MAYZENT tabletti, kalvopäällysteinen 0,25 mg, 2 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Mayzent 0,25 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää siponimodifumaarihappoa määrän, joka vastaa 0,25 mg siponimodia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 59,1 mg laktoosia (monohydraattina) ja 0,092 mg soijalesitiiniä.

Mayzent 1 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää siponimodifumaarihappoa määrän, joka vastaa 1 mg siponimodia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 58,3 mg laktoosia (monohydraattina) ja 0,092 mg soijalesitiiniä.

Mayzent 2 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää siponimodifumaarihappoa määrän, joka vastaa 2 mg siponimodia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 57,3 mg laktoosia (monohydraattina) ja 0,092 mg soijalesitiiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

Mayzent on tarkoitettu toissijaisesti etenevän multippeliskleroosin (SPMS) hoitoon aikuispotilaille, kun aktiivisesta taudista on näyttöä relapsien tai kuvantamistutkimuksissa havaitun tulehdusaktiivisuuden perusteella (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoito tulee aloittaa ja seuranta toteuttaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Siponimodi-hoito tulee aloittaa ja seuranta toteuttaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ennen hoidon aloittamista potilaan CYP2C9-genotyyppi on määritettävä CYP2C9-metaboloijastatuksen selvittämiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Jos potilaan genotyyppi on CYP2C9*3*3, siponimodia ei pidä käyttää (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Annostus

Hoidon aloitus

Hoito on aloitettava titrauspakkauksella, joka kestää 5 vrk. Hoito aloitetaan annoksella 0,25 mg kerran vuorokaudessa päivinä 1 ja 2, minkä jälkeen otetaan seuraavat annokset kerran vuorokaudessa: 0,5 mg päivänä 3, 0,75 mg päivänä 4 ja 1,25 mg päivänä 5, ja päivänä 6 saavutetaan potilaalle määrätty siponimodi-ylläpitoannos (ks. taulukko 1).

Ensimmäisten 6 aloituspäivän aikana suositeltu vuorokausiannos otetaan kerran vuorokaudessa aamuisin, ruoan kanssa tai tyhjään mahaan.

Taulukko 1 Annostitrausohjelma ylläpitoannoksen saavuttamiseksi

Ylläpitohoito

Jos potilaan genotyyppi on CYP2C9*2*3 tai *1*3, suositeltu ylläpitoannos on 1 mg (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Kaikkien muiden CYP2C9 genotyyppien yhteydessä siponimodin suositeltu ylläpitoannos on 2 mg.

Mayzent otetaan kerran vuorokaudessa.

Hoidon aloitusvaiheen aikana unohtuneet annokset

Jos yhden päivän titrausannos jää väliin ensimmäisten 6 hoitopäivän aikana, aloitusvaihe on toistettava käyttäen uutta titrauspakkausta.

Annoksen unohtuminen päivän 6 jälkeen

Jos annos jää väliin, lääkemääräyksen mukainen annos otetaan seuraavana aikataulun mukaisena ottoajankohtana. Seuraavaa annosta ei saa kaksinkertaistaa.

Ylläpitohoidon aloittaminen uudelleen hoidon keskeyttämisen jälkeen

Jos ylläpitohoito keskeytetään 4 tai useamman peräkkäisen päivittäisannoksen ajaksi, siponimodihoito on aloitettava uudelleen käyttäen uutta titrauspakkausta.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Siponimodia ei ole tutkittu 65 vuotta täyttäneillä tai sitä vanhemmilla potilailla. Kliinisiin tutkimuksiin otettiin enintään 61-vuotiaita potilaita. Siponimodia on käytettävä varoen iäkkäilla, sillä tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisen farmakologian tutkimusten perusteella annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Siponimodia ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Vasta-aiheet). Vaikka annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, näiden potilaiden hoitoa aloitettaessa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Siponimodin turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta. Siponimodi voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

Kalvopäällysteiset tabletit nielaistaan kokonaisina veden kera.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, maapähkinälle, soijalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Immuunivajausoireyhtymä.
• Anamneesissa progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia tai kryptokokkimeningiitti.
• Aktiiviset maligniteetit.
• Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).
• Potilaat, joilla on ollut edeltävien 6 kuukauden aikana sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoinfarkti / ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA-kohtaus), kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta (joka on edellyttänyt sairaalahoitoa) tai NYHA-luokituksen (New York Heart Association) luokan III/IV sydämen vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Potilaat, joilla on anamneesissa toisen asteen Mobitz II -tyyppinen eteis-kammiokatkos (AV-katkos), kolmannen asteen AV-katkos, sinus-eteiskatkos tai sairas sinus -oireyhtymä, ellei käytössä ole tahdistinta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Potilaat, jotka ovat homotsygoottisia CYP2C9*3-genotyypin suhteen (CYP2C9*3*3) (hitaat metaboloijat).
• Raskaus sekä naiset, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

