Vertaa PF-selostetta

POLIVY kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 140 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos sisältää 140 mg polatutsumabi-vedotiinia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi ml sisältää 20 mg polatutsumabi-vedotiinia.

Polatutsumabi-vedotiini on vasta-aineen ja lääkkeen konjugaatti, joka koostuu CD79b:hen kohdistuvasta monoklonaalisesta vasta-aineesta (rekombinantti humanisoitu immunoglobuliini G1 [IgG1], joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa), ja siihen kovalenttisesti konjugoidusta mikrotubulustoimintaan vaikuttavasta monometyyliauristatiini E:stä (MMAE).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Polivy yhdistelmänä bendamustiinin ja rituksimabin kanssa on tarkoitettu uusiutunutta/refraktorista diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, kun hematopoieettinen kantasolusiirto ei sovellu potilaalle.

Ehto

Valmistetta saa määrätä vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri ja sitä saa antaa vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Polivy-hoito on annettava vain syöpäpotilaiden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneiden terveydenhoidon ammattilaisten valvonnassa.

Annostus

Suositeltu Polivy-annos on 1,8 mg/kg infuusiona laskimoon 21 vuorokauden välein 6 hoitosyklin ajan yhdistelmänä bendamustiinin ja rituksimabin kanssa. Polivy, bendamustiini ja rituksimabi voidaan antaa missä tahansa järjestyksessä kunkin hoitosyklin 1. päivänä. Polivy-valmisteen kanssa annettaessa bendamustiinin suositeltu annos on 90 mg/m2/vrk kunkin hoitosyklin 1. päivänä ja 2. päivänä, ja rituksimabin suositeltu annos on 375 mg/m2 kunkin hoitosyklin 1. päivänä. Polivy-annoksia 1,8 mg/kg saavien potilaiden yli 240 mg:n kokonaisannoksesta on vähän kliinistä kokemusta, joten suositellaan, ettei annosta 240 mg/hoitosykli ylitetä.

Jos esilääkitystä ei ole vielä annettu, potilaalle annetaan ennen Polivy-hoitoa esilääkityksenä antihistamiinia ja kuumelääkitystä.

Annosten viivästyminen tai antamatta jääminen

Jos suunniteltu Polivy-annos jää antamatta, se pitää antaa mahdollisimman pian, ja hoitoaikataulua muutetaan siten, että antoväli säilyy 21 päivänä.

Annosmuutokset

Jos potilaalle kehittyy infuusioon liittyvä reaktio, Polivy-infuusion antonopeutta pitää hidastaa tai anto keskeyttää. Jos potilaalle ilmaantuu hengenvaarallinen reaktio, Polivy-infuusion anto pitää lopettaa heti pysyvästi.

Annosmuutokset perifeerisen neuropatian yhteydessä (kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ks. taulukko 1 jäljempänä.

Taulukko 1. Polivy-annosmuutokset perifeerisen neuropatian yhteydessä

Perifeerisen neuropatian vaikeusaste minkä tahansa hoitosyklin 1. päivänä

Annosmuutos

Aste 2–3

Keskeytä Polivy-hoito, kunnes oireet lievenevät asteeseen ≤ 1.

Jos oireet lievenevät asteeseen ≤ 1 viimeistään 14. päivänä, jatka Polivy-hoitoa pysyvästi pienennetyllä annoksella 1,4 mg/kg.

Jos annos on aiemmin pienennetty tasolle 1,4 mg/kg, lopeta Polivy-hoito.

Jos oireet eivät lievene asteeseen ≤ 1 viimeistään 14. päivänä, lopeta Polivy-hoito.

Aste 4

Lopeta Polivy-hoito.

Annosmuutokset luuydinlaman yhteydessä, ks. taulukko 2.

Taulukko 2. Polivy-valmisteen, bendamustiinin ja rituksimabin annosmuutokset luuydinlaman yhteydessä

Luuydinlaman vaikeusaste minkä tahansa hoitosyklin 1. päivänä

Annosmuutos1

Asteen 3–4 neutropenia

Keskeytä kaikki hoidot, kunnes absoluuttinen neutrofiilimäärä korjautuu arvoon > 1 000/mikrol.

Jos absoluuttinen neutrofiilimäärä korjautuu arvoon > 1 000/mikrol viimeistään 7. päivänä, jatka kaikkia hoitoja annosta pienentämättä.

Jos absoluuttinen neutrofiilimäärä korjautuu arvoon > 1 000/mikrol myöhemmin kuin 7. päivänä

• jatka kaikkia hoitoja ja pienennä bendamustiini annoksesta 90 mg/m2 annokseen 70 mg/m2 tai annoksesta 70 mg/m2 annokseen 50 mg/m2

• jos bendamustiini on jo pienennetty annokseen 50 mg/m2, lopeta kaikki hoidot.

Asteen 3–4 trombosytopenia

Keskeytä kaikki hoidot, kunnes trombosyyttimäärä korjautuu arvoon > 75 000/mikrol.

Jos trombosyyttimäärä korjautuu arvoon > 75 000/mikrol viimeistään 7. päivänä, jatka kaikkia hoitoja annosta pienentämättä.

Jos trombosyyttimäärä korjautuu arvoon > 75 000/mikrol myöhemmin kuin 7. päivänä

• jatka kaikkia hoitoja ja pienennä bendamustiini annoksesta 90 mg/m2 annokseen 70 mg/m2 tai annoksesta 70 mg/m2 annokseen 50 mg/m2

• jos bendamustiini on jo pienennetty annokseen 50 mg/m2, lopeta kaikki hoidot.

1Jos pääasiallinen syy on lymfooma, bendamustiiniannosta ei tarvitse pienentää.

Annosmuutokset infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä, ks. taulukko 3.

Taulukko 3. Polivy-valmisteen, bendamustiinin ja rituksimabin annosmuutokset infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä

Infuusioon liittyvän reaktion vaikeusaste minkä tahansa hoitosyklin 1. päivänä

Annosmuutos

Asteen 1–3 infuusioon liittyvä reaktio

Keskeytä Polivy-infuusio, ja anna tukihoitoa.

Asteen 3 hengityksen vinkumisen, bronkospasmin tai yleistyneen urtikarian ensimmäisellä ilmaantumiskerralla lopeta Polivy-hoito pysyvästi.

Asteen 2 hengityksen vinkumisen tai urtikarian uusiutuessa tai minkä tahansa asteen 3 oireen uusiutuessa lopeta Polivy-hoito pysyvästi.

Muissa tapauksissa infuusiota voidaan jatkaa, kun oireet häviävät täysin. Antonopeus on tällöin puolet (50 %) hitaampi kuin ennen hoidon keskeyttämistä. Jos infuusioon liittyviä oireita ei ilmaannu, infuusionopeutta voidaan lisätä 50 mg/h 30 minuutin välein.

Seuraavassa hoitosyklissä Polivy-infuusio annetaan 90 minuutin kestoisena. Jos infuusioon liittyvää reaktiota ei ilmene, seuraavat infuusiot voidaan antaa 30 minuutin kestoisena. Anna kaikissa hoitosykleissä esilääkitys.

