DUTASTERIDE/TAMSULOSIN ORION kapsel, hård 0,5/0,4 mg

En hård kapsel innehåller 0,5 mg dutasterid och 0,4 mg tamsulosinhydroklorid (motsvarande 0,367 mg tamsulosin).

Hjälpämnen med känd effekt

En kapsel innehåller 113 mg propylenglykol (E1520).

Kapseln kan innehålla rester av sojalecitin (E322).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kapsel, hård (kapsel).

Behandling av måttliga och svåra symtom av benign prostatahyperplasi (BPH).

Reduktion av risken för akut urinretention och kirurgiska ingrepp hos patienter med måttliga eller svåra symtom av benign prostatahyperplasi.

För information om behandlingseffekterna och patientpopulationer som studerats i kliniska prövningar, se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Dosering

Vuxna (inklusive äldre) patienter

Den rekommenderade dosen av Dutasteride/Tamsulosin Orion är en kapsel (0,5 mg/0,4 mg) en gång per dygn.

För simplifiering av behandling kan Dutasteride/Tamsulosin Orion användas för att ersätta pågående kombinationsbehandling med dutasterid och tamsulosinhydroklorid.

Om dutasterid eller tamsulosinhydroklorid används enskilt kan det övervägas att övergå direkt till behandling med Dutasteride/Tamsulosin Orion, om det är kliniskt ändamålsenligt.

Njursvikt

Effekten av njursvikt på farmakokinetiken av dutasterid-tamsulosin har inte undersökts. Njursvikt kräver sannolikt ingen dosjustering (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Leversvikt

Effekten av leversvikt på farmakokinetiken av dutasterid-tamsulosin har inte undersökts och därmed ska försiktighet iakttas vid behandling av patienter med lindrig eller måttlig leversvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). Dutasteride/Tamsulosin Orion får inte användas i behandling av patienter med svår leversvikt (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Dutasterid-tamsulosin är kontraindicerat i behandling av barn (under 18-åringar) (se avsnitt Kontraindikationer).

Administreringssätt

Peroralt.

Patienter ska rådges att svälja kapslarna hela, cirka 30 minuter efter samma måltid varje dag. Kapslarna får inte tuggas eller öppnas. Kontakt med innehållet i dutasteridkapseln som finns inuti den hårda kapseln kan irritera slemhinnan i mun och svalg.

Dutasteride/Tamsulosin Orion får inte ges till:

• kvinnor, barn eller ungdomar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
• patienter som är överkänsliga mot dutasterid, andra 5-alfareduktashämmare, tamsulosin (inklusive tamsulosininducerat angioödem), soja, jordnötter eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• patienter med känd ortostatisk hypotension
• patienter med svår leversvikt.

Innan kombinationsbehandlingen förskrivs ska en noggrann risk-nyttautvärdering göras på grund av en potentiellt ökad risk för biverkningar (inklusive hjärtsvikt) och alternativa behandlingsalternativ övervägas, inklusive monoterapier.

Prostatacancer och höggradiga tumörer

REDUCE-studien var en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind multicenterstudie som pågick i 4 år. Den undersökte effekten av den dagliga 0,5 mg dosen av dutasterid på patienter med hög risk för prostatacancer (inklusive män i åldern 50–75 år med PSA-nivåer på 2,5–10 ng/ml och en negativ prostatabiopsi 6 månader innan deltagande i studien). Studieresultaten påvisade en högre incidens av prostatacancer med Gleason-score 8–10 hos män behandlade med dutasterid (n = 29, 0,9 %) jämfört med dem som fick placebopreparat (n = 19, 0,6 %). Kopplingen mellan dutasterid och prostatacancer med Gleason-score 8–10 är inte klarlagt och därmed ska risken för prostatacancer regelbundet utvärderas hos män som behandlas med Dutasteride/Tamsulosin Orion (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Prostataspecifikt antigen (PSA)

Serumkoncentrationen av prostataspecifikt antigen (PSA) är en viktig komponent i detektionen av prostatacancer. Dutasteride/Tamsulosin Orion reducerar serumets genomsnittliga PSA-halt med cirka 50 % efter 6 månaders behandling.

Patienter som får Dutasteride/Tamsulosin Orion ska få ett nytt utgångsvärde för serumets PSA fastställt efter 6 månaders behandling med Dutasteride/Tamsulosin Orion. Det är rekommenderat att övervaka PSA-värdena regelbundet därefter. Varje bekräftad ökning från det lägsta PSA-värdet under behandling med Dutasteride/Tamsulosin Orion kan signalera förekomst av prostatacancer eller dålig ordinationsföljsamhet av behandlingen, och de ska evalueras grundligt även om PSA-värdena fortfarande är inom normalintervallet för män som inte använder 5-alfareduktashämmare (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Vid tolkning av PSA-värden för en patient, som behandlas med Dutasteride/Tamsulosin Orion, ska de jämföras med tidigare PSA-värden.

Behandling med Dutasteride/Tamsulosin Orion stör inte bruket av PSA vid diagnostiken av prostatacancer efter att ett nytt utgångsvärde fastställts.

Totalhalterna av PSA i serum återgår till utgångsvärdena inom 6 månader efter avslutad behandling. Förhållandet mellan fritt och totalt PSA förblir konstant även under behandlingen med Dutasteride/Tamsulosin Orion. Om läkaren bestämmer sig för att använda den procentuella andelen av fritt PSA som ett hjälpmedel för diagnosticering av prostatacancer, behöver dess värde inte korrigeras hos män som behandlas med Dutasteride/Tamsulosin Orion.

Rektalpalpation av prostatan liksom andra undersökningar för att utesluta prostatacancer och andra tillstånd som kan orsaka liknande symtom som benign prostatahyperplasi ska utföras på patienter innan behandling med Dutasteride/Tamsulosin Orion påbörjas och regelbundet därefter.

Kardiovaskulära biverkningar

I två kliniska studier, som pågick i 4 år, var incidensen av hjärtsvikt (hjärtsvikt är en kombinerad term av rapporterade händelser och omfattar huvudsakligen hjärtsvikt och kongestiv hjärtsvikt) marginellt högre hos de undersökta, som fick en kombination av dutasterid och en alfa₁-adrenoreceptorantagonist, främst tamsulosin, jämfört med dem som inte fick denna kombination. Incidensen av hjärtsvikt i dessa studier var dock lägre i alla grupper som behandlats med det aktiva ämnet jämfört med placebogruppen, och andra tillgängliga data om dutasterid eller alfa₁-adrenoreceptorantagonister stöder inte denna slutsats om ökade kardiovaskulära risker (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Bröstneoplasi

Bröstcancer hos män har i sällsynta fall rapporterats hos män som tagit dutasterid i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion. Emellertid visar epidemiologiska studier ingen ökad risk för utveckling av manlig bröstcancer i samband med användning av 5-alfareduktashämmare (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Läkare ska instruera sina patienter att omgående rapportera alla observerade förändringar i bröstvävnaden, såsom knölar eller utsöndring från bröstvårtan.