Infektiot

Infektioriski

Siponimodin keskeinen farmakodynaaminen vaikutus on annosriippuvainen perifeeristen lymfosyyttien määrän lasku 20–30 %:iin lähtötasosta. Tämä johtuu lymfosyyttien palautuvasta sekvestraatiosta imukudokseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Siponimodin immuunijärjestelmään kohdistuvat vaikutukset voivat suurentaa infektioriskiä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ennen hoidon aloittamista on oltava käytettävissä tuore täydellisen verenkuvan (TVK) määritys (korkeintaan 6 kk aiemmin tai aiemman hoidon lopettamisen jälkeen määritetty). TVK-seurantaa suositellaan myös 3‑4 kuukautta hoidon aloituksen jälkeen ja ainakin vuosittain sen jälkeen, sekä jos infektion merkkejä havaitaan. Jos absoluuttinen lymfosyyttiarvo on vahvistetusti < 0,2 x 10⁹/l, annos on pienennettävä tasolle 1 mg, sillä kliinisissä siponimoditutkimuksissa annosta pienennettiin, kun absoluuttinen lymfosyyttiarvo oli < 0,2 x 10⁹/l. Jos vahvistettu absoluuttinen lymfosyyttiarvo on < 0,2 x 10⁹/l potilaalla, joka jo käyttää siponimodia annoksella 1 mg, siponimodihoito on keskeytettävä, kunnes arvo palaa tasolle 0,6 x 10⁹/l. Tällöin siponimodihoidon uudelleen aloittamista voidaan harkita.

Hoidon aloittamista on siirrettävä potilailla, joilla on vaikea, aktiivinen infektio, kunnes infektio on parantunut. Farmakodynaamiset jäännösvaikutukset, kuten ääreisveren lymfosyyttimäärää pienentävä vaikutus, voivat jatkua jopa 3–4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen, joten potilaita on seurattava tarkasti infektioiden varalta koko tämän ajan (ks. jäljempänä, ”Siponimodihoidon lopettaminen”).

Potilaita on kehotettava ilmoittamaan infektio-oireista viipymättä hoitavalle lääkärille. Potilailla, joilla hoidon aikana ilmenee infektio-oireita, on käytettävä tehokkaita diagnostisia ja hoidollisia keinoja. Siponimodihoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalle kehittyy vakava infektio.

Siponimodihoidon yhteydessä on ilmoitettu kryptokokkimeningiittitapauksia. Jos potilaalla on kryptokokkimeningiittiin sopivia oireita tai löydöksiä, pikainen diagnostinen arviointi on tarpeen. Siponimodihoito on keskeytettävä, kunnes kryptokokkimeningiitti on suljettu pois. Jos kryptokokkimeningiitti todetaan, asianmukainen hoito on aloitettava.

PML-tapauksia (progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia) on ilmoitettu S1P-reseptorin modulaattorien, siponimodi mukaan lukien, sekä muiden multippeliskleroosiin tarkoitettujen valmisteiden käytön yhteydessä (ks. Kohta Haittavaikutukset). Lääkärien on tarkkailtava mahdollisia PML:aan viittaavia kliinisiä oireita tai magneettikuvauslöydöksiä. Jos PML:aa epäillään, siponimodihoito on keskeytettävä, kunnes PML on suljettu pois. Siponimodihoito on lopetettava, jos PML varmistuu.

Herpesvirusinfektio

Herpesvirusinfektiotapauksia (mukaan lukien meningiitti- tai meningoenkefaliittitapauksia varicella zoster -viruksesta johtuen [VZV]) on esiintynyt missä vaiheessa siponimodihoitoa tahansa. Jos herpesviruksen aiheuttamaa aivokalvotulehdusta tai meningoenkefaliittia ilmenee, siponimodi tulisi lopettaa ja antaa asianmukainen hoito kyseiselle infektiolle. Jos potilas ei ole joko sairastanut lääkärin vahvistamaa vesirokkoa tai saanut vesirokkorokotusohjelman kaikkia rokotuksia, VZV-vasta-aineet on testattava ennen siponimodihoidon aloittamista (ks. jäljempänä kohta ”Rokotukset”).