Asteen 4 infuusioon liittyvä reaktio

Lopeta Polivy-infuusio heti.

Anna tukihoitoa.

Lopeta Polivy-hoito pysyvästi.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Iältään ≥ 65-vuotiaiden potilaiden Polivy-annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥ 30 ml/min, Polivy-annosta ei tarvitse muuttaa. Suositusannosta ei ole määritetty potilaille, joiden CrCl on < 30 ml/min, koska tietoja ei ole riittävästi.

Maksan vajaatoiminta

Polivy-valmisteen antamista keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (bilirubiinipitoisuus suurempi kuin 1,5 × viitearvojen yläraja [ULN]) sairastaville potilaille pitää välttää.

Polivy-valmistetta lievää maksan vajaatoimintaa (bilirubiinipitoisuus suurempi kuin ULN tai enintään 1,5 × ULN tai aspartaattiaminotransferaasipitoisuus [ASAT] suurempi kuin ULN) sairastaville potilaille annettaessa aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

Lievää maksan vajaatoimintaa [määritelty ASAT- tai ALAT-arvoksi > 1,0–2,5 × ULN tai kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,0–1,5 × ULN] sairastavassa tutkitussa potilasjoukossa altistus konjugoimattomalle monometyyliauristatiini E:lle lisääntyi 40 %, mitä ei katsottu kliinisesti merkittäväksi.

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta ja tehoa lapsille ja alle 18 vuoden ikäisille nuorille ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Polivy annetaan laskimoon.

Polivy-aloitusannos annetaan 90 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon. Potilaita tarkkaillaan infuusioon liittyvien reaktioiden tai yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi infuusion aikana ja vähintään 90 minuutin ajan aloitusannoksen päättymisen jälkeen.

Jos potilas sieti edellisen Polivy-infuusion hyvin, seuraava annos voidaan antaa 30 minuutin kestoisena infuusiona, ja potilasta tarkkaillaan infuusion aikana ja vähintään 30 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Polivy on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava edelleen terveydenhoidon ammattilaisen valvonnassa asepttiikkaa noudattaen. Valmiste annetaan infuusiona laskimoon sille tarkoitetun infuusioletkun (varustettu steriilillä, pyrogeenittömällä, niukasti proteiineja sitovalla letkun sisällä olevalla tai siihen kiinnitetyllä suodattimella, jonka huokoskoko on 0,2 tai 0,22 mikrometriä) ja katetrin kautta. Polivy-valmistetta ei saa antaa laskimoon paineella eikä boluksena.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Valmisteen käsittelyssä tai annossa huomioitavat varotoimet

Polivy sisältää sytotoksisen komponentin, joka on kovalenttisesti sitoutunut monoklonaaliseen vasta-aineeseen. Noudata asianmukaisia käsittely- ja hävittämistapoja (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiiviset vaikea-asteiset infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Luuydinlama

Polivy-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavaa ja vaikea-asteista neutropeniaa ja kuumeista neutropeniaa jo ensimmäisestä hoitosyklistä lähtien. Kliinisessä kehitysohjelmassa vaadittiin profylaktisen granulosyyttiryhmiä stimuloivan kasvutekijän (G-CSF) antamista, joten sen antamista pitää harkita. Polivy-hoidon aikana voi ilmetä myös asteen 3 tai 4 trombosytopeniaa tai anemiaa. Täydellistä verenkuvaa seurataan ennen jokaista Polivy-annosta. Potilaille, joilla on asteen 3 tai asteen 4 neutropeniaa ja trombosytopeniaa, harkitaan tiheämpää laboratorioseurantaa ja/tai Polivy-hoidon antoajankohdan siirtämistä myöhemmäksi tai hoidon lopettamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Perifeerinen neuropatia

Polivy-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu perifeeristä neuropatiaa jo ensimmäisestä hoitosyklistä lähtien, ja sen riski suurenee seuraavien annosten myötä. Jos potilaalla on perifeeristä neuropatiaa jo ennestään, se saattaa pahentua. Polivy-hoidon yhteydessä raportoitu perifeerinen neuropatia on pääasiassa sensorista perifeeristä neuropatiaa. Motorista ja sensomotorista perifeeristä neuropatiaa on kuitenkin myös raportoitu. Potilaita seurataan perifeerisen neuropatian oireiden havaitsemiseksi. Oireita ovat mm. hypestesia, hyperestesia, parestesiat, dysestesia, neuropaattinen kipu, polttava tunne, lihasheikkous ja kävelyn häiriöt. Jos potilaalle ilmaantuu perifeeristä neuropatiaa tai jo olemassa oleva perifeerinen neuropatia pahenee, voi olla tarpeen siirtää Polivy-annoksen antoajankohtaa myöhemmäksi, pienentää annosta tai lopettaa hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Infektiot

Polivy-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia, hengenvaarallisia tai kuolemaan johtaneita infektioita, mukaan lukien opportunistisia infektioita, kuten keuhkokuumetta (mukaan lukien pneumocystis jirovecii ‑keuhkokuume ja muiden sienten aiheuttama keuhkokuume), bakteremiaa, sepsistä, herpesinfektioita ja sytomegalovirusinfektioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Piilevien infektioiden reaktivaatiota on raportoitu. Potilaita on seurattava tarkoin hoidon aikana bakteeri-, sieni- tai virusinfektioiden havaitsemiseksi, ja jos oireita tai löydöksiä ilmenee, potilaan on hakeuduttava lääkäriin. Infektioiden estohoitoa koko Polivy-hoidon ajan pitää harkita. Jos potilaalla on aktiivinen vaikea-asteinen infektio, Polivy-hoitoa ei anneta. Jos potilaalle kehittyy vakavia infektioita, Polivy-hoito ja muu samanaikainen solunsalpaajahoito lopetetaan.

HI-virus

Polivy-hoitoa ei ole tutkittu HIV-potilailla. CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Rokotukset

Hoidon aikana ei pidä antaa eläviä tai eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita. Eläviä rokotteita äskettäin saaneilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Polivy-hoidon yhteydessä on raportoitu progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava tarkoin progressiiviseen multifokaaliseen leukoenkefalopatiaan viittaavien neurologisten, kognitiivisten tai käyttäytymisen muutosten ilmaantumisen tai pahenemisen havaitsemiseksi. Jos progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa epäillään, Polivy-hoito ja samanaikainen solunsalpaajahoito keskeytetään. Jos diagnoosi varmistuu, nämä hoidot lopetetaan pysyvästi.

