ENDOVELLE tabletti 2 mg

Jokainen tabletti sisältää 2 mg dienogestia.

Apuaine(et), jonka vaikutus tunnetaan: jokainen tabletti sisältää 60,9 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti

Endometrioosin hoito.

Annostus

Endovelle-valmisteen annostus on yksi tabletti vuorokaudessa ilman taukoja, otetaan mieluiten joka päivä samaan aikaan riittävän nestemäärän kera. Tabletti voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman.

Tabletteja on otettava jatkuvasti emätinverenvuodosta huolimatta. Kun pakkaus on tyhjentynyt, seuraava on aloitettava ilman keskeytystä.

Hoito voidaan aloittaa minä tahansa kuukautiskierron päivänä.

Hormonaalinen ehkäisy pitää lopettaa ennen Endovelle-hoidon aloittamista. Jos ehkäisyä tarvitaan, pitää käyttää ei-hormonaalisia ehkäisykeinoja (esim. estemenetelmää).

Tablettien unohtaminen

Endovelle-valmisteen teho voi vähentyä seuraavissa tapauksissa: tablettien otto unohtunut, oksentelu ja/tai ripuli (jos niitä esiintyy 3–4 tunnin sisällä tabletin ottamisen jälkeen). Jos nainen on unohtanut ottaa yhden tai useamman tabletin, hänen pitää ottaa ainoastaan yksi tabletti niin pian kuin muistaa ja jatkaa hoitoa ottamalla seuraavana päivänä tablettinsa tavanomaiseen aikaan. Samoin tabletti, joka ei ole imeytynyt oksentelun tai ripulin vuoksi, pitää korvata yhdellä tabletilla.

Lisätietoa erityisryhmistä

Pediatriset potilaat

Endovelle-valmistetta ei ole indisoitu lapsille ennen menarkea.

Dienogestin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin 12 kuukauden ajan kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 111 nuorta naista (12–< 18), joilla oli kliinisesti todettu tai epäilty endometrioosi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Iäkkäät potilaat

Endovelle-valmisteella ei ole relevanttia käyttöaihetta vanhuksille.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Endovelle-valmisteen käyttö on kontraindisoitu potilailla, jotka sairastavat tai ovat aiemmin sairastaneet vaikeaa maksasairautta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Ei ole tietoja, jotka viittaisivat siihen, että annosta tarvitsisi säätää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Antotapa

Suun kautta.

Endovelle-valmistetta ei tule käyttää seuraavien tilojen yhteydessä. Nämä tilat on osittain johdettu tiedoista, jotka koskevat muita pelkkää progesteronia sisältäviä valmisteita. Jos jokin näistä tiloista ilmenee Endovelle-valmisteen käytön aikana, hoito on keskeytettävä välittömästi:

• aktiivinen laskimon tromboembolinen sairaus
• aiempi tai nykyinen sydän- ja verisuonisairaus (valtimosairaus; esim. sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma, iskeeminen sydänsairaus)
• diabetes mellitus, johon liittyy verisuonioireita
• vaikea maksasairaus, tämänhetkinen tai aiemmin ilmennyt, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palanneet normaaleiksi
• tämänhetkinen tai aiemmin ilmennyt maksakasvain (hyvän- tai pahanlaatuinen)
• sukuhormoniriippuvaiset maligniteetit tai niiden epäily
• emätinverenvuoto, jonka syy on selvittämättä
• yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset

Koska Endovelle-valmisteessa on vain progestiinia, voidaan olettaa, että pelkkää progestiinia sisältävien valmisteiden käyttöön liittyvät varoitukset ja varotoimet soveltuvat myös Endovelle-valmisteen käyttöön, vaikka kaikki nämä varoitukset ja varotoimet eivät perustu dienogestilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa saatuihin vastaavanlaisiin löydöksiin.

Minkä tahansa alla mainitun tilan/riskitekijän ilmetessä tai pahentuessa on tehtävä yksilöllinen riski-hyötyanalyysi ennen kuin Endovelle-hoito voidaan aloittaa tai sitä voidaan jatkaa.

