Vertaa PF-selostetta

BEOVU injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 120 mg/ml

Lääketurva

Riskienminimointimateriaalit

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra injektionestettä (liuos) sisältää 120 mg brolusitsumabia*.

* Brolusitsumabi on humanisoitu, monoklonaalinen yksiketjuinen Fv-vasta-ainefragmentti (scFv-vasta-ainefragmentti), joka on valmistettu Escherichia coli ‑soluissa rekombinaatio-DNA-tekniikalla.

Beovu 120 mg/ml injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 19,8 mg brolusitsumabia 0,165 millilitrassa liuosta. Tämä määrä riittää yhteen 6 mg brolusitsumabia sisältävään 0,05 ml:n kerta-annokseen liuosta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Beovu on tarkoitettu neovaskulaarisen (kostean) silmänpohjan ikärappeuman (AMD) hoitoon aikuisille.

Ehto

Valmistetta saa antaa lääkäri, jolla on kokemusta lasiaiseen annettavista injektioista.

Annostus ja antotapa

Beovu-valmisteen antaa pätevä silmälääkäri, jolla on kokemusta injektioiden antamisesta silmän lasiaiseen.

Annostus

Suositeltu annos on 6 mg brolusitsumabia (0,05 ml liuosta) injektiona silmän lasiaiseen 4 viikon välein (kerran kuukaudessa) ensimmäisten 3 annoksen ajan. Tämän jälkeen lääkäri voi muuttaa hoitovälejä yksilöllisesti näöntarkkuuden ja/tai anatomisten parametrien perusteella arvioimansa tautiaktiivisuuden pohjalta. Tautiaktiivisuuden arviointia suositellaan 16 viikon (4 kuukauden) kuluttua hoidon aloittamisesta. Potilaille, joilla ei ole tautiaktiivisuutta, suositellaan hoitoa 12 viikon (3 kuukauden) välein. Potilaille, joilla on tautiaktiivisuutta, suositellaan hoitoa 8 viikon (2 kuukauden) välein). Lääkäri voi myös myöhemmin muuttaa hoitovälejä yksilöllisesti tautiaktiivisuuden pohjalta.

Jos näkökykyä koskevat tulokset ja anatomiset tulokset viittaavat siihen, että potilas ei hyödy hoidon jatkamisesta, Beovu-hoito tulee lopettaa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annostusta ei tarvitse muuttaa 65 vuotta täyttäneiden potilaiden kohdalla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Brolusitsumabia ei ole tutkittu maksan vajaatoimintapotilailla. Annostusta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Brolusitsumabin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Beovu on tarkoitettu käytettäväksi vain silmän lasiaiseen.

Injektioneste on tarkastettava silmämääräisesti ennen antoa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Intravitreaalinen injektiotoimenpide on toteutettava aseptisissa olosuhteissa. Tähän sisältyy kirurginen käsien desinfiointi ja steriilien käsineiden, steriilin liinan ja steriilin luomilevittimen (tai vastaavan) käyttö. Saatavilla on oltava steriilit parasenteesivälineet varmuuden vuoksi. Potilaan aiemmat yliherkkyysreaktiot on selvitettävä tarkoin ennen intravitreaalista toimenpidettä (ks. kohta Vasta-aiheet). Ennen injektiota silmänympärysiho, silmäluomi ja silmän pinta desinfioidaan laajakirjoisella paikallisella mikrobisidilla ja annetaan riittävä puudutus.

Injektioneula pistetään 3,5–4,0 mm limbuksesta posteriorisesti lasiaistilaan, vältetään horisontaalista meridiaania ja tähdätään silmämunan keskikohtaan. Annettava 0,05 ml:n tilavuus injisoidaan hitaasti. Kovakalvon pistoskohtaa vaihdetaan seuraavien injektioiden yhteydessä.

Potilaita on seurattava silmänpaineen kohoamisen varalta välittömästi intravitreaalisen injektion jälkeen. Sopiva seuranta voi sisältää näköhermon pään perfuusion tarkistuksen tai tonometrian. Steriilejä parasenteesivälineitä on tarvittaessa oltava saatavilla.

Intravitreaalisen injektion jälkeen potilaita on neuvottava viipymättä ilmoittamaan kaikista endoftalmiittiin viittaavista oireista (esim. silmäkipu, silmän punoitus, valoherkkyys, näön sumeneminen).

