ROZLYTREK kapseli, kova 100 mg, 200 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Rozlytrek 100 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää 100 mg entrektinibiä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 65 mg laktoosia.

Rozlytrek 200 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää 200 mg entrektinibiä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 130 mg laktoosia ja 0,6 mg atsoväriaine paraoranssia (E 110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova.

Neurotrofisen tyrosiinikinaasireseptorin (NTRK) geenifuusio

Rozlytrek on tarkoitettu monoterapiana aikuisten ja yli 1 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden sellaisten kiinteiden kasvainten hoitoon, joissa on NTRK-geenifuusio

• kun tauti on paikallisesti edennyt, metastasoitunut tai kun kasvaimen kirurgiseen poistoon todennäköisesti liittyy korkea kuolleisuus ja
• kun potilas ei ole aiemmin saanut NTRK:n estäjää
• kun potilaalla ei ole tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

ROS1-geenifuusio

Rozlytrek on tarkoitettu monoterapiana edennyttä ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien aikuisten potilaiden hoitoon, kun potilas ei ole aiemmin saanut ROS1:n estäjiä.

Ainoastaan syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Rozlytrek-hoidon saa aloittaa syöpälääkehoitoihin perehtynyt lääkäri.

Potilaiden seulonta

NTRK-geenifuusio

Niiden potilaiden seulontaan, joilla on NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia, tarvitaan validoitu määritysmenetelmä. NTRK-geenifuusiopositiivisuus on varmistettava ennen Rozlytrek-hoidon aloittamista (ks. kohta Farmakodynamiikka).

ROS1-geenifuusio

ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien aikuispotilaiden seulontaan tarvitaan validoitu määritysmenetelmä. ROS1-positiivisuus on varmistettava ennen Rozlytrek-hoidon aloittamista (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annostus

Rozlytrek-valmistetta on saatavana kovina kapseleina ja kalvopäällystettyinä rakeina.

Lääkärin pitää määrätä tarvittavan annoksen ja potilaan tarpeen mukainen sopivin lääkemuoto.

• Kokonaisia kapseleita suositellaan potilaille, jotka kykenevät nielemään kokonaisia kapseleita ja jos tarvittava annos on 100 mg tai 100 mg:n kerrannainen. Jos potilaalla on vaikeuksia niellä kapseleita tai hän ei kykene nielemään niitä tai jos potilas tarvitsee enteraalista antoa (esim. mahaletkun tai nenä-mahaletkun kautta), hoito voidaan antaa Rozlytrek-kapseleista valmistettuna oraalisuspensiona. Ks. kohta Antotapa jäljempänä ja kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.
• Rozlytrek kalvopäällystettyjä rakeita suositellaan pediatrisille potilaille, joilla on vaikeuksia niellä kapseleita tai jotka eivät kykene nielemään niitä, mutta kykenevät nielemään pehmeää ruokaa, ja jos tarvittava annos on 50 mg tai 50 mg:n kerrannainen. Kalvopäällystetyt rakeet sirotellaan pehmeään ruokaan. Ks. valmisteen määräämistä koskevat tiedot Rozlytrek- kalvopäällystettyjen rakeiden valmisteyhteenvedosta.

Aikuiset

Aikuisille suositeltu annos on 600 mg entrektinibiä kerran päivässä.

Pediatriset potilaat

Yli 6 kuukauden ikäiset pediatriset potilaat

Suositeltu annos yli 6 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille perustuu kehon pinta-alaan (ks. taulukko 1). Jos potilaalla on vaikeuksia niellä kapseleita tai hän ei kykene nielemään niitä, mutta hän kykenee nielemään pehmeää ruokaa, hoito voidaan antaa Rozlytrek- kalvopäällystettyinä rakeina. Ks. lääkkeen määräämistä koskevat tiedot Rozlytrek- kalvopäällystettyjen rakeiden valmisteyhteenvedosta.

Taulukko 1. Yli 6 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille suositeltu annostus

* Taulukossa 1 mainitut kehon pinta-alakategoriat ja suositellut annokset perustuvat lähellä tavoiteannosta 300 mg/m² oleviin altistuksiin.

** Kapseleista voidaan valmistaa oraalisuspensio 10 mg:n annoslisäysten mahdollistamiseksi. Ks. jäljempänä kohta Antotapa ja kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yli 1 kuukauden – ≤ 6 kuukauden ikäiset pediatriset potilaat

Yli 1 kuukauden – ≤ 6 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille suositeltu annos on kehon pinta-alan perusteella 250 mg/m² entrektinibiä kerran päivässä kapseleista valmistettavana oraalisuspensiona.

Kapseleista voidaan valmistaa oraalisuspensio (annettavaksi suun kautta tai enteraalisesti) 10 mg:n annoslisäysten mahdollistamiseksi. Annettava vuorokausiannos pyöristetään lähimpään 10 mg:aan jäljempänä kohdassa Antotapa ja kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet kuvatun mukaisesti.

Hoidon kesto

Potilaille suositellaan antamaan Rozlytrek-hoitoa, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu sietämätöntä toksisuutta.

Annoksen viivästyminen tai ottamatta jääminen

Jos suunniteltu Rozlytrek-annos jää ottamatta, potilas voi ottaa korvaavan annoksen, paitsi jos seuraava annos on tarkoitus ottaa 12 tunnin kuluessa.

Jos potilas oksentaa heti Rozlytrek-annoksen kokonaisina kapseleina ottamisen jälkeen, potilas voi ottaa uuden annoksen.

Jos kapseleista valmistettavan oraalisuspension antaa muu henkilö kuin terveydenhuollon ammattilainen (esim. potilasta hoitava henkilö tai vanhemmat) ja potilas oksentaa/sylkee pois osan annoksesta tai koko annoksen heti sen antamisen jälkeen, on kysyttävä terveydenhuollon ammattilaiselta neuvoja, miten seuraavaksi pitää toimia.

Annosmuutokset

Haittavaikutusten hoitamiseksi saattaa olla tarpeen keskeyttää Rozlytrek-hoito tilapäisesti, pienentää annosta tai lopettaa hoito, jos potilaalla on jokin tietty haittavaikutus (ks. taulukko 3), tai sen mukaan, miten lääkkeen määrännyt lääkäri arvioi potilaan turvallisuuden tai sietokyvyn.

Aikuiset

Aikuisten Rozlytrek-annosta voidaan pienentää siedettävyyden perusteella enintään 2 kertaa (ks. taulukko 2). Jos potilas ei siedä 200 mg:n annosta kerran päivässä, Rozlytrek-hoito pitää lopettaa pysyvästi.

Pediatriset potilaat

Yli 1 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden Rozlytrek-annosta voidaan pienentää siedettävyyden perusteella enintään 2 kertaa (ks. taulukko 2).

Taulukko 2. Aikuisten ja pediatristen potilaiden annoksen pienentäminen

Taulukossa 3 esitetään suositukset aikuisten ja pediatristen potilaiden Rozlytrek-hoidon annosmuutoksiin tiettyjen haittavaikutusten yhteydessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Taulukko 3. Aikuisten ja pediatristen potilaiden suositellut Rozlytrek-annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä

Voimakkaat tai kohtalaiset CYP3A:n estäjät

Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaista käyttöä pitää aikuisilla ja yli 1 kuukauden ikäisillä pediatrisilla potilailla välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää aikuisilla, yhteiskäyttö pitää rajoittaa 14 päivään, ja Rozlytrek-annosta pitää pienentää seuraavasti:

• voimakkaiden CYP3A:n estäjien käytössä 100 mg:aan kerran päivässä (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
• kohtalaisten CYP3A:n estäjien käytössä 200 mg:aan kerran päivässä.

Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaisen käytön lopettamisen jälkeen Rozlytrek-hoitoa voidaan jatkaa sillä annoksella, joka oli käytössä ennen voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien käytön aloittamista. Jos CYP3A4:n estäjän puoliintumisaika on pitkä, puhdistumisjakso (washout) voi olla tarpeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Iältään ≥ 65-vuotiaiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievää (Child-Pugh A), keskivaikeaa (Child-Pugh B) tai vaikeaa (Child-Pugh C) maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei suositella muuttamaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden maksan toimintaa sekä heille ilmaantuvia haittavaikutuksia pitää seurata tarkoin (ks. taulukko 3).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Entrektinibiä ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Entrektinibin turvallisuutta ja tehoa 1 kuukauden ikäisten ja sitä nuorempien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Rozlytrek otetaan suun kautta tai annetaan enteraalisesti (esim. mahaletkun tai nenä-mahaletkun kautta).

Rozlytrek voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka), mutta sitä ei pidä ottaa greippihedelmien, greippimehun eikä pomeranssin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kovat kapselit pitää niellä kokonaisina. Kapseleita ei saa murskata eikä pureskella,

Kapseleista valmistettu oraalisuspensio

Tiedot oraalisuspension valmistamiseksi kapseleista, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Rozlytrek pitää ottaa heti sen jälkeen, kun oraalisuspensio on valmistettu. Jos suspensiota ei käytetä 2 tunnin kuluessa, hävitä se (ks. kohta Säilytys).