• Vakava verinen vuoto kohdusta

Verinen vuoto kohdusta, esimerkiksi naisilla, joilla on kohdun adenomyoosi tai leiomyooma, voi pahentua Endovelle-valmisteen käytön myötä. Jos verenvuoto on voimakasta ja pitkään jatkuvaa, seurauksena saattaa olla anemia (joissakin tapauksissa vaikea). Jos havaitaan anemiaa, on harkittava Endovelle-hoidon keskeyttämistä.

• Muutokset kuukautisvuodossa

Useimmat dienogestia saavat naiset havaitsevat muutoksia kuukautisissaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

• Verenkiertohäiriöt

Epidemiologisissa tutkimuksissa on löytynyt vain vähän näyttöä siitä, että pelkästään progestiinia sisältävien valmisteiden ja sydäninfarktin ja aivojen verisuonitukoksen suurentuneen riskin välillä olisi yhteys. Sydän- ja verisuoni- sekä aivotapahtumien riski liittyy enemmänkin ikääntymiseen, korkeaan verenpaineeseen ja tupakointiin. Naisilla, joilla on korkea verenpaine, pelkkää progestiinia sisältävät valmisteet saattavat hiukan lisätä aivohalvauksen riskiä.

Vaikka asia ei ole tilastollisesti merkitsevä, jotkin tutkimukset osoittavat, että laskimotukoksen (syvä laskimotukos, keuhkoembolia) riski saattaa olla hieman kohonnut pelkkää progestiinia sisältävien valmisteiden käyttäjillä. Laskimotukoksen (laskimon tromboembolia, VTE) yleisesti tunnustettuihin riskitekijöihin kuuluvat positiivinen henkilökohtainen tai perhekohtainen anamneesi (laskimon tromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena), ikä, lihavuus, pitkäaikainen immobilisaatio, suuri leikkaus tai suuri trauma. Jos immobilisaatio on pitkäaikainen, on suositeltavaa lopettaa Endovelle-valmisteen käyttö (elektiivisen leikkauksen tapauksessa vähintään neljä viikkoa ennen leikkausta) ja aloittaa hoito uudelleen vasta, kun potilas on ollut kaksi viikkoa täysin jalkeilla.

Tromboembolian lisääntynyt riski lapsivuodeaikana on otettava huomioon.

Hoito on lopetettava heti, jos havaitaan oireita valtimon tai laskimon tromboottisesta tapahtumasta tai epäillään sellaista.

• Kasvaimet

Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että niiden ehkäisytablettien käyttäjien, jotka käyttävät pääasiassa estrogeeni-progestiinivalmisteita, suhteellinen rintasyöpäriski on hieman suurentunut (suhteellinen riskikerroin = 1,24). Suurentunut riski häviää vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisesta. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpäriskien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Pelkästään progestiinia sisältäviä valmisteita käyttävillä rintasyöpädiagnoosin riski on mahdollisesti samaa suuruusluokkaa kuin yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä. Pelkästään progestiinia sisältäviä valmisteiden osalta näyttö perustuu kuitenkin paljon pienempään käyttäjämäärään eikä se siten ole yhtä vakuuttava kuin yhdistelmäehkäisytabletteja koskeva näyttö. Nämä tutkimukset eivät anna näyttöä syy-yhteydestä. Havaittu suurentunut riski voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista ehkäisytablettien käyttäjillä, ehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai molemmista. Ehkäisytablettien käyttäjiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja koskaan käyttämättömiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset.

Harvoissa tapauksissa sellaisten hormonaalisten aineiden, jota myös Endovelle sisältää, käyttäjillä on todettu hyvänlaatuisia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet hengenvaarallisiin sisäisiin vatsaonteloverenvuotoihin. Erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, kun Endovelle-valmisteen käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelonsisäisestä verenvuodosta.

• Osteoporoosi

Muutokset luun mineraalitiheydessä (BMD).