Esitäytetty ruisku

Esitäytetty ruisku on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Yhtä esitäytettyä ruiskua saa käyttää vain yhden silmän hoitoon.

Esitäytetyssä ruiskussa oleva tilavuus (0,165 ml) on suurempi kuin suositeltu annos (0,05 ml), joten osa esitäytetyssä ruiskussa olevasta tilavuudesta on hävitettävä ennen antoa.

Esitäytetyn ruiskun koko tilavuuden injisointi voi johtaa yliannokseen. Ilman poistamiseksi ylimääräisen lääkevalmisteen mukana, paina mäntää hitaasti, kunnes männän kuperan kumisen kärjen reuna on 0,05 ml:n annosmerkin kohdalla (mikä vastaa 50 μl, eli 6 mg brolusitsumabia).

Injektiopullo

Injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Yhtä injektiopulloa saa käyttää vain yhden silmän hoitoon.

Injektiopullossa oleva tilavuus (0,23 ml) on suurempi kuin suositeltu annos (0,05 ml), joten osa injektiopullossa olevasta tilavuudesta on hävitettävä ennen antoa.

Injektiopullon koko tilavuuden injisointi voi johtaa yliannokseen. Poista ilma ruiskusta varovasti ylimääräisen lääkevalmisteen mukana, ja säädä annos 0,05 ml:n annosmerkin kohdalle (mikä vastaa 50 μl, eli 6 mg brolusitsumabia).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiivinen okulaarinen tai periokulaarinen infektio tai sen epäily.

Aktiivinen silmänsisäinen inflammaatio.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Silmän lasiaiseen annettavaan injektioon liittyvät reaktiot

Silmän lasiaiseen annettavien injektioiden, myös Beovu-injektioiden, yhteydessä on esiintynyt endoftalmiittia, silmänsisäistä inflammaatiota, traumaattista kaihia ja verkkokalvon irtaumaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Beovu-valmisteen käytön yhteydessä on ilmoitettu retinavaltimon tukoksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Beovu-valmistetta annettaessa on aina käytettävä asianmukaista aseptista injektiotekniikkaa. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan viipymättä edellä mainittuihin tapahtumiin viittaavista oireista.

Silmänpaineen nousu

Ohimenevää silmänpaineen nousua on havaittu 30 minuutin kuluessa silmän lasiaiseen annettavien endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjien annosta, mukaan lukien brolusitsumabi (ks. kohta Haittavaikutukset). Erityinen varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on huonossa hoitotasapainossa oleva glaukooma (Beovu-valmistetta ei saa injisoida, jos silmänpaine on ≥ 30 mmHg). Sekä silmänpainetta että näköhermon läpivirtausta on tarkkailtava ja hoidettava asianmukaisesti.

Molempien silmien hoito

Molempiin silmiin samanaikaisesti annettavan brolusitsumabihoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu.

Immunogeenisuus

Kyseessä on proteiinilääke, joten brolusitsumabihoitoon voi liittyä immunogeenisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on ohjeistettava kertomaan lääkärille, jos heille ilmaantuu oireita kuten silmäkipua tai lisääntynyttä epämukavuuden tunnetta silmässä, silmien punaisuuden pahenemista, näön sumenemista tai huononemista, näkökentässä näkyvien pienten hiukkasten lisääntymistä tai lisääntynyttä valoherkkyyttä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Muiden VEGF:n estäjien samanaikainen käyttö

Beovu-valmisteen ja muiden VEGF:n estäjälääkevalmisteiden samanaikaisesta käytöstä samaan silmään ei ole tietoa. Brolusitsumabia ei saa antaa rinnakkain muiden VEGF:n estäjälääkevalmisteiden kanssa (ei systeemisten eikä silmään annettavien).

Hoidon tauottaminen

Silmän lasiaiseen annettavia VEGF:n estäjähoitoja käytettäessä, annos on jätettävä väliin eikä hoitoa saa jatkaa ennen seuraavaa sovittua hoitokertaa, jos todetaan jokin seuraavista:

  • parhaan lasikorjatun näöntarkkuuden (best corrected visual acuity, BCVA) heikkeneminen ≥ 30 kirjainta verrattuna edelliseen näöntarkkuuden arviointiin;
  • verkkokalvoreikä;
  • verkkokalvonalainen verenvuoto, joka ulottuu verkkokalvon keskikuoppaan (fovea) tai jossa verenvuodon laajuus on ≥ 50 % leesion kokonaisalasta;
  • suunniteltu tai tehty silmäleikkaus edeltävien tai seuraavien 28 päivän aikana.

Verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeämä

Riskitekijöitä, jotka suurentavat verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeämän kehittymisriskiä kostean silmänpohjan ikärappeuman VEGF:n estäjähoidon jälkeen, ovat mm. kookas ja/tai korkea verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma. Brolusitsumabihoitoa aloitettaessa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on näitä verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeämän riskitekijöitä.

Regmatogeeninen verkkokalvon irtauma tai makulareikä

Hoito on lopetettava, jos potilaalla on regmatogeeninen verkkokalvon irtauma tai asteen 3 tai 4 makulareikä.

Intravitreaalisen käytön systeemiset vaikutukset

Systeemisiä haittatapahtumia, mukaan lukien muualla kuin silmässä ilmaantuvia verenvuotoja ja valtimoiden tromboemboliatapahtumia on ilmoitettu lasiaiseen injektoitavan VEGF:n estäjähoidon jälkeen. On olemassa teoreettinen riski, että nämä voivat liittyä VEGF:n estoon. On vain rajallisesti tietoa sellaisten silmänpohjan ikärappeumaa sairastavien potilaiden hoidosta, joilla on ollut edeltävien 3 kuukauden aikana aivohalvaus (stroke), ohimeneviä aivoverenkierron häiriöitä tai sydäninfarkti. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa tällaisia potilaita.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä brolusitsumabihoidon aikana ja brolusitsumabihoidon päätyttyä vielä vähintään yhden kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja brolusitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikka silmään annon jälkeinen systeeminen altistus on hyvin alhainen, ei brolusitsumabia saa käyttää raskauden aikana, ellei hoidon mahdollinen hyöty ylitä sikiöön mahdollisesti kohdistuvia riskejä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö brolusitsumabi ihmisen rintamaitoon. Rintaruokittuun vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Brolusitsumabihoitoa ei suositella rintaruokinnan aikana, eikä rintaruokintaa pidä aloittaa ennen kuin brolusitsumabihoidon päättymisestä ja viimeisestä annoksesta on kulunut vähintään yksi kuukausi. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko brolusitsumabihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Lisääntymistä tai hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia ei ole tehty. VEGF-toiminnan eston on osoitettu vaikuttavan munarakkuloiden kehitykseen, keltarauhasen toimintaan ja hedelmällisyyteen. VEGF:n estäjien vaikutusmekanismin vuoksi naisen hedelmällisyyteen sekä alkion- ja sikiönkehitykseen kohdistuvat riskit ovat mahdollisia.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Beovu-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Vaikutus johtuu silmän lasiaiseen annettavan injektion ja toimenpiteeseen liittyvän silmätutkimuksen jälkeen mahdollisesti esiintyvistä ohimenevistä näköhäiriöistä. Potilaiden on oltava ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes näkö on korjautunut riittävästi.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat heikentynyt näöntarkkuus (7,3 %), kaihi (7,0 %), sidekalvon verenvuoto (6,3 %) ja lasiaiskellujat (5,1 %).

Vakavimpia haittavaikutuksia olivat sokeus (0,8 %), endoftalmiitti (0,7 %), verkkokalvovaltimon tukos (0,8 %) ja verkkokalvon irtauma (0,7 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset (taulukko 1) esitetään MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset esitetään yleisyysjärjestyksessä yleisimmistä alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä vakavimmista alkaen.

Taulukko 1 Kliinisissä tutkimuksissa todettujen haittavaikutusten yleisyydet

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyysluokka

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (mukaan lukien urtikaria, ihottuma, kutina, punoitus)

