Vertaa PF-selostetta

NORDIMET injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra liuosta sisältää 25 mg metotreksaattia.

Nordimet 7,5 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 0,3 ml injektionestettä, sisältää 7,5 mg metotreksaattia

Nordimet 10 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 0,4 ml injektionestettä, sisältää 10 mg metotreksaattia

Nordimet 12,5 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 0,5 ml injektionestettä, sisältää 12,5 mg metotreksaattia

Nordimet 15 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 0,6 ml injektionestettä, sisältää 15 mg metotreksaattia

Nordimet 17,5 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 0,7 ml injektionestettä, sisältää 17,5 mg metotreksaattia

Nordimet 20 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 0,8 ml injektionestettä, sisältää 20 mg metotreksaattia

Nordimet 22,5 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 0,9 ml injektionestettä, sisältää 22,5 mg metotreksaattia

Nordimet 25 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä, jossa on 1,0 ml injektionestettä, sisältää 25 mg metotreksaattia

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Nordimet on tarkoitettu seuraavien sairauksien hoitoon:

  • aktiivinen nivelreuma aikuispotilailla
  • vaikea aktiivinen juveniili idiopaattinen polyartriitti, kun vaste steroideihin kuulumattomiin tulehduskipulääkkeisiin (NSAID) ei ole ollut riittävä
  • vaikea itsepintainen, vammauttava psoriaasi, johon ei ole saatu riittävää vastetta muilla hoitomuodoilla, kuten valohoidolla, psoraleenin ja ultravioletti A:n yhdistelmällä (PUVA-hoidolla) ja retinoideilla, sekä vaikea nivelpsoriaasi aikuispotilailla
  • remission induktiossa keskivaikeassa steroidihoitoa edellyttävässä Crohnin taudissa aikuispotilailla yhdistelmähoitona kortikosteroidien kanssa ja remission ylläpidossa monoterapiana potilailla, joitka ovat saaneet vasteen metotreksaattiin.

Ehto

Valmistetta saavat määrätä vain lääkärit, jotka ovat perehtyneet lääkevalmisteen eri ominaisuuksiin ja sen vaikutustapaan.

Annostus ja antotapa

Metotreksaattia saavat määrätä vain metotreksaatin käyttöön perehtyneet ja metotreksaattihoidon riskit täydellisesti ymmärtävät lääkärit.

Potilaille, jotka annostelevat metotreksaatin itse, on annettava tarvittavat tiedot ja opetettava oikea pistotekniikka. Ensimmäinen Nordimet-pistos on otettava lääkärin suorassa valvonnassa.

Tärkeä Nordimet-valmisteen annostukseen liittyvä varoitus

Kerran viikossa annostusta vaativan nivelreuman, aktiivisen lastenreuman, tavallisen psoriaasin, nivelpsoriaasin tai Crohnin taudin hoidossa Nordimet-valmistetta saa ottaa vain kerran viikossa. Nordimet-valmisteen käyttöön liittyvät annostusvirheet voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, myös kuoleman. Lue tämä valmisteyhteenvedon kohta erityisen huolellisesti.


Kun siirrytään oraalista antotavasta subkutaaniseen, annosta pitää ehkä pienentää suun kautta annetun metotreksaatin biologisen hyötysuhteen vaihtelun vuoksi.

Foolihappo- tai foliinihappolisää voidaan harkita nykyisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Hoidon kokonaiskestosta päättää lääkäri.

Annostus

Annostus nivelreumaa sairastavilla aikuispotilailla

Suositeltu aloitusannos on 7,5 mg metotreksaattia kerran viikossa annosteltuna ihon alle. Taudin yksilöllisestä aktiivisuudesta ja potilaan sietokyvystä riippuen aloitusannosta voidaan nostaa.
Viikkoannos ei yleensä saa ylittää 25 mg:aa. Yli 20 mg:n viikkoannoksiin liittyy kuitenkin toksisuuden merkittävää lisääntymistä, erityisesti luuydinsuppressiota. Hoitovaste on odotettavissa noin 4-8 viikon kuluttua. Kun haluttu hoitovaste on saavutettu, annosta pienennetään asteittain mahdollisimman pieneen tehokkaaseen ylläpitoannokseen. Oireet saattavat palata hoidon lopettamisen jälkeen.

Nivelreuman hoitaminen metotreksaatilla on pitkäaikaista hoitoa.

Annostus tavallista psoriaasia ja nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla

Idiosynkraattisten haittavaikutusten selvittämiseksi on suositeltavaa antaa koeannoksena 5-10 mg subkutaanisesti viikkoa ennen hoidon aloittamista. Suositeltu aloitusannos on 7,5 mg metotreksaattia kerran viikossa. Annosta nostetaan asteittain, mutta yleensä metotreksaatin viikkoannos ei saa olla enempää kuin 25 mg. Yli 20 mg:n viikkoannoksiin liittyy toksisuuden merkittävää lisääntymistä, erityisesti luuydinsuppressiota. Hoitovaste on yleensä odotettavissa noin 2-6 viikon kuluttua. Hoitoa jatketaan tai se keskeytetään silloin kliinisen taudinkuvan ja laboratorioarvojen muutosten mukaan.

Kun haluttu hoitovaste on saavutettu, annosta pienennetään asteittain mahdollisimman pieneen tehokkaaseen ylläpitoannokseen. Harvoissa poikkeustapauksissa 25 mg:aa suurempi annos voi olla kliinisesti perusteltu, mutta se ei saa ylittää metotreksaatin maksimiannosta 30 mg/viikko, koska tällöin toksisuus lisääntyy merkittävästi.

Vaikean tavallisen psoriaasin ja nivelpsoriaasin metotreksaattihoito on pitkäaikaista hoitoa.

Annostus Crohnin tautia sairastavilla aikuispotilailla

Induktiohoito: 25 mg/viikko annosteltuna ihon alle.

Kun yhdistelmähoidon riittävä hoitovaste on saavutettu, kortikosteroideja tulisi vähentää. Hoitovaste on odotettavissa 8–12 viikon kuluttua.