Tuumorilyysioireyhtymä

Potilailla, joilla on suuri kasvaintaakka ja nopeasti kasvava kasvain, saattaa olla tavanomaista suurempi tuumorilyysioireyhtymän riski. Ennen Polivy-hoidon aloittamista on ryhdyttävä sopiviin paikallisten hoitosuositusten mukaisiin toimenpiteisiin / aloitettava estohoito. Potilaita on seurattava Polivy-hoidon aikana tarkoin tuumorilyysioireyhtymän havaitsemiseksi.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Polivy-hoidosta voi aiheutua infuusioon liittyviä reaktioita, myös vaikea-asteisia reaktioita. Infuusioon liittyvät reaktiot voivat ilmetä viivästyneesti vielä 24 tuntia Polivy-hoidon saamisen jälkeen. Potilaalle annetaan antihistamiinia ja kuumetta alentavaa lääkettä ennen Polivy-valmisteen annostelua, ja potilaan vointia tarkkaillaan koko infuusion ajan. Jos infuusioon liittyvä reaktio ilmaantuu, keskeytetään infuusion anto ja aloitetaan asianmukainen hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Alkio- ja sikiötoksisuus

Raskaana olevalle naiselle annettu Polivy-valmiste voi vaikutusmekanisminsa ja prekliinisten tutkimusten perusteella vahingoittaa sikiötä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Raskaana olevalle naiselle pitää kertoa sikiölle aiheutuvasta riskistä.

Naispotilaita, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä Polivy-hoidon aikana ja vähintään 9 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys). Miespotilaita, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, pitää neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä Polivy-hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa polatutsumabi-vedotiinista on aiheutunut kivestoksisuutta, joten se voi heikentää miesten lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Polivy-hoitoa saavia miehiä kehotetaan siksi hakeutumaan siemennesteen talteenottoon ja säilytykseen ennen hoitoa (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Iäkkäät potilaat

Tutkimuksessa GO29365 Polivy-hoitoa saaneista 173 potilaasta 95 potilasta (55 %) oli ≥ 65-vuotiaita. Iältään ≥ 65-vuotiailla potilailla vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli numeerisesti suurempi (64 %) kuin < 65-vuotiailla potilailla (53 %). Kliinisissä Polivy-tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi ≥ 65-vuotiaita potilaita sen selvittämiseksi, onko heidän vasteensa erilainen nuorempiin potilaisiin verrattuna.

Maksatoksisuus

Polivy-hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt maksasoluvaurioon sopivaa vakavaa maksatoksisuutta, mukaan lukien transaminaasi- ja/tai bilirubiinipitoisuuksien kohoamista (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaalla ennestään oleva maksasairaus, lähtötilanteessa koholla olevat maksaentsyymipitoisuudet ja muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö voivat lisätä tätä riskiä. Maksaentsyymi- ja bilirubiinipitoisuuksia pitää seurata.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Varsinaisia polatutsumabi-vedotiinia koskevia kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia ihmisillä ei ole tehty.

Yhteisvaikutukset samanaikaisesti käytettävien CYP3A4:n estäjien, substraattien tai induktorien ja P‑gp:n estäjien kanssa

Polatutsumabi-vedotiinista vapautuvasta monometyyliauristatiini E:stä (MMAE) tehdyt fysiologiaan perustuvat farmakokineettiset mallisimulaatiot (PBPK-mallinnukset) osoittavat, että voimakkaat CYP3A4:n ja P-gp:n estäjät (esim. ketokonatsoli) saattavat suurentaa konjugoimattoman monometyyliauristatiini E:n aika-pitoisuuskäyrän alle jäävää pinta-alaa (AUC-arvoa) 48 %. Varovaisuuteen kehotetaan käytettäessä samanaikaisesti CYP3A4:n estäjiä. Voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) samanaikaisesti käyttäviä potilaita pitää seurata tarkemmin toksisuuden oireiden havaitsemiseksi.

Konjugoimattoman monometyyliauristatiini E:n ei odoteta muuttavan sellaisten samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden AUC-arvoa, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja (esim. midatsolaami).

Voimakkaat CYP3A4:n induktorit (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum]) voivat pienentää altistusta konjugoimattomalle monometyyliauristatiini E:lle.

Yhteisvaikutukset käytettäessä rituksimabia ja bendamustiinia yhdistelmänä polatutsumabi-vedotiinin kanssa

Polatutsumabi-vedotiinin samanaikainen käyttö ei vaikuta rituksimabin ja bendamustiinin farmakokinetiikkaan. Rituksimabin samanaikaiseen käyttöön liittyy populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n (acMMAE) 24 % suurentunut plasman AUC-arvo ja konjugoimattoman monometyyliauristatiini E:n (MMAE) 37 % pienentynyt plasman AUC-arvo. Annosta ei tarvitse muuttaa.

Bendamustiini ei vaikuta vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n (acMMAE) eikä konjugoimattoman monometyyliauristatiini E:n (MMAE) AUC-arvoon plasmassa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Ehkäisy miehille ja naisille

Naiset

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä polatutsumabi-vedotiinihoidon aikana ja vähintään 9 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Miehet

Miespotilaita, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, pitää neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä polatutsumabi-vedotiinihoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Raskaus

Polivy-hoitoa saavista raskaana olevista naisista ei ole tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Raskaana olevalle naiselle annettu polatutsumabi-vedotiini voi vaikutusmekanisminsa ja prekliinisten tutkimusten perusteella vahingoittaa sikiötä. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, tutkitaan ennen hoitoa raskauden mahdollisuuden poissulkemiseksi. Polivy-hoitoa ei suositella raskauden aikana eikä naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä, paitsi jos mahdolliset hyödyt äidille ovat sikiölle aiheutuvia mahdollisia riskejä suuremmat.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö polatutsumabi-vedotiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imetettävään lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Naisten on lopetettava imettäminen Polivy-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa polatutsumabi-vedotiinista on aiheutunut kivestoksisuutta, joten se voi heikentää miesten lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tällä lääkkeellä hoitoa saavia miehiä kehotetaan siksi hakeutumaan siemennesteen talteenottoon ja säilytykseen ennen hoitoa. Polivy-hoitoa saavia miehiä kehotetaan olemaan siittämättä lasta hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Polivy-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Polivy-hoidon aikana voi esiintyä infuusioon liittyviä reaktioita, perifeeristä neuropatiaa, uupumusta ja huimausta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Arviolta yhteensä 588 potilasta sai Polivy-valmistetta sen kliinisen kehitysohjelman aikana. Tässä kohdassa kuvatut haittavaikutukset tunnistettiin kliinisessä pivotaalitutkimuksessa GO29365 aiemmin hoidettujen diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavien potilaiden hoidon ja seurannan aikana. Tässä on mukana esivaiheen potilaat (n = 6) ja satunnaistetut potilaat (n = 39), jotka saivat Polivy-valmistetta yhdistelmänä bendamustiinin ja rituksimabin kanssa. Näitä potilaita verrattiin satunnaistettuihin potilaisiin (n = 39), jotka saivat pelkästään bendamustiinia ja rituksimabia. Hoitohaaran satunnaistetut potilaat saivat 5 hoitosykliä (mediaani), kun taas vertailuhaaran satunnaistetut potilaat saivat 3 hoitosykliä (mediaani).

Yleisimmin (≥ 30 %) raportoituja haittavaikutuksia potilailla, jotka saivat Polivy-hoitoa yhdistelmänä bendamustiinin ja rituksimabin kanssa, olivat anemia (46,7 %), trombosytopenia (46,7 %), neutropenia (46,7 %), uupumus (40,0 %), ripuli (37,8 %), pahoinvointi (33,3 %) ja kuume (33,3 %). Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 27 %:lla potilaista, jotka saivat Polivy-hoitoa yhdistelmänä bendamustiinin ja rituksimabin kanssa, ja niitä olivat mm. kuumeinen neutropenia (6,7 %), kuume (4,4 %) ja keuhkokuume (4,4).

Hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia ilmaantui > 5 %:lle potilaista, ja niitä olivat trombosytopenia (8,9 %) ja neutropenia (6,7 %).

Kliinisissä tutkimuksissa todettujen haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Haittavaikutukset esitetään seuraavassa taulukossa MedDRA-elinjärjestelmäluokittain ja

esiintymistiheysluokittain. Kunkin haittavaikutuksen esiintymistiheysluokka perustuu seuraavaan esitystapaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4. Yhteenveto haittavaikutuksista uusiutunutta tai refraktorista diffuusia suurisoluista B‑solulymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Polivy-valmistetta yhdistelmänä bendamustiinin ja rituksimabin kanssa

Infektiot

Hyvin yleinen

keuhkokuumea, herpesvirusinfektioa, ylähengitysteiden infektio

Yleinen

sepsis, sytomegalovirusinfektio

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

kuumeinen neutropenia, neutropenia, trombosytopenia, anemia, leukopenia, lymfopenia

Yleinen

pansytopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

hypokalemia, hypokalsemia, hypoalbuminemia, heikentynyt ruokahalu

Hermosto

Hyvin yleinen

perifeerinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia, huimaus

Yleinen

kävelyn häiriö, parestesiat, hypestesia

Silmät

Yleinen

näön sumeneminen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

yskä

Yleinen

pneumoniitti

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

ripuli, pahoinvointi, ummetus, oksentelu, vatsakipu, ylävatsakipu

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

kutina

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

nivelkipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

uupumus, kuume, astenia, vilunväreet

Tutkimukset

Hyvin yleinen

painon lasku

Yleinen

kohonnut transaminaasipitoisuus, suurentunut lipaasipitoisuus, hypofosfatemia

Vammat, myrkytykset ja hoitokomplikaatiot

Hyvin yleinen

infuusioon liittyvät reaktiotb

a Haittavaikutukseen liittyi kuolemantapauksia
b Määritelty kaikiksi sellaisiksi haittavaikutuksiksi, jotka raportoitiin tutkimushoitoon liittyvinä 24 tunnin kuluessa infuusion jälkeen

Melko harvinaiset, harvinaiset ja hyvin harvinaiset haittavaikutukset: ei ole

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa raportoitiin seuraavat asteen 3 tai korkeammat haittavaikutukset: neutropeniaa 40 %:lla potilaista, trombosytopeniaa 37,8 %:lla potilaista ja anemiaa 24,4 %:lla potilaista.

Luuydinlama

Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneista potilaista 8,9 % lopetti Polivy-hoidon neutropenian vuoksi verrattuna 2,6 %:iin bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneista potilaista, jotka lopettivat hoidon neutropenian vuoksi. Trombosytopenia johti hoidon lopettamiseen Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa 11,1 %:lla potilaista ja bendamustiinia ja rituksimabia saaneessa haarassa 5,1 %:lla potilaista. Yksikään potilas ei lopettanut hoitoa anemian vuoksi Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa eikä bendamustiinia ja rituksimabia saaneessa haarassa.

Perifeerinen neuropatia

Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa raportoitiin asteen 1 perifeeristä neuropatiaa 26,7 %:lla potilaista ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa 13,3 %:lla potilaista. Bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa raportoitiin asteen 1 perifeeristä neuropatiaa 2,6 %:lla potilaista ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa 5,1 %:lla potilaista. Asteen 3–5 perifeeristä neuropatiaa ei raportoitu Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa eikä bendamustiinia ja rituksimabia saaneessa haarassa. Perifeerisen neuropatian seurauksena 2,2 % potilaista lopetti Polivy-hoidon ja 4,4 %:lla potilaista Polivy-annosta pienennettiin. Bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa yksikään potilas ei lopettanut hoitoa eikä yhdenkään annosta pienennetty perifeerisen neuropatian vuoksi. Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa ensimmäinen perifeerisen neuropatian tapahtuma ilmeni 1,8 kuukauden (mediaani) hoidon jälkeen, ja 61,1 % potilaista, joilla perifeerisen neuropatian tapahtumia ilmaantui, raportoi tapahtuman hävinneen.

Infektiot

Infektioita, mukaan lukien keuhkokuumetta ja muun tyyppisiä infektioita, raportoitiin 53,3 %:lla potilaista Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa ja 51,3 %:lla potilaista bendamustiinia ja rituksimabia saaneessa haarassa. Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa raportoitiin vakavia infektioita 28,9 %:lla potilaista ja kuolemaan johtaneita infektioita 8,9 %:lla potilaista. Bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa vakavia infektioita raportoitiin 30,8 %:lla potilaista ja kuolemaan johtaneita infektioita raportoitiin 10,3 %:lla potilaista. Yksi potilas (2,2 %) Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa lopetti hoidon infektion vuoksi verrattuna 5,1 %:iin potilaista bendamustiinia ja rituksimabia saaneessa haarassa.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Yhdellä Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja obinututsumabin yhdistelmää saaneella potilaalla todettiin progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia, joka johti potilaan kuolemaan. Potilas oli aiemmin saanut kolmea hoitolinjaa, joihin kuului anti-CD20-vasta-aineita.

Maksatoksisuus

Toisessa tutkimuksessa raportoitiin kahdessa tapauksessa vakavaa maksatoksisuutta (hepatosellulaarinen vaurio ja maksan rasvoittuminen), joka oli korjautuvaa.

Maha-suolikanavan toksisuus

Maha-suolikanavan toksisuuteen liittyviä tapahtumia raportoitiin 80,0 %:lla potilaista Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa ja 64,1 %:lla potilaista bendamustiinia ja rituksimabia saaneessa haarassa. Valtaosa tapahtumista oli asteen 1–2 tapahtumia, ja asteen 3–4 tapahtumia raportoitiin 22,2 %:lla potilaista Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneessa haarassa ja 12,8 %:lla potilaista bendamustiinia ja rituksimabia saaneessa haarassa. Yleisimmät maha-suolikanavan toksisuuteen liittyvät tapahtumat olivat ripuli ja pahoinvointi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Ihmisellä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ei ole kokemusta yliannoksesta. Suurin tähän mennessä tutkittu annos on 2,4 mg/kg, joka annettiin infuusiona laskimoon. Siihen liittyi yleisemmin ja vaikeampiasteisia perifeerisen neuropatian tapahtumia. Jos potilas saa yliannoksen, infuusion antaminen keskeytetään heti ja potilasta seurataan tarkoin.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet; muut antineoplastiset lääkeaineet; monoklonaaliset vasta-aineet ATC-koodi: L01XC37