Yleinen

Silmät

Heikentynyt näöntarkkuus

Yleinen

Verkkokalvoverenvuoto

Yleinen

Uveiitti

Yleinen

Iriitti

Yleinen

Lasiaisen irtauma

Yleinen

Verkkokalvon repeämä

Yleinen

Kaihi

Yleinen

Sidekalvon verenvuoto

Yleinen

Lasiaiskellujat

Yleinen

Silmäkipu

Yleinen

Silmänpaineen nousu

Yleinen

Sidekalvotulehdus

Yleinen

Verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeämä

Yleinen

Näön sumentuminen

Yleinen

Sarveiskalvon abraasio

Yleinen

Keratitis punctata

Yleinen

Sokeus

Melko harvinainen

Endoftalmiitti

Melko harvinainen

Verkkokalvovaltimon tukos

Melko harvinainen

Verkkokalvon irtauma

Melko harvinainen

Sidekalvon verekkyys

Melko harvinainen

Lisääntynyt kyynelnesteen eritys

Melko harvinainen

Poikkeava tuntemus silmässä

Melko harvinainen

Verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma

Melko harvinainen

Lasiaistulehdus

Melko harvinainen

Etukammion tulehdus

Melko harvinainen

Iridosykliitti

Melko harvinainen

Etukammion valotie

Melko harvinainen

Sarveiskalvon turvotus

Melko harvinainen

Lasiaisen verenvuoto

Melko harvinainen

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Immunogeenisuus

Potilaalle saattaa kehittyä immuunivaste Beovu-hoidon yhteydessä. Kun Beovu‑valmistetta oli annettu 88 viikon ajan, hoidon aikana kehittyneitä brolusitsumabia torjuvia vasta‑aineita todettiin 23–25 %:lla potilaista. Potilailla, joille kehittyi hoidon aikana vasta‑aineita, todettiin haittavaikutuksina enemmän silmänsisäisiä inflammaatiotapauksia. Brolusitsumabia torjuvien vasta‑aineiden kliininen merkitys turvallisuuden kannalta on toistaiseksi epäselvä. Brolusitsumabia torjuvat vasta-aineet eivät vaikuttaneet kliiniseen tehoon.

Lääkeaineryhmään liittyvät haittavaikutukset

Lasiaiseen annetun VEGF:n estäjähoidon jälkeen on olemassa teoreettinen valtimoiden tromboemboliatapahtumien, mukaan lukien aivohalvauksen (stroke) ja sydäninfarktin, riski. Brolusitsumabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa tromboembolisten tapahtumien esiintymistiheys silmänpohjan ikärappeumaa (AMD) sairastavilla potilailla oli alhainen. Esiintymistiheydessä ei ollut merkittäviä huomattavia eroja brolusitsumabi- ja vertailuvalmistehoitoryhmien välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www-sivusto: http://www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Yliannostus

Yliannostus suositustilavuutta suuremmalla injektiotilavuudella voi suurentaa silmänpainetta. Yliannostapauksessa onkin seurattava silmänpainetta ja aloitettava asianmukainen hoito, mikäli tämä on hoitavan lääkärin mielestä aiheellista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Silmätautien lääkkeet, uudissuonittumisen estoon käytettävät lääkkeet, ATC-koodi: S01LA06

Vaikutusmekanismi

Brolusitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen yksiketjuinen Fv-vasta-ainefragmentti (scFv-vasta-ainefragmentti), jonka molekyylipaino on ~26 kDa.

Endoteelikasvutekijä A ‑reitin (VEGF‑A-reitin) kautta tapahtuvan signaloinnin lisääntymisellä on yhteys patologiseen angiogeneesiin silmässä ja retinaturvotukseen. Brolusitsumabi sitoutuu suurella affiniteetilla VEGF‑A-isoformeihin (esim. VEGF110, VEGF121 ja VEGF165) ja estää siten VEGF‑A:ta sitoutumasta VEGFR‑1- ja VEGFR‑2-reseptoreihinsa. VEGF‑A:n sitoutumista estämällä brolusitsumabi vähentää endoteelisolujen proliferaatiota, mikä vähentää patologista uudissuonimuodostusta ja vähentää verisuonten läpäisevyyttä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Neovaskulaarisen (kostean) silmänpohjan ikärappeuman (AMD) tyyppipiirteenä on suonikalvon patologinen neovaskularisaatio eli uudissuonittuminen. Suonikalvon uudissuonista tihkuva veri ja neste voi aiheuttaa verkkokalvon paksuuntumista tai turvotusta ja/tai intraretinaalista/subretinaalista verenvuotoa, mikä johtaa näöntarkkuuden heikkenemiseen.

HAWK- ja HARRIER-tutkimuksissa tähän liittyviä anatomisia parametreja hyödynnettiin hoitopäätösten pohjana olevissa tautiaktiivisuuden arvioinneissa. Keskeisen makulan paksuuden (CST) pienenemistä ja intraretinaalisen/subretinaalisen nesteen (IRF/SRF) tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin alapuolisen (sub‑RPE) nesteen vähenemistä todettiin Beovu-hoitoa saaneilla potilailla jo 4 viikon kuluttua hoidon aloituksesta ja viikoille 48 ja 96 asti.