Ylläpitohoito: 15 mg/viikko annosteltuna ihon alle monoterapiana, jos potilas on saavuttanut remission.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Iäkkäiden potilaiden annoksen pienentämistä on syytä harkita, koska maksan ja munuaisten toiminta heikkenee ja folaattivarastot pienenevät iän myötä (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Metotreksaattia on annettava varoen potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (katso kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ). Annosta säädetään seuraavasti:

Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)

Annos

≥ 60

100 %

30–59

50 %

< 30

Nordimetin käyttö on vasta-aiheista

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Metotreksaattia on annettava hyvin varoen, jos ollenkaan, merkittävää maksasairautta sairastaville tai sairastaneille potilaille, erityisesti jos maksasairaus johtuu alkoholista. Jos bilirubiinipitoisuus on > 5 mg/dl (85,5 µmol /l), metotreksaatin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Käyttö potilaille, joilla on kolmas jakaantumistila (pleuraeffuusio, askiitti)

Metotreksaatin puoliintumisaika voi pidentyä nelinkertaiseksi potilailla, joilla on kolmas jakaantumistila. Siksi metotreksaattiannoksen pienentäminen tai joissakin tapauksissa käytön lopettaminen voi olla tarpeen (ks. kohdat Farmakokinetiikka ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Annostus alle 16-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla on juveniili idiopaattinen polyartriitti

Suositeltu annos on 10-15 mg/m2 kehon pinta-alan neliömetriä kohti kerran viikossa.
Hoitoon vastaamattomissa tapauksissa viikoittaista annosta voidaan suurentaa korkeintaan 20 mg:aan kehon pinta-alan neliömetriä kohti kerran viikossa. Seurantatiheyttä on kuitenkin syytä lisätä, jos annosta suurennetaan. Parenteraalinen käyttö rajoittuu ihonalaiseen injektioon. Juveniilia idiopaattista polyartriittia sairastavat potilaat on aina lähetettävä lasten ja nuorten hoitoon erikoistuneeseen reumayksikköön.

Nordimetin tehoa ja turvallisuutta alle 3-vuotiailla lapsilla ei ole varmistettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Potilaalle on kerrottava selkeästi, että Nordimetia annetaan kerran viikossa. On suositeltavaa valita tietty viikonpäivä säännölliseksi injektiopäiväksi.

Nordimet on tarkoitettu ihonalaiseen käyttöön (katso kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Lääkevalmiste on vain kertakäyttöön. Liuos tarkistetaan silmämääräisesti ennen sen käyttöä.

Käyttökelpoista on vain kirkas liuos, jossa ei näy yhtään hiukkasia.

Metotreksaatin joutumista iholle tai limakalvoille on vältettävä. Jos lääkevalmistetta joutuu iholle tai limakalvolle, altistunut alue on välittömästi huuhdeltava runsaalla vedellä (katso kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Katso pakkausselosteesta esitäytetyn kynän käyttöohjeet.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Vaikea maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiini > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (katso kohta Annostus ja antotapa).
  • Alkoholin väärinkäyttö.
  • Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
  • Aiemmin todetut verisoluihin liittyvät muutokset, kuten luuytimen hypoplasia, leukopenia, trombosytopenia tai merkittävä anemia.
  • Immuunipuutos.
  • Vaikeat, akuutit tai krooniset infektiot, kuten tuberkuloosi ja HIV.
  • Suutulehdus, suuontelon haavaumat ja tiedossa olevat aktiiviset maha-suolikanavan haavaumat.
  • Raskaus ja imetys (katso kohta Raskaus ja imetys).
  • Samanaikainen rokotus elävällä rokotteella.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Potilaille on kerrottava selkeästi, että lääkevalmisteannos annetaan kerran viikossa, ei joka päivä. Metotreksaatin vääränlainen käyttö voi johtaa vakaviin haittavaikutuksiin ja jopa kuolemaan. Sekä terveydenhoidon ammattilaisille että potilaille on annettava selvät ohjeet.

Hoitoa saavia potilaita pitää seurata asianmukaisesti, jotta mahdolliset toksisten vaikutusten merkit tai haittavaikutukset voidaan havaita ja arvioida viipymättä. Siitä syystä vain antimetaboliittihoitoon perehtyneet lääkärit saavat antaa potilaalle metotreksaattia, tai sen käytön on tapahduttava tällaisten lääkärien valvonnassa.

Koska vaikeat tai jopa kuolemaan johtavat toksiset reaktiot ovat mahdollisia, lääkärin pitää kertoa potilaille kaikista hoitoon liittyvistä riskeistä (kuten toksisuuden varhaisista merkeistä ja oireista) ja suositelluista turvatoimista. Potilaille on kerrottava, että jos myrkytysoireita ilmenee, on välittömästi otettava yhteyttä lääkäriin ja että myrkytysoireita on sen jälkeen seurattava säännöllisesti (myös laboratoriokokein).

Yli 20 mg:n viikkoannoksiin liittyy kuitenkin toksisuuden merkittävää lisääntymistä, erityisesti luuydinsuppressiota.

Metotreksaatti ei saa joutua kosketukseen ihon tai limakalvon kanssa. Kontaminaation sattuessa kyseinen alue täytyy huuhdella runsaalla vedellä.

Raskaus ja hedelmällisyys

Hedelmällisyys

Metotreksaatin on ilmoitettu aiheuttavan ihmisille oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja amenorreaa hoidon aikana ja lyhyen aikaa hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi metotreksaatti vaikuttaa spermatogeneesiin ja oogeneesiin annostelun aikana, ja se voi vähentää hedelmällisyyttä. Nämä vaikutukset saattavat olla palautuvia, kun hoito keskeytetään.

Teratogeenisyys - lisääntymiseen kohdistuvat riskit

Metotreksaatti aiheuttaa ihmisille sikiötoksisuutta, keskenmenoja ja kehityshäiriöitä. Tämän vuoksi naisten kanssa, jotka voivat tulla raskaaksi, on keskusteltava mahdollisista lisääntymiseen, keskenmenoon ja synnynnäisiin epämuodostumiin kohdistuvista riskeistä (ks. kohta Raskaus ja imetys). Ennen Nordimet-hoidon aloittamista on varmistettava, ettei potilas ole raskaana. Jos valmisteella hoidetaan hedelmällisessä iässä olevaa naista, pitää tehokkaasta ehkäisystä huolehtia hoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Ohjeita tehokkaasta ehkäisystä miehille on kohdassa Raskaus ja imetys.

Suositeltavat tutkimukset ja turvatoimet

Ennen metotreksaattihoidon aloittamista tai ennen metotreksaattihoidon jatkamista tauon jälkeen

Täydellinen verenkuva ja erittelylaskenta, verihiutaleet, maksaentsyymit, bilirubiini, seerumin albumiini, keuhkokuva ja munuaisten toimintakokeet tulee suorittaa. Tuberkuloosi ja hepatiitti pitää sulkea pois, jos se on kliinisesti aiheellista.

Hoidon aikana

Seuraavat tutkimukset on tehtävä kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana kerran viikossa, sen jälkeen seuraavan kuukauden aikana joka toinen viikko leukosyyttimäärän ja potilaan tilan vakauden mukaan, sitten seuraavan puolen vuoden aikana vähintään kerran kuussa ja sen jälkeen vähintään kolmen kuukauden välein.

Tiheämpää seurantaa tulee harkita myös silloin, kun annosta nostetaan. Erityisesti iäkkäitä potilaita on tutkittava useammin, jotta toksisuuden merkit havaitaan varhaisessa vaiheessa.