Vaikutusmekanismi

Polatutsumabi-vedotiini on CD79b‑kohdennettu vasta-ainelääkekonjugaatti, joka valikoivasti vapauttaa voimakasta mitoosia estävää ainetta (monometyyliauristatiini E eli MMAE) B-soluihin ja siten tappaa pahanlaatuiset B-solut. Polatutsumabi-vedotiinimolekyyli koostuu humanisoidusta monoklonaalisesta immunoglobuliini G1 ‑vasta-aineesta, ja siihen katkaistavan linkkerin välityksellä kovalenttisesti sitoutuneesta monometyyliauristatiini E:stä. Monoklonaalinen vasta-aine sitoutuu suurella affiniteetilla ja erittäin selektiivisesti CD79b-antigeeniin, joka on B‑solureseptorin pintakomponentti. CD79b-antigeenin ilmentyminen rajoittuu B‑solulinjassa normaaleihin soluihin (plasmasoluja lukuun ottamatta) ja pahanlaatuisiin B-soluihin. Diffuuseista suurisoluisista B‑solulymfoomista > 95 % ilmentää sitä. CD79b-antigeeniin sitouduttuaan polatutsumabi-vedotiini siirtyy nopeasti solun sisään, ja lysosomaaliset proteaasit katkaisevat linkkerin, jolloin monometyyliauristatiini E vapautuu solun sisään. Monometyyliauristatiini E sitoutuu mikrotubuluksiin ja tappaa jakautuvat solut estämällä solunjakautumisen ja indusoimalla apoptoosin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

Polatutsumabi-vedotiinia suositusannoksina B-solusyöpien hoitoon aiemmin saaneilla potilailla tehdyistä kahdesta avoimesta tutkimuksesta saatujen EKG-tietojen perusteella polatutsumabi-vedotiini ei pidentänyt keskimääräistä QTc-aikaa kliinisesti merkittävästi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Polivy-valmisteen tehoa tutkittiin kansainvälisessä, avoimessa monikeskustutkimuksessa (GO29365), jossa oli mukana 80 potilaan satunnaistettu kohortti, johon kuuluneet potilaat olivat aiemmin saaneet hoitoa diffuusiin suurisoluiseen B-solulymfoomaan. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan kuuden 21 päivää kestäneen hoitosyklin ajan Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää tai pelkästään bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää. Potilaat ositettiin sen mukaan, oliko aiempaan hoitoon saadun vasteen kesto ≤ 12 kuukautta vai > 12 kuukautta.

Mukaan soveltuneille potilaille ei voitu tehdä autologista hematopoieettista kantasolusiirtoa ja heillä oli ollut relapsi tai hoitoon reagoimaton tauti vähintään yhden systeemisen solunsalpaajahoidon jälkeen. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, jotka olivat aiemmin saaneet allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron tai joilla oli keskushermoston lymfooma, transformoitunut indolentti lymfooma, asteen 3b follikulaarinen lymfooma, merkittävä sydän- ja verisuonisairaus tai keuhkosairaus, aktiivisia infektioita, ASAT tai ALAT > 2,5 x ULN tai kokonaisbilirubiinipitoisuus ≥ 1,5 x ULN, kreatiniinipitoisuus > 1,5 x ULN (tai CrCl < 40 ml/min), paitsi jos nämä johtuivat perussairautena sairastetusta lymfoomasta.

Polivy annettiin laskimoon annoksella 1,8 mg/kg hoitosyklin 1 päivänä 2 ja hoitosyklien 2–6 päivänä 1. Bendamustiini annettiin laskimoon annoksina 90 mg/m2 hoitosyklin 1 päivinä 2 ja 3 sekä hoitosyklien 2–6 päivinä 1 ja 2. Rituksimabia annettiin annoksella 375 mg/m2 hoitosyklien 1–6 päivänä 1.

Niistä 80 potilaasta, jotka satunnaistettiin saamaan Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää (n = 40) tai pelkästään bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää (n = 40), valtaosa oli valkoihoisia (71 %) ja miehiä (66 %). Iän mediaani oli 69 vuotta (vaihteluväli: 30−86 vuotta). 80 potilaasta 64 potilaan (80 %) ECOG-toimintakykypisteet olivat 0−1, ja 80 potilaasta 14 potilaan (18 %) ECOG-toimintakykypisteet olivat 2. Valtaosalla potilaista (98 %) oli tarkemmin määrittelemätön diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma. Kaiken kaikkiaan 48 %:lla potilaista oli aktivoituneen B-solun kaltainen (ABC) diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma ja 40 %:lla oli itukeskussoluperäinen (GCB) diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma. Pääasiallisia syitä siihen, että potilaat eivät soveltuneet hematopoieettiseen kantasolusiirtoon, olivat ikä (40 %), riittämätön vaste salvage-hoitoon (26 %) ja aiemmin epäonnistunut siirto (20 %). Aiempien hoitojen lukumäärän mediaani oli 2 (vaihteluväli: 1–7), ja 29 % (n = 23) oli saanut yhtä aiempaa hoitoa, 25 % (n = 20) oli saanut kahta aiempaa hoitoa ja 46 % (n = 37) oli saanut kolmea tai useampaa aiempaa hoitoa. Satunnaistetussa vaiheen II tutkimuksessa yhtä potilasta lukuun ottamatta kukaan polatutsumabi-vedotiinin ja bendamustiinin yhdistelmää saaneen hoitohaaran potilaista ei ollut aiemmin saanut bendamustiinihoitoa. 80 %:lla potilaista oli hoitoon reagoimaton tauti.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli täydellisen vasteen saaneiden potilaiden lukumäärä hoidon päättyessä (6–8 viikkoa hoitosyklin 6 päivän 1 tai viimeisen tutkimushoidon jälkeen); täydellisen vasteen saaneiden potilaiden lukumäärä perustui riippumattoman arviointitoimikunnan PET-TT-tutkimuksen avulla tekemään arvioon.

Taulukko 5. Tutkimukseen GO29365 perustuva yhteenveto hoidon tehosta diffuusiin suurisoluiseen B-solulymfoomaan aiemmin hoitoa saaneilla potilailla

 

Polivy + bendamustiini + rituksimabi

N = 40

Bendamustiini + rituksimabi

N = 40

 

Havainnointiajan mediaani 22 kuukautta

Ensisijainen päätetapahtuma

 

Täydellisen vasteen saaneiden lukumäärä* (riippumattoman arviointitoimikunnan arvio) hoidon päättyessä**

  

Vasteen saaneita (%)

16 (40,0)

7 (17,5)

Vasteluvun ero (%) (95 %:n luottamusväli)

22,5 (2,6; 40,2)

p-arvo (Cochran-Mantel-Haenszelin khiin neliö ‑testi***)

0,0261

Keskeiset toissijaiset ja eksploratiiviset päätetapahtumat

 

Vasteen kesto (tutkijan arvio)

  

Analyysiin mukaan otettujen potilaiden lukumäärä

Niiden potilaiden lukumäärä (%), joilla esiintyi tapahtuma

28

17 (60,7)

13

11 (84,6)

Vasteen kestoajan mediaani (95 %:n luottamusväli), kuukautta

Riskitiheyssuhde (HR) (95 %:n luottamusväli)

10,3 (5,6; NE)

4,1 (2,6; 12,7)

