Vertaa PF-selostetta

ENERZAIR BREEZHALER inhalaatiojauhe, kapseli, kova 114/46/136 mikrog

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kapseli sisältää 150 mikrog indakaterolia (asetaattina), 63 mikrog glykopyrroniumbromidia, joka vastaa 50 mikrog glykopyrroniumia, ja 160 mikrog mometasonifuroaattia (indacaterol./glycopyrron./mometason. fur.).

Jokainen inhalaattorista saatava annos (annos, joka vapautuu inhalaattorin suukappaleesta) sisältää 114 mikrog indakaterolia (asetaattina), 58 mikrog glykopyrroniumbromidia, joka vastaa 46 mikrog glykopyrroniumia, ja 136 mikrog mometasonifuroaattia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 25 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Inhalaatiojauhe, kapseli, kova (inhalaatiojauhe).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Enerzair Breezhaler on tarkoitettu astman ylläpitohoitoon aikuisille, joiden ylläpitohoidossa oireita ei saada riittävästi hallintaan pitkävaikutteisen beeta2‑agonistin ja suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin yhdistelmällä ja joilla on ollut edeltävänä vuonna vähintään yksi astman pahenemisvaihe.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositusannos on yhden kapselin sisältö inhaloituna kerran vuorokaudessa.

Suurin suositeltu annos on 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog kerran vuorokaudessa.

Hoito otetaan samaan aikaan päivästä joka päivä. Se voidaan ottaa mihin aikaan päivästä hyvänsä. Jos annos jää väliin, se on otettava mahdollisimman pian. Potilaille on kerrottava, ettei yhden vuorokauden aikana saa ottaa enempää kuin yhden annoksen.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden (65 vuotta täyttäneiden) annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on vaikea tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii dialyysihoitoa, varovaisuutta on noudatettava (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Tietoja lääkevalmisteen käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole saatavilla, joten sitä tulee käyttää näillä potilailla ainoastaan, mikäli odotettu hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Enerzair Breezhaler -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain inhalaatioon. Kapseleita ei saa niellä.

Kapselit pitää aina ottaa jokaisen uuden pakkauksen mukana toimitettavaa inhalaattoria käyttäen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Potilaita pitää neuvoa lääkevalmisteen oikeasta käyttötavasta. Jos potilaan hengittäminen ei helpotu, häneltä on varmistettava, ettei hän niele lääkevalmistetta inhaloinnin sijaan.

Kapselit saa ottaa repäisypakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä.

Inhalaation jälkeen potilaan on huuhdeltava suunsa vedellä nielaisematta vettä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen käytöstä ennen lääkkeen antoa.

Tietoa potilaille, jotka käyttävät Enerzair Breezhaler -valmisteen kanssa tunnistinta

Pakkaus voi sisältää elektronisen tunnistimen, joka kiinnitetään inhalaattorin pohjaan.

Tunnistin ja sovellus eivät ole välttämättömiä, jotta lääkevalmistetta voidaan antaa potilaalle. Tunnistin ja sovellus eivät ohjaa lääkevalmisteen siirtymistä inhalaattorista eivätkä häiritse sitä.

Lääkkeen määräävä lääkäri voi keskustella potilaan kanssa siitä, soveltuuko tunnistimen ja sovelluksen käyttö potilaalle.

Yksityiskohtaiset ohjeet tunnistimen ja sovelluksen käytöstä, ks. tunnistimen pakkauksessa ja sovelluksen mukana toimitetut käyttöohjeet.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Taudin paheneminen

Tätä lääkevalmistetta ei saa käyttää akuuttien astmaoireiden hoitoon, mukaan lukien akuutit bronkospasmijaksot. Tässä tapauksessa on käytettävä lyhytvaikutteista keuhkoputkia laajentavaa valmistetta. Oireiden lievittämiseen käytettävien lyhytvaikutteisten keuhkoputkia laajentavien valmisteiden käytön lisääntyminen viittaa hoitotasapainon huononemiseen, jolloin lääkärin on tutkittava tilanne.

Potilaiden ei pidä lopettaa hoitoa ilman lääkärin valvontaa, sillä oireet voivat uusiutua lopettamisen jälkeen.

Hoitoa tällä lääkevalmisteella ei ole suositeltavaa lopettaa äkillisesti. Jos potilas kokee hoidon tehottomaksi, hoitoa on jatkettava, mutta potilaan on käännyttävä lääkärin puoleen. Oireiden lievittämiseen käytettävien keuhkoputkia laajentavien valmisteiden käytön lisääntyminen viittaa perussairauden pahenemiseen, jolloin hoidon uudelleenarviointi on tarpeen. Astmaoireiden äkillinen, etenevä paheneminen voi olla henkeä uhkaavaa, ja lääkärin on arvioitava tilanne pikaisesti.

Yliherkkyys

Tämän lääkevalmisteen annostelun jälkeen on havaittu välittömiä yliherkkyysreaktioita. Jos allergiseen reaktioon viittaavia merkkejä ilmenee, etenkin angioedeemaa (hengitys- tai nielemisvaikeuksia; kielen, huulten tai kasvojen turpoamista), urtikariaa tai ihottumaa, hoito on välittömästi lopetettava ja muu, vaihtoehtoinen lääkitys aloitettava.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Kuten muidenkin inhalaatiovalmisteiden anto, myös tämän lääkevalmisteen anto voi johtaa paradoksaaliseen bronkospasmiin, joka voi olla hengenvaarallinen. Tässä tapauksessa hoito on lopetettava heti ja sen sijasta on aloitettava muu hoito.

Kardiovaskulaariset vaikutukset

Kuten muutkin beeta2-agonisteja sisältävät valmisteet, tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa joillekin potilaille kliinisesti merkittäviä kardiovaskulaarivaikutuksia, jotka ilmenevät syketaajuuden tihenemisenä, verenpaineen kohoamisena ja/tai muina oireina. Tällaisessa tilanteessa hoito saatetaan joutua lopettamaan.

Tämän lääkevalmisteen käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on jokin kardiovaskulaarisairaus (sepelvaltimotauti, akuutti sydäninfarkti, rytmihäiriöitä, hypertensio), kouristuksia aiheuttava sairaus tai tyreotoksikoosi, sekä jos potilas on tavallista herkempi beeta2-agonisteille.

Indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaattivalmisteen kliinisen tutkimusohjelman tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli epästabiili iskeeminen sydänsairaus, anamneesissa sydäninfarkti edeltäneiden 12 kk aikana, NYHA-luokituksen (New York Heart Association) luokan III/IV vasemman kammion vajaatoiminta, rytmihäiriö, kontrolloimaton hypertensio, aivoverisuonisairaus tai anamneesissa pitkän QT-ajan oireyhtymä sekä tunnetusti QTc-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita käyttäneet potilaat. Näiden potilasryhmien turvallisuustuloksia pidetään tuntemattomina.

Beeta2‑agonistit ovat aiheuttaneet myös EKG-muutoksia kuten T-aallon madaltumista, QT-ajan pitenemistä ja ST-laskua. Havaintojen kliinisestä merkityksestä ei kuitenkaan ole tietoa.

Pitkävaikutteisten beeta2-agonistien (LABA) tai LABA-valmistetta sisältävien yhdistelmävalmisteiden kuten Enerzair Breezhalerin käytössä on siis noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tunnettu tai epäilty QT-välin piteneminen tai jos potilas saa jotakin QT-väliin vaikuttavaa lääkevalmistetta.