Dienogestin 12 kuukauden mittaiseen hoitojaksoon nuorilla (12–< 18-vuotiaat) liittyi luun mineraalitiheyden (BMD) pienenemistä lannerangan nikamissa (L2–L4). Keskimääräinen relatiivinen muutos BMD-arvossa lähtötilanteesta hoidon päättymiseen oli -1,2 % vaihteluvälillä -6 % ja 5 % (95 % lv: -1,70 % ja -0,78 %, n = 103).

Uudelleenmittaus 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä niillä koehenkilöillä, joilla BMD-arvo oli hoitojakson aikana alentunut, osoitti arvojen palautumista. Keskimääräinen relatiivinen muutos lähtötilanteesta: -2,3 % hoidon päättyessä ja -0,6 % 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä, vaihteluvälillä -9 % ja 6 % (95 % lv: -1,20 % ja 0,06 % [n = 60]).

BMD-arvon pieneneminen on erityisen huolestuttavaa nuorilla ja varhaisaikuisilla, jolloin luiden kasvu on kriittisessä vaiheessa. Ei tiedetä, alentaako BMD-arvon lasku näissä ikäryhmissä luuston huippumassaa ja lisääkö se murtumariskiä myöhemmässä elämänvaiheessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka). Potilailla, joilla on suurentunut osteoporoosin riski, Endovelle-hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava huolellisesti ennen hoidon aloittamista, koska endogeenisen estrogeenin pitoisuudet laskevat kohtalaisesti Endovelle-hoidon aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti, joko ravinnosta tai ravintolisästä, on tärkeää luiden terveydelle kaikenikäisillä naisilla.

• Muut tilat

Potilaita, joilla on aikaisemmin ollut masennusta, on tarkkailtava huolellisesti ja lääkkeen ottaminen on lopetettava, jos masennus uusiutuu vakava-asteisena.

Dienogesti ei näytä yleensä vaikuttavan verenpaineeseen normaalipaineisilla naisilla. Jos Endovelle-valmisteen käytön aikana kehittyy kuitenkin pitkäaikainen, kliinisesti merkittävä hypertensio, Endovelle-valmisteen käyttö on syytä lopettaa ja hoitaa verenpainetautia.

Endovelle-valmisteen käyttö on lopetettava, jos aiemmin raskausaikana ilmennyt tai aiemman sukupuolisteroidien käytön aikana ilmennyt kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina uusiutuu.

Dienogestilla voi olla lievä vaikutus perifeeriseen insuliiniresistenssiin ja glukoosinsietoon. Diabeetikoita, erityisesti niitä, joilla on aikaisemmin ollut raskausdiabetes, tulee seurata huolellisesti Endovelle-valmisteen käytön aikana.

Maksaläiskiä saattaa joskus esiintyä, erityisesti, jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskien saamiseen taipuvaisten naisten tulisi välttää altistumista auringolle ja ultraviolettisäteilylle Endovelle-valmisteen käytön aikana.

Pelkästään progestiinia sisältäviä ehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla esiintyvät raskaudet ovat todennäköisemmin ektooppisia kuin yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien raskaudet. Sen vuoksi naisilla, joilla on ollut kohdunulkoinen raskaus tai joilla munanjohtimien toiminta on heikentynyt, Endovelle-valmisteen käytöstä on päätettävä arvioimalla tarkasti hoidon hyödyt ja riskit.

Pysyviä munarakkuloita (joita usein nimitetään toiminnallisiksi munasarjakystiksi) saattaa esiintyä Endovelle-valmisteen käytön aikana. Useimmat näistä rakkuloista ovat oireettomia, vaikka joskus niihin saattaa liittyä lantiokipua.

• Laktoosi

Jokainen Endovelle-tabletti sisältää 60,9 mg laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Huomautus: Mahdollisten yhteisvaikutusten tunnistamiseksi tulee katsoa samanaikaisesti annettavien lääkkeiden lääkemääräystietoja.

• Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset Endovelle-valmisteeseen

Progestiinien, mukaan lukien dienogestin, metaboliasta huolehtii pääasiassa sytokromi P450 3A4 ‑järjestelmä (CYP3A4), joka sijaitsee sekä suolen limakalvossa että maksassa. Sen vuoksi CYP3A4:n induktorit tai estäjät saattavat vaikuttaa progestiinin lääkeainemetaboliaan.

Entsyymi-induktiosta johtuva sukupuolihormonien suurentunut puhdistuma saattaa vähentää Endovelle-valmisteen terapeuttista vaikutusta ja aiheuttaa haittavaikutuksia, esim. muutoksia vuotoprofiiliin.

Entsyymi-inhibitiosta johtuva sukupuolihormonien pienentynyt puhdistuma saattaa lisätä altistusta dienogestille ja saada aikaan haittavaikutuksia.

• Aineita, jotka lisäävät sukupuolihormonien puhdistumaa (entsyymi-induktiosta johtuva tehon alentuminen)

Fenytoiini, barbituraatit, primidoni, karbamatsepiini, rifampisiini ja mahdollisesti myös okskarbatsepiini, topiramaatti, felbamaatti, griseofulviini sekä mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Entsyymi-induktio voidaan havaita jo muutaman hoitopäivän jälkeen. Maksimaalinen entsyymi-induktio ilmenee yleensä muutaman viikon jälkeen. Lääkehoidon lopettamisen jälkeen entsyymi-induktio voi kestää noin 4 viikon ajan.

CYP3A4-entsyymin indusoijan rifampisiinin vaikutusta tutkittiin terveillä postmenopausaalisilla naisilla. Rifampisiinin antaminen samanaikaisesti estradiolivaleraatti/dienogesti-tablettien kanssa johti dienogestin ja estradiolin vakaan tilan pitoisuuden ja systeemisen altistuksen merkitsevään vähenemiseen. Dienogestin ja estradiolin systeemiset vakaan tilan AUC_{(0–24 h)}-arvot pienenivät vastaavasti 83 % ja 44 %.

• Aineita, joilla on vaihtelevia vaikutuksia sukupuolihormonien puhdistumaan

Yhtäaikaisesti käytettynä sukupuolihormoneiden kanssa monet HIV-proteaasi-inhibiittoreita ja ei-nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä sisältävät lääkeyhdistelmät, mukaan lukien HCV-inhibiittoreita sisältävät yhdistelmät, voivat nostaa tai alentaa progestiinin plasmapitoisuuksia. Näiden muutosten kokonaisvaikutus voi joissakin tapauksissa olla kliinisesti merkittävä.

• Aineita, jotka vähentävät sukupuolihormonien puhdistumaa (entsyymi-inhibiittorit)

Dienogesti on sytokromin P450 (CYP) 3A4 substraatti.

Entsyymi-inhibiittoreihin liittyvien mahdollisten interaktioiden kliininen merkitys on tuntematon.

Dienogestin ja voimakkaiden CYP 3A4-entsyymi-inhibiittoreiden yhtäaikainen käyttö voi nostaa dienogestin plasmapitoisuutta.

Dienogestin ja voimakkaan CYP3A4-entsyymi-inhibiittorin, ketokonatsolin, yhtäaikainen annostelu johti 2,9-kertaiseen kasvuun dienogestin vakaan tilan AUC_{(0–24 h)}-arvossa. Dienogestin ja kohtalaisen inhibiittorin, erytromysiinin, yhtäaikainen annostelu nosti dienogestin vakaan tilan AUC_{(0–24 h)}-arvon 1,6-kertaiseksi.

• Endovelle‑valmisteen vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

In vitro -estotutkimusten perusteella dienogestin ja muiden lääkkeiden sytokromi P450 ‑välitteisen metabolian kliinisesti relevantti yhteisvaikutus on epätodennäköinen.

• Yhteisvaikutukset ruuan kanssa

Vakioitu, runsaasti rasvaa sisältävä ateria ei vaikuttanut dienogesti 2 mg ‑valmisteen biologiseen hyötyosuuteen.