Njursvikt

Behandling av patienter med svår njursvikt (kreatininclearance under 10 ml/min) ska övervägas noga eftersom preparatet inte har undersökts i denna patientgrupp.

Hypotension

Ortostatisk: Liksom andra alfa₁-adrenoreceptorantagonister kan tamsulosin orsaka en blodtryckssänkning, vilket i sällsynta fall kan leda till svimning. Patienter som inleder behandling med Dutasteride/Tamsulosin Orion ska rådges till att sätta sig eller lägga sig ner vid första tecken på ortostatisk hypotension (yrsel, svaghet) och vänta tills symtomen försvunnit.

För att minimera risken för uppkomst av postural hypotension bör patienten vara hemodynamiskt stabil i behandlingen med alfa₁-adrenoreceptorantagonist innan en behandling med PDE5-hämmare inleds. Symtomatisk: Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av alfablockerare, inklusive tamsulosin, och PDE5-hämmare (t.ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Både alfa₁-adrenoreceptorantagonister och PDE5-hämmare är vasodilatatorer som kan sänka blodtrycket. Samtidig användning av läkemedel tillhörande dessa grupper, kan orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt Interaktioner).

Intraoperativ Floppy Iris Syndrome

IFIS-syndrom (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, en variant av liten pupill-syndrom) har observerats under kataraktkirurgi hos vissa patienter som behandlas eller tidigare behandlats med tamsulosin. IFIS-syndromet kan öka risken för ögonkomplikationer under och efter operationen. Därför rekommenderas inte inledande av Dutasteride/Tamsulosin Orion-behandlingen, om patienten har en inplanerad kataraktoperation.

Den opererande ögonläkaren och operationsteamet ska innan kataraktoperationen försäkra sig om patienten använder eller tidigare använt Dutasteride/Tamsulosin Orion och adekvata försiktighetsåtgärder under operationen för möjligt IFIS-syndrom ska säkerställas.

Utsättning av tamsulosinbehandling 1–2 veckor före kataraktkirurgi har ansetts vara till hjälp, men fördelen med utsättning av behandlingen och hur lång tid före operationen behandlingen ska sättas ut är inte ännu i nuläget klargjort.

Läckande kapslar

Dutasterid absorberas via huden och därför ska kvinnor, barn och ungdomar undvika kontakt med läckande kapslar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning). Om kontakt mellan läckande kapsel och hud har skett, ska kontaktområdet omedelbart tvättas med vatten och tvål.

CYP3A4- och CYP2D6-hämmare

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) eller, i mindre utsträckning, potenta CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin), kan öka exponeringen för tamsulosin (se avsnitt Interaktioner). Därför rekommenderas inte tamsulosinhydroklorid för patienter som behandlas med en potent CYP3A4-hämmare och försiktighet ska iakttas med patienter som behandlas med en måttlig CYP3A4-hämmare, en potent eller måttlig CYP2D6-hämmare, en kombination av CYP3A4- och CYP2D6-hämmare eller med patienter som är kända långsamma metaboliserare av CYP2D6.

Leversvikt

Dutasteride/Tamsulosin Orion har inte undersökts hos patienter med leversjukdom. Försiktighet ska iakttas vid administrering av Dutasteride/Tamsulosin Orion till patienter med lindrig eller måttlig leversvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Humörsvängningar och depression

Humörsvängningar inklusive nedstämdhet, depression och mindre ofta, självmordstankar, har rapporterats hos patienter behandlade med en annan oral 5-alfa-reduktashämmare. Patienter ska rådas att söka läkarvård om något av dessa symtom uppstår.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 113 mg propylenglykol per kapsel.

Produkten kan innehålla rester av sojalecitin (E322). Patienter som är allergiska mot jordnötter eller soja ska inte använda detta läkemedel.

Inga interaktionsstudier har utförts med Dutasteride/Tamsulosin Orion. Följande uppgifter baserar sig på den tillgängliga informationen för de enskilda komponenterna.

Dutasterid

För information om minskningen av PSA-halten i serum under behandling med dutasterid och information gällande detektion av prostatacancer, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Effekter av andra läkemedel på dutasterids farmakokinetik

Dutasterid elimineras huvudsakligen genom metabolisering. In vitro-studier visar att CYP3A4 och CYP3A5 katalyserar denna metabolism. Inga egentliga interaktionsstudier har utförs med potenta CYP3A4-hämmare. I en farmakokinetisk populationsstudie var dock serumkoncentrationen av dutasterid i genomsnitt 1,6–1,8 gånger högre hos en liten patientgrupp som fick samtidig behandling med verapamil eller diltiazem (måttliga CYP3A4-hämmare och P-glykoproteinhämmare) än hos andra patienter.

Långvarig samtidig användning av dutasterid och potenta hämmare av CYP3A4-enzymet (t.ex. oralt administrerat ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol) kan öka serumkoncentrationen av dutasterid. Ytterligare hämning av 5-alfareduktas är inte troligt som följd av ökad exponering för dutasterid. En reduktion av doseringsfrekvensen av dutasterid kan dock övervägas om biverkningar uppkommer. Det ska observeras att vid hämning av enzymets funktion kan den långa halveringstiden ytterligare förlängas och det kan ta mer än 6 månader innan nytt steady state uppnås vid samtidig behandling.

Vid administrering av 12 g kolestyramin en timme efter en 5 mg engångsdos av dutasterid påverkades inte dutasterids farmakokinetik.

Effekter av dutasterid på andra läkemedels farmakokinetik

I en mindre studie (n = 24) på två veckor på friska män hade dutasterid (0,5 mg/dygn) ingen effekt på farmakokinetiken av tamsulosin eller terazosin. Det observerades inte heller några indikationer på farmakodynamiska interaktioner i denna studie.

Dutasterid har ingen effekt på farmakokinetiken av warfarin eller digoxin. Detta indikerar att dutasterid inte hämmar/inducerar funktionen av CYP2C9 eller transportproteinet P-glykoprotein. In vitro-interaktionsstudier indikerar att dutasterid inte hämmar funktionen av enzymerna CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4.

Tamsulosin

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid med blodtryckssänkande läkemedel kan förstärka den hypotensiva effekten. Dessa inkluderar även anestetika, PDE5-hämmare och andra alfa₁-adrenoreceptorantagonister. Dutasterid-tamsulosin ska inte ges i samband med andra alfa₁-adrenoreceptorantagonister.

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid och ketokonazol (potent CYP3A4-hämmare) ökade tamsulosinhydrokloridets C_max-värde till 2,2-faldigt och AUC-värdet till 2,8-faldigt.