0,44 (0,20; 0,95)

p-arvo (log-rank-testi, ositettu***)

0,0321

Kokonaisvasteluku* (tutkijan arvio) hoidon päättyessä**

 

Vasteen saaneita (%) (täydellinen vaste, osittainen vaste)

19 (47,5)

7 (17,5)

Vasteluvun ero (%) (95 %:n luottamusväli)

30,0 (9,5; 47,4)

p-arvo (Cochran-Mantel-Haenszelin khiin neliö ‑testi***)

0,0036

Täydellinen vaste (%)

17 (42,5)

6 (15,0)

Vasteluvun ero (%) (95 %:n luottamusväli)

27,5 (7,7; 44,7)

p-arvo (Cochran-Mantel-Haenszelin khiin neliö ‑testi***)

0,0061

Osittainen vaste (%)

95 %:n Clopper-Pearsonin luottamusväli

2 (5,0)

[0,6; 16,9]

1 (2,5)

[0,06; 13,2]

Paras kokonaisvasteluku* (tutkijan arvio)

  

Vasteen saaneita (%) (täydellinen vaste, osittainen vaste)

28 (70,0)

13 (32,5)

Vasteluvun ero (%) (95 %:n luottamusväli)

37,5 (15,6; 54,7)

Täydellinen vaste (%)

23 (57,5)

8 (20,0)

95 %:n Clopper-Pearsonin luottamusväli

[40,9; 73,0]

[9,1; 35,7]

Osittainen vaste (%)

95 %:n Clopper-Pearsonin luottamusväli

5 (12,5)

[4,2; 26,8]

5 (12,5)

[4,2; 26,8]

NE = ei arvioitavissa (not evaluable)
*Muokattujen Lugano 2014 ‑kriteerien mukaan: täydellinen vaste edellytti PET-TT-kuvauksella tehdyn varmistuksen luuytimestä. PET-TT-kuvaukseen perustuva osittainen vaste edellytti sekä PET-TT-kriteerien että TT-kriteerien täyttymistä.
**6–8 viikkoa hoitosyklin 6 päivän 1 tai viimeisen tutkimushoidon jälkeen
*** Ositettu vasteen kestolla ennen hoitoa (≤ 12 kuukautta vs > 12 kuukautta)

Kokonaiselossaolo (OS) oli eksploratiivinen päätetapahtuma, joka ei ollut tyypin I virheen suhteen kontrolloitu. Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneen hoitohaaran kokonaiselossaolon mediaani oli 12,4 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 9,0; ei arvioitavissa) verrattuna 4,7 kuukauteen (95 %:n luottamusväli: 3,7; 8,3) vertailuhaarassa. Kokonaiselossaolon riskitiheyssuhteen (HR) vakioimaton estimaatti oli 0,42. Lähtötilanteen kovariaattien vaikutusta selvitettäessä kokonaiselossaolon riskitiheyssuhteeksi vakioitiin 0,59. Kovariaatteja olivat primaari refraktorinen status, aiempien hoitolinjojen lukumäärä, IPI-luokka ja aiempi kantasolusiirto.

Tutkijan arvioima etenemättömyysaika (PFS) oli eksploratiivinen päätetapahtuma, joka ei ollut tyypin I virheen suhteen kontrolloitu. Polivy-valmisteen sekä bendamustiinin ja rituksimabin yhdistelmää saaneen hoitohaaran taudin etenemättömyysajan mediaani oli 7,6 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 6,0; 17,0) verrattuna 2,0 kuukauteen (95 %:n luottamusväli: 1,5; 3,7) vertailuhaarassa. Etenemättömyysajan riskitiheyssuhteen vakioimaton estimaatti oli 0,34.

Immunogeenisuus

Immuunivaste on samoin kuin muiden proteiinilääkevalmisteiden käytössä mahdollinen myös polatutsumabi-vedotiinihoitoa saaneilla potilailla. Kaikkien tutkimuksen GO29365 haarojen 134 potilaasta 8 potilaan (6,0 %) testitulos polatutsumabi-vedotiinin vasta-aineille oli positiivinen yhtenä tai useana ajankohtana lähtötilanteen jälkeen. Seitsemän kliinisen tutkimuksen 536 potilaasta 14 potilaan (2,6 %) testitulos polatutsumabi-vedotiinin vasta-aineille oli positiivinen yhtenä tai useana ajankohtana lähtötilanteen jälkeen. Polatutsumabi-vedotiinin vasta-aineille positiivisen testituloksen saaneiden potilaiden lukumäärä oli pieni, joten immunogeenisuuden mahdollisesta vaikutuksesta tehoon tai turvallisuuteen ei voida tehdä päätelmiä.

Immunogeenisuusmäärityksen tulokset ovat hyvin riippuvaisia monista tekijöistä, kuten määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä, määritysmenetelmästä, näytteen käsittelystä, näytteenottoajankohdasta, samanaikaisista lääkityksistä ja perussairaudesta. Tämän vuoksi polatutsumabi-vedotiinin vasta-aineiden ilmaantuvuuden vertaaminen muiden valmisteiden vasta-aineiden ilmaantuvuuteen voi olla harhaanjohtavaa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Polivy-valmisteen käytöstä kypsien B-solukasvainten hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Farmakokinetiikka

Vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n (acMMAE) altistus plasmassa lisääntyi annosriippuvaisesti, kun polatutsumabi-vedotiinin annos oli 0,1–2,4 mg/kg. Ensimmäisen 1,8 mg/kg polatutsumabi-vedotiiniannoksen jälkeen vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n keskimääräinen huippupitoisuus (Cmax) oli 803 (± 233) ng/ml ja pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala nollasta äärettömään (AUCinf) oli 1860 (± 966) vrk•ng/ml. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n AUC-arvo suureni hoitosyklissä 3 noin 30 % hoitosyklin 1 AUC-arvoon verrattuna ja saavutti yli 90 % hoitosyklin 6 AUC-arvosta. Vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n terminaalinen puoliintumisaika hoitosyklissä 6 oli noin 12 vuorokautta (95 %:n luottamusväli 8,1–19,5 vuorokautta). Vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n ennustettu pitoisuus hoitosyklin 6 lopussa on populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella noin 80 % teoreettisesta vakaan tilan arvosta.

Altistus konjugoimattomalle monometyyliauristatiini E:lle, joka on polatutsumabi-vedotiinin sytotoksinen komponentti, suureni annosriippuvaisesti, kun polatutsumabi-vedotiinin annos oli 0,1−2,4 mg/kg. Monometyyliauristatiini E:n pitoisuus plasmassa noudatti muodostumisnopeuden rajoittamaa kinetiikkaa. Ensimmäisen 1,8 mg/kg polatutsumabi-vedotiiniannoksen jälkeen Cmax oli 6,82 (± 4,73) ng/ml, aika huippupitoisuuteen plasmassa oli noin 2,5 vuorokautta ja terminaalinen puoliintumisaika oli noin 4 vuorokautta. Plasmassa altistus konjugoimattomalle monometyyliauristatiini E:lle on < 3 % altistuksesta vasta-aineeseen konjugoidulle monometyyliauristatiini E:lle. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella altistus (AUC-arvo) konjugoimattomalle monometyyliauristatiini E:lle vähenee kolmen viikon välein toistuvassa annossa. Populaatiofarmakokineettisiin simulaatioihin perustuva herkkyysanalyysi ennusti yli 100 kg painoisen potilaan altistuksen konjugoitumattomalle monometyyliauristatiini E:lle suurenevan 27 %.