Suun ja nielun tutkiminen limakalvomuutosten varalta

  • Täydellinen verenkuva ja erittelylaskenta sekä verihiutaleet
    Metotreksaatti voi äkillisesti estää verenmuodostusta jopa ilmeisen turvallisia annoksia käytettäessä. Jos leukosyytti- tai verihiutalearvot laskevat huomattavasti, on hoito keskeytettävä välittömästi ja potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa. Potilaita tulee kehottaa ilmoittamaan mahdollisista infektioon viittaavista merkeistä ja oireista. Samanaikaisesti hematotoksisia lääkevalmisteita (kuten leflunomidia) saavien potilaiden verenkuvaa ja verihiutaleita on seurattava tarkkaan.
  • Maksan toimintakokeet

    Hoitoa ei saa aloittaa tai se pitää keskeyttää, jos maksan toimintakokeissa, maksabiopsiassa tai muissa kajoamattomissa maksafibroositutkimuksissa ilmenee jatkuvia tai huomattavia poikkeavuuksia.

    Transaminaasitasojen tilapäistä kohoamista kaksin- tai kolminkertaisiksi viitealueen ylärajaan nähden on ilmoitettu 13‑20 %:lla potilaista. Jatkuvasti koholla olevat maksaentsyymiarvot ja/tai seerumin albumiinipitoisuuden väheneminen voivat viitata vaikeaan maksatoksisuuteen. Annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä on syytä harkita, jos maksaentsyymiarvot ovat jatkuvasti koholla.

    Maksan toimintatestit eivät välttämättä paljasta histologisia muutoksia, fibroosia tai harvinaisissa tapauksissa myöskään maksakirroosia. Joissakin kirroositapauksissa transaminaasiarvot ovat normaalit. Tästä syystä on maksan toimintatestien lisäksi harkittava kajoamattomien diagnostiikkamenetelmien käyttöä. Maksabiopsiaa on syytä harkita yksilökohtaisesti ottaen huomioon potilaan komorbiditeetit, anamneesi ja biopsiaan liittyvät riskit. Maksatoksisuuden riskitekijöitä ovat aiempi alkoholin liikakäyttö, jatkuvasti koholla olevat maksaentsyymiarvot, anamneesissa maksasairaus, perinnöllinen maksasairaus suvussa, diabetes, lihavuus, anamneesissa merkittävä altistuminen maksatoksisille lääkkeille tai aineille ja pitkäkestoinen metotreksaattihoito.

    Metotreksaattihoidon aikana ei saa käyttää muita maksatoksisia lääkkeitä, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Alkoholin käyttöä pitää välttää (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset). Muita maksatoksisia lääkkeitä samanaikaisesti käyttävien potilaiden maksaentsyymejä tulee tarkkailla erityisen huolellisesti.

    Insuliinista riippuvaista diabetesta sairastavien hoidossa on oltava erityisen tarkkaavainen, koska potilaille voi yksittäisissä tapauksissa kehittyä metotreksaattihoidon aikana maksakirroosi, vaikka transaminaasipitoisuudet eivät kasva.

  • Munuaisten toiminta
    Munuaisten toimintaa on seurattava munuaisten toimintakokeilla ja virtsakokeilla (ks. myös kohdat Annostus ja antotapa ja Vasta-aiheet). Jos seerumin kreatiniini on koholla, annosta on pienennettävä. Koska metotreksaatti eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, konsentraatio seerumissa saattaa kohota potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Tämä voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt (esim. iäkkäillä), potilaita tulee seurata tiheämmin. Tämä koskee erityisesti niitä tilanteita, kun samanaikaisesti annostellaan metotreksaatin eliminoitumiseen vaikuttavia lääkkeitä, jotka aiheuttavat munuaisvaurioita (esim. NSAID-lääkkeet) tai jotka mahdollisesti heikentävät veren muodostusta. Potilaille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, ei suositella samanaikaista steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden käyttöä. Dehydraatio saattaa myös lisätä metotreksaatin toksisuutta.
  • Hengityselinten tutkiminen
    Potilaalta tiedustellaan keuhkojen vajaatoimintaoireista ja tarvittaessa tehdään keuhkojen toimintakokeita. Akuuttia tai kroonista interstitiaalista keuhkotulehdusta, usein liittyneenä veren eosinofiliaan, saattaa esiintyä, ja kuolemantapauksia on raportoitu. Tyypillisiä oireita ovat hengenahdistus, yskä (erityisesti kuiva yskä), rintakipu ja kuume, joiden varalta potilaat on tutkittava jokaisella seurantakäynnillä. Potilaille on kerrottava pneumoniitin riskistä ja heitä on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin välittömästi, jos heillä ilmenee sitkeää yskää tai hengenahdistusta.

    Lisäksi on raportoitu keuhkojen alveolaarisesta verenvuodosta käytettäessä metotreksaattia reumatologisissa ja niihen liittyvissä käyttöaiheissa. Se saattaa liittyä myös verisuonitulehdukseen ja muihin komorbiditeetteihin. Kun keuhkojen alveolaarista verenvuotoa epäillään, on harkittava välittömiä tutkimuksia diagnoosin vahvistamiseksi.

    Metotreksaattihoito on lopetettava, jos potilas saa keuhko-oireita, ja hänet on tutkittava perusteellisesti (otettava myös keuhkokuva) infektion ja kasvainten poissulkemiseksi. Jos metotreksaatin aiheuttamaa keuhkosairautta epäillään, on aloitettava kortikosteroidihoito eikä metotreksaattihoitoa saa aloittaa uudelleen.

    Metotreksaatin aiheuttaman keuhkosairauden jälkeen tilanne ei aina palaudu täysin.

    Keuhko-oireet vaativat nopeaa diagnoosia ja metotreksaattihoidon lopettamista. Metotreksaatin aiheuttamat keuhkosairaudet, kuten keuhkokuume, voivat ilmetä akuutisti hoidon missä tahansa vaiheessa, ne eivät aina palaudu ja niitä on todettu kaikilla annostasoilla (myös pienillä annoksilla, kuten 7,5 mg/viikko).

    Metotreksaattihoidon aikana voi ilmetä opportunistinen infektio, kuten keuhkokuumetta aiheuttava Pneumocystis jiroveci -infektio, joka voi aiheuttaa kuoleman. Jos potilaalla on keuhko-oireita, on otettava huomioon Pneumocystis jiroveci -infektion mahdollisuus.

    Erityistä huolellisuutta on noudatettava sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on keuhkojen vajaatoimintaa.
  • Yleiset turvatoimet
    Koska metotreksaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään, se saattaa heikentää rokotusvastetta ja vaikuttaa immunologisten testien tulokseen. Metotreksaattihoidon aikana ei saa antaa rokotusta elävillä rokotteilla.

    Erityistä tarkkaavaisuutta on noudatettava inaktiivisten kroonisten infektioiden tapauksessa (esim. herpes zoster, tuberkuloosi, hepatiitti B tai C) niiden mahdollisen aktivoitumisen takia.