Beeta-agonistien käyttöön liittyvä hypokalemia

Joillekin potilaille beeta2-agonistit saattavat aiheuttaa merkittävää hypokalemiaa, joka altistaa kardiovaskulaarihaitoille. Seerumin kaliumpitoisuuksien pieneneminen on yleensä ohimenevää eikä vaadi kaliumlisän käyttöä. Vaikeaa astmaa sairastavilla hypoksia ja samanaikainen hoito saattavat pahentaa hypokalemiaa, mikä voi suurentaa rytmihäiriöherkkyyttä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kliinisesti merkittäviä hypokaleemisia vaikutuksia ei ole havaittu suositellulla terapeuttisella indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaattiannoksella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

Hyperglykemia

Suurten beeta2-agonistiannosten inhaloiminen saattaa suurentaa plasman glukoosipitoisuuksia. Diabeetikkojen plasman glukoosipitoisuuksia tulee seurata tavanomaista tarkemmin hoidon aloittamisen yhteydessä.

Tätä lääkevalmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on tyypin I diabetes tai huonossa hoitotasapainossa oleva tyypin II diabetes.

Glykopyrroniumiin liittyvät antikolinergiset vaikutukset

Kuten muidenkin antikolinergisten lääkevalmisteiden kohdalla, tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on ahdaskulmaglaukooma tai virtsaumpi.

Potilaille on kerrottava akuutin ahdaskulmaglaukooman merkeistä ja oireista, ja heitä on kehotettava lopettamaan hoitoa ja ottamaan heti yhteys lääkäriin, jos heille kehittyy joitakin näistä merkeistä tai oireista.

Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus alle 30 ml/min/1,73 m2), mukaan lukien dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus, varovaisuutta on noudatettava (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Suunielutulehdusten ehkäisy

Potilaita tulee kehottaa huuhtelemaan suuta tai kurlaamaan vedellä, ilman nielemistä, tai harjaamaan hampaat määrätyn annoksen inhaloinnin jälkeen, suunielun candida-infektion riskin vähentämiseksi.

Kortikosteroidien systeemiset vaikutukset

Inhaloitavat kortikosteroidit voivat aiheuttaa systeemisiä vaikutuksia etenkin, jos niitä käytetään suurina annoksina pitkiä aikoja. Tällaisten vaikutusten todennäköisyys on kuitenkin huomattavasti pienempi kuin peroraalisia kortikosteroideja käytettäessä.

Myös potilaskohtaisia ja kortikosteroidivalmistekohtaisia eroja voi esiintyä. Mahdollisia systeemisiä vaikutuksia voivat olla Cushingin oireyhtymä, Cushingin oireyhtymän kaltaiset piirteet, lisämunuaistoiminnan lamaantuminen, kasvun hidastuminen lapsilla ja nuorilla, luuntiheyden pieneneminen, kaihi, glaukooma ja harvinaisemmissa tapauksissa myös monenlaiset psyykeen/käyttäytymiseen kohdistuvat vaikutukset kuten psykomotorinen yliaktiivisuus, unihäiriöt, ahdistuneisuus, masennus tai aggressiivisuus (erityisesti lapsilla). Tästä syystä on tärkeää titrata inhaloitava kortikosteroidiannos pienimmälle tehokkaalle tasolle, jolla astman hoitotasapaino pysyy hyvänä.

Systeemisten ja paikallisten (ml. intranasaaliset, inhaloitavat ja intraokulaariset) kortikosteroidien käytön yhteydessä voidaan ilmoittaa näköhäiriöitä. Potilailla, joilla on esimerkiksi näön hämärtymistä tai muita näköhäiriöitä, on harkittava lähetettä silmälääkärille näköhäiriöiden mahdollisten aiheuttajien arvioimiseksi. Näitä voivat olla kaihi, glaukooma tai harvinaissairaudet kuten sentraalinen seroosi korioretinopatia (CSCR), joita on ilmoitettu systeemisesti ja paikallisesti käytettävien kortikosteroidien käytön jälkeen.

Tämän lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on keuhkotuberkuloosi tai krooninen tai hoitamaton infektio.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaattivalmisteella ei ole tehty erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Tiedot mahdollisista yhteisvaikutuksista perustuvat kunkin vaikuttavan aineen yhteisvaikutuspotentiaalia koskeviin tietoihin.

QTc-aikaa tunnetusti pidentävät lääkevalmisteet

Kuten muitakin beeta2-agonisteja sisältäviä lääkevalmisteita, myös tämä lääkevalmiste tulee käyttää varoen potilailla, joita hoidetaan monoamiinioksidaasin estäjillä, trisyklisillä masennuslääkkeillä tai tunnetusti QT-aikaa pidentävillä lääkevalmisteilla, sillä niiden mahdollinen vaikutus QT-aikaan voi voimistua. QT-aikaa tunnetusti pidentävien lääkevalmisteiden käyttö voi suurentaa kammioperäisten rytmihäiriöiden riskiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hypokaleemisesti vaikuttavat hoidot

Samanaikainen hoito hypokalemiaa aiheuttavilla lääkkeillä (metyyliksantiinijohdokset, steroidit tai kaliumia säästämättömät diureetit) saattaa tehostaa beeta2-agonistien mahdollista hypokaleemista vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Beetasalpaajat

Beetasalpaajat saattavat heikentää tai estää beeta2-agonistien vaikutusta. Näin ollen tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää yhdessä beetasalpaajien kanssa, ellei niiden käyttöön ole painavaa syytä. Jos beetasalpaajan käyttö on tarpeen, tulee ensisijaisesti valita kardioselektiivinen beetasalpaaja, mutta niidenkin käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Yhteisvaikutukset CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin estäjien kanssa

CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) esto ei vaikuta hoitoannoksilla käytettävän Enerzair Breezhaler ­valmisteen turvallisuuteen.

Indakaterolipuhdistuman kannalta keskeisten tekijöiden (CYP3A4:n ja P-gp:n) tai mometasonifuroaattipuhdistuman kannalta keskeisten tekijöiden (CYP3A4:n) toiminnan estyminen suurentaa systeemisen indakateroli- tai mometasonifuroaattialtistuksen jopa kaksinkertaiseksi.

Inhaloituna annetun mometasonifuroaatin pitoisuudet plasmassa ovat hyvin pienet, joten kliinisesti merkittävät interaktiot eivät ole todennäköisiä. Systeeminen altistus mometasonifuroaatille saattaa kuitenkin mahdollisesti suurentua, kun samanaikaisesti käytetään voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, nelfinaviiri, ritonaviiri, kobisistaatti).

Simetidiini tai muut orgaanisten kationien kuljetusta estävät aineet

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa glykopyrroniumin kokonaisaltistus (AUC) suureni 22 % ja munuaispuhdistuma pieneni 23 %, kun potilaille annettiin simetidiiniä, joka estää orgaanisten kationien kuljetusta ja jonka arvellaan vaikuttavan glykopyrroniumin munuaiseritykseen. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, kun glykopyrroniumia annetaan samanaikaisesti simetidiinin tai muiden orgaanisten kationien kuljetuksen estäjien kanssa.

Muut pitkävaikutteiset antikolinergit ja pitkävaikutteiset beeta2-agonistit

Tämän lääkevalmisteen käyttöä muiden pitkävaikutteisia antikolinergisiä lääkeaineita tai pitkävaikutteisia beeta2-agonisteja sisältävien valmisteiden kanssa ei ole tutkittu. Yhteiskäyttöä ei suositella, sillä se voi voimistaa haittavaikutuksia (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Yliannostus).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Enerzair Breezhaler ­valmisteen tai yksittäisten vaikuttavien aineiden (indakateroli, glykopyrronium ja mometasonifuroaatti) käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa mahdollisen riskin määrittämiseksi.

Ihon alle annettu indakateroli ja inhalaationa annettu glykopyrronium eivät olleet teratogeenisia rotalla eivätkä kanilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Eläintutkimuksissa kantavilla hiirillä, rotilla ja kaneilla mometasonifuroaatti suurensi sikiöepämuodostumien esiintyvyyttä ja heikensi sikiöiden eloonjäämistä ja kasvua.