Potilaan pitää juoda vettä oraalisuspension ottamisen jälkeen varmistaakseen, että kaikki lääkevalmiste on nielty. Enteraalista antoa (esim. mahaletku tai nenä-mahaletku) tarvittaessa oraalisuspensio annetaan letkun kautta. Letku pitää huuhdella vedellä tai maidolla Rozlytrek-valmisteen annon jälkeen. Noudata lääkkeen annossa enteraalisen letkun valmistajan ohjeita, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yksityiskohtaiset ohjeet kapseleista valmistetun oraalisuspension antamiseen ovat pakkausselosteen lopussa olevissa käyttöohjeissa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Teho erilaisiin kasvaintyyppeihin

Rozlytrek-valmisteen hyöty on varmistettu yhden hoitohaaran tutkimuksissa, joissa oli suhteellisen pieni otos sellaisia potilaita, joiden kasvaimet ilmensivät NTRK-geenifuusioita. Rozlytrek-valmisteella on kokonaisvasteluvun ja vasteen keston perusteella osoitettu suotuisia vaikutuksia pieneen kasvaintyyppimäärään. Teho voi poiketa kvantitatiivisesti kasvaintyypin mukaan sekä samanaikaisen genomivaihtelun mukaan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tämän vuoksi Rozlytrek-valmistetta tulee käyttää vain, jos tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja ei ole (eli jos hoidon kliinistä hyötyä ei ole varmistettu tai jos tällaiset hoitovaihtoehdot on käytetty).

Kognitiiviset häiriöt

Rozlytrek-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin kognitiivisia häiriöitä, kuten sekavuutta, mielentilan muutoksia, muistin heikkenemistä ja aistiharhoja (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaisia tapahtumia ilmaantuu yli 65-vuotiaille potilaille yleisemmin kuin tätä nuoremmille potilaille. Potilaita pitää seurata kognitiivisten muutosten oireiden havaitsemiseksi.

Rozlytrek-hoitoa pitää muuttaa kognitiivisten häiriöiden vaikeusasteen perusteella kohdassa Annostus ja antotapa taulukossa 3 kuvatulla tavalla.

Potilaille on kerrottava Rozlytrek-hoitoon liittyvästä kognitiivisten muutosten mahdollisuudesta. Potilaita pitää neuvoa kognitiivisten häiriöiden ilmaantuessa, etteivät he saa kuljettaa moottoriajoneuvoa eivätkä käyttää koneita ennen kuin oireet häviävät (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Luunmurtumat

Rozlytrek-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneista pediatrisista potilaista 29,7 %:lla (27/91) on raportoitu luunmurtumia (ks. kohta Haittavaikutukset). Luunmurtumia ilmeni lähinnä alle 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla, ja ne olivat alaraajojen (pääasiassa reisiluun, sääriluun, jalkaterän ja pohjeluun) murtumia. Osa aikuisten ja pediatristen potilaiden luunmurtumista syntyi kaatumisen tai kyseisen alueen muun trauman yhteydessä. Neljällätoista pediatrisella potilaalla oli useampi kuin yksi luunmurtuma. Valtaosalla pediatrisista potilaista luunmurtumat paranivat (ks. kohta Haittavaikutukset). Viisi pediatrista potilasta keskeytti Rozlytrek-hoidon luunmurtuman vuoksi. Kuusi pediatrista potilasta lopetti hoidon luunmurtumien vuoksi.

Jos potilaalla on luunmurtumien oireita tai löydöksiä (esim. kipua, kävelyn poikkeavuutta, muutoksia liikkumisessa, epämuodostuma), potilas on tutkittava viipymättä.

Hyperurikemia

Entrektinibihoitoa saaneilla potilailla on havaittu hyperurikemiaa. Seerumin virtsahappopitoisuus pitää määrittää ennen Rozlytrek-hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana. Potilaita pitää seurata hyperurikemian oireiden ja löydösten havaitsemiseksi. Hoito uraattipitoisuutta pienentävillä lääkevalmisteilla pitää aloittaa, jos se on kliinisesti aiheellista, ja Rozlytrek-hoito pitää keskeyttää hyperurikemian oireiden ja löydösten ilmaantuessa. Rozlytrek-annosta pitää muuttaa vaikeusasteen mukaan, kuten kohdassa Annostus ja antotapa taulukossa 3 esitetään.

Sydämen vajaatoiminta

Rozlytrek-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 5,4 %:lla potilaista on raportoitu sydämen vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Sydämen vajaatoimintaa havaittiin riippumatta siitä, oliko potilaalla anamneesissa sydänsairaus, ja se korjaantui 63,0 %:lla potilaista aloittamalla asianmukainen kliininen hoito ja/tai pienentämällä Rozlytrek-annosta tai keskeyttämällä Rozlytrek-hoito.

Jos potilaalla on sydämen vajaatoiminnan oireita tai tunnettuja riskitekijöitä, potilaan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pitää tutkia ennen Rozlytrek-hoidon aloittamista. Rozlytrek-hoitoa saavia potilaita pitää seurata tarkoin, ja potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminnan kliinisiä oireita ja löydöksiä, mm. hengenahdistusta tai turvotusta, pitää tutkia ja hoitaa kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla.

Rozlytrek-hoitoa pitää muuttaa sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen mukaisesti, kuten kohdassa Annostus ja antotapa taulukossa 3 on kuvattu.

Pidentynyt QTc-aika

Rozlytrek-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on havaittu QTc-ajan pidentymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Rozlytrek-valmisteen käyttöä pitää välttää, jos potilaan QTc-aika on lähtötilanteessa pidempi kuin 450 ms, jos potilaalla on synnynnäisesti pitkä QTc-oireyhtymä tai jos potilas käyttää QTc-aikaa tunnetusti pidentäviä lääkevalmisteita.

Rozlytrek-hoitoa pitää välttää, jos mahdollista, jos potilaalla on elektrolyyttitasapainon häiriöitä tai merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai bradyarytmioita. Jos mitä tahansa mainituista sairauksista sairastavalla potilaalla Rozlytrek-hoidon mahdolliset hyödyt ovat hoitavan lääkärin arvion mukaan mahdollisia riskejä suuremmat, hoito edellyttää lisäseurantaa, ja erikoislääkärin konsultointia pitää harkita.

Sydänsähkökäyrän rekisteröintiä ja elektrolyyttien määritystä suositellaan lähtötilanteessa ja 1 kuukauden Rozlytrek-hoidon jälkeen. Sydänsähkökäyrää ja elektrolyyttejä suositellaan myös seuraamaan säännöllisesti koko Rozlytrek-hoidon ajan kliinisen tarpeen mukaan.

Rozlytrek-hoitoa pitää muuttaa QTc-ajan pidentymisen vaikeusasteen mukaan kohdassa Annostus ja antotapa taulukossa 3 kuvatulla tavalla.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Raskaana olevalle naiselle annettu Rozlytrek saattaa vahingoittaa sikiötä. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vielä 5 viikon ajan viimeisen Rozlytrek-annoksen jälkeen.

Miespotilaan, jonka naispuolinen kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä Rozlytrek-hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Rozlytrek-valmisteen ja voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö suurentaa entrektinibipitoisuutta plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset), mikä saattaa lisätä haittavaikutusten esiintyvyyttä tai vaikeusastetta. Rozlytrek-valmisteen ja voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaista käyttöä pitää välttää. Jos samanaikaista käyttöä ei aikuisten potilaiden hoidossa voida välttää, Rozlytrek-annosta pitää pienentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rozlytrek-hoidon aikana pitää välttää greippihedelmien, greippihedelmätuotteiden ja pomeranssin nauttimista.

Rozlytrek-valmisteen ja voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n tai P-gp:n induktorien samanaikainen käyttö pienentää entrektinibipitoisuutta plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset), mikä saattaa heikentää Rozlytrek-hoidon tehoa, joten sitä pitää välttää.

Laktoosi-intoleranssi

Rozlytrek sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Paraoranssi (E110)

Rozlytrek 200 mg kovat kapselit sisältävät paraoranssia (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Entrektinibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Entrektinibin vaikutus CYP:n substraatteihin

Entrektinibi on heikko CYP3A4:n estäjä. Entrektinibin 600 mg:n päiväannoksen ja suun kautta otettavan midatsolaamin (herkkä CYP3A:n substraatti) ottaminen samanaikaisesti suurensi potilailla midatsolaamin AUC-arvoa 50 %, mutta pienensi midatsolaamin C_max-arvoa 21 %. Entrektinibin ja herkkien CYP3A4:n substraattien, joiden terapeuttinen alue on kapea (esim. sisapridi, siklosporiini, ergotamiini, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, takrolimuusi, alfentaniili ja sirolimuusi), samanaikaisessa käytössä on oltava varovainen lisääntyneen haittavaikutusriskin vuoksi.

