainen kalvo, jonka nimelliset mitat ovat 22,0 mm × 12,8 mm ja johon on painettu valkoisella musteella ”N8”.

Suboxone 12 mg/3 mg kalvo kielen alle
12 mg/3 mg oranssinvärinen suorakulmainen kalvo, jonka nimelliset mitat ovat 22,0 mm × 19,2 mm ja johon on painettu valkoisella musteella ”N12”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SUBOXONE kalvo kielen alle
2/0,5 mg 28 kpl
8/2 mg 28 kpl
12/3 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

N07BC51

16.01.2023