• Laboratoriotutkimukset

Progestiinien käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisten ja munuaisten toiminnan biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esim. kortikosteroideja sitova globuliini ja lipidi/lipoproteiinifraktiot) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin sekä veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset tapahtuvat yleensä viitealueen sisällä.

Raskaus

On vain vähän tietoja dienogestin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Endovelle-valmistetta ei pidä määrätä raskaana oleville naisille, koska endometrioosin hoitaminen ei ole tarpeen raskauden aikana.

Imetys

Endovelle-hoitoa imetyksen aikana ei suositella.

Ei tiedetä, erittyykö dienogesti ihmisen rintamaitoon. Tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet dienogestin erittyvän rotan maitoon.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Endovelle-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Käytettävissä olevien tietojen perusteella ovulaatio estyy suurimmalla osalla potilaista dienogestihoidon aikana. Endovelle ei kuitenkaan ole ehkäisyvalmiste.

Jos tarvitaan ehkäisyä, on käytettävä ei-hormonaalista menetelmää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Käytettävissä olevien tietojen perusteella kuukautiskierto palaa normaaliksi kahdessa (2) kuukaudessa Endovelle-hoidon lopettamisen jälkeen.

Dienogestia sisältävien valmisteiden käyttäjillä ei ole havaittu vaikutuksia ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset esitetään MedDRA-järjestelmän mukaan.

Sopivinta MedDRA-termiä käytetään kuvaamaan tiettyä reaktiota ja sen synonyymejä sekä siihen liittyviä oireita.

Haittavaikutukset ovat yleisempiä ensimmäisten kuukausien ajan Endovelle-hoidon aloittamisen jälkeen ja vähenevät hoidon jatkuessa pitempään. Kuukautisvuodossa voidaan havaita muutoksia, esimerkiksi tiputteluvuotoa, epäsäännöllisiä vuotoja tai amenorreaa. Dienogesti 2 mg ‑tablettien käyttäjillä on havaittu seuraavia haittavaikutuksia.

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia dienogesti 2 mg ‑hoidon aikana ovat päänsärky (9,0 %), rintojen aristus (5,4 %), alakuloisuus (5,1 %) ja akne (5,1 %).

Lisäksi suurin osa dienogestihoitoa saaneista potilaista havaitsee kuukautisvuotoonsa liittyviä muutoksia. Kuukautisvuodossa tapahtuneita muutoksia arvioitiin järjestelmällisesti potilaspäiväkirjojen avulla, ja ne analysoitiin käyttäen WHO:n 90 päivän viitejaksomenetelmää. Ensimmäisten 90 dienogesti 2 mg ‑hoitopäivän aikana havaittiin seuraavia muutoksia kuukautisvuodossa (n = 290; 100 %): amenorrea (1,7 %), harvoin esiintyvä verinen vuoto (27,2 %), usein esiintyvä verinen vuoto (13,4 %), epäsäännöllinen verinen vuoto (35,2 %), pitkittynyt verinen vuoto (38,3 %), normaali vuoto, ts. ei mikään edellisistä luokista (19,7 %). Neljännen viitejakson aikana havaittiin seuraavia vuototapahtumia (n = 149; 100 %): amenorrea (28,2 %), harvoin esiintyvä verenvuoto (24,2 %), usein esiintyvä verinen vuoto (2,7 %), epäsäännöllinen verinen vuoto (21,5 %), pitkittynyt verinen vuoto (4,0 %), normaali vuoto, ts. ei mikään edellisistä luokista (22,8 %). Potilaat raportoivat kuukautisvuodossa tapahtuneita muutoksia vain satunnaisina haittavaikutuksina (ks. haittavaikutustaulukko).

MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen (MedDRA SOCs) mukaisesti raportoidut lääkkeiden haittavaikutukset dienogesti 2 mg ‑valmisteen käytön aikana on koottu alla olevaan taulukkoon. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen esiintyvyyden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyydet on määritelty seuraavasti: yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Esiintyvyydet perustuvat neljän kliinisen tutkimuksen yhdistettyihin tietoihin. Näihin neljään tutkimukseen osallistui 332 potilasta (100 %).