Entrektinibin vaikutus P-gp:n substraatteihin

In vitro -tiedot viittaavat siihen, että entrektinibi saattaa estää P-glykoproteiinia (P-gp).

Entrektinibin 600 mg:n kerta-annoksen ja digoksiinin (herkkä P-gp:n substraatti) samanaikainen ottaminen suurensi digoksiinin C_max-arvoa 28 % ja AUC-arvoa 18 %. Digoksiinin munuaispuhdistuma oli samankaltainen, kun digoksiinia annettiin yksinään ja kun digoksiinia annettiin yhdessä entrektinibin kanssa, mikä osoittaa, että entrektinibin vaikutus digoksiinin munuaispuhdistumaan on erittäin vähäinen.

Entrektinibin vaikutusta digoksiinin imeytymiseen ei katsota kliinisesti oleelliseksi, mutta ei tiedetä, vaikuttaako entrektinibi voimakkaammin herkempiin suun kautta otettaviin P-gp:n substraatteihin (kuten dabigatraanieteksilaattiin).

Entrektinibin vaikutus BCRP:n substraatteihin

In vitro -tutkimuksissa havaittiin BCRP:n estymistä.

Tällaisen estymisen kliinistä merkitystä ei tiedetä, mutta kun entrektinibiä ja suun kautta otettavia herkkiä BCRP:n substraatteja (esim. metotreksaatti, mitoksantroni, topotekaani, lapatinibi) käytetään samanaikaisesti, hoidossa on oltava varovainen lisääntyneen imeytymisen riskin vuoksi.

Entrektinibin vaikutus muihin kuljettajaproteiinien substraatteihin

In vitro -tiedot osoittavat, että entrektinibi saattaa estää heikosti orgaanisten anionien kuljettajaproteiinia (OATP)1B1. Tällaisen estymisen kliinistä merkitystä ei tiedetä, mutta kun entrektinibiä ja suun kautta otettavia herkkiä OATP1B1:n substraatteja (esim. atorvastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini, repaglinidi, bosentaani) käytetään samanaikaisesti, hoidossa on oltava varovainen lisääntyneen imeytymisen riskin vuoksi.

Entrektinibin vaikutus PXR:n säätelemien entsyymien substraatteihin

In vitro -tutkimukset osoittavat, että entrektinibi saattaa indusoida pregnaani X -reseptorin (PXR) säätelemiä entsyymejä (esim. CYP2C-ryhmää ja UGT:ta). Entrektinibin samanaikainen käyttö CYP2C8:n, CYP2C9:n tai CYP2C19:n substraattien (esim. repaglinidi, varfariini, tolbutamidi tai omepratsoli) kanssa saattaa vähentää niiden altistusta.

Ehkäisytabletit

Tällä hetkellä ei tiedetä, heikentääkö entrektinibi systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttäviä naisia kehotetaan siksi käyttämään lisäksi jotakin estemenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset entrektinibiin

In vitro -tietojen perusteella CYP3A4 on entrektinibin metaboliaa ja sen pääasiallisen aktiivisen metaboliitin M5:n muodostumista välittävä pääasiallinen entsyymi.

CYP3A:n tai P-gp:n induktorien vaikutus entrektinibiin

Voimakkaan CYP3A:n induktorin rifampisiinin ottaminen useina annoksina suun kautta yhdessä entrektinibikerta-annoksen kanssa pienensi entrektinibin AUC_inf-arvoa 77 % ja C_max-arvoa 56 %.

Entrektinibin ja CYP3A:n/P-gp:n induktorien (mm. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifabutiini, rifampisiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum], apalutamidi, ritonaviiri, deksametasoni, näihin kuitenkaan rajoittumatta) samanaikaista käyttöä pitää välttää.

Jos Rozlytrek-valmisteen ja deksametasonin samanaikaista käyttöä ei voida välttää, terveydenhuollon ammattilaisen pitää päättää deksametasonin annossuosituksista.

CYP3A:n tai P-gp:n estäjien vaikutus entrektinibiin

Suun kautta otettavan entrektinibikerta-annoksen ja voimakkaan CYP3A4:n estäjän itrakonatsolin ottaminen samanaikaisesti suurensi AUC_inf-arvoa 600 % ja C_max-arvoa 173 %. Fysiologiaan perustuvan farmakokineettisen mallinnuksen perusteella vaikutuksen voimakkuus on niinkin pienillä kuin 2-vuotiailla lapsilla oletettavasti samankaltainen.

Voimakkaiden ja kohtalaisten CYP3A:n estäjien (mm. ritonaviiri, sakinaviiri, ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, greippihedelmä tai pomeranssi, näihin kuitenkaan rajoittumatta) samanaikaista käyttöä pitää välttää. Jos voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, entrektinibiannosta on muutettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

P-gp:tä estävät lääkevalmisteet eivät oletettavasti vaikuta merkittävästi entrektinibin farmakokinetiikkaan, mutta varovaisuutta suositellaan, kun voimakkaita tai kohtalaisia P-gp:n estäjiä (esim. verapamiili, nifedipiini, felodipiini, fluvoksamiini, paroksetiini) käytetään samanaikaisesti entrektinibin kanssa, sillä siihen liittyy lisääntyneen entrektinibialtistuksen riski (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Mahalaukun pH-arvoa suurentavien lääkevalmisteiden vaikutus entrektinibiin

Protonipumpun estäjä lansopratsolin ja 600 mg:n entrektinibikerta-annoksen ottaminen samanaikaisesti pienensi entrektinibin AUC-arvoa 25 % ja C_max-arvoa 23 %.

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos entrektinibiä annetaan yhdessä protonipumpun estäjien kanssa tai muiden sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka suurentavat mahalaukun pH-arvoa (esim. H₂-reseptorin salpaajat tai haponestolääkkeet).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille

Naispotilaille, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää tehdä raskaustesti lääkärin valvonnassa ennen Rozlytrek-hoidon aloittamista.

Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin luotettavia ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vähintään 5 viikon ajan viimeisen Rozlytrek-annoksen jälkeen.

Toistaiseksi ei tiedetä, heikentääkö entrektinibi systeemisesti vaikuttavien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Systeemisesti vaikuttavia hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttäviä naisia kehotetaan siksi käyttämään lisäksi jotakin estemenetelmää.

Miespotilaiden, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin luotettavia ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen Rozlytrek-annoksen jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus

Entrektinibin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja saatavissa. Raskaana olevalle naiselle annettu entrektinibi voi eläinkokeiden ja vaikutusmekanisminsa perusteella vahingoittaa sikiötä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Rozlytrek-valmistetta ei suositella raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä.

Rozlytrek-valmistetta saaville naispotilaille pitää kertoa sikiön vahingoittumisen mahdollisuudesta. Naispotilaita pitää neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos he tulevat raskaaksi.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö entrektinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Rintaruokittuun lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Imetys pitää lopettaa Rozlytrek-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Entrektinibin vaikutusta ei ole tutkittu hedelmällisyyttä koskevissa eläinkokeissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Rozlytrek-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita pitää kehottaa olemaan ajamatta ajoneuvoa tai käyttämättä koneita, kunnes oireet häviävät, jos heille ilmaantuu Rozlytrek-hoidon aikana kognitiivisia haittavaikutuksia, pyörtymisiä, näön sumenemista tai huimausta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 20 %) olivat uupumus, ummetus, ripuli, huimaus, makuhäiriö, turvotus, painon nousu, anemia, suurentunut veren kreatiniinipitoisuus, pahoinvointi, dysestesia, kipu, oksentelu, kuume, nivelkipu, suurentunut aspartaattiaminotransferaasipitoisuus ja hengenahdistus, kognitiiviset häiriöt, yskä ja suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus. Yleisimmät (≥ 2 %) vakavat haittavaikutukset olivat keuhkoinfektio (5,3 %), luunmurtumat (4,1 %), hengenahdistus (3,6 %), kognition heikkeneminen (2,9 %), pleuraeffuusio (2,5 %) ja kuume (2,5 %). Hoito lopetettiin pysyvästi haittavaikutuksen vuoksi 6,0 %:lla potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 4 esitetään tiivistelmä 762:lla Rozlytrek-hoitoa saaneella aikuisella ja 91 pediatrisella potilaalla esiintyneistä haittavaikutuksista. Nämä potilaat saivat Rozlytrek-hoitoa kolmessa aikuisilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2) ja yhdessä pediatrisilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (STARTRK-NG) ja yhdessä aikuisilla ja pediatrisilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (TAPISTRY). Hoidon keston mediaani oli 8,6 kuukautta.

Taulukossa 5 on kolmesta kliinisestä tutkimuksesta STARTRK‑NG, STARTRK‑2 ja TAPISTRY saadut tiedot pediatrisista potilaista. Altistuksen keston mediaani oli 11,1 kuukautta. Pediatrisia potilaita koskevat tiedot valittujen haittavaikutusten kuvauksessa kuvastavat altistusta Rozlytrek-valmisteelle tässä laajennetussa pediatrisessa turvallisuutta koskevassa potilasjoukossa (n = 91). Laajennetussa pediatrisessa potilasjoukossa havaittu turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen jäljempänä taulukossa 4 esitetyn yhdistetyn turvallisuutta koskevan potilasjoukon tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa.

Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Seuraavia yleisyysluokkia on käytetty: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4. Rozlytrek-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla aikuisilla ja pediatrisilla potilailla esiintyneet haittavaikutukset (n = 853)

Taulukko 5. Rozlytrek-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla pediatrisilla potilailla esiintyneet haittavaikutukset (n = 91)

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Kognitiiviset häiriöt

Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin monenlaisia kognitiivisia oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Näitä olivat mm. seuraavat raportoidut tapahtumat: kognitiiviset häiriöt (6,4 %), sekavuustila (6,2 %), muistin heikkeneminen (4,9 %), keskittymiskyvyn häiriöt (4,1 %), muistinmenetys (2,3 %), mielentilan muutokset (0,9 %), aistiharhat (0,8 %), delirium (0,8 %), desorientaatio (0,5 %), aivosumu (0,4 %), aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö (0,2 %), näköharhat (0,2 %), kuuloharhat (0,1 %), mielenterveyden heikkeneminen (0,1 %) ja mielenterveyden häiriö (0,1 %). Vaikeusasteen 3 kognitiivisia häiriöitä raportoitiin 3,6 %:lla potilaista. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys oli suurempi aikuisilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa keskushermoston sairaus (30 %), verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut keskushermoston sairautta (22,6 %). Ajan mediaani kognitiivisten häiriöiden ilmenemiseen oli 0,95 kuukautta. Pediatrisista potilaista 2,2 %:lle (2/91) ilmaantui vaikeusasteen 1 keskittymiskyvyn häiriöitä ja 2,2 %:lle (2/91) vaikeusasteen 2 keskittymiskyvyn häiriöitä.

Luunmurtumat

Luunmurtumia oli 9,1 %:lla (69/762) aikuisista potilaista ja 29,7 %:lla (27/91) pediatrisista potilaista. Kasvaimen osuutta murtumakohdassa ei yleensä arvioitu riittävästi, mutta joillakin aikuisilla potilailla raportoitiin kasvaimen osuuteen mahdollisesti viittaavia radiologisia poikkeavuuksia. Sekä aikuisilla että pediatrisilla potilailla valtaosa luunmurtumista oli lonkan tai muita alaraajan murtumia (esim. reisiluu tai sääriluu) ja osa luunmurtumista syntyi kaatumisen tai muun trauman yhteydessä.

Ajan mediaani luunmurtuman ilmenemiseen oli aikuisilla 8,11 kuukautta (vaihteluväli: 0,26–45,34 kuukautta). Rozlytrek-hoito keskeytettiin 26,1 %:lla aikuisista, joilla ilmeni luunmurtumia. Kahdeksantoista aikuisen potilaan Rozlytrek-hoito keskeytettiin ja kahden aikuisen potilaan Rozlytrek-hoito lopetettiin luunmurtumien vuoksi. Rozlytrek-annosta pienennettiin kahdella aikuisella potilaalla luunmurtumien vuoksi.

27 pediatrisella potilaalla raportoitiin yhteensä 52 luunmurtumatapahtumaa, ja 14 potilaalla oli useampi kuin yksi luunmurtuma. Pediatrisilla potilailla luunmurtumia ilmeni useimmiten alle 12 vuoden iässä. Luunmurtumat paranivat 85,2 %:lla (23/27) pediatrisista potilaista. Pediatrisilla potilailla ajan mediaani luunmurtuman ilmenemiseen oli 4,3 kuukautta (vaihteluväli: 2,0–28,65 kuukautta). Kahdellatoista potilaalla oli 2. asteen luunmurtumia, ja kymmenellä potilaalla oli 3. asteen luunmurtumia. Seitsemän 3. asteen murtumaa oli vakavia. Rozlytrek-hoito keskeytettiin 18,5 %:lla (5/27) pediatrisista potilaista, joilla ilmeni luunmurtumia. Kuusi pediatrista potilasta lopetti Rozlytrek-hoidon luunmurtumien vuoksi. Yhden pediatrisen potilaan Rozlytrek-annosta pienennettiin.

Ataksia

Ataksiaa (sisältää ataksiaa, tasapainohäiriöitä ja kävelyhäiriöitä koskevat tapahtumat) raportoitiin 15,1 %:lla potilaista. Ataksian ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 0,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,03–65,48 kuukautta) ja kestoajan mediaani oli 0,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,03–11,99 kuukautta). Valtaosa (55,8 %) potilaista toipui haittavaikutuksena ilmenneestä ataksiasta. Ataksiaan liittyviä haittavaikutuksia havaittiin yleisemmin iäkkäillä potilailla (24,2 %) verrattuna alle 65-vuotiaisiin potilaisiin (11,8 %).

Pyörtyminen

Pyörtymisiä raportoitiin 5,0 %:lla potilaista. Joillakin potilailla raportoitiin pyörtymisen yhteydessä esiintyneen hypotensiota, elimistön kuivumistila tai pidentynyt QTc-aika, mutta joillakin potilailla siihen ei raportoitu liittyneen muuta samanaikaista poikkeavaa tilaa.

QTc-ajan pidentyminen

Entrektinibiä kliinisissä tutkimuksissa saaneista 853 potilaasta 47 potilaalla (7,2 %), joille oli tehty lähtötilanteen jälkeen vähintään yksi EKG:n rekisteröinti, QTcF-aika oli pidentynyt > 60 ms entrektinibihoidon aloittamisen jälkeen, ja 27 potilaan (4,1 %) QTcF-aika oli > 500 ms (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Perifeerinen sensorinen neuropatia

Perifeeristä sensorista neuropatiaa raportoitiin 16,2 %:lla potilaista. Ajan mediaani sen ilmaantumisen oli 0,71 kuukautta (vaihteluväli 0,03–81,97 kuukautta), ja keston mediaani oli 0,9 kuukautta (vaihteluväli: 0,07–41 kuukautta). 48,6 % potilaista toipui perifeerisestä neuropatiasta.

Silmät

Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin silmien häiriöitä, joita olivat näön sumeneminen (9 %), näkökyvyn heikkeneminen (1,9 %) ja kahtena näkeminen (1,8 %). Ajan mediaani silmien häiriöiden ilmenemiseen oli 1,9 kuukautta (vaihteluväli: 0,03–49,61 kuukautta). Silmien häiriöiden keston mediaani oli 1,2 kuukautta (vaihteluväli 0,03–14,98 kuukautta). 54 % potilaista toipui silmien häiriöistä.

Pediatriset potilaat

Rozlytrek-valmisteen kokonaisturvallisuusprofiili on pediatrisilla potilailla yleensä samankaltainen kuin turvallisuusprofiili aikuisilla potilailla.

Rozlytrek-valmisteen turvallisuus pediatrisille potilaille varmistettiin 91 pediatrisen potilaan tiedoista, jotka oli saatu kolmesta kliinisestä tutkimuksesta (STARTRK-NG, STARTRK-2 ja TAPISTRY). Näistä 21 potilasta oli iältään 28 päivästä < 2 vuoteen, 55 potilasta oli ≥ 2 – <12-vuotiaita, 15 potilasta oli ≥ 12 – < 18-vuotiaita.

Vaikeusasteeltaan 3. tai 4. asteen haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joita esiintyi yleisemmin (ilmaantuvuus vähintään 5 % suurempi) pediatrisilla potilailla kuin aikuisilla potilailla, olivat neutropenia (19,8 % vs. 4,5 %), painon nousu (18,7 % vs. 9,6 %), luunmurtumat (11 % vs. 2,5 %) ja keuhkoinfektio (11 % vs. 5,5 %). Laajennetun turvallisuutta koskeneen pediatrisen potilasjoukon 91 potilaalla ei havaittu 5. asteen tapahtumia. 3.–4. asteen tapahtumia, joiden esiintyvyys oli ≥ 5 %, olivat neutropenia (19,8 %), painon nousu (18,7 %), luunmurtumat (11 %), keuhkoinfektio (11 %) ja anemia (8,8 %).

Kunkin ikäryhmän (imeväisikäiset ja taaperot, lapset ja nuoret) turvallisuusprofiili on samankaltainen kuin Rozlytrek-valmisteen kokonaisturvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla.