Viikolla 16 ero CST:n pienenemisessä oli molemmissa tutkimuksissa tilastollisesti merkitsevä verrattaessa Beovu-hoitoa saaneita afliberseptihoitoa saaneisiin (HAWK: ‑161 vs. ‑134 mikronia; HARRIER: ‑174 vs. ‑134 mikronia). Keskeisen makulan paksuuden pieneneminen lähtötasoon verrattuna oli tilastollisesti merkitsevää myös viikolla 48 (HAWK: ‑173 vs. ‑144 mikronia; HARRIER: ‑194 vs. ‑144 mikronia), ja säilyi molempien tutkimusten päättymiseen viikolle 96 asti (HAWK: ‑175 vs. ‑149 mikronia; HARRIER: ‑198 vs. ‑155 mikronia).

Viikolla 16 ero niiden potilaiden prosenttiosuuksissa, joilla esiintyi intraretinaalista/subretinaalista nestettä, oli tilastollisesti merkitsevä Beovu-ryhmän ja afliberseptiryhmän välillä molemmissa tutkimuksissa (HAWK: 34 % vs. 52 %; HARRIER: 29 % vs. 45 %). Tämä ero oli tilastollisesti merkitsevä myös viikolla 48 (HAWK: 31 % vs. 45 %; HARRIER: 26 % vs. 44 %), ja säilyi molempien tutkimusten päättymiseen viikolle 96 asti (HAWK: 24 % vs. 37 %; HARRIER: 24 % vs. 39 %).

Viikolla 16 ero niiden potilaiden prosenttiosuuksissa, joilla esiintyi verkkokalvon pigmenttiepiteelin alapuolista nestettä, oli tilastollisesti merkitsevä Beovu-ryhmän ja afliberseptiryhmän välillä molemmissa tutkimuksissa (HAWK: 19 % vs. 27 %; HARRIER: 16 % vs. 24 %). Tämä ero oli tilastollisesti merkitsevä myös viikolla 48 (HAWK: 14 % vs. 22 %; HARRIER: 13 % vs. 22 %), ja säilyi molempien tutkimusten päättymiseen viikolle 96 asti (HAWK: 11 % vs. 15 %; HARRIER: 17 % vs. 22 %).

Näissä tutkimuksissa Beovu-hoitoa saaneilla potilailla todettiin suonikalvon neovaskularisaatioleesioiden koon pienenemistä jo viikolla 12 sekä viikoilla 48 ja 96 hoidon aloittamisen jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Beovu-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa vaiheen III monikeskustutkimuksessa (HAWK‑ ja HARRIER‑tutkimukset) potilailla, joilla oli neovaskulaarinen (kostea) silmänpohjan ikärappeuma. Näissä tutkimuksissa yhteensä 1 817 potilasta sai hoitoa kahden vuoden ajan (1 088 potilasta sai Beovu-hoitoa ja 729 sai vertailuvalmiste afliberseptia). Potilaiden ikä vaihteli 50 vuodesta 97 vuoteen; ikäkeskiarvo oli 76 vuotta.

Molemmissa tutkimuksissa kolme ensimmäistä annosta annettiin kerran kuukaudessa (viikoilla 0, 4 ja 8), minkä jälkeen brolusitsumabiryhmän potilaat saivat hoitoa 12 viikon välein ja annosväliä voitiin muuttaa 8 viikkoon tautiaktiivisuuden perusteella. Lääkäri arvioi tautiaktiivisuuden ensimmäisen 12‑viikkoisen annosvälin aikana (viikoilla 16 ja 20) ja tämän jälkeen jokaisella sovitulla 12 viikon välein toteutetulla hoitokäynnillä. Jos potilaalla todettiin tautiaktiivisuutta (esim. huonontunut näöntarkkuus, suurentunut keskeisen makulan paksuus ja/tai intraretinaalista/subretinaalista nestettä tai nestettä verkkokalvon pigmenttiepiteelin alla) jollakin näistä käynneistä, hänen kohdallaan siirryttiin 8 viikon annosväliin. Vertailuvalmiste afliberseptiä annettiin 8 viikon välein kuukauden välein annettujen kolmen ensimmäisen annoksen jälkeen.