Pieniannoksista metotreksaattihoitoa saavilla potilailla saattaa esiintyä pahanlaatuisia lymfoomia, ja tällöin hoito on keskeytettävä. Ellei lymfooma häviä spontaanisti, potilaalle on aloitettava solunsalpaajahoito.

Metotreksaatin eliminaation puoliintumisaika plasmassa on pitkittynyt potilailla, joilla esiintyy patologista nesteen kertymistä onteloihin (”kolmas jakautumistila”), kuten askiitti tai pleuraalisia effuusioita. Pleuraaliset effuusiot ja askites tulee dreneerata ennen metotreksaattihoidon aloittamista.

Oksentelun, ripulin ja suutulehduksen kaltaiset tilat voivat lisätä metotreksaatin toksisuutta, koska vaikuttavan aineen pitoisuus kasvaa niiden yhteydessä. Silloin metotreksaattihoito on keskeytettävä, kunnes oireet häviävät.

Ripuli ja haavainen suutulehdus voivat olla toksisia vaikutuksia ja edellyttää hoidon keskeyttämistä, koska muuten seurauksena voi olla hamorraginen enteriitti tai suolen puhkeamisesta aiheutuva kuolema. Jos veristä oksennusta taikka mustaa tai veristä ulostetta ilmenee, hoito on keskeytettävä.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Metotreksaattia saavilla potilailla on raportoitu progressiivisia multifokaalisia leukoenkefalopatiatapauksia (PML), useimmiten silloin, kun metotreksaattia on käytetty yhdessä muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia voi johtaa kuolemaan. Siksi sairauden mahdollisuus on otettava huomioon erotusdiagnoosissa immunosuppressiopotilailla, joilla on uusia tai pahentuneita neurologisia oireita.

Vitamiinivalmisteet tai muut foolihappoa, foliinihappoa tai niiden johdannaisia sisältävät tuotteet saattavat vähentää metotreksaatin tehoa.

Käyttöä alle 3-vuotiaille ei suositella, sillä tehosta ja turvallisuudesta tällä ryhmällä ei ole riittävästi tutkimustietoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sädehoidon aiheuttama dermatiitti ja auringonpolttamat voivat ilmaantua uudelleen metotreksaattihoidon aikana (recall-ilmiö). Psoriaasileesiot voivat pahentua ultraviolettisäteilyn ja samanaikaisen metotreksaattiannostelun aikana.

Folaattiantagonistien, esim. trimetopriimin/sulfametoksatsolin, samanaikaisen annostelun on harvoissa tapauksissa ilmoitettu aiheuttavan akuuttia megaloblastista pansytopeniaa.

Enkefalopatiaa/leukoenkefalopatiaa on ilmoitettu metotreksaattihoitoa saavilla syöpäpotilailla, eikä niitä voida sulkea pois annettaessa metotreksaattihoitoa muihin kuin onkologisiin käyttöaiheisiin.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohden eli se on käytännöllisesti katsoen ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Tulehduskipulääkkeet, myös asetyylisalisyylihappo

Eläinkokeissa tulehduskipulääkkeiden, kuten salisyylihapon, todettiin aiheuttavan metotreksaatin tubulaarisen erityksen vähenemistä ja lisäävän siten sen toksisia vaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa nivelreumapotilaille annettiin samanaikaisesti myös steroideihin kuulumatonta tulehduskipulääkettä ja salisyylihappoa, ei havaittu haittavaikutuksia. Nivelreuman hoitoa tällaisilla lääkevalmisteilla voidaan jatkaa, kun annetaan pieniannoksista metotreksaattihoitoa, mutta se on tehtävä tiiviissä seurannassa.

Maksatoksisuus

Metotreksaatin hepatotoksisten vaikutusten todennäköisyys suurenee säännöllisen alkoholin käytön myötä sekä silloin, jos muita maksatoksisia lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Metotreksaatin käytön aikana on vältettävä alkoholin käyttöä.

Potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti muita maksatoksisia tai hematotoksisia lääkevalmisteita (esim. leflunomidi, atsatiopriini, retinoidit, sulfasalatsiini), on tarkkailtava mahdollisen lisääntyneen maksatoksisuuden varalta.

Hematotoksiset lääkevalmisteet

Muiden hematotoksisten lääkevalmisteiden (esim. metamitsolin) käyttö lisää metotreksaatin huomattavaa hematotoksista vaikutusta.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

On tiedostettava metotreksaatin ja kouristuksia estävien lääkevalmisteiden (metotreksaattipitoisuuden pieneneminen) ja 5-fluorourasiilin (5-fluorourasiilin t½ koholla) farmakokineettiset yhteisvaikutukset.

Muutokset metotreksaatin hyötyosuudessa

Salisylaatit, fenyylibutatsoni, fenytoiini, barbituraatit, rauhoittavat lääkevalmisteet, oraaliset ehkäisyvalmisteet, tetrasykliinit, amidopyriinijohdannaiset, sulfonamidit ja p-aminobentsoehappo syrjäyttävät metotreksaatin seerumin albumiiniin sitoutumisessa ja lisäävät siten sen biologista hyötyosuutta (epäsuora annoksen kasvu).

Probenesidi ja heikot orgaaniset hapot voivat myös heikentää metotreksaatin tubulaarista eritystä ja suurentaa epäsuorasti sen annosta.

Antibiootit, kuten penisilliini, glykopeptidit, sulfonamidit, siprofloksasiini ja kefalotiini, voivat yksittäistapauksissa heikentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa niin, että samanaikaisesti voi esiintyä seerumin metotreksaattipitoisuuksien nousua sekä hemato- ja gastrointestinaalista toksisuutta.

Oraaliset antibiootit kuten tetrasykliinit, kloramfenikoli ja imeytymättömät laajakirjoiset antibiootit voivat vaikuttaa metotreksaatin imeytymiseen suolistosta tai häiritä enerohepaattista kiertoa estämällä suolistoflooran kasvua tai heikentämällä bakteerivälitteistä metaboliaa.

Kolestyramiini voi lisätä metotreksaatin ei-renaalista eliminaatiota keskeyttämällä enterohepaattisen kierron. Viivästynyttä metotreksaatin puhdistumaa pitää harkita annettaessa sitä yhdessä muiden sytostaattilääkeiden kanssa.

Metotreksaatin ja protonipumpun estäjien, kuten omepratsolin tai pantopratsolin, samanaikaisella annolla voi olla yhteisvaikutuksia: metotreksaatin ja omepratsolin samanaikainen anto hidasti metotreksaatin poistumista munuaisten kautta. Yhdessä tapauksessa on pantopratsolin yhteydessä raportoitu 7‑hydroksimetotreksaatin metaboliitin munuaispoistuman estymistä, johon liittyi lihaskipuja ja vilunväristyksiä.

Lääkkeet, joilla voi olla luuytimeen kohdistuvia haittavaikutuksia

Luuytimeen mahdollisesti haitallisesti vaikuttavia lääkevalmisteita (esim. sulfonamidit, trimetopriimisulfametoksatsoli, kloramfenikoli, pyrimetamiini) käytettäessä tai niiden käytössä ennen metotreksaatin antoa on otettava huomioon, että verenmuodostus voi heiketä voimakkaasti.