Kuten muutkin beeta2-agonistit, indakateroli saattaa vaikeuttaa synnytystä relaksoimalla kohdun sileää lihasta.

Tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei hoidon odotettavissa oleva hyöty potilaalle oikeuta sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä.

Imetys

Indakaterolin, glykopyrroniumin tai mometasonifuroaatin esiintymisestä rintamaidossa, hoidon vaikutuksesta imetettävään lapseen ja hoidon vaikutuksesta maidoneritykseen ei ole tietoa. Muut inhaloitavat kortikosteroidit, jotka ovat samantapaisia kuin mometasonifuroaatti, siirtyvät ihmisen rintamaitoon. Imettävien rottien maidossa on havaittu indakaterolia, glykopyrroniumia ja mometasonifuroaattia. Kun glykopyrroniumia annettiin laskimoon imettäville rotille, pitoisuudet maidossa nousivat jopa 10‑kertaisiksi verrattuna pitoisuuksiin emon veressä.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset ja muut tiedot eivät viittaa miehen tai naisen hedelmällisyyteen kohdistuviin huolenaiheisiin.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tällä lääkevalmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmät haittavaikutukset 52 viikon aikana olivat astma (pahenemisvaihe) (41,8 %), nenänielun tulehdus (10,9 %), ylähengitystieinfektio (5,6 %) ja päänsärky (4,2 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti (taulukko 1). Haittavaikutusten yleisyys perustuu IRIDIUM-tutkimukseen. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön (CIOMS III): hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1 Haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

Yleisyysluokka

Infektiot

Nenänielun tulehdus

Hyvin yleinen

Ylähengitystieinfektiot

Yleinen

Kandidiaasi*1

Yleinen

Virtsatieinfektio*2

Yleinen

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys*3

Yleinen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperglykemia*4

Melko harvinainen

Hermosto

Päänsärky*5

Yleinen

Silmät

Kaihi

Melko harvinainen

Sydän

Takykardia*6

Yleinen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Astma (pahenemisvaihe)

Hyvin yleinen

Suun ja nielun alueen kipu*7

Yleinen

Yskä

Yleinen

Dysfonia

Yleinen

Ruoansulatuselimistö

Gastroenteriitti*8

Yleinen

Suun kuivuus*9

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma*10

Melko harvinainen

Kutina*11

Melko harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Tuki- ja liikuntaelimistön kipu*12

Yleinen

Lihasspasmit

Yleinen

Munuaiset ja virtsatiet

Dysuria

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume

Yleinen

* Viittaa haittavaikutustermien ryhmittelyyn seuraavasti:

1 Suun kandidiaasi, suun ja nielun kandidiaasi.

2 Oireeton bakteerivirtsaisuus, bakteerivirtsaisuus, kystiitti, virtsaputkitulehdus, virtsatieinfektio, virusperäinen virtsatieinfektio.

3 Lääkeihottuma, lääkeyliherkkyys, yliherkkyys, ihottuma, kutiava ihottuma, nokkosihottuma.

4 Veren glukoosipitoisuuden suureneminen, hyperglykemia.

5 Päänsärky, jännityspäänsärky.

6 Sinustakykardia, supraventrikulaarinen takykardia, takykardia.

7 Nielemiskipu, epämukava tunne suunielussa, suunielun kipu, nielun ärsytys.

8 Krooninen mahakatarri, enteriitti, gastriitti, gastroenteriitti, ruoansulatuskanavan tulehdus.

9 Suun kuivuus, nielun kuivuus.

10 Lääkeihottuma, ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma.

11 Silmien kutina, kutina, sukuelinten kutina.

12 Selkäkipu, tuki- ja liikuntaelinperäinen rintakipu, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, lihaskipu, niskakipu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Yliannostus

Yliannostusta epäiltäessä on aloitettava yleiset tukitoimet ja oireenmukainen hoito.

Yliannostus aiheuttaa todennäköisesti yksittäisten vaikuttavien aineiden farmakologisiin vaikutuksiin liittyviä oireita, löydöksiä tai haittavaikutuksia (esim. takykardia, vapina, sydämentykytys, päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, kammioperäiset rytmihäiriöt, metabolinen asidoosi, hypokalemia, hyperglykemia, silmänpaineen nousu [aiheuttaen silmäkipua, näköhäiriöitä tai silmän punoitusta], ummetus tai virtsaamisvaikeudet, hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin toiminnan suppressio).

Kardioselektiivisten beetasalpaajien käyttöä voidaan harkita beeta2-adrenergisten vaikutusten hoitoon, mutta sen tulee aina tapahtua lääkärin valvonnassa ja äärimmäistä varovaisuutta noudattaen, sillä beetasalpaajien käyttö voi johtaa bronkospasmiin. Vakavissa tapauksissa potilaat pitää ottaa sairaalahoitoon.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, adrenergisten lääkeaineiden ja antikolinergien yhd. valm. sis. kolm. yhd. kortikosteroidien kanssa. ATC-koodi: R03AL12

Vaikutusmekanismi

Tämä lääkevalmiste sisältää yhdistelmänä indakaterolia, joka on pitkävaikutteinen beeta2‑agonisti (LABA), glykopyrroniumia, joka on pitkävaikutteinen antikolinergi (LAMA), sekä mometasonifuroaattia, joka on inhaloitava synteettinen kortikosteroidi (ICS).

Indakateroli

Beeta2‑agonistien (indakateroli mukaan lukien) farmakologiset vaikutukset johtuvat ainakin osittain syklisen 3’, 5’‑adenosiinimonofosfaatin (syklinen AMP) pitoisuuden suurenemisesta, joka johtaa keuhkoputkien sileän lihaksen relaksoitumiseen.

Inhaloidulla indakaterolilla on keuhkoissa paikallinen bronkodilatoiva vaikutus. Indakateroli on ihmisen beeta2‑adrenoreseptorin osittainen agonisti, jonka teho ilmenee jo nanomolaarisilla pitoisuuksilla. Eristetyissä ihmisen keuhkoputkissa indakaterolin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää pitkään.

Vaikka beeta2‑adrenergiset reseptorit ovat vallitsevia adrenergisia reseptoreja keuhkoputkien sileässä lihaksessa ja beeta1‑adrenergiset reseptorit sydämessä, on ihmisen sydämessä silti myös beeta2‑adrenergisia reseptoreja, joiden osuus kaikista adrenergisista reseptoreista on 10–50 %.

Glykopyrronium

Glykopyrronium vaikuttaa estämällä asetyylikoliinin keuhkoputkia supistavaa vaikutusta hengitysteiden sileissä lihassoluissa ja sitä kautta laajentamalla hengitysteitä. Glykopyrroniumbromidi on muskariinireseptorin antagonisti, jolla on suuri affiniteetti. Kilpailevaa sitoutumista koskeneissa tutkimuksissa on osoitettu, että sen selektiivisyys ihmisen M3- ja M1-reseptoreihin on 4–5-kertainen ihmisen M2-reseptoreihin verrattuna. Glykopyrroniumbromidin vaikutus alkaa nopeasti, mikä havaitaan reseptoriin sitoutumisen ja vapautumisen kinetiikan parametreista sekä kliinisissä tutkimuksissa havaitusta vaikutuksen alkamisesta inhalaation jälkeen. Pitkäkestoisen tehon voidaan katsoa johtuvan osittain keuhkoissa pitkään pysyvistä lääkeainepitoisuuksista. Tätä kuvastaa se, että glykopyrroniumin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on inhalaation jälkeen pidempi kuin laskimoon annon jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Mometasonifuroaatti

Mometasonifuroaatti on synteettinen kortikosteroidi, joka sitoutuu suurella affiniteetilla glukokortikoidireseptoreihin ja jolla on paikallisia tulehdusta hillitseviä ominaisuuksia. In vitro mometasonifuroaatti estää leukotrieenien vapautumista allergisten potilaiden leukosyyteistä. Soluviljelmissä mometasonifuroaatti esti hyvin tehokkaasti IL‑1:n, IL‑5:n, IL‑6:n ja TNF‑alfan synteesiä ja vapautumista. Se myös estää tehokkaasti leukotrieenien muodostumista ja IL‑4:n ja IL‑5:n (Th2-tyypin sytokiinien) muodostumista ihmisen CD4+ T‑soluissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tämän lääkevalmisteen farmakodynaamista vasteprofiilia luonnehtii nopeasti alkava vaikutus 5 minuutin kuluessa lääkkeenannon jälkeen ja pitkäkestoinen teho koko 24 tunnin annosteluvälin ajan.