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid och paroxetin (potent CYP2D6-hämmare) ökade tamsulosinhydrokloridets C_max-värde till 1,3-faldigt och AUC-värdet till 1,6-faldigt. Vid samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare förväntas en liknande exponeringsökning hos långsamma CYP2D6-omsättare jämfört med snabba omsättare. Effekterna av samtidig administrering av både CYP3A4- och CYP2D6-hämmare tillsammans med tamsulosin har inte kliniskt utvärderats, men en signifikant ökning av exponeringen för tamsulosin är möjlig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Då tamsulosinhydroklorid (0,4 mg) administrerades tillsammans med cimetidin (400 mg var sjätte timme i sex dagar), minskade tamsulosinhydrokloridets clearance (26 %) och AUC ökade (44 %). Försiktighet ska iakttas om dutasterid-tamsulosin administreras samtidigt med cimetidin.

En definitiv studie av läkemedelsinteraktioner mellan tamsulosinhydroklorid och warfarin har inte utförts. Resultat från begränsade in vitro- och in vivo-studier är motstridiga. Diklofenak och warfarin kan dock öka elimineringshastigheten av tamsulosin. Försiktighet ska iakttas om warfarin ges samtidigt med tamsulosinhydroklorid.

Inga interaktioner observerades då tamsulosinhydroklorid administrerades samtidigt med antingen atenolol, enalapril, nifedipin eller teofyllin. Samtidigt administrerad furosemid minskar tamsulosinets plasmakoncentration, men eftersom halterna håller sig inom normala värden är ingen dosjustering nödvändig.

In vitro förändrades inte den obundna fraktionen av tamsulosin i human plasma av effekten av diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptylin, diklofenak, glibenklamid eller simvastatin. Tamsulosin förändrar inte heller den obundna fraktionen av diazepam, propranolol, triklormetiazid eller klormadinon.

Dutasteride/Tamsulosin Orion får inte ges till kvinnor. Inga studier om effekterna av Dutasteride/Tamsulosin Orion på graviditet, amning eller fertilitet har gjorts. Följande uppgifter baserar sig på den tillgängliga informationen från studier med de enskilda komponenterna (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet

Liksom andra 5-alfareduktashämmare hämmar dutasterid testosteronets omvandling till dihydrotestosteron och kan, administrerat till en kvinna som bär på ett foster av manligt kön, hämma utvecklingen av fostrets yttre genitalia (se avsnitt Varningar och försiktighet). Små mängder dutasterid har återfunnits i sädesvätskan hos undersökta som fått dutasterid. Det är inte känt om ett foster av manligt kön påverkas negativt om modern exponeras för sädesvätska från en man som behandlas med dutasterid (risken är som störst under de första 16 graviditetsveckorna).

Liksom vid användning av andra 5-alfareduktashämmare bör patienten undvika att exponera sin partner för sädesvätska genom att använda kondom, om partnern är eller kan tänkas vara gravid.

Vid administrering av tamsulosinhydroklorid till dräktiga honråttor och -kaniner observerades inga tecken på fosterskador.

För information om prekliniska data, se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter.

Amning

Det är inte känt om dutasterid eller tamsulosin utsöndras i människans bröstmjölk.

Fertilitet

Dutasterid har rapporterats påverka sädesvätskans egenskaper (reducerar spermieantal, volym sädesvätska och spermierörlighet) hos friska män (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). En möjlig reduktion av manlig fertilitet kan inte uteslutas.

Tamsulosinhydrokloridets effekt på spermieantal eller -funktion har inte utvärderats.

Inga studier avseende effekterna av Dutasteride/Tamsulosin Orion på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienterna ska däremot informeras om eventuella symtom relaterade till ortostatisk hypotension, såsom svindel, som kan förekomma vid användning av Dutasteride/Tamsulosin Orion.

Den presenterade informationen baserar sig på en 4 års analys av kombinationsbehandlingen med dutasterid och tamsulosin i CombAT-studien (Combination of Avodart and Tamsulosin) där administreringen var 0,5 mg dutasterid och 0,4 mg tamsulosin en gång per dygn i 4 år, antingen som kombinationsbehandling eller som monoterapi. Bioekvivalensen av Dutasteride/Tamsulosin Orion vid samtidig administration av dutasterid och tamsulosin är påvisad (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Information om de enskilda komponenternas (dutasterid och tamsulosin) biverkningsprofil presenteras också. Det ska observeras att alla rapporterade biverkningar för de enskilda komponenterna inte har rapporterats i samband med dutasterid-tamsulosinkapslarna. Dessa är dock inkluderade i produktresumén som information till förskrivaren av medicinen.

Data från den 4-åriga CombAT-studien har påvisat att incidensen av läkemedelsrelaterade biverkningar, rapporterade av prövare, under första, andra, tredje och fjärde behandlingsåret var 22 %, 6 %, 4 % och 2 % med kombinationsbehandlingen dutasterid + tamsulosin, 15 %, 6 %, 3 % och 2 % med dutasteridmonoterapi samt 13 %, 5 %, 2 % och 2 % med tamsulosinmonoterapi. Den högre incidensen av biverkningar i gruppen med kombinationsbehandling under första behandlingsåret berodde på en observerad högre incidens av rubbningar i reproduktionsorgan, särskilt ejakulationsstörningar, i denna grupp.

I tabellen nedan visas de rapporterade biverkningar som enligt prövarna var läkemedelsrelaterade och hade en incidens på större än eller lika med 1 % under det första året i CombAT-studien, i kliniska studier av BPH-monoterapi och i REDUCE-studien.

Dessutom är biverkningarna för tamsulosin nedan baserade på offentlig tillgänglig information. Biverkningsfrekvensen kan öka när kombinationsbehandling används.

Frekvensen för biverkningar rapporterade i kliniska studier:

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje organsystem presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

^a dutasterid + tamsulosin: från CombAT-studien – frekvensen av dessa biverkningar minskade med behandlingstiden, från år 1 till år 4.

^b dutasterid: från kliniska BPH-monoterapistudier.

^c tamsulosin: från EU Core Safety Profile-dokumentet för tamsulosin.

^d från REDUCE-studien (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

¹ Den sammansatta termen av hjärtsvikt bestod av kongestiv hjärtsvikt, hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, akut hjärtsvikt, kardiogen chock, akut vänsterkammarsvikt, högerkammarsvikt, akut högerkammarsvikt, ventrikulärsvikt, kardiopulmonalsvikt, kongestiv kardiomyopati.

² Inklusive ömhet i brösten och bröstförstoring.

³ Dessa sexuella biverkningar är förknippade med dutasteridbehandling (både monoterapi och kombinationsbehandling med tamsulosin). Dessa biverkningar kan fortsätta efter avslutad behandling. Dutasterids inverkan på fortsättning av biverkningarna är inte känd.

^{^} Inklusive minskad volym av sädesvätska.

Andra data

REDUCE-studien påvisade en högre incidens av prostatacancer med Gleason score 8–10 hos män som behandlades med dutasterid jämfört med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper). Huruvida studieresultaten påverkades av dutasterids volymminskande effekt på prostatan eller studierelaterade faktorer är inte bekräftat.

Följande har rapporterats i kliniska studier och i användning efter marknadsintroduktion: manlig bröstcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Erfarenhet efter marknadsintroduktion

Världsomfattande erfarenheter efter marknadsintroduktion baserar sig på spontana biverkningsrapporter och därmed är den verkliga incidensen inte känd.