Folaattimetabolia

Folaatinpuutosta aiheuttavien valmisteiden (esim. sulfonamidit, trimetopriimi/sulfametoksatsoli) samanaikainen antaminen saattaa lisätä metotreksaatin toksisuutta. Siksi näiden lääkeaineiden käyttöä on seurattava erityisen tarkasti, jos potilaalla on jo foolihaponpuutosta.

Toisaalta vitamiinivalmisteet tai muut foolihappoa, foliinihappoa tai niiden johdannaisia sisältävät tuotteet saattavat heikentää metotreksaatin tehoa samanaikaisesti annosteltaessa.

Dityppioksidi vahvistaa metotreksaatin vaikutusta folaattiaineenvaihduntaan ja lisää aineen toksisuutta aiheuttaen vaikeaa ja vaikeasti ennustettavaa myelosuppressiota ja stomatiittia. Vaikka vaikutusta voidaan vähentää antamalla potilaalle kalsiumfolinaattia, dityppioksidin ja metotreksaatin samanaikaista käyttöä on vältettävä.

Vaikka metotreksaatin ja sulfasalatsiinin yhdistelmä voi sulfasalatsiinin aiheuttaman foolihapposynteesin estymisen seurauksena lisätä metotreksaatin tehokkuutta ja sen myötä myös haittavaikutuksia, tällaisia haittavaikutuksia on todettu vain yksittäisillä potilailla useiden tutkimusten yhteydessä.

Muut reumalääkkeet

Metotreksaatin toksisten vaikutuksien ei yleensä odoteta lisääntyvän, kun metotreksaatti annostellaan samanaikaisesti muiden reumalääkkeiden kanssa (esim. kultayhdisteet, penisillamiini, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, atsatiopriini, siklosporiini).

Siklosporiini

Silkosporiini voi potentoida metotreksaatin tehoa ja toksisuutta. Munuaisten toiminnanhäiriön riski suurenee. Myös liiallinen immunosuppressio ja siihen liittyvät komplikaatiot ovat biologisesti mahdollisia.

Teofylliini ja kofeiini

Metotreksaatti saattaa vähentää teofylliinin puhdistumaa. Teofylliinin pitoisuuksia pitää seurata, kun sitä käytetään samanaikaisesti metotreksaatin kanssa.

Kofeiinia tai teofylliiniä sisältävien juomien (kahvi, kofeiinia sisältävät virvoitusjuomat, musta tee) liiallista nauttimista pitää välttää metotreksaattihoidon aikana, koska metotreksaatin teho voi heiketä johtuen mahdollisesta metotreksaatin ja metyyliksantiinin yhteisvaikutuksesta adenosiinireseptoreihin.

Leflunomidi

Pansytopenian esiintyvyys voi lisääntyä, kun leflunomidia annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Metotreksaatti suurentaa merkaptopuriinin pitoisuutta plasmassa. Siksi metotreksaatin ja merkaptopuriinin samanaikainen käyttö voi vaatia annoksen muuttamista.

Immunomoduloivat lääkkeet

Erityisesti ortopedisten leikkausten yhteydessä, jolloin infektioherkkyys on suuri, metotreksaatin käytössä samanaikaisesti immuunipuolustukseen vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa on noudatettava varovaisuutta.

Sädehoito

Metotreksaattihoidon aikana annettu sädehoito voi lisätä pehmytkudosten ja luuston nekroosin riskiä.

Rokotteet

Koska metotreksaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään, se saattaa heikentää rokotusvastetta ja vaikuttaa immunologisten testien tulokseen (immunologisiin menetelmiin, joilla mitataan immuunireaktiota). Metotreksaattihoidon aikana potilasta ei pidä rokottaa valmisteilla, jotka sisältävät eläviä rokotteita (katso kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / naisten ehkäisymenetelmät

Naiset eivät saa tulla raskaaksi metotreksaattihoidon aikana, ja metotreksaattihoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ennen hoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille on kerrottava, että metotreksaatti voi aiheuttaa epämuodostumia, ja raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen hoidon aloittamista asianmukaisin menetelmin, kuten raskaustestin avulla. Hoidon aikana raskaustestejä toistetaan kliinisen tarpeen mukaisesti (esimerkiksi ehkäisytauon vuoksi).

Hedelmällisessä iässä oleville naisille on annettava tietoa sopivista ehkäisymenetelmistä ja raskauden suunnittelusta.

Miesten ehkäisymenetelmät

Toistaiseksi ei tiedetä, siirtyykö metotreksaatti siemennesteeseen. Eläinkokeissa metotreksaatin on todettu olevan genotoksista eikä sen genotoksisia vaikutuksia ihmisen spermaan voida siksi sulkea pois täysin. Rajallinen kliininen näyttö ei viittaa siihen, että isän altistuminen pienille metotreksaattiannoksille (alle 30 mg/viikossa) lisäisi sikiön epämuodostumien tai raskauden keskenmenon riskiä. Suuremmista annoksista ei ole riittäviä tietoja, jotta voitaisiin arvioida isän altistumisen vaikutuksia sikiön epämuodostumien tai raskauden keskenmenon riskiin. Seksuaalisesti aktiivisille miehille ja heidän naispuoliselle kumppanilleen on suositeltava varotoimenpiteenä luotettavaa ehkäisymenetelmää miespotilaan hoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan metotreksaattihoidon loppumisen jälkeen. Miespotilas ei saa luovuttaa spermaa hoidon aikana eikä kuuteen kuukauteen metotreksaattihoidon lopettamisesta.

Raskaus

Metotreksaatti on vasta-aiheista raskauden aikana muutoin kuin syövän hoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas tulee raskaaksi metotreksaattihoidon aikana tai kuuden kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta, hänelle on kerrottava hoidon mahdollisista vaikutuksista lapseen ja varmistettava sikiön normaali kehittyminen ultraäänitutkimuksin. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta etenkin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Metotreksaatin on todettu olevan ihmisellä teratogeeninen. Sen on ilmoitettu aiheuttavan sikiökuolemia ja/tai synnynnäisiä epämuodostumia (esim. kallossa, sydämessä ja verisuonistossa, keskushermostossa ja raajoissa).

Metotreksaatti on voimakas ihmisen teratogeeni, joka raskauden aikana annettuna lisää spontaanien keskenmenojen, sikiön kasvuhäiriöiden ja synnynnäisten epämuodostumien riskiä.

Pientä annosta (alle 30 mg/viikossa) saaneista raskaana olevista naisista 42,5 prosentin on raportoitu saaneen spontaanin keskenmenon, kun taas samaa sairautta sairastavista muilla lääkkeillä kuin metotreksaatilla hoidetuista raskaana olevista potilaista 22,5 prosentin on raportoitu saaneen keskenmenon.