Tulokset

Tutkimusten ensisijainen tehon päätetapahtuma oli parhaan lasikorjatun näöntarkkuuden (best corrected visual acuity, BCVA) muutos lähtötilanteesta viikolle 48, kun mittarina oli early treatment diabetic retinopathy study ‑tutkimuksen (ETDRS) kirjainpistemäärä; ensisijaisena tavoitteena oli osoittaa, että Beovu‑hoito oli vähintään samanarvoinen (non-inferior) kuin aflibersepti. Molemmissa tutkimuksissa Beovu‑hoito (antoväli 12 viikkoa tai 8 viikkoa) oli teholtaan vähintään samanarvoinen kuin aflibersepti (2 mg; antoväli 8 viikkoa). Ensimmäisen vuoden aikana todettu näöntarkkuuden paraneminen säilyi toisen vuoden aikana.

Molempien tutkimusten tarkemmat tulokset esitetään taulukossa 2 ja kuvassa 1 jäljempänä.

Taulukko 2 Näöntarkkuustulokset vaiheen III tutkimusten viikoilla 48 ja 96 – HAWK‑ ja HARRIER-tutkimukset

  

HAWK

HARRIER

Tehotulosmuuttuja

Viikko

Beovu

6 mg

(n = 360)

Aflibersepti

2 mg

(n = 360)

Ero

(95 % lv), brolusitsumabi – aflibersepti

Beovu

6 mg

(n = 370)

Aflibersepti

2 mg

(n = 369)

Ero

(95 % lv), brolusitsumabi – aflibersepti

Parhaan lasikorjatun näöntarkkuuden (mittari: ETDRS-kirjainpistemäärä) keskimuutos lähtötilanteesta

48

6,6

(SE = 0,71)

6,8

(SE = 0,71)

‑0,2

(‑2,1; 1,8)

P < 0,0001 a)

6,9

(SE = 0,61)

7,6

(SE = 0,61)

-0,7

(-2,4; 1,0)

P < 0,0001 a)

36 – 48 b)

6,7 (SE = 0,68)

6,7

(SE = 0,68)

0,0

(‑1,9; 1,9)

P < 0,0001 a)

6,5

(SE = 0,58)

7,7

(SE = 0,58)

‑1,2

(‑2,8; 0,4)

P = 0,0003 a)

96

5,9

(SE = 0,78)

5,3

(SE = 0,78)

0,5

(‑1,6; 2,7)

6,1

(SE = 0,73)

6,6

(SE = 0,73)

‑0,4

(‑2,5; 1,6)

Potilaat, joiden näkö parani vähintään 15 kirjaimen verran (%)

48

33,6

25,4

8,2

(2,2; 15,0)

29,3

29,9

‑0,6

(‑7,1; 5,8)

96

34,2

27,0

7,2

(1,4; 13,8)

29,1

31,5

‑2,4

(‑8,8; 4,1)

Potilaat, joiden näöntarkkuus heikkeni (paras lasikorjattu näöntarkkuus huononi ≥ 15 kirjaimen verran) (%)

48

6,4

5,5

0,9

(‑2,7; 4,3)

3,8

4,8

‑1,0

(‑3,9; 2,2)

96

8,1

7,4

0,7

(‑3,6; 4,6)

7,1

7,5

‑0,4

(‑3,8; 3,3)

Parhaan lasikorjatun näöntarkkuuden (best corrected visual acuity, BCVA) kohdalla puuttuvat tiedot imputoitiin LOCF-menetelmällä eli käyttämällä analyysissä tuoreinta havaintoa.

ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study ‑tutkimus.

a) P-arvo koskee vähintään samanarvoisuuden (non-inferiority) hypoteesia, jossa vähintään samanarvoisuuden raja-arvo on 4,0 kirjainta.

b) Tärkeä toissijainen päätetapahtuma, jossa otetaan huomioon Beovu-hoidon ja afliberseptihoidon antoajankohtien erot.

Kuva 1 Näöntarkkuuden keskimuutos lähtötilanteesta viikolle 96 HAWK- ja HARRIER-tutkimuksissa

Viikolla 48 näöntarkkuus oli parantunut 56 %:lla potilaista, jotka saivat 6 mg Beovu‑valmistetta 12 viikon välein HAWK-tutkimuksessa. HARRIER-tutkimuksessa vastaava osuus oli 51 %. Viikolla 96 vastaavat osuudet olivat 45 % (HAWK) ja 39 % (HARRIER). Potilaista, joiden katsottiin soveltuvan saamaan hoitoa 12 viikon välein ensimmäisen 12 viikon hoitojakson aikana, 85 % ja 82 % jatkoi 12 viikon annosvälein viikolle 48 asti. Potilaista, jotka saivat hoitoa 12 viikon välein viikolla 48, 82 % ja 75 % jatkoi 12 viikon annosvälein viikolle 96 asti.