Farmakodynaamista vasteprofiilia luonnehtii myös uloshengityksen sekuntikapasiteetin (FEV1) suureneminen: indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaatti 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog x 1 ­hoidolla 172 ml verrattuna salmeteroli/flutikasonihoitoon 50 mikrog/500 mikrog x 2.

Enerzair Breezhaler ­valmisteella ei havaittu viitteitä ajan myötä kehittyvästä takyfylaksiasta keuhkotoiminnan kohenemiseen liittyen.

QTc-aika

Tämän lääkevalmisteen vaikutusta QT-aikaan ei ole arvioitu perusteellisessa QT-ajan tutkimuksessa (TQT). Mometasonifuroaatilla ei tiedetä olevan QTc-aikaa pidentäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Enerzair Breezhaler -valmisteen ja kiinteiden LABA/ICS yhdistelmävalmisteiden vertailu

Enerzair Breezhaler ­valmisteen turvallisuutta ja tehoa pitkittynyttä astmaa sairastavilla aikuispotilailla arvioitiin vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (IRIDIUM). IRIDIUM oli 52 viikon pituinen tutkimus, jossa arvioitiin Enerzair Breezhaler 114 mikrog/46 mikrog/68 mikrog x 1 ­hoitoa (N = 620) ja 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog x 1 ­hoitoa (N = 619) verrattuna indakateroli/mometasonifuroaatti 125 mikrog/127,5 mikrog x 1 ­hoitoon (N = 617) ja 125 mikrog/260 mikrog x 1 ­hoitoon (N = 618). Kolmannen aktiivisen vertailuhoidon ryhmässä tutkimushenkilöt saivat salmeteroli/flutikasonipropionaattihoitoa 50 mikrog/500 mikrog kahdesti vuorokaudessa (N = 618). Kaikkien tutkimushenkilöiden tuli sairastaa oireista astmaa (ACQ 7 ­pistemäärä ≥ 1,5) ja olla käyttänyt astman ylläpitohoitona keskisuuri­ tai suuriannoksisen inhaloitavan synteettisen kortikosteroidin (ICS) ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin (LABA) yhdistelmää vähintään 3 kk ajan ennen tutkimukseenottoa. Tutkittavien ikäkeskiarvo oli 52,2 vuotta. Seulontavaiheessa 99,9 % potilaista ilmoitti sairastaneensa pahenemisvaiheen edellisenä vuonna. Tutkimukseenottovaiheessa yleisimmin ilmoitettuja astmalääkkeitä olivat keskisuurella annoksella käytetty inhaloitava kortikosteroidi yhdistelmänä pitkävaikutteisen beeta2-agonistin kanssa (62,6 %) ja suuriannoksinen inhaloitava kortikosteroidi yhdistelmänä pitkävaikutteisen beeta2-agonistin kanssa (36,7 %).

Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli osoittaa joko Enerzair Breezhaler 114 mikrog/46 mikrog/ 68 mikrog x 1 ­hoidon paremmuus suhteessa indakateroli/mometasonifuroaatti 125 mikrog/ 127,5 mikrog x 1 ­hoitoon tai Enerzair Breezhaler 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog x 1 ­hoidon paremmuus suhteessa indakateroli/mometasonifuroaatti 125 mikrog/260 mikrog x 1 ­hoitoon, mitattuna alhaisimmalla FEV1-arvolla viikon 26 kohdalla.

Enerzair Breezhaler 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog x 1 ­hoidolla havaittiin alhaisimman FEV1-arvon kohenevan tilastollisesti merkitsevästi viikon 26 kohdalla verrattuna vastaavalla annoksella käytettyyn indakateroli/mometasonifuroaattihoitoon. Kliinisesti merkittävää keuhkotoiminnan kohenemista (alhaisimman FEV1-arvon muutos lähtötilanteesta viikon 26 kohdalla, aamulla ja illalla mitattu uloshengityksen huippuvirtausarvo) havaittiin myös verrattuna salmeteroli/flutikasonipropionaatti 50 mikrog/500 mikrog x 2 ­hoitoon. Viikon 52 kohdalla löydökset olivat yhteneväiset viikon 26 löydöksiin nähden (ks. taulukko 2).

Kaikissa hoitoryhmissä ACQ‑7-mittarilla havaittiin kliinisesti merkittävää kohenemista lähtötilanteesta viikon 26 kohdalla, mutta ryhmien välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa. ACQ‑7-mittarin keskimuutos lähtötilanteesta viikon 26 kohdalla (tärkeä toissijainen päätetapahtuma) ja viikon 52 kohdalla oli noin ‑1 kaikissa hoitoryhmissä. Taulukossa 2 esitetään ACQ‑vasteprosentit (määritelmänä pistemäärän pieneneminen ≥ 0,5 pisteellä) eri ajankohtina.

Pahenemisvaiheet olivat toissijainen päätetapahtuma (ne eivät kuuluneet vahvistavaan tutkimusmenettelyyn). Enerzair Breezhaler 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog x 1 ­hoidolla pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä pieneni verrattuna salmeteroli/ flutikasonipropionaatti 50 mikrog/500 mikrog x 2 ­hoitoon sekä indakateroli/mometasonifuroaatti 125 mikrog/260 mikrog x 1 ­hoitoon (ks. taulukko 2).

Kliinisesti oleellisimpien päätetapahtumien tulokset kuvataan taulukossa 2.

Taulukko 2 Ensi- ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset IRIDIUM-tutkimuksessa viikoilla 26 ja 52

Päätetapahtuma

Ajankohta/ Kesto

Enerzair Breezhaler1 vs. IND/MF2

Enerzair Breezhaler1 vs. SAL/FP3

Keuhkotoiminta

Alhaisin FEV14

Hoitojen ero

p-arvo

(95 % lv)

Viikko 26

(ensisijainen päätetapahtuma)

65 ml

< 0,001

(31; 99)

119 ml

< 0,001

(85; 154)

Viikko 52

86 ml

< 0,001

(51; 120)

145 ml

< 0,001

(111; 180)

Aamulla mitattu uloshengityksen huippuvirtaus (PEF), keskiarvo

Hoitojen ero

(95 % lv)

Viikko 52*

18,7 l/min

(13,4; 24,1)

34,8 l/min

(29,5; 40,1)

Illalla mitattu uloshengityksen huippuvirtaus (PEF), keskiarvo

Hoitojen ero

(95 % lv)

Viikko 52*

17,5 l/min

(12,3; 22,8)

29,5 l/min

(24,2; 34,7)

Oireet

ACQ-vasteen saaneet (pienimmän kliinisesti merkittävän muutoksen lähtötilanteesta (MCID) saavuttaneet, ACQ ≥ 0,5)