Dutasterid

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: Allergiska reaktioner, även utslag, klåda, urtikaria, lokal svullnad och angioödem.

Psykiska störningar

Ingen känd frekvens: Depression.

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: Alopecia (primärt minskning av kroppsbehåring), hypertrikos.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: Testikelsmärta och testikelsvullnad.

Tamsulosin

I uppföljning efter marknadsintroduktion har rapporter om IFIS-syndrom (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), en variant av liten pupill-syndrom under kataraktoperation associerats med användning av alfa₁-adrenoreceptorantagonister, inklusive tamsulosin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dessutom har det rapporterats förmaksflimmer, arytmier, takykardi, dyspné, epistaxis, dimsyn, nedsatt syn, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, ejakulationsstörningar, retrograd ejakulation, avsaknad av ejakulation och muntorrhet i samband med tamsulosinbehandling. Frekvensen för dessa fall och tamsulosinets roll i orsakssambandet kan inte fastställas på ett tillförlitligt sätt.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Information om överdosering av Dutasteride/Tamsulosin Orion saknas. Följande uppgifter baserar sig på den tillgängliga informationen om de enskilda komponenterna.

Dutasterid

I studier på frivilliga har en daglig dos på högst 40 mg/dygn (80-faldig dos jämfört med den terapeutiska dosen) administrerats i 7 dagar utan signifikanta säkerhetsproblem. I kliniska studier har dygnsdoser på 5 mg administrerats till undersökta i 6 månader utan ytterligare biverkningar än de som sågs vid terapeutiska doser på 0,5 mg. Ingen specifik antidot mot dutasterid finns och därmed ska symtomatisk och stödjande behandling ges vid behov vid misstänkt överdosering.

Tamsulosin

I ett rapporterat akut överdoseringsfall har dosen varit 5 mg tamsulosinhydroklorid. Patienten diagnosticerades med akut hypotension (systoliskt blodtryck på 70 mmHg), kräkningar och diarré och efter vätskebehandling kunde patienten utskrivas samma dag. Vid akut hypotension orsakad av överdosering ges kardiovaskulär stödjebehandling. Blodtrycket och hjärtfrekvensen kan normaliseras genom att lägga patienten i liggande ställning. Om detta inte hjälper kan volymersättningsmedel ges och vid behov vasopressorer. Njurfunktionen ska övervakas och allmän stödjebehandling ges. Dialys är troligen inte till någon nytta eftersom tamsulosinet binder kraftigt till plasmaproteinerna.

Absorptionen kan förebyggas genom att t.ex. inducera kräkning. Om medicinmängden är stor kan en ventrikelsköljning göras och aktivt kol och osmotiskt laxermedel, såsom natriumsulfat, ges.

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, Alfa-adrenoreceptorantagonister. ATC-kod: G04CA52.

Dutasterid-tamsulosin är ett kombinatiospreparat med två läkemedel: dutasterid är en dubbel 5α-reduktashämmare (5ARI) och tamsulosinhydroklorid är en hämmare av adrenerga α_1a- och α_1d-receptorer. Dessa läkemedel har kompletterande verkningsmekanismer i förhållande till varandra, som snabbt lindrar symtom, förbättrar urinflödet, minskar risken för akut urinretention och minskar behovet av operativ behandling för benign prostatahyperplasi.

Dutasterid hämmar både typ 1 och typ 2 isoenzymerna av 5α-reduktas, vilka orsakar omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron (DHT). DHT är den viktigaste androgenen som ansvarar för prostatatillväxt och utvecklingen av benign prostatahyperplasi. Tamsulosin blockerar de adrenerga receptorerna α_1a och α_1d i stromacellerna i den glatta muskulaturen i prostatan och blåshalsen. Cirka 75 % av prostatans α₁-receptorer tillhör subtypen α_1a.

Dutasterid i kombination med tamsulosin

Följande uppgifter baserar sig på den tillgängliga informationen om samtidig administrering av dutasterid och tamsulosin.

Dutasterid 0,5 mg/dygn (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/dygn (n = 1 611) eller kombinationsbehandling dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n = 1 610) utvärderades hos manliga patienter med måttliga eller svåra BPH-symtom, med en prostatavolym på ≥ 30 ml och ett PSA-värde inom intervallet 1,5–10 ng/ml i en 4 årig multicenter-, multinationell, randomiserad, dubbelblind parallellgruppsstudie. Cirka 53 % av patienterna hade tidigare behandlats med 5-alfareduktashämmare eller alfa₁-adrenoreceptorantagonister. Det primära effektmåttet under de två första behandlingsåren var förändring i IPSS (International Prostate Symptom Score). IPPS är en 8-delad utvärderingsskala på symtom som baserar sig på AUA-SI-kartläggningen (American Urological Association – Symptom Index) med en ytterligare fråga om livskvalitet.

De sekundära effektmåtten vid två år av behandling var maximalt urinflöde (Q_max) och prostatavolym. Kombinationsbehandlingen uppnådde signifikans för IPSS från månad 3 jämfört med dutasterid och från månad 9 jämfört med tamsulosin. Kombinationsbehandlingen uppnådde signifikans för Q_max från månad 6 jämfört med dutasterid och tamsulosin.

Kombinationsbehandlingen med dutasterid och tamsulosin lindrar symtom mer effektivt än de enskilda komponenterna var för sig. Efter två års kombinationsbehandling uppnåddes en statistiskt signifikant förbättring av symtompoängen (-6,2 enheter, justerat genomsnitt) från utgångsläget.

Urinflödet förbättrades (justerat genomsnitt) från utgångsnivån med 2,4 ml/s med kombinationsbehandling, 1,9 ml/s med dutasterid och 0,9 ml/s med tamsulosin. BII-värdena (BPH Impact index) förbättrades (justerat genomsnitt) från utgångsnivån med -2,1 enheter med kombinationsbehandling, -1,7 enheter med dutasterid och -1,5 enheter med tamsulosin. Urinflödet och BII-värdena förbättrades statistiskt signifikant mer med kombinationsbehandling jämfört med de enskilda komponenternas monoterapi.

Minskningen av den totala prostatavolymen och övergångszonvolymen efter 2 års behandling var statistiskt signifikant för kombinationsbehandlingen jämfört med endast tamsulosinbehandling.

Det primära effektmåttet vid fjärde behandlingsåret var tidpunkten av första kirurgiska ingreppet gällande akut urinretention eller BPH. Efter 4 års behandling med kombinationsbehandlingen uppnåddes statistiskt signifikant riskreduktion av kirurgi relaterad till akut urinretention eller BPH (65,8 % riskreduktion, p < 0,001 [95 % KI 54,7 %–74,1 %]) jämfört med tamsulosinmonoterapi. Incidensen av kirurgi relaterad till akut urinretention eller BPH vid fjärde året var 4,2 % i kombinationsbehandlingsgruppen och 11,9 % för tamsulosingruppen (p < 0,001). Jämfört med dutasteridmonoterapin minskade kombinationsbehandlingen risken för kirurgi relaterad till akut urinretention eller BPH med 19,6 % (p = 0,18 [95 % KI -10,9 %–41,7 %]). Incidensen av kirurgi relaterad till akut urinretention eller BPH vid fjärde året var 5,2 % för dutasteridgruppen.