Rokotukset

Vasta-ainenegatiivisille potilaille on suositeltavaa antaa kaikki vesirokkorokotusohjelman rokotteet ennen siponimodihoidon aloittamista. Tämän jälkeen hoidon aloittamista on siirrettävä 1 kuukaudella, jotta rokotuksen täysi vaikutus saavutetaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöä on vältettävä siponimodihoidon aikana ja vielä 4 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Siponimodihoidon aikana annettavien muun tyyppisten rokotteiden teho voi olla heikentynyt (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Hoito on suositeltavaa lopettaa, kun suunniteltuun rokotukseen on 1 viikko aikaa, ja aloittaa se uudestaan vasta, kun rokotuksesta on kulunut 4 viikkoa. Jos siponimodihoito lopetetaan rokotusta varten, tautiaktiivisuuden palaamisen mahdollisuus on otettava huomioon (ks. jäljempänä kohta ”Siponimodihoidon lopettaminen”).

Samanaikainen hoito antineoplastisilla, immunomodulatiivisilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä

Antineoplastisten, immunomodulatiivisten tai immunosuppressiivisten hoitojen (mukaan lukien kortikosteroidit) käytössä on noudatettava varovaisuutta, sillä hoidot voivat aiheuttaa additiivisia vaikutuksia immuunijärjestelmässä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Makulaturvotus

Makulaturvotusta, johon joskus liittyi näköoireita, ilmoitettiin yleisemmin siponimodihoidon (1,8 %) kuin lumehoidon (0,2 %) aikana vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Valtaosa tapauksista ilmeni ensimmäisten 3–4 hoitokuukauden aikana. Tästä syystä suositellaan potilaan oftalmologista tutkimista 3–4 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Makulaturvotustapauksia on esiintynyt myös pidempiaikaisen hoidon aikana, joten potilaiden on ilmoitettava, jos näköhäiriöitä esiintyy milloin tahansa siponimodihoidon aikana. Tällöin silmänpohjan, myös makulan, tutkimista suositellaan.

Jos potilaalla on makulaturvotusta, siponimodihoitoa ei saa aloittaa ennen kuin turvotus on hävinnyt.

Potilailla, joilla on anamneesissa diabetes, uveiitti tai perussairautena/samanaikaisesti verkkokalvohäiriö, siponimodia on käytettävä varoen makulaturvotuksen riskin mahdollisen suurenemisen vuoksi (ks. kohta Haittavaikutukset). Näiden potilaiden oftalmologista arviointia suositellaan ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti siponimodihoidon aikana makulaturvotuksen havaitsemiseksi.

Siponimodihoidon jatkamista potilailla, joilla on makulaturvotusta, ei ole tutkittu. Jos potilaalle kehittyy makulaturvotus, hoidon lopettamista suositellaan. Harkittaessa siponimodihoidon aloittamista uudelleen makulaturvotuksen häviämisen jälkeen on arvioitava yksittäiselle potilaalle mahdollisesti koituvat hyödyt ja riskit.

Bradyarytmia

Sydämensykkeen hidastuminen

Siponimodihoidon aloittamiseen liittyy ohimenevä sydämensykkeen hidastuminen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka), minkä takia hoidon alussa käytetään titrausohjelmaa, jolla ylläpitoannos saavutetaan päivänä 6 (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sykkeen hidastuminen alkaa ensimmäisen titrausannoksen jälkeen yhden tunnin kuluessa, ja päivänä 1 hidastumisvaikutus on voimakkaimmillaan noin 3–4 tunnin kohdalla. Kun annoksen suurentamista jatketaan, syketiheyden hidastumisen havaitaan jatkuvan seuraavina päivinä. Hitaimmillaan syke on päivään 1 (lähtötilanteeseen) nähden päivinä 5–6. Suurin päivittäinen annoksen jälkeinen sykkeen hidastuminen (absoluuttinen syketiheyden keskiarvo tunnissa) havaitaan päivänä 1. Syke hidastuu keskimäärin 5–6 lyöntiä/min. Annoksen jälkeinen hidastuminen ei ole seuraavina päivinä yhtä korostunutta. Kun lääkkeenantoa jatketaan, syke alkaa nopeutua päivän 6 jälkeen ja palautuu lumehoitoa vastaavalle tasolle 10 vrk kuluessa hoidon aloittamisesta.

40 lyöntiä/min alittavaa sykettä havaittiin harvoin. Potilaat, joilla oli bradykardiaa, olivat yleensä oireettomia. Muutamilla potilailla oli lieviä tai kohtalaisia oireita, mukaan lukien huimausta ja ei-sydänperäistä rintakipua, jotka hävisivät 24 tunnin kuluessa ilman toimenpiteitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Mikäli tarpeellista, voidaan siponimodin aiheuttamaa sydämen sykkeen laskua korjata parenteraalisilla annoksilla atropiinia tai isoprenaliinia.