Iäkkäät

Kliinisissä tutkimuksissa entrektinibiä saaneista 853 potilaasta 227 potilasta (26,6 %) oli vähintään 65-vuotiaita ja 53 potilasta (6,2 %) oli vähintään 75-vuotiaita. Entrektinibin kokonaisturvallisuusprofiili on iäkkäillä potilailla samankaltainen kuin alle 65-vuotiailla potilailla havaittu turvallisuusprofiili. Haittavaikutuksia, joita esiintyi iäkkäillä potilailla yleisemmin (ilmaantuvuus vähintään 5 % suurempi) kuin alle 65-vuotiailla potilailla olivat huimaus (44,9 % vs. 33,4 %), suurentunut veren kreatiniinipitoisuus (35,7 % vs. 30 %), hypotensio (19,8 % vs. 14,5 %) ja ataksia (24,2 % vs. 11,8 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannoksen ottaneita potilaita pitää seurata tarkoin, ja tukihoito on aloitettava. Entrektinibille ei tunneta vasta-ainetta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EX14

Vaikutusmekanismi

Entrektinibi on seuraavien tropomyosiinin reseptorityrosiinikinaasien estäjä: TRKA, TRKB ja TRKC (vastaavasti neurotrofisen tyrosiinikinaasireseptorin [NTRK] geenien NTRK1, NTRK2 ja NTRK3 koodaama), proto-onkogeenityrosiiniproteiinikinaasi ROS (ROS1) ja anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK). Sen IC₅₀-arvot ovat 0,1–2 mN. Entrektinibin pääasiallisen aktiivisen metaboliitin M5:n teho ja aktiivisuus TRK-, ROS1- ja ALK-kinaasidomeeneja vastaan todettiin samankaltaiseksi in vitro.

Fuusioproteiinit, joissa on TRK-, ROS1- tai ALK-kinaasidomeeneja, edistävät tuumorigeenisyyttä signaalireittejä hyperaktivoimalla, josta aiheutuu solujen hallitsematon jakautuminen. Entrektinibin on osoitettu in vitro ja in vivo estävän syöpäsolulinjoja, jotka ovat peräisin monista NTRK-, ROS1- ja ALK-fuusiogeenejä sisältävistä kasvaintyypeistä, myös ihonalaisista kasvaimista ja aivokasvaimista.

Aiemmista muista samoja kinaaseja estävistä lääkehoidoista voi aiheutua resistenssiä entrektinibille. Entrektinibihoidon lopettamisen jälkeen TRK-kinaasidomeenissa tunnistettuja resistenssimutaatioita olivat NTRK1 (G595R, G667C) ja NTRK3 (G623R, G623E ja G623K). Entrektinibihoidon lopettamisen jälkeen ROS1-kinaasidomeenissa tunnistettuja resistenssimutaatioita olivat G2032R, F2004C ja F2004I.

Primaarin entrektinibiresistenssin molekulaarisia syitä ei tunneta. Siksi ei tiedetä, vaikuttaako NTRK-geenifuusion lisäksi samanaikainen onkogeenisen ajurin esiintyminen TRK:n eston tehoon.

Kliininen teho ja turvallisuus

NTRK-geenifuusiopositiiviset kiinteät kasvaimet

Teho aikuispotilailla

Rozlytrek-valmisteen tehoa tutkittiin yhteensä kolmesta avoimesta yhden hoitohaaran kliinisestä tutkimuksesta (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2) tai usean kohortin avoimesta kliinisestä monikeskustutkimuksesta (TAPISTRY) mukaan otettujen aikuispotilaiden yhdistetyssä kohortissa, jossa potilailla oli leikkaukseen soveltumattomia tai metastasoituneita NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia. Yhdistettyyn alaryhmään mukaan otettaviksi soveltuvilla potilailla piti olla varmistettuja NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia, RECIST-mittarilla (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) mitattavissa oleva tauti, vähintään 12 kuukauden seuranta hoidon jälkeen aloitetusta kasvaimen ensimmäisestä arvioinnista alkaen, eikä aiempaa hoitoa millään TRK:n estäjällä (potilaita, joilla tiedettiin olevan samanaikaisesti ajurimutaatioita, ei otettu tutkimukseen mukaan). Potilaat, joilla oli primaareja keskushermoston kasvaimia, arvioitiin erikseen RANO-kriteerien (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria) perusteella. Potilaat saivat 600 mg Rozlytrek-valmistetta suun kautta kerran päivässä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Ensisijaisia tehon päätetapahtumia olivat objektiivinen vaste (objective response rate, ORR) ja vasteen kesto (duration of response, DOR), jotka sokkoutettu, riippumaton ja keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.

Tehoa tutkittiin näihin tutkimuksiin mukaan otetuilla 242 aikuisella potilaalla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuudet olivat seuraavat: 47,5 % miehiä, iän mediaani 58 vuotta (vaihteluväli 19–92 vuotta), 37,2 % oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 9,9 % oli 75-vuotiaita tai vanhempia, 49,4 % oli valkoihoisia, 36,5 % aasialaisia, 3,3 % latinalaisamerikkalaisia, ja 61,9 % ei ollut koskaan tupakoinut. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0 (42,1 %), 1 (50 %) tai 2 (7,9 %). Valtaosalla potilaista (95,5 %) oli metastasoitunut tauti (levinnyt yleisimmin keuhkoihin [62,8 %], imusolmukkeisiin [49,2 %], maksaan [33,1 %], luustoon [31 %] ja aivoihin [16,5 %]), 4,5 %:lla potilaista oli paikallisesti edennyt tauti. Syöpää oli hoidettu 76,9 %:lla potilaista leikkauksella ja 52,5 %:lla potilaista sädehoidolla. Potilaista 71,5 % oli saanut syöpään aiempaa systeemistä hoitoa, mukaan lukien solunsalpaajahoitoa (61,6 %), ja 37,2 % potilaista ei ollut aiemmin saanut metastasoituneeseen tautiin systeemistä hoitoa. Yleisimmät syövät olivat keuhkosyöpä (24,8 %), sarkooma (19 %), sylkirauhaskasvaimet (15,7 %), kilpirauhassyöpä (13,6 %), kolorektaalisyöpä (7 %) ja rintasyöpä (7 %). Seurannan kokonaiskeston mediaani oli 35,1 kuukautta.

Taulukossa 6 on yhteenveto tehoa koskevista tuloksista potilailla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia.

Taulukko 6. Sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon arvio kokonaistehosta potilailla, joilla on NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia

Taulukossa 7 jäljempänä esitetään objektiivinen vaste ja vasteen kesto kasvaintyypeittäin aikuispotilailla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia.

Taulukko 7. Teho kasvaintyypeittäin aikuisilla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia

NTRK-geenifuusiopositiiviset syövät ovat harvinaisia, joten monia eri kasvaintyyppejä koskeneissa tutkimuksissa joitakin kasvaintyyppejä sairastavia potilaita oli mukana vähän, minkä vuoksi kasvaintyyppikohtaisen objektiivisen vasteen estimaatti on epävarma. Koko potilasjoukon objektiivinen vaste ei välttämättä kuvasta tietyn kasvaintyypin oletettavaa vastetta.

122 potilaalla, joille oli tehty laaja molekyylityypitys ennen Rozlytrek-hoitoa, objektiivinen vaste oli 59,8 % (95 %:n luottamusväli: 50,6; 68,6). Näistä 97 potilaalla, joilla oli NTRK-geenifuusion lisäksi muita geenimuutoksia, objektiivinen vaste oli 55,7 % (95 %:n luottamusväli: 45,2; 65,8) ja 25 potilaalla, joilla ei ollut muita geenimuutoksia, objektiivinen vaste oli 76 % (95 %:n luottamusväli: 54,9; 90,6).

Vaste aivoissa

Sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon arvion perusteella 36 aikuispotilaan alaryhmässä oli lähtötilanteessa keskushermoston metastaaseja, ja näistä 20 potilaalla oli mitattavissa olleita keskushermoston leesioita. Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho arvioi vastetta aivoissa RECIST v1.1 -kriteerien mukaan, ja näistä 20 potilaasta neljällätoista raportoitiin vaste (seitsemällä täydellinen vaste ja seitsemällä osittainen vaste), ja objektiivinen vaste oli 70 % (95 %:n luottamusväli: 45,7; 88,1) ja vasteen keston mediaani oli 19,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 7,4; 26,6). Näistä 20 potilaasta viisi oli saanut aivoihin kallonsisäistä sädehoitoa Rozlytrek-hoidon aloittamista edeltäneiden 2 kuukauden aikana.

Keskushermoston primaarikasvain

Kolmessa tutkimuksessa 16 aikuispotilasta, joilla oli keskushermoston primaarikasvaimia, sai Rozlytrek-hoitoa, ja heitä seurattiin vähintään 12 kuukauden ajan. Kuudestatoista aikuispotilaasta kaksi potilasta sai sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon RANO-kriteerien mukaan tekemän arvion perusteella objektiivisen vasteen.

Teho pediatrisilla potilailla

Rozlytrek-valmisteen tehoa arvioitiin 44 pediatrisella potilaalla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia ja jotka otettiin mukaan STARTRK-NG- tai TAPISTRY-tutkimukseen.

Analyysiin mukaan otettavien potilaiden piti täyttää seuraavat edellytykset: varmistettuja NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia; vähintään 6 kuukauden seuranta, ei aiempaa hoitoa TRK:n estäjällä, saatu vähintään yksi entrektinibiannos ja lähtötilanteessa mitattavissa tai arvioitavissa oleva sairaus. Potilaat saivat 20–600 mg:n Rozlytrek-annoksia kerran päivässä. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli varmistettu objektiivinen vaste, joka perustui sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BICR) RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaiseen arvioon kasvaimista muualla kuin aivossa ja RANO-kriteereihin perustuvaan arvioon keskushermoston primaarikasvaimista. Toissijaiset tehon hoitotulosmittarit olivat sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BICR) arvioima varmistetun vasteen kesto ja ensimmäiseen varmistettuun objektiiviseen vasteeseen (täydellinen vaste tai osittainen vaste) kulunut aika.

Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuudet olivat seuraavat: 45,5 % poikia, iän mediaani 4 vuotta (vaihteluväli: 2 kuukautta – 15 vuotta), 52,3 % valkoihoisia, 34,1 % aasialaisia ja 9,1 % latinalaisamerikkalaisia; potilaiden kehon pinta-alan (BSA) mediaani oli 0,73 m² (vaihteluväli: 0,2–1,9 m²). Lähtötilanteessa 23,8 %:lla potilaista oli metastasoitunut tauti, 76,2 %:lla potilaista oli paikallisesti edennyt sairaus ja 43,2 % potilaista ei ollut aiemmin saanut syöpään systeemistä hoitoa. Valtaosa potilaista oli saanut syöpään hoitoa, mikä käsitti leikkauksen (n = 24), sädehoidon (n = 8) ja/tai systeemisen hoidon (n = 25). Metastasoitunut tauti oli levinnyt muualle elimistöön (4 potilasta), aivoihin (3 potilasta) ja keuhkoihin (3 potilasta). 45,5 %:lla potilaista oli keskushermoston primaarikasvaimia. Seurannan kokonaiskeston mediaani oli 24,2 kuukautta.

Yhteenveto tehon tuloksista potilailla, joilla on NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia, on taulukossa 8.

Taulukko 8. Sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon arvio kokonaistehosta pediatrisilla potilailla, joilla on NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia

Objektiivinen vaste ja vasteen kesto kasvaintyypeittäin pediatrisilla potilailla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia, esitetään taulukossa 9.

Taulukko 9. Teho kasvaintyypeittäin pediatrisilla potilailla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia

NTRK-geenifuusiopositiiviset syövät ovat harvinaisia, minkä vuoksi tutkituilla potilailla oli monenlaisia kasvaintyyppejä ja joitakin kasvaintyyppejä oli potilailla vähän, joten objektiivisen vasteen estimaatti kasvaintyypeittäin on epävarma. Koko potilasjoukon objektiivinen vaste ei välttämättä kuvasta tietyn kasvaintyypin oletettua vastetta.

ROS1-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Rozlytrek-valmisteen tehoa arvioitiin niiden potilaiden yhdistetyssä alaryhmässä, joilla oli ROS1-positiivinen metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ja jotka saivat 600 mg Rozlytrek-valmistetta suun kautta kerran vuorokaudessa. Potilaat otettiin mukaan yhteen kolmesta avoimesta yhden hoitohaaran kliinisestä monikeskustutkimuksesta (ALKA, STARTRK-1 ja STARTRK-2). Potilas voitiin ottaa mukaan yhdistettyyn alaryhmään, jos hänellä oli histologisesti varmistettu, uusiutunut tai metastasoitunut ROS1-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ECOG-toimintakykyluokka ≤ 2, RECIST v1.1 -kriteerien mukaan mitattavissa oleva tauti, ≥ 6 kuukauden seuranta, eikä potilas ollut aiemmin saanut hoitoa millään ROS1:n estäjällä. Kaikilta potilailta tutkittiin lähtötilanteessa keskushermoston leesiot.

Ensisijaiset tehoa koskevat päätetapahtumat olivat sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon RECIST v1.1 -kriteerien perusteella arvioima objektiivinen vaste (ORR) ja vasteen kesto (DOR). Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat etenemättömyysaika (PFS) ja kokonaiselossaolo (OS) sekä potilailla, joilla oli jo lähtötilanteessa etäpesäkkeitä keskushermostossa, kallonsisäinen objektiivinen vaste (IC-ORR) ja vasteen kesto (IC-DOR) (jotka sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho myös arvioi RECIST v1.1 -kriteerien perusteella).

Teho arvioitiin 161:llä ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavalla potilaalla. Lähtötilanteen demografiset ja taudin ominaisuudet olivat seuraavat: 35,4 % miehiä, iän mediaani 54 vuotta (vaihteluväli 20–86 vuotta), 24,2 % oli yli 65-vuotiaita ja 4,3 % oli yli 75-vuotiaita, 44,1 % valkoihoisia, 45,3 % aasialaisia, 4,3 % mustaihoisia, 2,6 % latinalaisamerikkalaisia, ja 62,7 % ei ollut koskaan tupakoinut. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0 (41 %), 1 (49,1 %) tai 2 (9,9 %). Valtaosalla potilaista (98,1 %) oli metastasoitunut tauti (yleisimmin imusolmukkeisiin [69,6 %], keuhkoihin [50,3 %] ja aivoihin [32,9 %]), 1,9 %:lla potilaista oli paikallisesti edennyt tauti ja 37,3 % potilaista ei ollut aiemmin saanut metastasoituneeseen tautiin systeemistä hoitoa. ROS1-positiivisuus todettiin 83 %:lla potilaista NGS:llä, 9 %:lla potilaista FISH-tekniikalla ja 8 %:lla potilaista RT-PCR-tekniikalla. Ensimmäisen annoksen saamisen jälkeisen seurannan kokonaiskeston mediaani oli 15,8 kuukautta.

Taulukossa 10 on yhteenveto tehoa koskevista tuloksista ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla.

Taulukko 10. Sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon arvioima kokonaisteho ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla

Seurannassa ≥ 12 kuukautta olleiden, tehon suhteen arvioitavissa olleiden ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden (n = 94) objektiivinen vaste oli 73,4 % (95 %:n luottamusväli: 63,3; 82), vasteen keston mediaani oli 16,5 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 14,6; 28,6), ja etenemättömyysajan mediaani oli 16,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 12; 21,4).

Vaste aivoissa

Sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon arvion mukaan 46 potilaan alaryhmässä oli lähtötilanteessa ROS1-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sekä metastaaseja keskushermostossa, ja näistä 24 potilaalla oli mitattavissa olevia keskushermoston leesioita. Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho arvioi vastetta aivoissa RECIST v1.1 -kriteerien mukaan, ja näistä 24 potilaasta 19 potilaalla raportoitiin vaste (kolmella täydellinen vaste ja 16:lla osittainen vaste), ja objektiivinen vaste oli 79,2 % (95 %:n luottamusväli: 57,8; 92,9). Vasteen keston mukaiset potilaiden prosenttiosuudet (95 %:n luottamusvälit) olivat ≥ 6 kuukautta 76 % (56; 97), ≥ 9 kuukautta 62 % (38, 86) ja ≥ 12 kuukautta 55 % (29; 80) (Kaplan-Meierin estimaatit). Näistä 24 potilaasta yhdeksän oli saanut aivoihin kallonsisäistä sädehoitoa Rozlytrek-hoidon aloittamista edeltäneiden 2 kuukauden aikana.

Ehdollinen myyntilupa

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Entrektinibin ja sen pääasiallisen aktiivisen metaboliitin (M5) farmakokineettiset parametrit on selvitetty potilailla, joilla on NTRK-geenifuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia ja ROS1-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, sekä terveillä tutkittavilla. Entrektinibin ja M5:n farmakokinetiikka on lineaarinen, eikä se ole annoksesta tai ajasta riippuvainen. Rozlytrek-valmistetta päivittäin otettaessa entrektinibin vakaa tila saavutetaan yhden viikon kuluessa ja M5:n vakaa tila saavutetaan kahdessa viikossa.

In vitro -tietojen perusteella entrektinibi on P-gp:n heikko substraatti. P-gp:n tarkkaa osuutta in vivo ei tunneta. M5 on P-gp:n substraatti. Entrektinibi ei ole BCRP:n substraatti, mutta M5 on BCRP:n substraatti. Entrektinibi ja M5 eivät ole OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraatteja.

Imeytyminen

Suun kautta annetun 600 mg:n Rozlytrek-kerta-annoksen jälkeen potilailla, joilla oli NTRK-geenifuusiopositiivinen ja ROS1-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, entrektinibi imeytyi ruokailun jälkeen nopeasti, ja aika huippupitoisuuteen plasmassa (T_max) oli noin 4–6 tuntia. Entrektinibin vakaa tila saavutettiin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 5 päivän kuluessa, kun annostus oli 600 mg kerran päivässä.

Ruoalla ei havaittu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta entrektinibin biologiseen hyötyosuuteen.

Terveillä aikuisilla tutkittavilla Rozlytrek-valmisteen AUC ja C_max olivat kalvopäällystettyjä rakeita käytettäessä samankaltaiset kuin kapseleita käytettäessä. Suuhun tai mahaletkun tai nenä-mahaletkun kautta veteen tai maitoon valmistettuna suspensiona annettujen Rozlytrek-kapseleiden AUC ja C_max olivat samankaltaiset kuin nieltäessä kapselit kokonaisina.