Prosenttiosuus

Viikko 4

66 % vs. 63 %

66 % vs. 53 %

Vetosuhde

(95 % lv)

1,21

(0,94; 1,54)

1,72

(1,35; 2,20)

Prosenttiosuus

Viikko 12

68 % vs. 67 %

68 % vs. 61 %

Vetosuhde

(95 % lv)

1,11

(0,86; 1,42)

1,35

(1,05; 1,73)

Prosenttiosuus

Viikko 26

71% vs. 74%

71% vs. 67%

Vetosuhde

(95 % lv)

0,92

(0,70; 1,20)

1,21

(0,93; 1,57)

Prosenttiosuus

Viikko 52

79 % vs. 78 %

79 % vs. 73 %

Vetosuhde

(95 % lv)

1,10

(0,83; 1,47)

1,41

(1,06; 1,86)

Astman pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä

Keskivaikeat tai vaikeat pahenemisvaiheet

AR

Viikko 52

0,46 vs. 0,54

0,46 vs. 0,72

RR**

(95 % lv)

Viikko 52

0,85

(0,68; 1,04)

0,64

(0,52; 0,78)

Vaikeat pahenemisvaiheet

AR

Viikko 52

0,26 vs. 0,33

0,26 vs. 0,45

RR**

(95 % lv)

Viikko 52

0,78

(0,61; 1,00)

0,58

(0,45; 0,73)

* Hoidon keston keskiarvo.

** Jos RR oli < 1,00, indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaatti tuotti paremmat tulokset.

1 Enerzair Breezhaler ­annos 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog x 1.

2 IND/MF: indakateroli/mometasonifuroaatti,; suuri annos: 125 mikrog/260 mikrog x 1.

Enerzair Breezhaler ­valmisteen sisältämä 136 mikrog mometasonifuroaattiannos on verrattavissa indakateroli/mometasonifuroaattivalmisteen sisältämään 260 mikrog mometasonifuroaattiannokseen.

3 SAL/FP: salmeteroli/flutikasonipropionaatti; suuri annos: 50 mikrog/500 mikrog x 2 (sisällön määrä).

4 Alhaisin FEV1: 23 h 15 min kuluttua ja 23 h 45 min kuluttua ilta-annoksen jälkeen mitattujen kahden FEV1-arvon keskiarvo.

Ensisijainen päätetapahtuma (alhaisin FEV1 viikon 26 kohdalla) ja tärkeä toissijainen päätetapahtuma (ACQ‑7 -pistemäärä viikon 26 kohdalla) kuuluivat vahvistavaan tutkimusmenettelyyn, joten päätetapahtumat oli kontrolloitu multiplisiteetin suhteen. Mitkään muut päätetapahtumat eivät kuuluneet vahvistavaan tutkimusmenettelyyn.

RR = esiintyvyyssuhde, AR = vuotuinen määrä

x 1 = kerran vuorokaudessa, x 2 = kahdesti vuorokaudessa

Enerzair Breezhaler-valmisteen ja samanaikaisesti avoimesti annetun salmeteroli/flutikasoni + tiotropium-yhdistelmän vertailu

Satunnaistetussa, osittain sokkoutetussa, aktiivihoitokontrolloidussa, non‑inferiority-tutkimuksessa (ARGON) verrattiin Enerzair Breezhaler-annosta 114 mikrog/46 mikrog/136 mikrog kerran vuorokaudessa (N=476) ja annosta 114 mikrog/46 mikrog/68 mikrog kerran vuorokaudessa (N=474) samanaikaiseen salmeteroli/flutikasonipropionaatti 50 mikrog/500 mikrog annokseen kahdesti vuorokaudessa + 5 mg tiotropium kerran vuorokaudessa (N=475) 24 viikon hoidon ajan.

Enerzair Breezhaler osoittautui vähintään yhdenveroiseksi (non-inferior) salmeteroli/flutikasoni + tiotropium -yhdistelmään nähden ensisijaisen päätetapahtuman osalta (muutos astman elämänlaatukyselyn lähtötasosta [AQLQ-S]) aiemmin oireellisilla ICS- ja LABA-hoitoa saaneilla potilailla eron ollessa 0,073 (yksisuuntainen alempi 97,5 %:n luottamusväli [CL]: -0,027).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaattivalmisteen käytöstä astman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Enerzair Breezhaler -inhalaation jälkeen mediaaniaika indakaterolihuippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa on noin 15 minuuttia, glykopyrroniumhuippupitoisuuden saavuttamiseen noin 5 minuuttia ja mometasonifuroaattihuippupitoisuuden saavuttamiseen noin 1 tunti.

In vitro -tutkimuksista kerättyjen tietojen perusteella kunkin yksittäisen vaikuttavan aineen keuhkoihin jakautuvan annoksen oletetaan olevan indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaatti -yhdistelmävalmisteella samankaltainen kuin kullakin monoterapiana käytetyllä valmisteella. Vakaassa tilassa yhdistelmävalmisteen inhalaation jälkeen saavutettu indakateroli-, glykopyrronium- ja mometasonifuroaattialtistus plasmassa oli vastaava kuin systeeminen altistus pelkkää indakaterolimaleaattia, glykopyrroniumia tai mometasonifuroaattia sisältävän valmisteen inhaloinnin jälkeen.

Yhdistelmävalmisteen inhaloinnin jälkeen indakaterolin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden on arvioitu olevan noin 45 %, glykopyrroniumin noin 40 % ja mometasonifuroaatin alle 10 %.

Indakateroli

Indakaterolipitoisuudet suurenivat, kun lääke otettiin toistuvasti kerran vuorokaudessa. Vakaa tila saavutettiin 12–14 päivässä. Kun 60–480 mikrogramman annoksia (inhalaattorista saatava annos) inhaloitiin kerran vuorokaudessa, indakaterolin keskimääräinen kumuloitumissuhde (24 tunnin AUC-arvo päivänä 14 verrattuna päivään 1) oli 2,9–3,8. Systeeminen altistus johtuu sekä keuhkoista että ruoansulatuskanavasta tapahtuvasta imeytymisestä. Noin 75 % systeemisestä altistuksesta oli peräisin keuhkoista tapahtuvasta imeytymisestä ja noin 25 % suolistosta tapahtuvasta imeytymisestä.

Glykopyrronium

Inhalaation jälkeen noin 90 % systeemisestä altistuksesta on peräisin keuhkoista tapahtuvasta imeytymisestä ja 10 % suolistosta tapahtuvasta imeytymisestä. Suun kautta annetun glykopyrroniumin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden arvioitiin olevan noin 5 %.

Mometasonifuroaatti

Mometasonifuroaattipitoisuudet suurenivat, kun lääke otettiin Breezhaler-inhalaattorilla toistuvasti kerran vuorokaudessa. Vakaa tila saavutettiin 12 päivän kuluttua. Kun 68–136 mikrogramman annoksia (indakateroli/glykopyrronium/mometasonifuroaatti ­yhdistelmävalmisteen hoidon osana) inhaloitiin kerran vuorokaudessa, mometasonifuroaatin keskimääräinen kumuloitumissuhde (24 tunnin AUC-arvo päivänä 14 verrattuna päivään 1) oli 1,28–1,40.

Suun kautta annetun mometasonifuroaatin absoluuttinen systeeminen biologinen hyötyosuus arvioitiin hyvin pieneksi (< 2 %).

Jakautuminen

Indakateroli

Laskimoinfuusion jälkeen indakaterolin jakautumistilavuus (Vz) oli 2 361–2 557 litraa, mikä viittaa siihen, että lääkeaine jakautuu voimakkaasti kudoksiin. In vitro ­kokeissa 94,1–95,3 % sitoutui ihmisen seerumin proteiineihin ja 95,1–96,2 % plasman proteiineihin.