Taulukko 1, Haittavaikutustaulukko, faasin III kliiniset tutkimukset, N = 332

Luun mineraalitiheyden aleneminen

Kontrolloimattomaan kliiniseen tutkimukseen osallistuneista 111 nuoresta naisesta (12–< 18-vuotiaat), joita hoidettiin dienogestilla, 103:lle tehtiin luun tiheyden mittaus. Noin 72 prosentilla tutkimukseen osallistuneista henkilöistä havaittiin BMD-arvon aleneminen lannerangan nikamissa (L2–L4) 12 kuukauden hoitojakson jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Dienogestilla tehdyt akuutin toksisuuden tutkimukset eivät osoittaneet akuuttien haittavaikutusten vaaraa tapauksessa, jossa päivittäinen terapeuttinen annos otettiin tahattomasti moninkertaisena. Spesifistä antidoottia ei ole. Päivittäin otettu 20–30 mg:n dienogestiannos (10–15 kertaa suurempi annos kuin Endovelle-tabletissa) 24 viikon käytön ajan oli erittäin hyvin siedetty.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: progestageenit; ATC-koodi: G03DB08

Dienogesti on nortestosteronijohdos, jolla ei ole androgeenisia vaikutuksia vaan ennemminkin noin kolmannes niistä antiandrogeenisista vaikutuksista, joita on todettu syproteroniasetaatilla. Dienogesti sitoutuu ihmisen kohdun progesteronireseptoreihin affiniteetilla, joka vastaa vain 10 %:a progesteronin suhteellisesta affiniteetista. Vähäisestä affiniteetista huolimatta dienogestilla on voimakas progestiininen vaikutus in vivo. Dienogestilla ei ole merkitsevää androgeenista, mineralokortikoidista eikä glukokortikoidista vaikutusta in vivo.

Dienogesti vaikuttaa endometrioosiin vähentämällä estradiolin endogeenista tuotantoa ja vähentäen näin estradiolin troofisia vaikutuksia sekä eutooppiseen että ektooppiseen endometriumiin. Kun dienogestia annetaan jatkuvasti, se saa aikaan hypoestrogeenisen, hypergestageenisen endokriinisen ympäristön aiheuttaen kohdun limakalvon kudoksen ensimmäisen desidualisaation, jota seuraa endometrioosileesioiden surkastuminen.

Tiedot tehosta

Dienogestin paremmuus lumelääkkeeseen verrattuna osoitettiin 3 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 198 endometrioosipotilasta. Endometrioosiin liittyvää lantiokipua mitattiin VAS-mittarilla eli kipujanalla (0–100 mm). Kolmen kuukauden dienogesti 2 mg ‑hoidon jälkeen osoitettiin tilastollisesti merkitsevä ero verrattuna lumelääkkeeseen (Δ = 12,3 mm; 95 % lv: 6,4–18,1; p < 0,0001) ja kliinisesti merkittävä kivun väheneminen lähtötilanteeseen verrattuna (keskimääräinen alenema = 27,4 mm ± 22,9).

Kolmen kuukauden hoidon jälkeen endometrioosiin liittyvä lantiokipu oli vähentynyt 50 % tai enemmän ilman särkylääkkeiden samanaikaisen käytön relevanttia lisääntymistä 37,3 %:lla dienogesti 2 mg ‑valmistetta käyttäneistä potilaista (lumelääke: 19,8 %); endometrioosiin liittyvä lantiokipu oli vähentynyt 75 % tai enemmän ilman särkylääkkeiden samanaikaisen käytön relevanttia lisääntymistä 18,6 %:lla dienogesti 2 mg ‑valmistetta käyttäneistä potilaista (lumelääke: 7,3 %).

Tämän lumelääkekontrolloidun tutkimuksen avoin jatkotutkimus viittasi endometrioosiin liittyvän lantiokivun jatkuvaan paranemiseen, kun hoito jatkui enintään 15 kuukauden ajan.