Eteis-kammiojohtuminen

Siponimodihoidon aloittamiseen on liittynyt ohimenevää eteis-kammiojohtumisen hidastumista, joka noudattaa samanlaista ajallista kaavaa kuin sykkeen havaittu hidastuminen annostitrausvaiheessa. Eteis-kammiojohtumisen hidastuminen manifestoitui useimmissa tapauksissa ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksena (EKG:ssa todettu pidentynyt PR-aika). Kliinisissä tutkimuksissa toisen asteen eteis-kammiokatkoksia, yleensä Mobitz I -tyyppisiä (Wenckebach), on havaittu alle 1,7 %:lla potilaista hoidon aloituksen aikaan. Johtumishäiriöt olivat tyypillisesti ohimeneviä ja oireettomia, korjaantuivat 24 tunnin kuluessa eivätkä vaatineet hoidon lopettamista.

Hoidon aloitussuositus potilailla, joilla on entuudestaan tiettyjä sydänsairauksia

Potilaita, joilla on jokin seuraavista sydänsairauksista, on varotoimena seurattava 6 tunnin ajan ensimmäisen siponimodiannoksen jälkeen bradykardian oireiden ja löydösten varalta (ks. myös kohta Vasta-aiheet):

• sinusbradykardia (syketiheys < 55 lyöntiä/min.),
• anamneesissa ensimmäisen tai toisen asteen [Mobitz I -tyyppinen] eteis-kammiokatkos,
• anamneesissa sydäninfarkti tai
• anamneesissa sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokat I ja II).

Näiltä potilailta on suositeltavaa ottaa sydänsähkökäyrä (EKG) ennen lääkkeenantoa ja seurantajakson lopussa. Jos annoksen jälkeisiä bradyarytmiaan tai johtumiseen liittyviä oireita ilmenee tai jos 6 h annoksen jälkeen otetussa EKG:ssa nähdään uusi vähintään toisen asteen eteis-kammiokatkos, tai QTc on ≥ 500 msek, asianmukainen hoito aloitetaan ja monitorointia jatketaan, kunnes oireet/löydökset ovat hävinneet. Jos lääkehoito on tarpeen, seurantaa jatketaan yön yli ja 6 tunnin seuranta toistetaan toisen annoksen jälkeen.

Vakavien rytmihäiriöiden tai merkittävän bradykardian riskin vuoksi siponimodia ei saa käyttää potilailla, joilla on:

• anamneesissa oireinen bradykardia tai toistuvaa pyörtymistä,
• kontrolloimaton hypertensio tai
• vaikea, hoitamaton uniapnea.

Näille potilaille siponimodihoitoa tulee harkita vain, jos odotettavissa olevat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit. Ennen hoidon aloittamista on konsultoitava kardiologia, jotta voidaan määrittää asianmukaisin hoidon aloittamiseen liittyvä monitorointi.

Perusteellisessa QT-ajan tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää suoraa QT-ajan pidentymisvaikutusta, eikä siponimodiin liity QT-ajan pidentymisen kautta välittyvää arytmogeenista potentiaalia. Hoidon aloittaminen voi johtaa syketiheyden hidastumiseen ja QT-ajan epäsuoraan pidentymiseen titrausvaiheen aikana. Siponimodia ei ole tutkittu potilailla, joilla on merkittävää QT-ajan pidentymistä (QTc > 500 msek) tai jotka käyttävät QT-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita. Jos siponimodihoitoa harkitaan potilaille, joilla on entuudestaan merkittävää QT-ajan pidentymistä tai jotka jo käyttävät QT-aikaa pidentäviä, tunnetusti arytmogeenisia lääkevalmisteita, kardiologia on konsultoitava ennen hoidon aloittamista, jotta voidaan määrittää asianmukaisin hoidon aloittamiseen liittyvä monitorointi.

Siponimodia ei ole tutkittu potilailla, joilla on ryhmän Ia (esim. kinidiini, prokaiiniamidi) tai ryhmän III (esim. amiodaroni, sotaloli) rytmihäiriölääkkeillä hoidettavia rytmihäiriöitä. Ryhmien Ia ja III rytmihäiriölääkkeiden käyttöön on bradykardiapotilailla liitetty kääntyvien kärkien takykardiaa. Hoidon aloittaminen johtaa syketiheyden hidastumiseen, joten siponimodia ei pidä käyttää samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa hoidon aloitusvaiheessa.