Jakautuminen

Entrektinibi ja sen pääasiallinen aktiivinen metaboliitti M5 sitoutuvat voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin lääkeainepitoisuudesta riippumatta. Entrektinibi ja M5 sitoutuvat ihmisen plasman proteiineihin samalla tavoin, ja kliinisesti oleellisina pitoisuuksina sitoutumisaste on > 99 %.

Suun kautta otetun entrektinibikerta-annoksen jälkeen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo (Vz/F) oli 600 l, mikä viittaa lääkeaineen laajaan jakautumiseen. Useiden eläinlajien (hiiri, rotta ja koira) aivoissa ja plasmassa todettujen vakaan tilan entrektinibipitoisuuksien suhteeksi osoitettiin 0,4–2,2, kun systeeminen altistus oli kliinisesti oleellinen.

Biotransformaatio

Entrektinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä (~ 76 %). Useat muut CYP-entsyymit osallistuvat metaboliaan vähäisesti, ja UGT1A4:n osuudeksi arvioitiin yhteensä < 25 %. Aktiivinen metaboliitti M5 (muodostuu CYP3A4:n välityksellä) ja suora N-glukuronidikonjugaatti M11 (muodostuu UGT1A4:n välityksellä) ovat kaksi pääasiallista tunnistettua verenkierrossa olevaa metaboliittia.

Eliminaatio

Vakaan tilan keskimääräinen laskennallinen kertymisaste kerran päivässä otettujen 600 mg:n entrektinibiannosten jälkeen oli populaatiofarmakokineettisen mallin perusteella entrektinibin osalta 1,89 (± 0,381) ja M5:n osalta 2,01 (± 0,437). ^[14C]-merkityn entrektinibikerta-annoksen antamisen jälkeen 83 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteisiin (36 % annoksesta muuttumattomana entrektinibinä ja 22 % M5:nä), ja minimaalinen osa erittyi virtsaan (3 %).

Entrektinibi ja M5 vastaavat noin 73 %:a systeemisessä verenkierrossa olevasta radioaktiivisuudesta huippupitoisuuden (C_max) aikana ja noin puolta kokonaisradioaktiivisuuden AUC_inf-arvosta.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin arvion perusteella entrektinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) oli 19,6 l/h ja M5:n näennäinen puhdistuma on 52,4 l/h. Entrektinibin eliminaation puoliintumisajan arvioitiin olevan 20 tuntia ja M5:n 40 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Entrektinibin farmakokinetiikka on lineaarinen annosvälillä 100–600 mg.

Farmakokinetiikka erityispotilasryhmillä

Pediatriset potilaat

Entrektinibin farmakokinetiikkaa on arvioitu 78:lla yli 1 kuukauden ikäisellä pediatrisella potilaalla. > 1 kuukauden – ≤ 6 kuukauden ikäiset potilaat saivat annoksen 250 mg/m²; > 6 kuukauden ikäiset potilaat saivat annoksen 300 mg/m² (viiden kehon pinta-alakategorian perusteella), ja enimmäisannos oli 600 mg lapsille, joiden kehon pinta-ala oli ≥ 1,51 m².

Populaatiofarmakokineettisistä analyyseista saadut tiedot osoittavat, että systeeminen altistus vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille annetusta Rozlytrek-annoksesta 300 mg kerran päivässä (kehon pinta-ala 0,81–1,10 m²), Rozlytrek-annoksesta 400 mg kerran päivässä (kehon pinta-ala 1,1–1,50 m²) ja Rozlytrek-annoksesta 600 mg kerran päivässä (kehon pinta-ala ≥ 1,51 m²) on samankaltainen kuin 600 mg:n Rozlytrek-annoksia kerran päivässä saavilla aikuisilla.

1 kuukauden – < 6 vuoden ikäisistä potilaista tehdystä tilamallittomasta analyysista saadut tiedot osoittivat, että entrektinibin ja M5:n summan systeeminen altistus Rozlytrek-annoksia 250 mg/m² ja 300 mg/m² kerran päivässä saaneilla pediatrisilla potilailla oli yleensä pienempi kuin keskimääräinen systeeminen altistus aikuisilla, jotka saivat 600 mg Rozlytrek-valmistetta kerran päivässä. Suositeltu annos tässä ryhmässä perustuu saatavissa oleviin tehoa ja turvallisuutta koskeviin tietoihin.

Iäkkäät

Entrektinibialtistuksessa ei havaittu farmakokineettisen analyysin perusteella eroja yli 65-vuotiaiden ja nuorempien aikuisten välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Entrektinibi ja aktiivinen metaboliitti M5 erittyvät mitättöminä määrinä (~ 3 % annoksesta) muuttumattomana aineena virtsaan, mikä osoittaa, että munuaispuhdistuman merkitys entrektinibin eliminaatiossa on vähäinen. Entrektinibin farmakokinetiikka ei populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella muutu merkittävästi munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta entrektinibin farmakokinetiikkaan ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta

Entrektinibin farmakokinetiikkaa selvitettiin tutkittavilla, joilla oli lievää (Child-Pugh A), keskivaikeaa (Child-Pugh B) tai vaikeaa (Child-Pugh C) maksan vajaatoimintaa, verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaali. Suun kautta annetun 100 mg:n entrektinibikerta-annoksen jälkeen entrektinibin ja M5:n yhdistetyssä AUC_last-arvossa ei todettu maksan vajaatoimintaa sairastavissa ryhmissä oleellista muutosta verrattuna ryhmään, johon kuuluvilla maksan toiminta oli normaali. AUC_last-arvon geometrisen keskiarvon suhde (90 %:n luottamusväli) oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä 1,30 (0,889; 1,89), keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä 1,24 (0,886; 1,73) ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä 1,39 (0,988; 1,95) verrattuna ryhmään, johon kuuluvilla maksan toiminta oli normaali. Sitoutumattoman entrektinibin ja M5:n AUC_{last (fu)}-arvon geometrisen keskiarvon suhde (90 %:n luottamusväli) oli lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä 1,91 (1,21; 3,02), keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä 1,57 (1,06; 2,31) ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien ryhmässä 2,34 (1,57; 3,48) verrattuna ryhmään, johon kuuluvilla maksan toiminta oli normaali. Maksan vajaatoiminnan vaikutus sitoutumattoman aineen farmakokineettisiin parametreihin oli samansuuntainen kuin vaikutus kaikkiin farmakokineettisiin parametreihin, mutta tuloksia on tulkittava varoen, koska epäspesifinen sitoutuminen puskurissa on voimakasta ja vaihtelu suurta.

Lisäksi havaittiin, että vaihtelu systeemisessä altistuksessa oli suurta ja havaitut altistukset olivat kaikissa tutkimusryhmissä päällekkäisiä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Painon, etnisen taustan ja sukupuolen vaikutukset

Entrektinibin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolen, etnisen taustan (aasialainen, mustaihoinen ja valkoihoinen) ja painon (4–130 kg) perusteella.

Karsinogeenisuus

Entrektinibin karsinogeenisuuden varmistamiseksi ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Genotoksisuus

Entrektinibi ei ollut mutageeninen in vitro bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä (Amesin testi), mutta ihmisen ääreisveren lymfosyyttiviljelmässä havaittiin mahdollista poikkeavaa kromosomien segregaatiota (aneugeenisuus). Entrektinibi ei ollut klastogeeninen eikä aneugeeninen in vivo mikrotumamäärityksessä rotilla eikä se aiheuttanut DNA-vaurioita Comet Assay -määrityksessä rotilla.

Hedelmällisyyden heikentyminen

Entrektinibin vaikutusta ei ole tutkittu varsinaisissa hedelmällisyyttä koskevissa eläinkokeissa. Entrektinibin ei havaittu vaikuttaneen haitallisesti urosten eikä naaraiden lisääntymiselimiin toistuvaa altistusta koskeneissa rotilla ja koirilla tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa, joissa altistus oli AUC-arvon perusteella rotilla noin 2,4-kertainen ja koirilla noin 0,6-kertainen ihmiselle suositellusta annoksesta aiheutuvaan altistukseen verrattuna.

Lisääntymistoksisuus

Alkion ja sikiön kehitystä rotilla selvittäneissä kokeissa emoon kohdistuvaa toksisuutta (painon lisääntymisen ja ruoan kulutuksen vähenemistä) ja sikiöiden epämuodostumia (mukaan lukien elimistön tiehyiden sulkeutumishäiriöt ja nikamien ja kylkiluiden epämuodostumat) havaittiin entrektinibiannoksilla 200 mg/kg/vrk, mikä vastaa AUC-arvon perusteella noin kaksinkertaista altistusta ihmiselle suositellusta annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden. Altistuksilla, jotka vastaavat AUC-arvon perusteella < 2-kertaista altistusta ihmiselle suositellusta annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden, havaittiin sikiöiden painon annosriippuvaista vähenemistä (pieni, keskisuuri ja suuri annos) ja luuston heikentynyttä luutumista (keskisuuri ja suuri annos).