Raskausaikanaan pientä annosta (alle 30 mg/viikossa) saaneiden synnyttäneiden naisten lapsista 6,6 prosentilla on raportoitu olevan merkittäviä synnynnäisiä vikoja, kun taas samaa sairautta sairastavista muilla lääkkeillä kuin metotreksaatilla hoidettujen synnyttäneiden naisten lapsista noin 4 prosentilla oli kehityshäiriöitä.

Saatavana ei ole riittävästi tietoa raskaana olevien potilaiden altistumisesta suurille metotreksaattiannoksille (yli 30 mg/viikossa), mutta sen voidaan odottaa aiheuttavan enemmän spontaaneja keskenmenoja ja synnynnäisiä epämuodostumia.

Normaaliraskauksia on raportoitu tapauksissa, joissa metotreksaattihoito on keskeytetty ennen raskaaksi tulemista.

Imetys

Koska metotreksaatti erittyy ihmisen rintamaitoon ja sillä voi olla imeväiseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia, hoito on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos metotreksaatin käyttö tänä aikana on välttämätöntä, rintaruokinta on lopetettava ennen hoitoa.

Hedelmällisyys

Metotreksaatti vaikuttaa siemennesteen ja sukusolujen kehitykseen ja voi heikentää hedelmällisyyttä. Metotreksaatin on raportoitu aiheuttavan ihmisille oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja amenorreaa. Nämä vaikutukset näyttävät useimmissa tapauksissa olevan korjautuvia, kun hoito lopetetaan.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Nordimet-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Hoidon aikana voi esiintyä keskushermosto-oireita, kuten väsymystä ja sekavuutta.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuustiedoista

Vaikeimpia metotreksaatin aiheuttamia haittavaikutuksia ovat mm. luuydinsuppressio, keuhko-, maksa-, munuais- ja hermotoksisuus, tromboemboliset tapahtumat, anafylaktinen shokki ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Yleisimpiä (hyvin yleinen) metotreksaatin haittavaikutuksia ovat gastrointestinaaliset häiriöt (esim. stomatiitti, dyspepsia, vatsakipu, pahoinvointi, ruokahaluttomuus), maksan toimintakokeiden poikkeavat tulokset (kohonneet alaniiniaminotransferaasi- (ALAT), aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), bilirubiini- ja alkalinen fosfataasi-arvot). Muita yleisiä (yleinen) haittavaikutuksia ovat leukopenia, anemia, trombosytopenia, päänsärky, väsymys, uneliaisuus, keuhkokuume, interstitiaalinen alveoliitti/pneumoniitti, usein liittyneenä eosinofiliaan, suun haavaumat, ripuli, eksanteema, eryteema, pruritus.

Merkittävimpiä haittavaikutuksia ovat hematopoieettisen järjestelmän heikkeneminen ja gastrointestinaaliset häiriöt.

Seuraavassa on luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti:
Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kunkin esiintymistiheysryhmän haittavaikutukset on ilmoitettu vakavimmasta lievimpään.

Infektiot

Melko harvinainen: Nielutulehdus.

Harvinainen: Infektio (mukaan luettuna inaktiivisten kroonisten infektioiden uudelleenaktivoituminen), sepsis, sidekalvontulehdus.

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Hyvin harvinainen: lymfooma (katso ”kuvaus” jäljempänä).

Veri ja imukudos

Yleinen: Leukopenia, anemia, trombosytopenia.

Melko harvinainen: Pansytopenia.

Hyvin harvinainen: Agranulosytoosi, vaikeat luuydindepressiojaksot, lymfoproliferatiiviset häiriöt (katso ”kuvaus alla”).

Tuntematon: Eosinofilia.

Immuunijärjestelmä

Harvinainen: Allergiset reaktiot, anafylaktinen sokki, hypogammaglobulinemia.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Melko harvinainen: Diabeteksen puhkeaminen.

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinainen: Masennus, sekavuus.

Harvinainen: Mielialanvaihtelut.

Hermosto

Yleinen: Päänsärky, väsymys, uneliaisuus.

Melko harvinainen: Heitehuimaus.

Hyvin harvinainen: Kipu, lihasheikkous, parestesia/hyporestesia, makuaistin muutokset (metallin maku), kouristukset, meningismi, akuutti aseptinen meningiitti, halvaus.

Tuntematon: Enkefalopatia/leukoenkefalopatia.

Silmät

Harvinainen: Näköhäiriöt.

Hyvin harvinainen: Heikentynyt näkö, retinopatia.

Sydän

Harvinainen: Perikardiitti, perikardiaalinen effuusio, perikardiaalinen tamponaatio.

Verisuonisto

Harvinainen: Hypotensio, tromboemboliset tapahtumat.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen: Keuhkokuume, interstitiaalinen alveoliitti/pneumoniitti, usein liittyneenä eosinofiliaan.
Mahdollisesti vakavaan keuhkovaurioon (interstitielli pneumoniitti) viittaavia oireita ovat: kuiva, limaa tuottamaton yskä, hengenahdistus ja kuume.

Harvinainen: Keuhkofibroosi, Pneumocystis jíroveci -keuhkokuume, hengenahdistus ja astma, pleuraalinen effuusio.

Tuntematon: Nenäverenvuoto, keuhkojen alveolaarinen verenvuoto.

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: Stomatiitti, dyspepsia, pahoinvointi, ruokahaluttomuus, vatsakipu.

Yleinen: Suun haavaumat, ripuli.

Melko harvinainen: Maha-suolikanavan haavaumat ja verenvuoto, enteriitti, oksentelu, pankreatiitti.

Harvinainen: Ientulehdus.

Hyvin harvinainen: Hematemeesi, hematorrea, toksinen megakoolon.

Maksa ja sappi (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Hyvin yleinen: Maksan toimintakokeiden poikkeavat tulokset (kohonneet ALAT-, ASAT-, alkalinen fosfataasi- ja bilirubiiniarvot).

Melko harvinainen: Kirroosi, fibroosi ja rasvamaksa, seerumin albumiinipitoisuuden lasku.

Harvinainen: Akuutti hepatiitti.

Hyvin harvinainen: Maksan vajaatoiminta.

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: Eksanteema, eryteema, pruritus.

Melko harvinainen: Valoherkistyneisyys, hiustenlähtö, reumakyhmyjen lisääntyminen, ihon haavaumat, herpes zoster, verisuonitulehdus, herpetiforminen ihottuma, urtikaria.

Harvinainen: Lisääntynyt pigmentaatio, akne, petekiat, ekkymoosi, allerginen verisuonitulehdus.

Hyvin harvinainen: Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä), kynsien pigmenttimuutosten lisääntyminen, akuutti kynnenvierustulehdus, furunkuloosi, telangiektasia.

Tuntematon: Ihon kesiminen / hilseilevä ihottuma.

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen: Nivelsärky, lihassärky, osteoporoosi.