Glykopyrronium

Kun glykopyrroniumia annettiin laskimoon, vakaan tilan jakautumistilavuus (Vss) oli 83 litraa ja terminaalivaiheen jakautumistilavuus (Vz) oli 376 litraa. Terminaalivaiheen näennäinen jakaantumistilavuus inhalaation jälkeen (Vz/F) oli 7 310 litraa, mikä kuvastaa paljon hitaampaa eliminaatiota inhalaation jälkeen. Glykopyrroniumin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro oli 38–41 %, kun pitoisuudet olivat 1–10 nanogrammaa/ml. Nämä pitoisuudet olivat vähintään 6 kertaa suuremmat kuin 44 mikrog x 1 ­antoprotokollaa noudatettaessa saavutettava vakaan tilan huippupitoisuuksien keskiarvo plasmassa.

Mometasonifuroaatti

Laskimoon annetun bolusannoksen jälkeen Vd on 332 litraa. Mometasonifuroaatti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin in vitro: 5–500 ng/ml pitoisuusalueella sitoutuminen on 98–99-prosenttista.

Biotransformaatio

Indakateroli

Kun radioaktiivisesti leimattua indakaterolia annettiin suun kautta ihmisellä tehdyssä imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa, seerumissa tavattiin lähinnä muuttumatonta indakaterolia, joka selitti noin kolmanneksen lääkkeen vuorokausialtistuksesta (24 tunnin AUC). Runsaimmin seerumissa tavattu metaboliitti oli indakaterolin hydroksyloitunut johdannainen. Muita runsaina esiintyneitä metaboliitteja olivat indakaterolin ja hydroksyloituneen indakaterolin fenoli-O-glukuronidit. Lisäksi tavattiin hydroksyloituneen metaboliitin diastereomeeriä, indakaterolin N-glukuronidia ja C- ja N-dealkylaation kautta muodostuneita metaboliitteja.

In vitro ­tutkimukset viittasivat siihen, että ainoa indakaterolia fenoli-O-glukuronidiksi metaboloiva UGT-isoentsyymi oli UGT1A1. Kun indakaterolia inkuboitiin rekombinanttien CYP1A1-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymien kanssa, havaittiin oksidaatiotuotteita. CYP3A4:n todettiin olevan tärkein indakaterolia hydroksyloiva isoentsyymi. In vitro ­tutkimukset viittasivat myös siihen, että indakateroli on P-gp-ulosvirtauspumpun substraatti. Sen P-gp-affiniteetti on kuitenkin pieni.

UGT1A1-isoformi on tärkeä indakaterolin metaboliseen puhdistumaan vaikuttava isoentsyymi in vitro. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui eri UGT1A1-genotyyppejä edustavia henkilöitä, UGT1A1-genotyypeillä ei kuitenkaan todettu olevan merkittävää vaikutusta systeemiseen indakaterolialtistukseen.

Glykopyrronium

Metaboliatutkimukset in vitro osoittivat glykopyrroniumbromidin metaboliareittien olevan samat eläimissä ja ihmisissä. Ihmiselle spesifisiä metaboliitteja ei havaittu. Havaittiin hydroksylaatiota, josta syntyi erilaisia mono- ja bishydroksyloituja metaboliitteja, samoin kuin suoraa hydrolyysia, josta muodostui karboksyylihappojohdosta (M9).

In vitro ­tutkimusten mukaan useat CYP-isoentsyymit osallistuvat glykopyrroniumin oksidatiiviseen biotransformaatioon. On todennäköistä, että koliiniesteraasiperheen jäsenet katalysoivat hydrolyysia M9-johdokseksi.

Inhalaation jälkeen systeeminen altistus M9-johdokselle oli keskimäärin samaa luokkaa kuin altistus kanta-aineelle. In vitro ­tutkimuksissa ei havaittu keuhkoissa tapahtuvaa metaboliaa, ja M9:n osuus verenkierrossa oli laskimoon tapahtuneen lääkkeenannon jälkeen vähäinen (noin 4 % kanta-aineen Cmax­ ja AUC-arvoista). Näin ollen oletetaan, että M9 muodostuu inhaloidun glykopyrroniumbromidiannoksen niellystä osuudesta pre‑systeemisen hydrolyysin ja/tai ensikierron metabolian kautta. Sekä inhalaation että laskimoon tapahtuneen lääkkeenannon jälkeen M9-johdosta havaittiin virtsassa vain minimaalisina määrinä (≤ 0,5 % annoksesta). Glukuronidia ja/tai glykopyrroniumin sulfaattikonjugaatteja havaittiin ihmisen virtsassa toistuvien inhalaatioiden jälkeen, ja niiden osuus oli noin 3 % annoksesta.

Inhibitiotutkimukset in vitro osoittivat, että glykopyrroniumbromidi ei estä merkitsevästi CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- tai CYP3A4/5-isoentsyymeitä, effluksikuljettajaproteiineja MDR1, MRP2 tai MXR eikä soluunoton kuljettajaproteiineja OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 tai OCT2. Entsyymi-induktiotutkimukset in vitro eivät viitanneet glykopyrroniumbromidin indusoivan kliinisesti merkittävästi mitään tutkituista P450-isoentsyymeistä eikä myöskään UGT1A1-entsyymiä tai MDR1- ja MRP2-kuljettajia.

Mometasonifuroaatti

Se osuus inhaloidusta mometasonifuroaattiannoksesta, joka nielaistaan ja joka imeytyy ruoansulatuskanavasta, käy läpi laajan metabolian useiksi eri metaboliiteiksi. Plasmassa ei havaita päämetaboliitteja. Ihmisen maksan mikrosomeissa mometasonifuroaatti metaboloituu CYP3A4:n välityksellä.

Eliminaatio

Indakateroli

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa virtsaa kerättiin talteen, todettiin, että yleensä alle 2 % annoksesta erittyi muuttumattomana indakaterolina virtsaan. Indakaterolin munuaispuhdistuma oli keskimäärin 0,46–1,20 l/h. Kun tätä verrataan indakaterolin puhdistumaan seerumista, joka on 18,8–23,3 l/h, on selvää, että munuaispuhdistumalla on vähäinen merkitys systeemiseen verenkiertoon päässeen indakaterolin eliminaation kannalta (noin 2–6 % systeemisestä puhdistumasta).

Ihmisen imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa, jossa indakaterolia annettiin suun kautta, lääkettä erittyi ulosteeseen enemmän kuin virtsaan. Indakateroli erittyi ihmisen ulosteeseen lähinnä muuttumattoman kanta-aineen muodossa (54 % annoksesta) ja vähäisemmässä määrin myös indakaterolin hydroksyloituneina metaboliitteina (23 % annoksesta). Massatasapaino oli täydellinen, ja ≥ 90 % annoksesta erittyi ulosteeseen.

Seerumin indakaterolipitoisuudet pienenivät monivaiheisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika oli keskimäärin 45,5–126 tuntia. Toistuvan indakateroliannostelun yhteydessä tapahtuvasta kumuloitumisesta laskettu efektiivinen puoliintumisaika oli 40–52 tuntia. Tämä on yhtäpitävää sen kanssa, että vakaan tilan saavuttamiseen kuluva aika on havaintojen mukaan noin 12–14 vrk.

Glykopyrronium

Kun [3H]-merkittyä glykopyrroniumbromidia annettiin laskimoon, keskimääräinen virtsaan erittynyt radioaktiivisuus 48 tunnin aikana oli 85 % annoksesta. Lisäksi sappinesteessä havaittiin 5 % annoksesta. Massatasapaino oli siis lähes täydellinen.