De sekundära effektmåtten efter 4 års behandling var tidpunkten på den kliniska progressionen, (definierat som en sammansättning av följande delar: IPSS-försämring med ≥ 4 poäng, akuta urinretentioner relaterade till BPH, inkontinens, urinvägsinfektion (UVI) och njursvikt), ändring i IPSS (International Prostate Symptom Score), det maximala urinflödet (Q_max) och prostatavolymen. IPSS är en 8-delad utvärderingsskala på symtom som baserar sig på AUA-SI-kartläggningen med en ytterligare fråga om livskvaliteten. I följande tabell presenteras resultaten från en 4-årig behandlingsperiod.

Baslinjevärdena är medelvärden och ändringar är justerade medeländringar.

* Klinisk progression definierades som en sammansättning av följande delar: IPSS-försämring med ≥ 4 poäng, akuta urinretentioner relaterade till BPH, inkontinens, UVI och njursvikt.

# Mätt vid utvalda prövningsställen (13 % av de randomiserade patienterna)

^a Kombinationsbehandlingen uppnådde signifikans (p < 0,001) vs. tamsulosin vid månad 48.

^b Kombinationsbehandlingen uppnådde signifikans (p < 0,001) vs. dutasterid vid månad 48.

Dutasterid

Dutasterid 0,5 mg/dygn jämfördes med placebo i tre primära effektstudier, som varade i 2 år. Dessa multinationella, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier omfattade 4 325 manliga patienter med måttliga eller svåra symtom på benign prostatahyperplasi och med en prostatavolym på ≥ 30 ml och ett PSA-värde på 1,5–10 ng/ml. Studierna fortsattes sedan med en öppen förlängning till 4 år där alla kvarstående patienter administrerades dutasterid i samma dosering på 0,5 mg. Efter 4 år var 37 % av patienterna som initialt randomiserats till placebogruppen och 40 % av patienterna som randomiserats till dutasteridgruppen kvar i studien. Majoriteten (71 %) av de 2 340 patienter som deltagit i de öppna förlängningsstudierna var med under hela öppna skedet, som varade i 2 år.

De viktigaste kliniska effektmåtten var AUA-SI-symtomindexet (American Urological Association Symptom Index), maximala urinflödet (Q_max), incidensen av akut urinretention och behovet av kirurgisk behandling relaterad till benign prostatahyperplasi.

AUA-SI är ett 7-delat frågeformulär som kartlägger symtom på benign prostatahyperplasi och kan ge maximalt 35 poäng. De genomsnittliga utgångspoängen var cirka 17. Efter sex månaders, ett års och två års behandling hade värdet i placebogruppen i genomsnitt förbättrats med 2,5, 2,5 respektive 2,3 poäng och motsvarande värden i dutasteridgruppen var 3,2, 3,8 respektive 4,5 poäng. Skillnaderna mellan grupperna var statistiskt signifikanta. Förbättringen i AUA-SI-poängvärdet som sågs under de två första åren av dubbelblindbehandlingen bibehölls under ytterligare 2 år i de öppna förlängningsstudierna.

Maximalt urinflöde (Q_max):

Det maximala flödet (Q_max) vid baslinjen var i genomsnitt cirka 10 ml/s (normalt Q_max ≥ 15 ml/s) i dessa studier. Efter ett och två års behandling hade flödet i placebogruppen förbättrats med 0,8 ml/s respektive 0,9 ml/s samt 1,7 ml/s respektive 2,0 ml/s i dutasteridgruppen. Skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant från månad 1 till månad 24. Ökningen av det maximala urinflödet som sågs under de första två åren med dubbelblindbehandling bibehölls under ytterligare 2 år i de öppna förlängningsstudierna.

Akut urinretention och operativ behandling:

Efter två års behandling var incidensen av akut urinretention 4,2 % i placebogruppen och 1,8 % i dutasteridgruppen (57 % riskreduktion). Skillnaden är statistiskt signifikant och innebär att 42 patienter (95 konfidensintervall 30–73) ska behandlas under två års tid för att undvika ett fall av akut urinretention.

Incidensen av kirurgi relaterad till benign prostatahyperplasi var efter två år 4,1 % i placebogruppen och 2,2 % i dutasteridgruppen (48 % riskreduktion). Skillnaden är statistiskt signifikant och innebär att 51 patienter (95 % konfidensintervall 33–109) ska behandlas under två års tid för att undvika ett kirurgiskt ingrepp.

Hårtillväxt:

Dutasterids effekt på hårtillväxt har inte formellt studerats under fas III i studieprogrammet, men 5-alfareduktashämmare kan minska håravfall och inducera hårtillväxt hos män med manligt håravfall (alopecia androgenica).

Sköldkörtelfunktion:

Sköldkörtelfunktionen hos friska män följdes i en 1 års studie. Fria tyroxinnivåer var stabila under behandling med dutasterid, men TSH-nivåerna var något förhöjda (0,4 mU/l) jämfört med placebogruppen vid slutet av den 1-åriga behandlingen. Trots variationerna av TSH-nivåerna förblev medianvärdena för TSH-intervallen (1,4–1,9 mU/l) inom normala gränser (0,5–5/6 mU/l). Fria tyroxinnivåer var stabila och inom normalintervallet för både placebo- och dutasteridbehandling, varvid ändringarna i TSH inte ansågs vara kliniskt signifikanta. Man har inte funnit några tecken i någon klinisk studie på att dutasterid har en negativ effekt på sköldkörtelfunktionen.

Bröstneoplasier:

I de tvååriga kliniska studierna som omfattade 3 374 patientårs exponering för dutasterid, vid tiden för registrering till den 2 åriga öppna förlängsningsstudien, rapporterades två fall av manlig bröstcancer bland dutasteridbehandlade patienter och ett fall hos patienterna i placebogruppen. Under de 4-åriga kliniska studierna CombAT och REDUCE som motsvarade 17 489 patientårs exponering för dutasterid och 5 027 patientårs exponering för kombinationen dutasterid och tamsulosin, rapporterades inga fall av bröstcancer i någon av behandlingsgrupperna.

Två epidemiologiska fallkontrollstudier, en utförd med amerikansk vårddatabas (n = 399 bröstcancerfall och n = 6 780 kontroller) och den andra med en brittisk (n = 398 bröstcancerfall och n = 3 930 kontroller) vårddatabas, visade ingen ökad risk för manlig bröstcancer vid användning av 5-alfareduktashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultaten från den första studien kunde inte fastslå något positivt samband för manlig bröstcancer (relativ risk för 1 års användning före bröstcancerdiagnos jämfört med under 1 års användning: 0,70; 95 % KI 0,34–1,45). I den andra studien var beräknad oddskvot (odds ratio) för bröstcancer i samband med användning av 5-alfareduktashämmare jämfört med utan användning 1,08 (95 % KI 0,62–1,87).