Imeytyminen

Polivy annetaan infuusiona laskimoon. Muita antoreittejä ei ole tutkittu.

Jakautuminen

Vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n keskusjakautumistilavuuden populaatioestimaatti oli 3,15 l, mikä on lähes plasman tilavuus. Monometyyliauristatiini E sitoutuu kohtalaisesti (71–77 %) in vitro ihmisen plasman proteiineihin. Monometyyliauristatiini E ei jakaudu merkittävästi ihmisen veren punasoluihin in vitro: veren ja plasman välinen suhde on 0,79:0,98.

In vitro ‑tiedot osoittavat, että monometyyliauristatiini E on P-gp:n substraatti, joka ei kuitenkaan kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina estä P-gp:tä.

Biotransformaatio

Polatutsumabi-vedotiini oletettavasti kataboloituu potilaissa, minkä seurauksena muodostuu pieniä peptidejä, aminohappoja, konjugoimatonta monometyyliauristatiini E:tä ja konjugoimattomaan monometyyliauristatiini E:hen liittyviä kataboliitteja. Monometyyliauristatiini E:n metaboliittien pitoisuutta ihmisen plasmassa ei ole mitattu.

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että monometyyliauristatiini E on CYP3A4/5:n substraatti, mutta ei indusoi pääasiallisia CYP-entsyymejä. Monometyyliauristatiini E on heikko CYP3A4/5:n aikariippuvainen estäjä, mutta kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina se ei estä CYP3A4/5:tä kilpailevasti.

Monometyyliauristatiini E ei estä CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai CYP2D6-entsyymejä.

Eliminaatio

Konjugaatti (acMMAE) eliminoituu populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella pääasiassa epäspesifisen lineaarisen puhdistumareitin kautta nopeudella 0,9 l/vrk. In vivo ‑tutkimukset polatutsumabi-vedotiinia (radioaktiivisesti merkitty MMAE) saaneilla rotilla osoittavat, että valtaosa radioaktiivisuudesta erittyy ulosteisiin ja pieni osa radioaktiivisuudesta erittyy virtsaan.

Pediatriset potilaat

Polatutsumabi-vedotiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla (< 18-vuotiailla).

Iäkkäät potilaat

Ikä ei populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella vaikuttanut vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n ja konjugoimattoman monometyyliauristatiini E:n farmakokinetiikkaan 20–89-vuotiailla potilailla. Vasta-aineeseen konjugoidun monometyyliauristatiini E:n ja konjugoimattoman monometyyliauristatiini E:n farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja < 65-vuotiaiden (n = 187) ja ≥ 65-vuotiaiden (n = 273) potilaiden välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää (CrCl 60–89 ml/min, n = 161) tai keskivaikeaa (CrCl 30–59 ml/min, n = 109) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla altistus vasta-aineeseen konjugoidulle monometyyliauristatiini E:lle ja konjugoimattomalle monometyyliauristatiini E:lle on populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 185). Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (CrCl 15–29 ml/min, n = 3) vaikutuksesta farmakokinetiikkaan ei ole riittävästi tietoa. Loppuvaiheen munuaissairautta ja/tai dialyysihoitoa saavista potilaista ei ole tietoja saatavissa.

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ASAT- tai ALAT-arvo > 1,0–2,5 × viitearvojen yläraja [ULN] tai kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,0–1,5 × ULN, n = 54) altistus vasta-aineeseen konjugoidulle monometyyliauristatiini E:lle on populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samankaltainen, kun taas konjugoimattoman monometyyliauristatiini E:n AUC-arvo on 40 % suurempi kuin potilailla, joiden maksan toiminta on normaali (n = 399).

Keskivaikean maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,5‑3 × ULN, n = 2) vaikutuksesta farmakokinetiikkaan ei ole riittävästi tietoa. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista tai maksansiirron saaneista potilaista ei ole tietoja saatavissa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Systeeminen toksisuus

Sekä rotilla että cynomolgus-apinoilla monometyyliauristatiini E:n ja polatutsumabi-vedotiinin antamiseen liittyviä vallitsevia systeemisiä toksisuuksia olivat mm. korjautuva luuydintoksisuus ja siihen liittyvät vaikutukset perifeerisen veren soluihin.

Genotoksisuus

Polatutsumabi-vedotiinilla ei ole tehty erityisiä mutageenisuustutkimuksia. Monometyyliauristatiini E ei ollut mutageeninen bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä (Amesin testi) eikä hiiren lymfoomamutaatiotestissä (L5178Y mouse lymphoma forward mutation assay).

Monometyyliauristatiini E oli todennäköisesti aneugeenisen mekanismin kautta genotoksinen rotan luuytimen mikrotumakokeessa. Monometyyliauristatiini E on mikrotubuluksia hajottava aine, joten tämä mekanismi on yhdenmukainen sen farmakologisen vaikutuksen kanssa.

Karsinogeenisuus

Polatutsumabi-vedotiinilla ja/tai monometyyliauristatiini E:llä ei ole tehty erityisiä karsinogeenisuustutkimuksia.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Polatutsumabi-vedotiinilla ei ole tehty erityisiä hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita. Rotilla tehdyn 4 viikkoa kestäneen toksisuuskokeen tulokset osoittavat, että polatutsumabi-vedotiini voi heikentää urosten lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä. Kivesten siementiehyen rappeuma ei korjautunut 6 viikkoa kestäneen hoidottoman jakson aikana. Löydökset korreloivat annoksia ≥ 2 mg/kg saaneiden urosten kivesten vähentyneen painon kanssa sekä pienten ja/tai pehmeiden kivesten silmin havaittavien löydösten kanssa niiden eläinten avauksessa, jotka eivät toipuneet eläinkokeen toimenpiteistä.

Lisääntymistoksisuus

Polatutsumabi-vedotiinilla ei ole tehty erityisiä teratogeenisuutta koskevia eläinkokeita. Tiineille rotille 0,2 mg/kg:n suuruisina annoksina annettu monometyyliauristatiini E ‑hoito aiheutti alkiokuolleisuutta ja sikiöille epämuodostumia (kuten kielen työntymistä ulos suusta, raajojen virhekiertymää, vatsahalkioita ja alaleuan synnynnäistä puuttumista). Monometyyliauristatiini E ‑annoksista 0,2 mg/kg rotille aiheutuva systeeminen altistus (AUC) on noin 50 % AUC-arvosta potilailla, jotka saavat suositellun Polivy-annoksen 1,8 mg/kg 21 vuorokauden välein.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Meripihkahappo
Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)
Sakkaroosi
Polysorbaatti 20 (E 432)

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa eikä laimentaa muilla lääkevalmisteilla, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta.