Harvinainen: Rasitusmurtuma.

Tuntematon: Leuan osteonekroosi (lymfoproliferatiivisen häiriön seurauksena).

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen: Virtsarakon tulehdus ja haavaumat, heikentynyt munuaisten toiminta, virtsaamishäiriöt.

Harvinainen: Munuaisten vajaatoiminta, oliguria, anuria, elektrolyyttihäiriöt.

Tuntematon: Proteinuria.

Sukupuolielimet ja rinnat

Melko harvinainen: Emättimen tulehdus ja haavaumat.

Hyvin harvinainen: Libidon heikkeneminen, impotenssi, gynekomastia, oligospermia, kuukautishäiriöt, emätinvuodot.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Harvinainen: Kuume, huonosti paraneva haava.

Tuntematon: Astenia, pistoskohdan nekroosi, edeema.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Lymfooma/lymfoproliferatiiviset häiriöt

Lymfooma/lymfoproliferatiiviset häiriöt: Yksittäisiä lymfoomatapauksia ja muita lymfoproliferatiivisten häiriöiden tapauksia on raportoitu; monissa näistä tapauksista lymfooma korjaantui, kun metotreksaattihoito lopetettiin.

Haittavaikutusten ilmaantuminen ja vaikeusaste ovat suhteessa annostasoon ja antotiheyteen. Koska vakavia haittavaikutuksia voi kuitenkin esiintyä myös pieniä annoksia käytettäessä, lääkärin on ehdottomasti seurattava potilaiden tilaa säännöllisesti lyhyin väliajoin.

Metotreksaatin ihonalaisessa käytössä on havaittu vain lieviä paikallisia ihoreaktioita, kuten polttavaa tunnetta, eryteemaa, turvotusta, ihonvärin muutoksia, pruritusta, kovaa kutinaa ja kipua, ja ne vähenevät hoidon aikana.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Yliannostus

Yliannostusoireet

Metotreksaatin toksisuus kohdistuu lähinnä hematopoieettiseen ja gastrointestinaaliseen järjestelmään. Oireita ovat leukosytopenia, trombosytopenia, anemia, pansytopenia, neutropenia, luuydindepressio, mukosiitti, stomatiitti, suun haavaumat, pahoinvointi, oksentelu, maha-suolikanavan haavaumat ja maha-suolikanavan verenvuoto. Joillain potilailla ei ilmennyt mitään yliannostusoireita. Sepsiksen aiheuttamasta kuolemasta, septisestä sokista, munuaisten vajaatoiminnasta ja aplastisesta anemiasta on raportoitu.

Hoito yliannostustapauksessa

Kalsiumfolinaatti on spesifinen vasta-aine metotreksaatin toksisten haittavaikutusten neutraloimiseksi. Tahattoman yliannostuksen sattuessa tulee tunnin kuluessa antaa vähintään metotreksaatin vaikutuksen kumoamiseen riittävä annos kalsiumfolinaattia laskimoon tai lihakseen ja annostusta tulee jatkaa, kunnes metotreksaatin seerumitasot ovat alle 10-7 mol/l.

Massiivisissa yliannostustapauksissa nesteytys ja virtsan alkalisaatio saattavat olla aiheellisia metotreksaatin ja/tai sen metaboliittien saostumisen ehkäisemiseksi munuaistiehyissä. Hemodialyysin ja peritoneaalidialyysin ei ole todettu edistävän metotreksaatin eliminaatiota. Metotreksaatin on raportoitu puhdistuvan tehokkaasti ”high flux” -dialyysilaitteella suoritetun akuutin, jaksottaisen hemodialyysin avulla.

Foolihapon tai foliinihapon antaminen voi lieventää metotreksaattitoksisuutta (maha-suolikanavan oireita, suun limakalvojen tulehdusta, hiustenlähtöä ja lisätä maksaentsyymien määrää) potilailla, joilla on nivelreuma, juveniili idiopaattinen polyartriitti, nivelpsoriaasi tai tavallinen psoriaasi (katso kohta Yhteisvaikutukset). Ennen foolihappovalmisteiden käyttöä on aiheellista seurata potilaan B12-vitamiiniarvoja, koska foolihappo saattaa peittää varsinkin yli 50-vuotiaiden B12-vitamiinin puutoksen.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, muut immunosuppressantit. ​​​​​​ATC-koodi: L04AX03

Vaikutusmekanismi

Metotreksaatti on foolihappoantagonisti, joka kuuluu antimetaboliiteiksi kutsuttujen solunsalpaajien ryhmään. Se estää kilpailevasti dihydrofolaattireduktaasia, ja estää siten DNA-synteesiä. Vielä ei tiedetä, perustuuko metotreksaatin teho psoriaasin, nivelpsoriaasin, kroonisen moniniveltulehduksen ja Crohnin taudin hoidossa sen tulehdusta lievittävään vai immunosuppressiiviseen vaikutukseen eikä sitä, missä määrin metotreksaatin aiheuttama solunulkoisen adenosiinipitoisuuden suureneminen tulehdusalueilla lisää näitä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Metotreksaatin viikottaisia injektioita kroonisesti aktiivista Crohnin tautia sairastavilla potilailla (huolimatta vähintään kolmen kuukauden prednisonihoidosta) tarkastelleessa tutkimuksessa osoitettiin, että metotreksaatti oli tehokkaampi kuin lumelääke oireiden helpottamisessa ja prednisonin tarpeen vähentämisessä. Yhteensä 141 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 metotreksaatti- (25 mg viikossa) tai lumelääkeryhmään. 16 viikon jälkeen 37 potilasta (39,4 %) saavutti kliinisen remission metotreksaattiryhmässä, kun taas 9 potilasta (19,4 %, P = 0,025) saavutti remission lumelääkeryhmässä. Metotreksaattiryhmän potilaat saivat vähemmän prednisonia kokonaisuudessaan, ja heidän keskiarvonsa taudin aktiivisuutta mittaavalla CDAI-indeksillä oli merkittävästi alhaisempi kuin lumelääkeryhmässä (P = 0,0026 vs. P = 0,002). [Feagan et al (1995)]

16–24 viikkoa kestäneen 25 mg metotreksaattihoidon jälkeen remission saavuttaneita potilaita tarkastelleessa tutkimuksessa osoitettiin, että alhainen metotreksaattiannos ylläpitää remissiota. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko metotreksaattia 15 mg lihaksensisäisesti kerran viikossa tai lumelääkettä 40 viikon ajan. Viikon 40 kohdalla 26 potilasta (65 %) oli remissiossa metotreksaattiryhmässä ja harvempi tarvitsi prednisonia relapsin vuoksi (28 %) kuin lumelääkeryhmässä (39 %; P = 0,04 vs. 58 %, P = 0,01). [Feagan et al (1995)]

Haittavaikutukset, joita havaittiin Crohnin tautiin kumuloituvin annoksin saatua metotreksaattihoitoa tarkastelleissa tutkimuksissa, eivät osoittaneet metotreksaatille erilaista turvallisuusprofiilia kuin jo tunnettu profiili. Näin ollen metotreksaatin käytössä Crohnin taudin hoidossa on noudatettava samanlaisia varotoimia kuin metotreksaatin muissa reumaattisissa ja ei-reumaattisissa käyttöaiheissa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kun metotreksaatti on otettu suun kautta, se imeytyy elimistöön maha-suolikanavan kautta. Pieninä annoksina (annokset 7,5 mg–80 mg / kehon pinta-alan m2) metotreksaatin keskimääräinen hyötyosuus on noin 70 %, mutta yksilöiden välinen ja yksilökohtainen suuri vaihtelevuus on mahdollista (25–100 %). Plasman maksimipitoisuudet saavutetaan 1–2 tunnin kuluttua metotreksaatin antamisesta.