Kuusi kuukautta kestäneestä, aktiivikontrolloidusta tutkimuksesta saadut tulokset tukevat näitä lumelääkekontrolloituja tuloksia. Aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa lääkettä verrattiin GnRH-agonistiin, ja tutkimukseen osallistui 252 endometrioosipotilasta.

Kolmessa tutkimuksessa, joissa yhteensä 252 potilasta sai päivittäin 2 mg dienogestia, todettiin endometrioosileesioiden huomattava väheneminen 6 kuukauden hoidon jälkeen. Pienessä tutkimuksessa (n = 8 annosryhmää kohti) päivittäisen 1 mg:n dienogestiannoksen osoitettiin saavan aikaan anovulatorisen tilan 1 kuukauden hoidon jälkeen. dienogesti 2 mg ‑valmisteen raskaudenehkäisytehoa ei ole tutkittu laajemmissa tutkimuksissa.

Tiedot turvallisuudesta

Endogeeniset estrogeenipitoisuudet alenevat kohtalaisesti dienogesti 2 mg ‑hoidon aikana.

Tällä hetkellä ei ole saatavissa pitkäaikaisia tietoja luun mineraalitiheydestä (BMD) eikä murtumariskistä dienogesti 2 mg ‑valmisteen käyttäjillä. Luun mineraalitiheys arvioitiin 21 aikuispotilaalla ennen dienogesti 2 mg ‑hoitoa ja 6 kuukautta sen jälkeen, eikä keskimääräinen mineraalitiheys ollut pienentynyt. Kahdellakymmenelläyhdeksällä potilaalla, joita hoidettiin leuproreliiniasetaatilla, havaittiin keskimääräinen 4,04 % ± 4,84 % alenema saman ajanjakson jälkeen (Δ ryhmien välillä = 4,29 %; 95 % lv: 1,93–6,66; p < 0,0003).

Tavanomaisten laboratorioparametrien keskiarvoissa (mukaan lukien hematologia, veren kemia, maksan entsyymit, lipidit ja HbA1C) ei havaittu merkitseviä muutoksia enintään 15 kuukautta kestäneen dienogesti 2 mg ‑hoidon aikana (n = 168).

Turvallisuus nuorilla

Dienogestin turvallisuutta luun mineraalitiheyden (BMD) kannalta tutkittiin kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa 12 kuukauden ajan 111 nuorella naisella (12–< 18-vuotiaita), joilla oli kliinisesti todettu tai epäilty endometrioosi. Keskimääräinen relatiivinen muutos lähtötilanteeseen nähden 103 potilaalla tehdyssä mittauksessa lannerangan (L2–L4) BMD-arvossa oli ‑1,2 %. Potilaille, joilla havaittiin BMD-arvon alentumista, suoritettiin seurantamittaus 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Seurantamittauksessa havaittiin BMD-arvon kasvua arvoon -0,6 %.

Pitkäaikaisturvallisuus

Myyntiluvan hyväksymisen jälkeen tehtiin havainnoiva, aktiivinen pitkäaikaisseurantatutkimus, jossa selvitettiin kliinisesti merkittävän, ensimmäistä kertaa ilmaantuvan tai pahenevan masennuksen ilmaantuvuutta ja anemian esiintyvyyttä. Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 27 840 naista, joille oli äskettäin määrätty endometrioosiin hormonihoitoa, ja heitä seurattiin enintään 7 vuoden ajan.

Yhteensä 3 023 naista aloitti hoidon 2 mg:n annoksella dienogestia, ja 3 371 naista aloitti hoidon muilla hyväksytyillä endometrioosilääkkeillä. Kun dienogestin käyttäjiä verrattiin muita hyväksyttyjä endometrioosilääkkeitä käyttäneisiin, uusien anemiatapausten korjattu kokonaisriskitiheyssuhde oli 1,1 (95 %:n luottamusväli 0,4–2,6). Masennuksen osalta korjattu riskitiheyssuhde oli 1,8 (95 %:n luottamusväli 0,3–9,4), kun dienogestia verrattiin muihin hyväksyttyihin endometrioosilääkkeisiin. Dienogestin käyttäjien hieman suurentunutta masennusriskiä muiden endometrioosilääkkeiden käyttäjiin verrattuna ei voitu sulkea pois.