Toistuvan altistuksen toksisuutta koskevat tutkimukset

Aikuisilla rotilla ja koirilla sekä nuorilla rotilla toistuvalla altistuksella tehdyissä tutkimuksissa, joissa selvitettiin entrektinibiin liittyvää toksisuutta, havaittiin keskushermostovaikutuksia (kouristuksia, kävelyyn liittyvää poikkeavuutta, vapinaa) annoksilla, jotka olivat suositellun annoksen C_max-arvon perusteella ≥ 0,2-kertaisia ihmisen altistukseen nähden, sekä ihovaikutuksia (rupia/haavaumia) ja veren punasolumäärää koskevien parametrien pienenemistä, kun altistus oli suositellun annoksen AUC-arvon perusteella ≥ 0,1-kertainen ihmisen altistukseen nähden. Aikuisilla rotilla ja koirilla havaittiin vaikutuksia maksaan (ALAT-arvon suurenemista ja hepatosellulaarista nekroosia), kun altistus oli suositellun annoksen AUC-arvon perusteella ≥ 0,6-kertainen ihmisen altistukseen nähden. Koirilla havaittiin ripulia altistuksella, joka suositellun annoksen AUC-arvon perusteella ≥ 0,1-kertainen ihmisen altistukseen nähden, ja QT-/QTc-ajan pitenemistä, kun altistus oli suositellun annoksen C_max-arvon perusteella ≥ 0,1-kertainen ihmisen altistukseen nähden.

Nuorilla rotilla tehdyt toksikologiset tutkimukset

13 viikkoa kestäneessä nuorilla rotilla tehdyssä toksikologisessa tutkimuksessa eläimille annettiin tutkimusvalmistetta päivittäin 7.–97. päivänä syntymän jälkeen (vastaa ihmisillä suurin piirtein iältään vastasyntyneistä aikuisikään). Lääkkeenanto- ja toipumisvaiheissa havaittiin keskushermostovaikutusten, ptoosin ja ihovaikutusten lisäksi vaikutuksia pienentyneitä veren punasolumääriä kuvaaviin parametreihin sekä kasvuun ja kehitykseen, joita olivat mm. heikentynyt painonkehitys ja hidastunut sukukypsyyden kehittyminen (annoksella ≥ 4 mg/kg/vrk, joka vastaa AUC-arvon perusteella noin 0,1-kertaista altistusta ihmiselle suositellusta annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden). Neurobehavioraalisissa arvioinneissa, mukaan lukien toimintakykyä koskevissa havaintopattereissa (alustalle laskeutuvan jalan vähentynyt hajavarpaisuus, etu- ja takaraajan heikentynyt tartuntavoima, jotka vaikuttivat ilmenevän myöhemmällä iällä) sekä oppimisessa ja muistissa (annoksilla ≥ 8 mg/kg/vrk, joka vastaa AUC-arvon perusteella noin 0,2-kertaista altistusta ihmiselle suositellusta annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden) havaittiin vajeita ja lyhentynyt reisiluun pituus (annoksilla ≥ 16 mg/kg/vrk, joka vastaa AUC-arvon perusteella noin 0,3-kertaista altistusta ihmiselle suositellusta annoksesta aiheutuvaan altistukseen nähden) havaittiin.

Kapselin sisältö

Viinihappo (E 334)

Laktoosi

Hypromelloosi (E 464)

Krospovidoni (E 1202)

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön (E 551)

Magnesiumstearaatti (E 470b)

Kapselikuori

Hypromelloosi (E 464)

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172 – 100 mg:n kova kapseli)

Paraoranssi (E 110 – 200 mg:n kova kapseli)

Painomuste

Shellakka (E 904)

Propyleeniglykoli (E 1520)

Indigokarmiinialumiinilakka (E 132)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Oraalisuspensioksi sekoitettuna käytettävä välittömästi. Jos oraalisuspensiota ei käytetä 2 tunnin kuluessa, hävitä se.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle.

Oraalisuspensioksi sekoitettuna säilytä alle 30 °C ja käytä 2 tunnin kuluessa.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ROZLYTREK kapseli, kova
100 mg 30 kpl (1105,16 €)
200 mg 90 kpl (6026,96 €)

PF-selosteen tieto

Rozlytrek 100 mg kovat kapselit

HDPE-purkit sisältävät 30 kovaa kapselia. Purkissa on avaamattomuuden osoittava turvasuljin, ja korkkiin on integroitu silikageelikuivausainetta.

Rozlytrek 200 mg kovat kapselit

HDPE-purkit sisältävät 90 kovaa kapselia. Purkissa on avaamattomuuden osoittava turvasuljin, ja korkkiin on integroitu silikageelikuivausainetta.

Valmisteen kuvaus:

Rozlytrek 100 mg kovat kapselit

Koon 2 (pituus 18 mm) kova kapseli, jossa on keltainen läpinäkymätön runko-osa ja kansiosa, ja runko-osaan on painettu sinisellä ENT 100.

Rozlytrek 200 mg kovat kapselit

Koon 0 (pituus 21,7 mm) kova kapseli, jossa on oranssi läpinäkymätön runko-osa ja kansiosa, ja runko-osaan on painettu sinisellä ENT 200.

Oraalisuspension valmistaminen

Kapseli(t) avataan varovasti ja sisältö sekoitetaan huoneenlämpöiseen juomaveteen tai maitoon oraalisuspensioksi (ks. taulukko 11). Älä kosketa silmiäsi, nenääsi tai suutasi oraalisuspension valmistamisen aikana.

Terveydenhuollon ammattilaisen on kerrottava potilaalle tarkka vesi- tai maitomäärä, johon kapselin/kapseleiden sisältö lisätään sekä tarkka määrä oraalisuspensiota, mikä vedetään ruiskuun kohdan Annostus ja antotapa ja taulukon 11 mukaista suositeltua annosta varten.

Anna potilaalle tai potilasta hoitavalle henkilölle mittaväline (esim. mittaruisku). Mittaruiskun (jossa on asteikkomerkinnät 0,5 ml:n välein ) ja mukin (tyhjän ja puhtaan) pitää olla riittävät valmistettavan suspension kokonaismäärää varten. Ruisku ja muki eivät sisälly pakkaukseen.

Ruiskua ja mukia voidaan käyttää uudelleen valmistajan ohjeiden mukaisesti. Terveydenhuollon ammattilaisesn on kerrottava potilaalle tai potilasta hoitavalle henkilölle, että ruiskua ja mukia saa käyttää vain Rozlytrek-suspension valmistamiseen ja että ne on pidettävä poissa lasten ja muiden kuin potilasta hoitavien henkilöiden tai vanhempien ulottuvilta ja näkyviltä.

Oraalisuspensio pitää ottaa heti. Jos suspensiota ei käytetä 2 tunnin kuluessa, hävitä se.

Taulukko 11. Oraalisuspension valmistaminen Rozlytrek-kapseleista

Yksityiskohtaiset ohjeet oraalisuspension valmistamiseen kapseleista ja antamiseen ovat käyttöohjeissa pakkausselosteen lopussa.

Enteraalisen letkun käyttöohjeet

• Tarkista enteraalisen letkun koko ja mitat valmistajan ohjeista.
• Vedä suspensio ruiskuun annettavaksi enteraalisen letkun kautta.
• Annostilavuus 3 ml ja sitä suuremmat tilavuudet pitää jakaa vähintään kahteen samansuuruiseen annokseen, ja letku on huuhdeltava kunkin antokerran jälkeen.
  • 3 ml:n tai sitä suurempien jaettujen annosten antamiseen pitää käyttää enteraalista letkua, jonka koko on vähintään 8 Fr.
  • Huuhtele letku kunkin jaetun annoksen välissä vesi- tai maitomäärällä, joka vastaa annettua jaettua annosta.
  • Vastasyntyneille ja lapsille, joilla on nesterajoitus, voi olla tarpeen käyttää minimaalisia 1–3 ml:n huuhtelutilavuuksia Rozlytrek-valmisteen antamiseksi. Jaettuja annoksia pitää muuttaa vastaavasti.
• Jaa 30 ml:n annostilavuus vähintään kolmeen pienempään (10 ml:n) annokseen. Huuhtele letku kunkin jaetun annoksen välissä 10 ml:lla vettä tai maitoa.
• Letku pitää huuhdella vedellä tai maidolla Rozlytrek-valmisteen annon jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte, mukaan lukien jäljelle jäävä suspensio (jota ei anneta), on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Jäljelle jäävää suspensiota (jota ei anneta) ei pidä kaataa viemäriin. Näin menetellen suojelet luontoa.

ROZLYTREK kapseli, kova
100 mg 30 kpl
200 mg 90 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Entrektinibi: Kiinteiden kasvaimien ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito erityisin edellytyksin (1538).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Entrektinibi: NTRK-geenifuusiopositiivisten kiinteiden kasvainten hoito vähintään 12-vuotiaille ja aikuisten edenneen ROS1-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito erityisin edellytyksin (3050).

L01EX14

27.06.2024