Kokemukset potilailla, joita samanaikaisesti hoidetaan sydämensykettä hidastavilla kalsiumkanavan salpaajilla (kuten verapamiili tai diltiatseemi) tai muilla valmisteilla, jotka saattavat hidastaa sydämensykettä (esim. ivabradiini tai digoksiini), ovat rajalliset. Näitä lääkevalmisteita ei tutkittu kliinisissä tutkimuksissa siponimodia saaneilla potilailla. Näiden lääkeaineiden samanaikaiseen käyttöön hoitoa aloitettaessa voi liittyä vaikeaa bradykardiaa ja katkoksia. Sydämensykkeeseen kohdistuvan mahdollisen additiivisen vaikutuksen vuoksi siponimodia ei yleensä saa aloittaa potilaille, joita hoidetaan samanaikaisesti näillä lääkeaineilla (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Näillä potilailla siponimodihoitoa on harkittava vain, jos odotettavissa olevat hyödyt ylittävät mahdolliset riskit.

Jos samanaikaista hoitoa jonkin edellä mainitun lääkeaineen kanssa harkitaan siponimodin aloitusvaiheen aikana, ennen hoidon aloittamista on konsultoitava kardiologia potilaan siirtämisestä käyttämään valmistetta, joka ei hidasta sydämensykettä, tai asianmukaisesta seurannasta hoidon aloitusvaiheessa.

Bradyarytmiset vaikutukset ovat korostuneempia silloin, kun siponimodi lisätään beetasalpaajahoitoon. Potilailla, jotka käyttävät beetasalpaajaa vakaalla annoksella, leposyke on otettava huomioon ennen hoidon aloittamista. Jos leposyke on > 50 lyöntiä/min pitkäaikaisen beetasalpaajahoidon aikana, siponimodihoito voidaan aloittaa. Jos leposyke on ≤ 50 lyöntiä/min, beetasalpaajahoito on keskeytettävä, kunnes syketiheyden lähtöarvo on > 50 lyöntiä/min. Tämän jälkeen siponimodihoito voidaan aloittaa, ja kun siponimodi on titrattu tavoiteylläpitoannokseen, beetasalpaajahoito voidaan aloittaa uudelleen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan toiminta

Tuoreiden (korkeintaan 6 kk aiemmin mitattujen) transaminaasi- ja bilirubiiniarvojen tulee olla saatavilla ennen siponimodihoidon aloittamista.

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa alaniiniaminotransferaasin (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) suurenemista kolminkertaiseksi viitealueen ylärajaan (ULN) nähden havaittiin siponimodi 2 mg -ryhmässä 5,6 %:lla potilaista ja lumeryhmässä 1,5 %:lla (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisissä tutkimuksissa hoito lopetettiin, jos arvot suurenivat yli kolminkertaisiksi ja potilaalla oli maksatoimintaan liittyviä oireita tai jos suureneminen oli yli 5-kertainen. Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa yksi näistä kriteereistä täyttyi 1 %:ssa kaikista hoidon lopettamistapauksista.

Jos potilaalle kehittyy maksan toimintahäiriöön viittaavia oireita, on maksaentsyymiarvot tarkistettava. Jos merkittävä maksavaurio vahvistuu, siponimodihoito on lopetettava. Hoidon aloittaminen uudelleen riippuu siitä, todetaanko maksavaurion aiheuttajaksi jokin muu syy ja siitä, minkälainen hoidon uudelleenaloittamisesta potilaalle koituva hyöty on maksan toimintahäiriön uusiutumisen riskiin nähden.

Ei ole tietoja, jotka osoittaisivat, että olemassa oleva maksasairaus suurentaisi kohonneiden maksa-arvojen riskiä siponimodihoidon aikana. Varovaisuutta on silti noudatettava potilailla, joilla on anamneesissa merkittävä maksasairaus.

Ihokasvaimet

Tyvisolusyöpää ja muita ihon kasvaimia, mukaan lukien levyepiteelisyöpää on ilmoitettu siponimodihoitoa saaneilla potilailla, erityisesti pitkäkestoista hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

On suositeltavaa tutkia kaikkien potilaiden iho hoidon aloituksen yhteydessä ja tämän jälkeen 6–12 kuukauden välein kliinisen harkinnan mukaan. Huolellisia ihotutkimuksia on jatkettava pitkäkestoisemmassa hoidossa. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista epäilyttävistä ihomuutoksista ripeästi lääkärille. Siponimodihoitoa saavia potilaita on kehotettava välttämään altistumista auringonvalolle ilman aurinkosuojausta. Näille potilaille ei pidä antaa samanaikaisesti UVB-valohoitoa eikä PUVA-hoitoa.