Orsakssambandet mellan förekomsten av manlig bröstcancer och långtidsbehandling med dutasterid har inte påvisats.

Effekter på manlig fertilitet:

Effekterna av 0,5 mg dutasterid per dygn på sädesvätskans egenskaper utvärderades hos friska frivilliga män i åldern 18–52 år (n = 27 för dutasterid, n = 23 för placebo) under 52 veckors behandling och 24 veckors uppföljning efter behandling. Vid vecka 52 var den genomsnittliga reduktionen från baslinjen av totalt spermieantal, volym sädesvätska och spermierörlighet 23 %, 26 % respektive 18 % i dutasteridgruppen när justering gjorts för förändringar från utgångsvärdet i placebogruppen. Spermiekoncentrationen och spermiemorfologin förblev oförändrad. Efter 24 veckors uppföljning förblev den genomsnittliga procentuella förändringen i totalt spermieantal oförändrat i dutasteridgruppen och var fortfarande 23 % lägre än vid utgångsvärdet. Medelvärden för alla parametrar låg inom normalintervallen vid alla tidpunkter och uppfyllde inte heller de fördefinierade kriterierna för en kliniskt signifikant förändring (30 %). I vecka 52 hade spermieantalet hos två personer i dutasteridgruppen dock minskat med över 90 % jämfört med vid behandlingens start och förändringen återhämtades partiellt under den 24 veckor långa uppföljningsperioden. En möjlig reduktion av manlig fertilitet kan inte uteslutas.

Kardiovaskulära biverkningar:

I en 4-årig BPH-studie av dutasterid i kombination med tamsulosin hos 4 844 män (CombAT-studien) var incidensen av hjärtsvikt (sammansatt term) högre i kombinationsgruppen (14/1 610, 0,9 %) än i någondera monoterapigruppen: dutasterid (4/1 623, 0,2 %) och tamsulosin (10/1 611, 0,6 %).

I en separat 4-årig studie på 8 231 män i åldern 50–75 år (med tidigare negativ biopsi av prostatan och baslinjer av PSA på 2,5–10 ng/ml för män i åldern 50–60 år och 3–10,0 ng/ml för män över 60 år) (REDUCE-studien) var incidensen av hjärtsvikt (sammansatt term) högre hos personer som tog 0,5 mg dutasterid en gång per dag (30/4 105, 0,7 %) än hos dem som tog placebo (16/4 126, 0,4 %). En post-hoc analys av denna studie visade högre incidens av hjärtsvikt (sammansatt term) hos de undersökta som tog dutasterid tillsammans med en alfa₁-adrenoreceptorantagonist (12/1 152, 1,0 %) jämfört med undersökta som tog dutasterid utan en alfa₁-adrenoreceptorantagonist (18/2 953, 0,6 %), placebo tillsammans med en alfa₁-adrenoreceptorantagonist (1/1 399, < 0,1 %) och placebo utan en alfa₁-adrenoreceptorantagonist (15/2 727, 0,6 %).

I en metaanalys av 12 randomiserade, placebo- eller komparatorkontrollerade kliniska studier (n = 18 802) som utvärderade risken för kardiovaskulära biverkningar vid användning av dutasterid (i jämförelse med kontroller), fann man ingen konsekvent statistiskt signifikant ökning av risken för hjärtsvikt (RR 1,05; 95 % KI 0,71–1,57), akut hjärtinfarkt (RR 1,00; 95 % KI 0,77–1,30) eller stroke (RR 1,20; 95 % KI 0,88–1,64).

Prostatacancer och höggradiga tumörer:

I en 4-årig jämförande studie av placebo och dutasterid med 8 231 män i åldern 50–75 år (med tidigare negativ biopsi av prostatan och ett baslinje-PSA på 2,5–10 ng/ml för män i åldern 50–60 år eller 3–10,0 ng/ml för män över 60 år) (REDUCE-studien) fanns resultat från 6 706 personers prostatabiopsi (primärt förbestämt i studieprotokollet) tillgängliga för analys för bestämning av Gleason score. Under studien diagnostiserades 1 517 patienter med prostatacancer. Majoriteten av prostatacancer som detekterades med biopsi i båda behandlingsgrupperna diagnostiserades som låggradiga (Gleason score 5–6, 70 %).

I dutasteridgruppen var incidensen av prostatacancer med Gleason score 8–10 (n = 29, 0,9 %) högre än i placebogruppen (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Under år 1–2 var antalet patienter med Gleason score 8–10 cancer lika i dutasteridgruppen (n = 17, 0,5 %) och i placebogruppen (n = 18, 0,5 %). Under år 3–4 diagnostiserades fler cancerfall med Gleason score 8–10 i dutasteridgruppen (n = 12, 0,5 %) än i placebogruppen (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Det finns inga tillgängliga data om effekten av dutasterid på män med risk för prostatacancer efter 4 års behandling. Den procentuella andelen patienter som diagnostiserades med cancer med Gleason score 8–10 var lika under hela studiens gång (år 1–2 samt år 3–4) i dutasteridgruppen (0,5 % i varje tidsperiod). I placebogruppen var däremot andelen patienter som diagnostiserades med cancer med Gleason score 8–10 procentuellt lägre under år 3–4 än under år 1–2 (< 0,1 % respektive 0,5 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det fanns ingen skillnad i incidensen av cancer med Gleason score 7–10 (p = 0,81).

I REDUCE-studiens 2-åriga uppföljningsstudie identifierades inga nya fall av prostatacancer med Gleason score 8–10.

I en 4-årig BPH-studie (CombAT) där inga biopsier fanns förbestämda i studieprotokollet och alla diagnoser av prostatacancer byggde på föranledda biopsier, var frekvensen cancerfall med Gleason score 8–10 (n = 8, 0,5 %) för dutasteridgruppen, (n = 11, 0,7 %) för tamsulosingruppen samt (n = 5, 0,3 %) för gruppen med kombinationsbehandling.

Fyra olika epidemiologiska, populationsbaserade studier (varav två byggde på en total population med 174 895, en på en population med 13 892 och en på en population med 38 058 individer) visade att användning av 5-alfareduktashämmare inte är associerad med ökad förekomst av höggradig prostatacancer, och inte heller med prostatacancer eller total mortalitet.

Sambandet mellan dutasterid och höggradiga tumörer är inte klarlagt.