Ihon alle, laskimoon ja lihakseen annettujen injektioiden hyötyosuudet vastaavat toisiaan lähes täysin.

Jakautuminen

Noin 50 % metotreksaatista sitoutuu seerumin proteiineihin. Kudoksiin jakautumisen jälkeen suuria polyglutamaattien muodossa olevia pitoisuuksia löytyy erityisesti maksasta, munuaisista ja pernasta, joissa ne säilyvät viikkoja tai kuukausia. Pieninä annoksina annosteltuna metotreksaattia siirtyy kehonnesteisiin vain hyvin pieniä määriä. Suurina annoksina annosteltuna (300 mg/kg elopainoa) kehonnesteistä on mitattu 4–7 µg/ml:n pitoisuuksia. Loppuvaiheen puoliintumisaika on keskimäärin 6–7 tuntia ja siinä esiintyy huomattavaa vaihtelua (3–17 tuntia). Puoliintumisaika voi pitkittyä normaalista nelinkertaiseksi potilailla, joilla on myös kolmas jakautumistila (pleuraeffuusio, askiitti).

Biotransformaatio

Noin 10 % metotreksaattiannoksesta metaboloituu maksassa. Päämetaboliitti on 7-hydroksimetotreksaatti.

Eliminaatio

Metotreksaatti poistuu elimistöstä pääosin muuttumattomassa muodossa lähinnä munuaisten kautta glomerulussuodatuksessa ja erittymällä aktiivisesti proksimaalisen tubuluksen kautta. Noin 5–20 % metotreksaatista ja 1–5 % 7-hydroksimetotreksaatista poistuu sapen kautta. Enterohepaattista kiertoa esiintyy.

Jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa, eliminaatio hidastuu huomattavasti. Heikentyneestä eliminaatiosta maksan vajaatoiminnassa ei ole tietoa.

Rotilla ja apinoilla metotreksaatti läpäisee istukan.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Pitkäaikaistoksisuus

Pitkäkestoiset toksisuustutkimukset hiirillä, rotilla ja koirilla osoittivat toksisia vaikutuksia, kuten maha-suolikanavan vaurioita, myelosuppressiota ja maksatoksisuutta.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Pitkäkestoiset tutkimukset rotilla, hiirillä ja hamstereilla eivät viitanneet metotreksaatin tuumorigeenisuuteen. Metotreksaatti aiheuttaa geeni- ja kromosomimutaatioita sekä in vitro että in vivo. Sillä epäillään olevan mutageenisia vaikutuksia ihmisessä.

Reproduktiotoksisuus

Teratogeenisia vaikutuksia on havaittu neljällä eläinlajilla (rotilla, hiirillä, kaneilla ja kissoilla). Reesusapinoilla ei ilmennyt epämuodostumia, jotka olisivat verrannollisia ihmisiin.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä esitäytetty kynä ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NORDIMET injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
7,5 mg 4 kpl (0,3 ml, 25 mg/ml) (70,02 €)
10 mg 4 kpl (0,4 ml, 25 mg/ml) (73,61 €)
12,5 mg 4 kpl (0,5 ml, 25 mg/ml) (76,46 €)
15 mg 4 kpl (0,6 ml, 25 mg/ml) (79,34 €)
17,5 mg 4 kpl (0,7 ml, 25 mg/ml) (86,98 €)
20 mg 4 kpl (0,8 ml, 25 mg/ml) (94,62 €)
22,5 mg 4 kpl (0,9 ml, 25 mg/ml) (97,64 €)
25 mg 4 kpl (1 ml, 25 mg/ml) (100,56 €)

PF-selosteen tieto

Esitäytetty kynä

Esitäytetty kynä, jonka sisällä on 1 ml:n ruisku (tyypin I lasia), joka on varustettu siihen kiinnitetyllä ruostumattomasta teräksestä valmistetulla injektioneulalla ja kumivalmisteisella männän pysäyttimellä. Esitäytetty kynä sisältää 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml tai 1 ml liuosta. Jokaisessa pakkauksessa on yksi esitäytetty kynä ja yksi alkoholipitoinen puhdistuslappu, ja monipakkauksissa on neljä (4 yhden kynän pakkausta tai 1 neljän kynän pakkaus), kuusi (6 yhden kynän pakkausta) tai kaksitoista (3 neljän kynän pakkausta) yksittäispakattua esitäytettyä kynää ja neljä, kuusi ja kaksitoista alkoholipitoista puhdistuslappua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, keltainen injektioneste, jonka pH on 8,0–9,0 ja osmolaliteetti noin 300 mOsm/kg.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Valmisteen käsittelyssä ja hävittämisessä tulee noudattaa paikallisia sytotoksisista valmisteista annettuja ohjeita. Raskaana olevat terveydenhuollon ammattilaiset eivät saa käsitellä metotreksaattivalmistetta eivätkä antaa sitä potilaalle.

Metotreksaatti ei saa joutua kosketukseen ihon tai limakalvon kanssa. Kontaminaation sattuessa kyseinen alue on huuhdeltava välittömästi runsaalla vedellä.

Nordimet on tarkoitettu vain kertakäyttöön ja käyttämätön liuos on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä sytotoksisia aineita koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

NORDIMET injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
7,5 mg 4 kpl
10 mg 4 kpl
12,5 mg 4 kpl
15 mg 4 kpl
17,5 mg 4 kpl
20 mg 4 kpl
22,5 mg 4 kpl
25 mg 4 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Yleinen erytrodermia (134).
  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Hajapesäkkeiset sidekudostaudit, reumaattiset niveltulehdukset ja niihin verrattavat tilat (202), Haavainen paksusuolentulehdus ja Crohnin tauti (208).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L04AX03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.08.2022

Yhteystiedot

NORDIC DRUGS AB, sivuliike Suomessa
World Trade Center, Aleksanterinkatu 17, PL 800
00101 Helsinki


010 231 1040
www.nordicdrugs.fi
info@nordicdrugs.fi
Osoite Ruotsissa: Box 30035, SE-200 61 Limhamn, Sverige, Tel. +46 40 366 600