Odottamattomat neurologiset tai psyykkiset oireet/löydökset

Posteriorista reversiibeliä enkefalopatiaoireyhtymää (PRES) on ilmoitettu harvinaisena toisen sfingosiini-1-fosfaattireseptorin modulaattorin käytön yhteydessä. Näitä tapahtumia ei ole ilmoitettu siponimodin kehitysohjelmassa. Kuitenkin jos siponimodihoitoa saavalle potilaalle kehittyy odottamattomia neurologisia tai psyykkisiä oireita/löydöksiä (esim. kognitiivisia häiriöitä, käyttäytymisen muutoksia, kortikaalisia näköhäiriöitä, muita neurologisia kortikaalisia oireita/löydöksiä tai mitä tahansa aivopaineen suurenemiseen viittaavia oireita/löydöksiä) tai kiihtynyttä neurologisen tilan huonontumista, täydellinen lääkärintarkastus ja neurologinen tutkimus on varattava pikaisesti ja magneettikuvausta on harkittava.

Aiempi immunosuppressantti- tai immunomodulaatiohoito

Toisesta taudinkulkua muuntavasta lääkehoidosta siirryttäessä aiemman valmisteen puoliintumisaika ja vaikutustapa on otettava huomioon additiivisen immuunivaikutuksen välttämiseksi, ja samalla on minimoitava taudin uudelleenaktivoitumisen riski. Ääreisveren lymfosyyttimäärän tutkimista (TVK) suositellaan ennen siponimodihoidon aloittamista sen varmistamiseksi, että aiemman hoidon aiheuttamat immunologiset vaikutukset (sytopenia) ovat korjaantuneet.

Alemtutsumabin valmisteyhteenvedossa kuvattujen immunosuppressiivisten vaikutusten luonteen ja keston vuoksi siponimodihoidon aloittamista alemtutsumabin jälkeen ei suositella.

Siponimodihoidon voi yleensä aloittaa välittömästi beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoidon lopettamisen jälkeen.

Verenpaineeseen kohdistuvat vaikutukset

Kliinisistä tutkimuksista oli poissuljettu potilaat, joiden kohonnutta verenpainetta ei ollut saatu hoitotasapainoon lääkevalmisteilla. Erityistä huolellisuutta on noudatettava käytettäessä siponimodia potilailla, joiden kohonnut verenpaine ei ole hoitotasapainossa.

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli toissijaisesti etenevä MS, hypertensiota ilmoitettiin yleisemmin siponimodihoidolla (12,6 %) kuin lumehoidolla (9,0 %). Siponimodihoito johti systolisen ja diastolisen verenpaineen kohoamiseen, joka alkoi pian hoidon aloittamisen jälkeen. Vaikutus oli suurimmillaan noin 6 hoitokuukauden jälkeen (systolinen 3 mmHg, diastolinen 1,2 mmHg) ja pysyi vakaana sen jälkeen. Vaikutus säilyi hoitoa jatkettaessa.

Verenpainetta on seurattava säännöllisesti siponimodihoidon aikana.

CYP2C9-genotyyppi

Ennen siponimodihoidon aloittamista potilaan CYP2C9-genotyyppi on määritettävä CYP2C9-metaboloijastatuksen selvittämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). CYP2C9*3:n suhteen homotsygoottisia potilaita (CYP2C9*3*3-genotyyppi: noin 0,3–0,4 % väestöstä) ei pidä hoitaa siponimodilla. Näillä potilailla siponimodihoito johtaa huomattavasti kohonneisiin siponimodipitoisuuksiin plasmassa. Potilailla, joiden genotyyppi on CYP2C9*2*3 (1,4–1,7 % väestöstä) tai *1*3 (9–12 % väestöstä), suositeltu ylläpitoannos on 1 mg vuorokaudessa, jotta suurentunut siponimodialtistus voidaan välttää (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Sikiöön kohdistuvan riskin takia siponimodi on vasta-aiheinen raskauden aikana ja naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä. Ennen hoidon aloittamista naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava sikiöön kohdistuvasta riskistä, ja raskaustesti tulee olla negatiivinen. Tehokasta ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana ja vielä vähintään 10 vrk ajan hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Siponimodihoidon lopettaminen

Sairauden vaikea-asteista pahenemista, myös uudelleenaktivoitumista (rebound) on harvoissa tapauksissa ilmoitettu toisen S1P-reseptorin modulaattorin käytön lopettamisen jälkeen. Sairauden vaikea-asteisen pahenemisen mahdollisuus siponimodihoidon lopettamisen jälkeen on otettava huomioon. Siponimodihoitoa lopetettaessa potilaita on tarkkailtava oleellisten, vaikeaan pahenemiseen mahdollisesti viittaavien merkkien tai suuren tautiaktiivisuuden palaamisen varalta, ja asianmukainen hoito on aloitettava tarvittaessa.