Effekter på sexuell funktion:

Effekterna av en doskombination av dutasterid-tamsulosin på den sexuella funktionsförmågan bedömdes i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på sexuellt aktiva män med BPH (n = 243 för dutasterid-tamsulosin, n = 246 för placebo). En statistiskt signifikant (p < 0,001) större minskning (försämring) av poängen i ett formulär för sexuell hälsa hos män (Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) observerades vid månad 12 i gruppen som fick kombinationsbehandling. Minskningen utgjordes främst av försämringar inom domänerna ejakulationsförmåga och total tillfredsställelse, inte i erektionsdomänerna. Dessa effekter påverkade inte studiedeltagarnas uppfattning om dutasterid-tamsulosin, som bedömdes ge statistiskt signifikant större tillfredsställelse under hela 12 månader jämfört med placebo (p < 0,05). I denna studie inträffade de sexuella biverkningarna under de 12 behandlingsmånaderna och ungefär hälften av dem hade försvunnit inom 6 månader efter behandlingen.

Det är känt att kombinationsbehandling med dutasterid-tamsulosin och monoterapi med dutasterid orsakar biverkningar på den sexuella funktionen (se avsnitt Biverkningar).

Incidensen av biverkningar relaterade till sexuell funktion minskar med tiden vid fortsatt behandling, så som andra kliniska studier har visat, däribland CombAT och REDUCE.

Tamsulosin

Tamsulosin ökar den maximala urinflödeshastigheten. Det lindrar obstruktion genom att relaxera den glatta muskulaturen i prostatan och urinröret, vilket medför att symtomen vid vattenkastning lindras. Det förbättrar också lagringssymtomen där blåsinstabilitet spelar en viktig roll. Dessa effekter på lagrings- och tömningssymtom kvarstår under långtidsbehandling. Behovet av operation eller kateterisering fördröjs signifikant.

Alfa₁-hämmare kan sänka blodtrycket genom att minska den perifera resistensen. Ingen kliniskt signifikant sänkning av blodtrycket observerades vid kliniska studier med tamsulosin.

Dutasterid-tamsulosin har visats vara bioekvivalent med samtidig dosering av kombinationen med separata dutasterid- och tamsulosinkapslar.

I en studie som utvärderar bioekvivalens har läkemedlen administrerats som engångsdoser vid både fastande mage och efter måltid. En 30 % reduktion av maximala koncentrationen (C_max) observerades för tamsulosinkomponenten av dutasterid-tamsulosin i samband med måltid jämfört med fastande mage. Föda hade ingen effekt på AUC-värdet för tamsulosin.

Absorption

Dutasterid

Efter peroralt intag av en engångsdos på 0,5 mg uppnås den maximala koncentrationen för dutasterid i serum inom 1–3 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 60 %. Dutasterids biotillgänglighet påverkas inte av föda.

Tamsulosin

Tamsulosin absorberas från tarmen och dess biotillgänglighet är nästintill fullständig. Både hastigheten och omfattningen av absorptionen av tamsulosin reduceras när den tas 30 minuter efter måltid. En jämnare absorption kan främjas genom att patienten alltid tar Dutasteride/Tamsulosin Orion efter samma måltid. Plasmakoncentrationen av tamsulosin är direkt jämförbar med dosen.

Efter en engångsdos tamsulosin efter måltid uppnås maximal plasmakoncentration efter cirka 6 timmar. Vid steady state som uppnås senast dag 5 vid upprepad dosering är medeltalet av den maximala koncentrationen hos patienter omkring två tredjedelar högre än vad som nås efter en enkeldos. Även om detta sågs hos äldre patienter, förväntas samma mönster hos yngre.

Distribution

Dutasterid

Dutasterid har en stor distributionsvolym (300–500 l) och är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5 %). Efter daglig dosering uppnås efter 1 månad 65 % och efter 3 månader cirka 90 % av dutasterids serumkoncentration vid steady state.

Steady state-serumkoncentrationer (C_ss) på cirka 40 ng/ml uppnås efter 6 månaders behandling med 0,5 mg en gång per dygn. Dutasterids fördelning från serum till sädesvätska uppgick i genomsnitt till 11,5 %.

Tamsulosin

Cirka 99 % av tamsulosin är bundet till människans plasmaproteiner. Distributionsvolymen är liten (cirka 0,2 l/kg).

Metabolism

Dutasterid

Dutasterid metaboliseras kraftigt in vivo. In vitro metaboliseras dutasterid av cytokrom 450-enzymernas, CYP3A4:s och CYP3A5:s effekt till tre monohydroxylerade metaboliter och en dihydroxylerad metabolit.

Efter peroral dosering av dutasterid 0,5 mg/dygn till steady state utsöndras 1,0–15,4 % (medeltal 5,4 %) av den administrerade dosen som oförändrat dutasterid i avföringen. Återstoden utsöndras i avföringen som fyra huvudmetaboliter om vardera 39 %, 21 %, 7 % och 7 % av läkemedelsrelaterat material och som sex övriga metaboliter (mindre än 5 % vardera). Endast väldigt små mängder av oförändrat dutasterid (mindre än 0,1 % av dosen) kan mätas i humant urin.

Tamsulosin

Det sker ingen biokonversion mellan enantiomererna från tamsulosinhydrokloridens R(-)-isomer till S(+)-isomer i människokroppen. Tamsulosinhydroklorid metaboliseras i stor utsträckning av cytokrom P450-enzymers effekt i levern och mindre än 10 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Den farmakokinetiska profilen för metaboliterna hos människan har dock inte fastställts. In vitro-resultat indikerar att CYP3A4 och CYP2D6 deltar i metabolismen av tamsulosin samt i liten utsträckning även andra CYP-isoenzymer. Hämning av leverenzymer involverade i metabolism av läkemedel kan leda till ökad exponering för tamsulosin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Metaboliterna av tamsulosinhydroklorid genomgår omfattande konjugation till glukuronider eller sulfat före utsöndring via njurarna.

Eliminering

Dutasterid

Dutasterids eliminering är dosberoende och processen förefaller följa två parallella elimineringsrutter, en som mättas vid kliniskt relevanta koncentrationer och en som inte mättas. Vid låga serumkoncentrationer (mindre än 3 ng/ml) elimineras dutasterid snabbt via både den koncentrationsberoende och den koncentrationsoberoende elimineringsvägen. Engångsdoser på 5 mg eller mindre visade tecken på snabb clearance och en kort halveringstid på 3–9 dygn.

Vid terapeutiska koncentrationer, efter upprepade dygnsdoser på 0,5 mg, dominerar den långsammare, linjära elimineringsvägen och halveringstiden uppgår till cirka 3–5 veckor.

Tamsulosin

Tamsulosin och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen i urin där cirka 9 % av dosen förekommer i form av oförändrad aktiv substans.

Efter intravenös eller oral administrering av en formulering med omedelbar frisättning, varierar halveringstiden för eliminering av tamsulosin i plasma mellan 5–7 timmar. På grund av tamsulosins absorptionshastighetsstyrda farmakokinetik med tamsulosinkapslar med modifierad frisättning är den skenbara halveringstiden för eliminering av tamsulosin efter måltid cirka 10 timmar och vid steady state cirka 13 timmar.