• Imeytyminen

Suun kautta otettu dienogesti imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti. Huippupitoisuus seerumissa (47 ng/ml) saavutetaan noin 1,5 tunnin kuluttua yksittäisen annoksen jälkeen. Biologinen hyötyosuus on noin 91 %. Dienogestin farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen annoksen vaihteluvälin ollessa 1–8 mg.

• Jakautuminen

Dienogesti sitoutuu seerumin albumiiniin eikä sitoudu sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) eikä kortikosteroideja sitovaan globuliiniin (CBG). 10 % seerumin kokonaislääkepitoisuudesta on vapaana steroidina, 90 % sitoutuu epäspesifisesti albumiiniin.

Dienogestin näennäinen jakaantumistilavuus (V_d/F) on 40 l.

• Biotransformaatio

Dienogesti metaboloituu täydellisesti steroidien tunnettujen metaboliareittien kautta muodostaen endokriinisesti lähinnä inaktiivisia metaboliitteja. In vitro ja in vivo -tutkimusten perusteella CYP3A4 on tärkein dienogestin metaboliassa vaikuttava entsyymi. Metaboliitit erittyvät hyvin nopeasti, joten muuttumattoman dienogestin osuus plasmassa on hallitseva.

Metabolinen puhdistuma seerumista Cl/F on 64 ml/min.

• Eliminaatio

Dienogestin seerumipitoisuudet laskevat kahdessa vaiheessa. Terminaaliselle jakautumisvaiheelle on tyypillistä noin 9–10 tunnin puoliintumisaika. Dienogesti poistuu metaboliitteina, jotka erittyvät virtsassa/ulosteessa suhteessa 3:1, kun dienogestia on otettu suun kautta 0,1 mg/kg. Virtsaan erittyneiden metaboliittien puoliintumisaika on 14 tuntia. Suun kautta annettuna noin 86 % annetusta annoksesta eliminoituu 6 vuorokauden kuluessa, ja suurin osa tästä määrästä erittyy ensimmäisten 24 tunnin aikana enimmäkseen virtsan mukana.

• Vakaa tila

SHBG-pitoisuus ei vaikuta dienogestin farmakokinetiikkaan. Päivittäisen annoksen jälkeen lääkkeen pitoisuus seerumissa nousee noin 1,24-kertaiseksi saavuttaen vakaan tilan 4 vuorokauden hoidon kuluttua. Dienogestin farmakokinetiikka Endovelle-valmisteen toistuvan annon jälkeen voidaan ennustaa yksittäisen annoksen farmakokinetiikasta.

• Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Endovelle-valmistetta ei ole erityisesti tutkittu potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt.

Endovelle-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. On kuitenkin pidettävä mielessä, että sukupuolisteroidit voivat edistää tiettyjen hormoniriippuvaisten kudosten ja kasvainten kasvua.

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Maissitärkkelys

Povidoni

Ei oleellinen.

2 vuotta

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENDOVELLE tabletti
2 mg (L:kyllä) 3 x 28 fol (57,99 €)

PF-selosteen tieto

Tabletit ovat läpipainopakkauksissa, jotka koostuvat alumiinitaustakalvosta ja PVC- PVDC-kalvosta.

Pakkauskoot:

1 x 28 tablettia (kalenteripakkaus)

3 x 28 tablettia (kalenteripakkaus)

6 x 28 tablettia (kalenteripakkaus)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoisia, pyöreitä tabletteja, joiden halkaisija on 5 mm.

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ENDOVELLE tabletti
2 mg 3 x 28 fol

• Peruskorvaus (40 %).

G03DB08

04.05.2022