Kun siponimodihoito on lopetettu, siponimodia on veressä vielä enintään 10 vrk ajan. Muiden hoitojen aloittaminen tänä aikana tarkoittaa samanaikaista altistusta siponimodille.

Valtaosalla (90 %) toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavista potilaista lymfosyyttimäärät palautuvat normaalialueelle 10 vrk kuluessa hoidon lopettamisesta. Farmakodynaamiset jäännösvaikutukset, kuten ääreisveren lymfosyyttimäärää pienentävä vaikutus, voivat kuitenkin kestää jopa 3–4 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen. Immunosuppressanttien käyttö tänä aikana saattaa johtaa additiiviseen immuunijärjestelmään kohdistuvaan vaikutukseen, joten varovaisuutta on noudatettava 3–4 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Vaikutus hematologisiin testeihin

Siponimodi pienentää veren lymfosyyttimäärää, sillä se johtaa lymfosyyttien uudelleenjakautumiseen sekundaarisiin imukudoselimiin. Ääreisveren lymfosyyttimääriä ei siis voida käyttää arvioimaan siponimodihoitoa saaneen potilaan lymfosyyttien alaryhmien tilaa. Laboratoriotutkimuksissa, joissa käytetään verenkierron mononukleaarisoluja, on niiden määrän pienentymisen vuoksi käytettävä tavallista suurempia verimääriä.

Apuaineet

Tabletit sisältävät soijalesitiiniä. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä maapähkinälle tai soijalle, eivät saa käyttää siponimodia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi‑galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Antineoplastiset, immunomodulatiiviset tai immunosuppressiiviset lääkkeet

Siponimodia ei ole tutkittu yhdistelmänä antineoplastisten, immunomodulatiivisten eikä immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa. Samanaikaisen käytön aikana on noudatettava varovaisuutta, sillä tällaisen hoidon aikana ja tällaisten lääkehoitojen lopettamisen jälkeisinä viikkoina on additiivisten immuunivaikutusten riski (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Alemtutsumabin valmisteyhteenvedossa kuvattujen immunosuppressiivisten vaikutusten luonteen ja keston vuoksi siponimodihoidon aloittamista alemtutsumabin jälkeen ei suositella, elleivät potilaskohtaiset hyödyt ole selvästi riskejä suurempia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rytmihäiriölääkkeet, QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet, sykettä mahdollisesti hidastavat lääkevalmisteet

Mahdollisten additiivisten, syketiheyteen kohdistuvien vaikutusten vuoksi siponimodihoidon aloitusvaiheessa ei saa samanaikaisesti käyttää ryhmän Ia (esim. kinidiini, prokaiiniamidi) eikä ryhmän III (esim. amiodaroni, sotaloli) rytmihäiriölääkkeitä, QT-aikaa pidentäviä, tunnetusti arytmogeenisia lääkevalmisteita, sydämensykettä hidastavia kalsiumkanavan salpaajia (kuten verapamiili tai diltiatseemi) eikä muita valmisteita, jotka saattavat hidastaa sydämensykettä (esim. ivabradiini tai digoksiini) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Näiden lääkevalmisteiden samanaikaisesta käytöstä siponimodin kanssa ei ole tietoa saatavilla. Näiden lääkeaineiden samanaikaiseen käyttöön hoidon aloitusvaiheessa voi liittyä vaikeaa bradykardiaa ja sydämen katkoksia. Syketiheyteen kohdistuvan mahdollisen additiivisen vaikutuksen vuoksi siponimodihoitoa ei yleensä saa aloittaa potilaille, joita hoidetaan samanaikaisesti näillä lääkeaineilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos siponimodihoitoa harkitaan, ennen hoidon aloittamista on konsultoitava kardiologia siirtymisestä hoitoon, joka ei hidasta sydämensykettä, tai asianmukaisesta seurannasta hoidon aloitusvaiheessa.

Beetasalpaajat

Syketiheyttä hidastavien additiivisten vaikutusten vuoksi on noudatettava varovaisuutta, kun siponimodihoito aloitetaan beetasalpaajia käyttävälle potilaalle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Beetasalpaajahoito voidaan aloittaa potilaille, jotka käyttävät siponimodia vakaina annoksina.