Äldre patienter

Dutasterid

Dutasterids farmakokinetik utvärderades hos 36 friska manliga individer i åldern 24–87 år efter administrering av en engångsdos dutasterid på 5 mg. Inga signifikanta effekter av ålder sågs på exponeringen för dutasterid men halveringstiden var kortare hos män under 50 år. Halveringstiden var inte statistiskt avvikande för åldersgruppen 50–69 år vid jämförelse med åldersgruppen över 70 år.

Tamsulosin

En korsstudie som jämförde tamsulosinhydroklorids totala exponering (AUC) och halveringstid indikerade att distributionen och elimineringen av tamsulosinhydroklorid kan vara något förlängd hos äldre män jämfört med unga friska män. Leverclearance är oberoende av tamsulosinhydroklorids bindning till AAG, men avtar med åldern, vilket resulterar i en 40 % högre totalexponering (AUC) hos individer i åldern 55–77 år jämfört med individer i åldern 20–32 år.

Njursvikt

Dutasterid

Effekten av njursvikt på dutasterids farmakokinetik har inte studerats. Då mindre än 0,1 % av en dos på 0,5 mg dutasterid vid steady state återfanns i humant urin, förväntas inte någon kliniskt signifikant ökning av plasmakoncentrationerna av dutasterid hos patienter med njursvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Tamsulosin

Farmakokinetiken för tamsulosinhydroklorid har jämförts hos 6 individer med lindrig-måttlig (30 ≤ CL_cr < 70 ml/min/1,73 m²) eller måttlig-svår (10 ≤ CL_cr < 30 ml/min/1,73 m²) njursvikt och 6 individer med normal njurfunktion (CL_cr > 90 ml/min/1,73 m²). En förändring av den totala plasmakoncentrationen av tamsulosinhydroklorid observerades som ett resultat av förändrad bindning till AAG, samtidigt förblev den obundna (aktiva) koncentrationen av tamsulosinhydroklorid, såväl som leverclearance, relativt konstanta. Baserat på detta behöver dosen av tamsulosinhydrokloridkapslar inte justeras hos patienter med njursvikt. Däremot har patienter med terminal njursvikt (CL_cr < 10 ml/min/1,73 m²) inte studerats.

Leversvikt

Dutasterid

Effekten av leversvikt på dutasterids farmakokinetik har inte studerats (se avsnitt Kontraindikationer). Eftersom dutasterid elimineras främst genom metabolism förväntas plasmanivåerna av dutasterid vara förhöjda hos dessa patienter och dutasterids halveringstid vara förlängd (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Tamsulosin

Farmakokinetiken för tamsulosinhydroklorid har jämförts hos 8 individer med måttlig funktionsstörning i levern (Child-Pughs klassificering: grad A och B) och hos 8 friska individer. En förändring av den totala plasmakoncentrationen av tamsulosinhydroklorid observerades som ett resultat av förändrad bindning till AAG, samtidigt förändrades inte den obundna (aktiva) koncentrationen av tamsulosinhydroklorid signifikant. Endast en måttlig (32 %) förändring av leverclearance av obundet tamsulosinhydroklorid observerades. Dosen av tamsulosinhydroklorid behöver därför inte justeras vid behandling av patienter med måttlig funktionsstörning i levern. Tamsulosinhydroklorid har inte studerats hos patienter med svår leversvikt.

Inga prekliniska studier har utförts med Dutasteride/Tamsulosin Orion. Dutasterid och tamsulosinhydroklorid har individuellt utvärderats i stor utsträckning i djurtoxicitetstest och resultaten har varit överensstämmande med de kända farmakologiska effekterna av 5-alfareduktashämmare och alfa₁-adrenoreceptorantagonister. Följande sammanställning baserar sig på informationen som finns tillgänglig för de enskilda komponenterna.

Dutasterid

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxikologiska studier på hanråttor har visat en minskad vikt av prostata och sädesblåsor, minskad sekretion från accessoriska könskörtlar och en minskning av fertilitetsindex (orsakat av dutasterids farmakologiska effekt). Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.

Liksom vid användning av andra 5-alfareduktashämmare har feminisering av foster av hankön hos råttor och kaniner konstaterats vid administrering av dutasterid under dräktigheten. Dutasterid har återfunnits i blod från honråttor efter parning med dutasteridbehandlade hanar. När dutasterid administrerades till primater under dräktighetsperioden, sågs ingen feminisering av foster av hankön då koncentrationen i blodet var klart högre än den sannolika exponeringen via human sädesvätska. Det är inte troligt att foster av hankön kommer att bli negativt påverkade vid överföring av dutasterid via sädesvätska.

Tamsulosin

Gängse studier avseende allmäntoxicitet och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa, utöver de som är relaterade till tamsulosins farmakologiska egenskaper.

I studier på karcinogenicitet hos råttor och möss gav tamsulosinhydroklorid en ökad incidens av proliferativa förändringar i bröstkörteln hos honor. Dessa fynd, som förmodligen medierats av hyperprolaktinemi och endast har setts vid höga doser anses inte vara kliniskt relevanta.

Höga doser av tamsulosinhydroklorid resulterade i en reversibel minskning av fertiliteten hos hanråttor vilket kan ha berott på förändringar av sädesvätskan eller nedsatt ejakulation. Effekter av tamsulosin på spermiemängd eller spermiefunktion har inte utvärderats.

Administrering av tamsulosinhydroklorid till dräktiga honråttor och -kaniner i doser överstigande terapeutisk dos gav inte några belägg för fosterskador.

Hårt kapselskal:

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Gelatin

Mjuk dutasteridkapsel:

Propylenglykolmonokaprylat, typ II

Butylhydroxitoluen (E321)

Mjukt kapselskal:

Gelatin

Glycerol (E422)

Titandioxid (E171)

Tamsulosinpellets:

Metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1), dispersion 30 % (natriumlaurilsulfat och polysorbat 80)

Cellulosa, mikrokristallin

Dibutylsebakat

Polysorbat 80

Kiseldioxid, kolloidal, hydratiserad

Kalciumstearat

Trycksvärta:

Shellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniak, koncentrerad

Kaliumhydroxid

Ej relevant.

2 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DUTASTERIDE/TAMSULOSIN ORION kapseli, kova
0,5/0,4 mg (L:ei) 30 kpl (14,67 €), 90 kpl (48,01 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-burk med polypropenlock och i det torkmedel (kiseldioxidgel).

En burk innehåller 7, 30 eller 90 hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Ungefär 24 mm x 8 mm, avlånga, hårda kapslar med brun kropp och beige lock med märkningen C001 i svart.

Varje hård kapsel innehåller tamsulosinhydroklorid-depotpellets och en mjuk dutasterid-gelatinkapsel.

Dutasterid absorberas genom huden och därför ska kontakt med läckande kapslar undvikas. Om kontakt med läckande kapslar sker, ska kontaktområdet omedelbart tvättas med tvål och vatten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

DUTASTERIDE/TAMSULOSIN ORION kapseli, kova
0,5/0,4 mg 30 kpl, 90 kpl

• Peruskorvaus (40 %).

G04CA52

26.08.2025