Kanta-aineen eliminaatio munuaisten kautta muodostaa noin 60–70 % systeemisen glykopyrroniumin kokonaispuhdistumasta, kun taas ei-renaalisen puhdistuman osuus on noin 30–40 %. Biliaarinen puhdistuma on osa ei-renaalista puhdistumaa, mutta arvellaan, että suurin osa ei-renaalisesta puhdistumasta tapahtuu metaboloitumalla.

Glykopyrroniumin munuaispuhdistuman keskiarvo oli 17,4–24,4 litraa/h. Aktiivinen tubulaarinen eritys myötävaikuttaa glykopyrroniumin eliminaatioon munuaisten kautta. Jopa 20 % annoksesta havaittiin virtsassa kanta-aineena.

Glykopyrroniumin pitoisuudet plasmassa pienenivät monivaiheisesti. Keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli paljon pidempi inhalaation jälkeen (33–57 tuntia) verrattuna laskimonsisäiseen (6,2 tuntia) ja suun kautta (2,8 tuntia) tapahtuneeseen annosteluun. Eliminaatiotapa viittaa pitkäkestoiseen imeytymiseen keuhkoista ja/tai glykopyrroniumin siirtymiseen systeemiseen verenkiertoon 24 tunnin kuluttua tai myöhemmin inhalaation jälkeen.

Mometasonifuroaatti

Laskimoon annetun bolusannoksen jälkeen mometasonifuroaatin terminaalinen eliminaation T½-aika on noin 4,5 tuntia. Radioaktiivisesti merkitty, suun kautta inhaloitu annos erittyy lähinnä ulosteeseen (74 %) ja vähemmässä määrin virtsaan (8 %).

Yhteisvaikutukset

Vakaassa tilassa indakaterolin, glykopyrroniumin ja mometasonifuroaatin samanaikainen suun kautta tapahtuva inhalaatio ei vaikuta minkään vaikuttavan aineen farmakokinetiikkaan.

Erityisryhmät

Enerzair Breezhaler -inhalaation jälkeen astmapotilailta kerättyjen populaatiofarmakokineettisten tietojen analyysissä ei havaittu viitteitä siitä, että ikä, sukupuoli, paino, tupakointistatus, lähtötilanteen glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) tai lähtötilanteen FEV1-arvo vaikuttaisivat merkitsevästi systeemiseen indakateroli-, glykopyrronium- tai mometasonifuroaattialtistukseen.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta indakaterolin, glykopyrroniumin ja mometasonifuroaatin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu erityisissä Enerzair Breezhaler ­valmisteella suoritetuissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysissa glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) ei ollut tilastollisesti merkitsevä kovariaatti indakaterolin, glykopyrroniumin tai mometasonifuroaatin systeemiselle altistukselle, kun Enerzair Breezhaler ­valmistetta annettiin astmapotilaille.

Koska hyvin pieni osa indakaterolista ja mometasonifuroaatista eliminoituu virtsan kautta, munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta systeemiseen altistukseen näille lääkeaineille ei ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa systeemiseen altistukseen glykopyrroniumille, kun lääkeainetta käytetään ainoana lääkkeenä. Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, todettiin kohtalainen systeemisen kokonaisaltistuksen (AUClast) suurentuminen enimmillään keskimäärin 1,4-kertaiseksi. Potilailla, joilla oli vaikea munuaisen vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, kokonaisaltistus suureni enimmillään keskimäärin 2,2-kertaiseksi. Astmapotilailla toteutetun glykopyrroniumin populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella Enerzair Breezhaler ­valmisteen annon jälkeen AUC0–24h suureni 27 % potilailla, joiden absoluuttinen GFR oli 58 ml/min, ja pieneni 19 % potilailla, joiden absoluuttinen GFR oli 143 ml/min, verrattuna potilaisiin, joiden absoluuttinen GFR-arvo oli 93 ml/min. Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella lääkittäessä keuhkoahtaumatautipotilaita, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2), glykopyrroniumbromidia voidaan käyttää suositusannoksella.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta indakaterolin, glykopyrroniumin ja mometasonifuroaatin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Enerzair Breezhaler ­valmisteen annon jälkeen. Valmisteen vaikuttavista aineista indakaterolia ja mometasonifuroaattia on kuitenkin tutkittu ainoana lääkkeenä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Indakateroli

Indakaterolin Cmax- ja AUC-arvoissa ei havaittu oleellisia muutoksia lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, eivätkä nämä potilaat eronneet terveistä verrokeista myöskään proteiineihin sitoutumisen suhteen. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tehty tutkimuksia.

Glykopyrronium

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Glykopyrronium poistuu systeemisestä verenkierrosta pääosin erittymällä munuaisten kautta. Glykopyrroniumin maksametabolian heikkenemisen ei oleteta aiheuttavan kliinisesti merkittävää systeemisen altistuksen suurentumista.

Mometasonifuroaatti

Tutkimuksessa arvioitiin 400 mikrog mometasonifuroaattikerta-annoksen inhalaatiota jauheinhalaattorista tutkimushenkilöille, joilla oli lievä (n = 4), keskivaikea (n = 4) tai vaikea (n = 4) maksan vajaatoiminta. Kussakin näistä ryhmistä mometasonifuroaatin huippupitoisuudet plasmassa olivat havaittavissa (vaihteluväli 50–105 pikogrammaa/ml) vain 1 tai 2 tutkittavalla. Havaitut huippupitoisuudet plasmassa ilmeisesti suurenevat maksan vajaatoiminnan vaikeusasteen myötä. Havaittavia pitoisuuksia kuitenkin todettiin vain harvoin (määrityksen kvantifikaatioalaraja oli 50 pikogrammaa/ml).

Muut erityisryhmät

Systeemisessä kokonaisaltistuksessa (AUC) ei havaittu huomattavia eroja japanilaisten ja valkoihoisten välillä indakaterolin, glykopyrroniumin eikä mometasonifuroaatin osalta. Muiden etnisten ryhmien osalta ei ole riittävästi farmakokineettistä tietoa saatavilla. Glykopyrroniumin systeeminen kokonaisaltistus (AUC) voi olla jopa 1,8-kertaisesti suurentunut kevyillä (35 kg) astmapotilailla ja jopa 2,5-kertaisesti suurentunut kevyillä (35 kg) astmapotilailla, joilla on pieni absoluuttinen GFR (45 ml/min).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Indakaterolin, glykopyrroniumin ja mometasonifuroaatin yhdistelmällä ei ole tehty eläintutkimuksia. Seuraavassa esitetään kunkin monoterapian sekä indakateroli/mometasoniyhdistelmähoidon ja indakateroli/glykopyrroniumyhdistelmähoidon ei-kliiniset arvioinnit:

Indakateroli

Indakaterolin beeta2-agonistisesta vaikutuksesta johtuvia kardiovaskulaarisia vaikutuksia olivat koirilla havaitut takykardia, rytmihäiriöt ja sydänlihasvauriot. Jyrsijöillä todettiin lievää nenäontelon ja kurkunpään ärsytystä.

Geenitoksisuustutkimuksissa ei havaittu mutageenisuutta eikä klastogeenisuutta.

Karsinogeenisuutta arvioitiin kaksivuotisessa tutkimuksessa rotalla ja 6 kk pituisessa tutkimuksessa siirtogeenisellä hiirellä. Rotalla havaittiin munasarjojen hyvänlaatuisten leiomyoomien ja munasarjojen sileän lihaksen paikallisen hyperplasian yleistymistä. Tämä vastasi muilla beeta2-agonisteilla ilmoitettuja samankaltaisia havaintoja. Hiirellä ei todettu viitteitä karsinogeenisuudesta.

Kaikki nämä löydökset havaittiin altistuksilla, jotka olivat riittävästi ihmisen odotettavissa olevaa altistusta suuremmat.