Liuotettu kuiva-aine eli välikonsentraatti

Välikonsentraatti pitää mikrobiologiselta kannalta käyttää heti. Jos välikonsentraattia ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C), paitsi jos kuiva-aine on liuotettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Välikonsentraatin käytönaikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu enintään 72 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C) ja enintään 24 tuntia huoneenlämpötilassa (9 °C – 25 °C).

Laimennettu liuos

Laimennettu infuusioliuos pitää mikrobiologiselta kannalta käyttää heti. Jos liuosta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C), paitsi jos liuos on laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Käyttövalmiiksi laimennetun liuoksen kemialliset ja fysikaaliset säilyvyysajat esitetään taulukossa 6. Jos säilytysaika ylittää taulukossa 6 mainitut rajat, hävitä laimennettu Polivy-liuos.

Taulukko 6. Käyttövalmiiksi laimennetun infuusioliuoksen osoitetut kemialliset ja fysikaaliset säilyvyysajat

Infuusioliuoksen valmistamiseen käytettävä liuotin

Laimennetun infuusionliuoksen säilytysolosuhteet1

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuos

Enintään 24 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C) tai

enintään 4 tuntia huoneenlämmössä (9 °C – 25 °C)

4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridiliuos

Enintään 72 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C) tai

enintään 8 tuntia huoneenlämmössä (9 °C – 25 °C)

5 % glukoosiliuos

Enintään 72 tuntia jääkaapissa (2 °C – 8 °C) tai

enintään 8 tuntia huoneenlämmössä (9 °C – 25 °C)

1 Valmisteen säilyvyyden varmistamiseksi mainittuja säilytysaikoja ei saa ylittää.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 ºC).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Välikonsentraatin ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

POLIVY kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
140 mg 1 kpl (11414,32 €)

PF-selosteen tieto

20 ml:n injektiopullo (väritön tyypin 1 lasi), jossa on tulppa (fluorihartsilaminaattia) ja alumiinisinetti sekä irti napsautettava muovikorkki. Injektiopullo sisältää 140 mg polatutsumabi-vedotiinia. Pakkauskoko: yksi injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai harmahtavan valkoinen kylmäkuivattu kuiva-ainekakku.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Yleiset varotoimet

Polivy sisältää sytotoksisen komponentin. Annetaan sytostaattien käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Noudatetaan antineoplastisten ja sytotoksisten lääkkeiden asianmukaisia käsittely- ja hävittämisohjeita.

Käyttökuntoon saatettu valmiste ei sisällä säilytysainetta ja on tarkoitettu vain yhteen käyttökertaan. Tämän lääkevalmisteen kaikessa käsittelyssä noudatetaan asianmukaista aseptista tekniikkaa.

Polivy on ennen antoa saatettava käyttökuntoon käyttämällä steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja laimennettava edelleen infuusiopussiin, joka sisältää 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä, 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 5-prosenttista glukoosiliuosta.

Välikonsentraatti ja infuusioliuos eivät saa jäätyä eikä niitä saa altistaa suoralle auringonvalolle.

Ohjeet kuiva-aineen liuottamiseen eli välikonsentraatin valmistamiseen

1. Käytä steriiliä ruiskua, ja injisoi hitaasti 7,2 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä 140 mg Polivy-valmistetta sisältävään injektiopulloon, jolloin saadaan kerta-annos 20 mg/ml polatutsumabi-vedotiinia sisältävää liuosta. Kohdista nestesuihku injektiopullon seinään eikä suoraan kylmäkuivattuun kuiva-ainekakkuun.

2. Pyörittele injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut täysin. Ei saa ravistaa.

3. Tarkista, ettei välikonsentraatti ole värjäytynyttä eikä siinä ole hiukkasia. Välikonsentraatti on väritöntä tai hieman ruskeaa, kirkasta tai hieman opalisoivaa, eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia. Jos välikonsentraatti on värjäytynyttä tai sameaa tai jos siinä on näkyviä hiukkasia, älä käytä liuosta.

Laimennusohjeet

1. Polivy on laimennettava lopulliseen pitoisuuteen 0,72–2,7 mg/ml infuusiopussiin, jonka tilavuus on vähintään 50 ml ja joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridiliuosta, 4,5 mg/ml natriumkloridiliuosta tai 5-prosenttista glukoosiliuosta.

2. Laske tarvittava välikonsentraatin liuostilavuus (20 mg/ml) tarvittavan annoksen perusteella (ks. jäljempänä):

3. Vedä injektiopullosta steriiliin ruiskuun tarvittava tilavuus Polivy-välikonsentraattia ja laimenna se infuusiopussiin. Hävitä injektiopulloon käyttämättä jäävä valmiste.

4. Sekoita varovasti kääntelemällä infuusiopussia hitaasti. Ei saa ravistaa.

5. Tarkista, ettei infuusiopussissa ole hiukkasia. Hävitä, jos havaitset hiukkasia.

Vältä käyttövalmiiksi sekoitetun infuusioliuoksen kuljettamista, koska ravistelu voi aiheuttaa kokkaroitumista. Jos käyttövalmiiksi sekoitettua infuusioliuosta kuljetetaan, poista infuusiopussista ilma ja rajoita kuljetus huoneenlämmössä (9 °C – 25 °C) 30 minuuttiin tai jääkaapissa (2 °C – 8 °C) 24 tuntiin. Jos ilma poistetaan, tarvitaan infuusiovälineet, joissa on ilmareiällä varustettu piikki, jotta varmistetaan tarkka annostelu infuusion aikana. Laimennetun valmisteen kokonaissäilytysaika ja kuljetusaika yhteensä eivät saa ylittää taulukossa 6 mainittua säilytysaikaa (ks. kohta Kestoaika).

Polivy on annettava sille tarkoitetun infuusioletkun (varustettu steriilillä, pyrogeenittömällä, niukasti proteiineja sitovalla letkun sisällä olevalla tai siihen kiinnitetyllä suodattimella, jonka huokoskoko on 0,2 tai 0,22 mikrometriä) sekä katetrin kautta.

Polivy on yhteensopiva infuusiopussien kanssa, joissa valmisteen kanssa kosketuksissa oleva materiaali on polyvinyylikloridia (PVC) tai polyolefiineja, kuten polyeteeniä (PE) tai polypropeenia. Yhteensopimattomuutta ei ole havaittu myöskään käytettäessä infuusiovälineitä tai ‑tarvikkeita, joissa valmisteen kanssa kosketuksissa oleva materiaali on PVC:tä, polyeteeniä, polyuretaania, polybutadieenia, akryylinitriilibutadieenistyreeniä, polykarbonaattia, polyeetteriuretaania, fluorattua eteeni-propeenia tai polytetrafluorieteeniä, tai käytettäessä suodatinkalvoja, jotka on valmistettu polyeetterisulfonista tai polysulfonista.

Hävittäminen

Polivy on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

POLIVY kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
140 mg 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC37

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

16.01.2020

Yhteystiedot

ROCHE OY
PL 112
02101 Espoo

010 554 500
www.roche.fi
etunimi.sukunimi@roche.com