Molemmissa tutkimuksissa hoitovaikutukset arviointikelpoisissa alaryhmissä (ryhmittelyperusteena esim. ikä, sukupuoli, etninen tausta, lähtötilanteen näöntarkkuus, verkkokalvon paksuus lähtötilanteessa, vauriotyyppi, vaurioiden koko, nestestatus) vastasivat yleisesti koko populaatioissa todettuja tuloksia.

Tautiaktiivisuuden arviointi perustui näöntarkkuuden ja/tai anatomisten parametrien muutoksiin; anatomisia parametrejä olivat mm. keskeisen makulan paksuus ja/tai intraretinaalinen/subretinaalinen neste tai neste verkkokalvon pigmenttiepiteelin alla. Tautiaktiivisuutta arvioitiin koko tutkimusten ajan. Tautiaktiivisuuden anatomiset parametrit olivat Beovu-ryhmässä viikolla 48 ja viikolla 96 pienemmät kuin afliberseptiryhmässä (ks. kohta ”Farmakodynaamiset vaikutukset”).

Ero niiden potilaiden prosenttiosuuksissa, joilla oli tautiaktiivisuutta viikolla 16, oli tilastollisesti merkitsevä Beovu-ryhmän ja afliberseptiryhmän välillä (24 % vs. 35 % HAWK-tutkimuksessa, p = 0,0013; 23 % vs. 32 % HARRIER-tutkimuksessa, p = 0,0021).

Molemmissa tutkimuksissa Beovu-hoito paransi kliinisesti merkittävästi potilaiden raportoimia hoitotuloksia (jotka toimivat ennalta määriteltyinä toissijaisina tehon päätetapahtumina) verrattuna lähtötilanteeseen, kun raportointimenetelmänä käytettiin National Eye Institute Visual Function Questionnaire ‑kyselyä (NEI VFQ‑25‑kysely). Näiden muutosten suuruusluokka oli samankaltainen kuin julkaistuissa tutkimuksissa havaittu suuruusluokka, joka vastasi parhaan lasikorjatun näöntarkkuuden paranemista 15 kirjaimen verran. Potilaiden raportoimien hoitotulosten paraneminen säilyi toisen vuoden aikana.

Beovu-ryhmän ja afliberseptiryhmän välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja lähtötilanteen ja viikon 48 välillä NEI VFQ‑25 ‑kokonaispisteissä eikä tämän mittarin eri osa-asteikoilla (yleinen näkökyky, silmän kipu, lähinäköä vaativat toiminnot, kaukonäköä vaativat toiminnot, sosiaalinen toimintakyky, psyykkinen hyvinvointi, vaikeudet roolitoiminnoista suoriutumisessa, riippuvuus hoitajasta, ajokyky, värinäkö ja perifeerinen näkö).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Beovu-valmisteen käytöstä neovaskulaarisen silmänpohjan ikärappeuman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Beovu annetaan suoraan lasiaiseen, ja se vaikuttaa paikallisesti silmässä.

Imeytyminen ja jakautuminen

Kun neovaskulaarista silmänpohjan ikärappeumaa sairastaville potilaille annettiin brolusitsumabia silmän lasiaiseen (6 mg/silmä), vapaan brolusitsumabin plasman Cmax-arvon geometrinen keskiarvo oli 49,0 ng/ml (vaihteluväli 8,97–548 ng/ml) ja se saavutettiin 1 vuorokaudessa.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Brolusitsumabi on monoklonaalinen vasta-ainefragmentti, eikä metaboliaa koskevia tutkimuksia ole tehty. Brolusitsumabi on yksiketjuinen vasta‑ainefragmentti, joten vapaan brolusitsumabin oletetaan eliminoituvan kohdemolekyylivälitteisen jakautumisen kautta sitoutumalla vapaisiin endogeenisiin VEGF‑molekyyleihin, munuaisteitse passiivisen eliminaation kautta ja proteolyysin kautta tapahtuvan metabolian kautta.