Kun indakaterolia annettiin kaneille ihon alle, tiineyteen ja alkion-/sikiönkehitykseen liittyviä haittavaikutuksia havaittiin vasta yli 500‑kertaisilla annoksilla verrattuna altistuksiin, joita saavutetaan ihmisellä päivittäisen 150 mikrog annoksen inhalaation jälkeen (AUC0–24 h-arvon perusteella).

Vaikka indakateroli ei vaikuttanut rottien tavallisiin lisääntymistoimintoihin rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa, pieneni tiineeksi tulleiden F1-jälkeläisten osuus tehdyssä peri- ja postnataalisen kehityksen rottatutkimuksessa, jossa altistus oli 14-kertainen verrattuna indakaterolilla hoidettuihin ihmisiin. Indakateroli ei ollut alkiotoksinen eikä teratogeeninen rotalla eikä kanilla.

Glykopyrronium

Glykopyrroniumin muskariinireseptoriantagonistisista ominaisuuksista johtuviin vaikutuksiin sisältyivät lievä tai kohtalainen syketaajuuden kiihtyminen koirilla, mykiön samentumat rotilla sekä korjautuvat rauhaserityksen vähenemiseen liittyvät muutokset rotilla ja koirilla. Rotilla todettiin lievää ärsytystä tai adaptiivisia muutoksia hengitysteissä. Kaikki nämä löydökset havaittiin altistuksilla, jotka olivat riittävästi ihmisen odotettavissa olevaa altistusta suuremmat.

Genotoksisuustutkimuksissa ei havaittu merkkejä glykopyrroniumin mahdollisista mutageenisistä tai klastogeenisista vaikutuksista. Karsinogeenisuustutkimuksissa transgeenisillä hiirillä suun kautta annettuna ja rotilla inhalaationa annettuna ei ilmennyt viitteitä karsinogeenisuudesta.

Glykopyrronium ei ollut teratogeeninen rotalla eikä kanilla inhalaation jälkeen. Glykopyrronium ja sen metaboliitit eivät merkittävässä määrin läpäisseet istukkaa tiineillä hiirillä, kaneilla ja koirilla. Glykopyrroniumin eläintutkimuksista julkaistut tiedot eivät viittaa lisääntymistoksisuuteen liittyviin huolenaiheisiin. Rotilla ei todettu hedelmällisyyteen eikä jälkeläisten pre- ja postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia.

Mometasonifuroaatti

Kaikki havaitut vaikutukset ovat tyypillisiä glukokortikoidien luokkavaikutuksia, ja ne liittyvät glukokortikoidien farmakologisten vaikutusten korostumiseen.

Mometasonifuroaatilla ei osoitettu geenitoksisia vaikutuksia tavanomaisissa in vitro- ja in vivo ­kokeissa.

Karsinogeenisuustutkimuksissa hiirellä ja rotalla inhaloidun mometasonifuroaatin ei osoitettu suurentavan kasvainten ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi.

Kuten muutkin glukokortikoidit, mometasonifuroaatti on teratogeeninen jyrsijöillä ja kaneilla. Havaittuja vaikutuksia olivat napatyrä rotalla, suulakihalkio hiirellä sekä sappirakon ageneesi, napatyrä ja etukäpälien koukkuasento kanilla. Rotalla, kanilla ja hiirellä havaittiin myös emon painonnousun hidastumista, vaikutuksia sikiön kasvuun (sikiöiden painon pienenemistä ja/tai luutumisen viivästymistä), ja hiirellä havaittiin poikasten eloonjäämisprosentin pienenemistä. Lisääntymistoimintojen tutkimuksissa ihon alle annettu mometasonifuroaatti annoksella 15 mikrog/kg johti tiineyden pitkittymiseen ja vaikeisiin synnytyksiin sekä poikasten eloonjäämisprosentin ja painon pienenemiseen.

Indakaterolin ja glykopyrroniumin yhdistelmä

Indakateroli/glykopyrroniumvalmisteen ei-kliinisten turvallisuustutkimusten löydökset olivat johdonmukaiset ainoana lääkkeenä käytettyjen indakateroli- ja glykopyrroniumkomponenttien tunnettujen farmakologisten vaikutusten kanssa.

Indakateroli/glykopyrroniumvalmisteen aiheuttamat sykkeenmuutokset olivat huomattavammat ja pitkäkestoisemmat kuin ainoana lääkkeenä käytettyjen vaikuttavien aineiden aiheuttamat muutokset.

EKG-käyrässä näkyvien välien lyhentymistä ja systolisen sekä diastolisen verenpaineen laskua todettiin myös. Indakaterolin antoon koirille yksinään tai indakateroli/glykopyrroniumyhdistelmän osana liittyi samankaltainen sydänlihasvaurioiden esiintyvyys ja vaikeusaste.

Indakaterolin ja mometasonifuroaatin yhdistelmä

13 viikon pituisten inhalaatiotoksisuustutkimusten löydökset johtuivat pääasiassa mometasonifuroaattikomponentista, ja ne olivat glukokortikoidien tyypillisiä farmakologisia vaikutuksia. Indakateroliin liittyvää sykkeen nopeutumista havaittiin koirilla indakateroli/mometasonifuroaatin tai pelkän indakaterolin annon jälkeen.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Hypromelloosi

Painomuste

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

30 kuukautta.

Säilytys

Säilytä alle 30°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENERZAIR BREEZHALER inhalaatiojauhe, kapseli, kova
114/46/136 mikrog 30 x 1 fol (inhalaattori ja tunnistin) (74,98 €), 30 x 1 fol (inhalaattori) (74,98 €), 90 x 1 fol (inhalaattori) (203,80 €)

PF-selosteen tieto

Inhalaattorin runko-osa ja suojus on valmistettu akryylinitriilibutadieenistyreenistä (ABS), ja painikkeet on valmistettu metyylimetakrylaatti-ABS:stä. Neulat ja jouset ovat ruostumatonta terästä.

Yksittäispakattu PA/Alu/PVC/Alu-repäisypakkaus. Yksi repäisypakkaus sisältää 10 kovaa kapselia.

Yksittäispakkaus sisältää 10 x 1, 30 x 1 tai 90 x 1 kovaa kapselia sekä 1 inhalaattorin.

Pakkaus sisältää 30 x 1 kovaa kapselia sekä 1 inhalaattorin ja 1 tunnistimen.

Monipakkaus sisältää 150 (15 pakkausta, joissa 10 x 1) kovaa kapselia ja 15 inhalaattoria.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kapselit, joissa on vihreä, läpinäkyvä kansiosa ja väritön, läpinäkyvä runko ja jotka sisältävät valkoista jauhetta. Runko-osaan on mustalla painettu tuotekoodi ”IGM150‑50‑160” kahden mustan viivan ylle, ja kansiosaan on mustalla painettu valmisteen logo, jota ympäröi musta viiva.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Potilaan tulee käyttää kunkin pakkauksen mukana toimitettavaa inhalaattoria. Jokaisen pakkauksen inhalaattori on hävitettävä, kun kaikki pakkauksen kapselit on käytetty.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Käsittely- ja käyttöohjeet

Lue Käyttöohjeet kokonaan ennen kuin käytät Enerzair Breezhaler -valmistetta.

Yksityiskohtaiset ohjeet tunnistimen ja sovelluksen käytöstä, ks. tunnistimen pakkauksessa ja sovelluksen mukana toimitetut käyttöohjeet.

Korvattavuus

ENERZAIR BREEZHALER inhalaatiojauhe, kapseli, kova
114/46/136 mikrog 30 x 1 fol, 30 x 1 fol, 90 x 1 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

R03AL12

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.06.2022

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo


010 613 3200
www.novartis.fi

Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210,
medinfo.nordics@novartis.com