Silmän lasiaiseen annettujen injektioiden jälkeen brolusitsumabin eliminaation näennäinen systeeminen puoliintumisaika oli 4,4 vrk. Useimmilla potilailla pitoisuudet olivat yleisesti kvantifikaatiorajan (< 0,5 ng/ml) lähellä tai sen alapuolella noin 4 viikon kuluttua lääkkeen annosta. Brolusitsumabi ei kumuloitunut seerumiin, kun sitä annettiin silmän lasiaiseen 4 viikon välein.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Silmän lasiaiseen annettujen injektioiden jälkeen systeemisessä farmakokinetiikassa ei todettu merkittäviä eroja tutkimuksessa, johon osallistui 22 iältään 65–74-vuotiasta potilasta, 18 iältään 75–84-vuotiasta potilasta ja 3 iältään ≥ 85-vuotiasta potilasta.

Munuaisten vajaatoiminta

Brolusitsumabin systeemistä farmakokinetiikkaa arvioitiin neovaskulaarista silmänpohjan ikärappeumaa sairastavilla potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali (≥ 90 ml/min [n = 21]) tai jotka sairastivat lievää (60 – < 90 ml/min [n = 22]) tai keskivaikeaa (30 – < 60 ml/min [n = 7]) munuaisten vajaatoimintaa. Vaikka systeemisen puhdistuman arvot potilailla, jotka sairastivat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa olivat yleisesti pienempiä kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali, ei lievällä tai keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla havaittu merkittävää vaikutusta brolusitsumabin systeemisen kokonaisaltistukseen. Potilaita, joilla oli vaikea (< 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, ei arvioitu.

Maksan vajaatoiminta

Brolusitsumabia ei ole tutkittu maksan vajaatoimintapotilailla. Lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta ei oletettavasti vaikuta brolusitsumabin systeemiseen kokonaisaltistukseen, sillä metabolia tapahtuu proteolyysin kautta eikä riipu maksan toiminnasta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Brolusitsumabin karsinogeenisuutta ja mutageenisuutta ei ole arvioitu tutkimuksissa.

Lisääntymistä koskevia eläintutkimuksia ei ole tehty.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumsitraatti

Sakkaroosi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

Esitäytetty ruisku: 2 vuotta.

Säilytys

Esitäytetty ruisku

Säilytä jääkaapissa (2 °C ‑ 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä esitäytetty ruisku sinetöidyssä kuplapakkauksessa ja ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Avaamatonta kuplapakkausta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 °C) enintään 24 tunnin ajan ennen käyttöä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BEOVU injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
120 mg/ml 1 kpl (1073,01 €)

PF-selosteen tieto

Esitäytetty ruisku

0,165 ml steriiliä liuosta esitäytetyssä ruiskussa (tyypin I lasia), jossa on bromobutyylikumista valmistettu männän kärki ja jonka ruiskun korkkiin kuuluu peukaloinnin paljastava jäykkä, valkoinen sinetti sekä harmaa bromobutyylikuminen kärjen suojakorkki, jossa on Luer lock ‑liitin. Esitäytetyssä ruiskussa on männän tappi ja violetti sormituki, ja se on pakattu sinetöityyn kuplapakkaukseen.

Pakkauskoko: 1 esitäytetty ruisku.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai hieman ruskeankellertävä vesiliuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Esitäytetty ruisku

Esitäytetty ruisku sisältää suositeltua 6 mg:n annosta suuremman annoksen. Esitäytetystä ruiskusta vedettävissä olevaa tilavuutta (0,165 ml) ei saa käyttää kokonaan. Liuosylimäärä on poistettava ennen injektiota. Esitäytetyn ruiskun koko liuosmäärän injisointi voi johtaa yliannokseen. Poista ilmakuplat ja ylimääräinen lääkevalmiste painamalla mäntää hitaasti, kunnes männän kuperan kumisen kärjen reuna on ruiskussa olevan mustan annosviivan kohdalla (vastaa 0,05 ml eli 6 mg brolusitsumabia).

Liuos on tarkastettava silmämääräisesti jääkaapista ottamisen yhteydessä ja ennen antoa. Jos valmisteessa näkyy hiukkasia tai sameutta, esitäytettyä ruiskua ei saa käyttää ja on ryhdyttävä asianmukaisiin vaihtotoimiin.

Esitäytetty ruisku on steriili ja tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Älä käytä tätä lääkettä, jos pakkaus tai esitäytetty ruisku on vahingoittunut tai viimeinen käyttöpäivämäärä on ohi. Pakkausselosteessa on tarkat käyttöohjeet.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BEOVU injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
120 mg/ml 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

S01LA06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.05.2020

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo


010 613 3200
www.novartis.fi

Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com