Siponimodin ja propranololin samanaikaisen annon negatiivista kronotrooppista vaikutusta arvioitiin asian arviointiin suunnitellussa farmakodynamiikan/turvallisuuden tutkimuksessa. Propranololin lisääminen farmakokineettisesti/farmakodynaamisesti vakaan tilan siponimodihoitoon johti lievempiin negatiivisiin kronotrooppisiin vaikutuksiin (vähemmän kuin additiivisiin) verrattuna tilanteeseen, jossa siponimodi lisättiin farmakokineettisesti/farmakodynaamisesti vakaan tilan propranololihoitoon (additiivinen vaikutus sykkeeseen).

Rokotukset

Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöön saattaa liittyä infektioriski, joten niiden käyttöä on vältettävä siponimodihoidon aikana ja vielä 4 viikon ajan hoidon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rokotusten teho voi olla heikentynyt siponimodihoidon aikana ja 4 viikon ajan hoidon päättymisestä. Rokotusten tehon ei katsota heikentyvän, jos siponimodihoito keskeytetään 1 viikko ennen rokotusta ja aloitetaan uudestaan, kun rokotuksesta on kulunut 4 viikkoa. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä erillisessä faasi I tutkimuksessa, samanaikainen siponimodihoito influenssarokotteen kanssa tai lyhennetty hoitotauko (aloitus 10 päivää ennen rokotusta ja lopetus 14 päivän kuluttua rokotuksesta) heikensivät influenssarokotuksen tehoa; vasteen saavuttaneiden osuus oli noin 15‑30 % pienempi kuin lumeryhmässä. Tutkimus osoitti, että samanaikainen siponimodihoito ei heikennä PPV 23 rokotuksen tehoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset siponimodin farmakokinetiikkaan

Siponimodi metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 2C9:n (CYP2C9) kautta (79,3 %) ja vähemmässä määrin sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) kautta (18,5 %). CYP2C9 on polymorfinen entsyymi, ja CYP3A:n tai CYP2C9:n estäjiä tai indusoijia käytettäessä interaktiovaikutuksen ennustetaan riippuvan CYP2C9-genotyypistä.

CYP2C9:n ja CYP3A4:n estäjät

Siponimodin samanaikaista käyttöä ei suositella kohtalaista CYP2C9:n estoa ja kohtalaista tai voimakasta CYP3A4:n estoa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa, siponimodialtistuksen merkitsevän suurenemisen takia. Samanaikainen lääkehoito voi tarkoittaa kohtalaista CYP2C9:n/CYP3A4:n kaksoisestäjää (esim. flukonatsoli) tai kohtalaisen CYP2C9:n estäjän ja erillisen kohtalaisen tai voimakkaan CYP3A4:n estäjän yhdistelmää.

Kun terveille koehenkilöille, joilla oli CYP2C9*1*1-genotyyppi, annettiin samanaikaisesti flukonatsolia (kohtalainen CYP2C9:n/CYP3A4:n kaksoisestäjä) 200 mg vuorokaudessa vakaassa tilassa ja 4 mg kerta-annos siponimodia, siponimodin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) suureni kaksinkertaiseksi. Fysiologisella farmakokinetiikkamallilla tehdyn lääkeaineinteraktiopotentiaalin arvioinnin perusteella siponimodin AUC-arvon oletetaan suurenevan enimmillään 2-kertaisesti kaikentyyppisillä CYP3A4:n ja CYP2C9:n estäjillä ja kaikilla genotyypeillä paitsi CYP2C9*2*2-genotyypillä. CYP2C9*2*2-potilailla siponimodin AUC-arvon oletetaan suurenevan kohtalaisia CYP2C9:n/CYP3A4:n estäjiä käytettäessä 2,7‑kertaisesti.

CYP2C9:n ja CYP3A4:n indusorit

Siponimodia voidaan käyttää useimmantyyppisten CYP2C9:n ja CYP3A4:n indusorien kanssa. Siponimodialtistuksen odotetaan tällöin kuitenkin pienenevän, joten hoidon asianmukaisuutta ja mahdollista hyötyä on harkittava, kun siponimodin kanssa käytetään jotakin seuraavista:

• voimakas CYP3A4:n ja kohtalainen CYP2C9:n kaksoisindusori (esim. karbamatsepiini) tai kohtalainen CYP2C9:n indusori yhdessä erillisen voimakkaan CYP3A4:n indusorin kanssa kaikilla potilailla genotyypistä riippumatta
• kohtalaiset CYP3A4:n indusorit (esim. modafiniili) tai voimakkaat CYP3A4:n indusorit potilailla, joiden genotyyppi on CYP2C9*1*3 tai *2*3.

Näissä olosuhteissa siponimodialtistuksen odotetaan pienenevän merkittävästi fysiologisella farmakokinetiikkamallilla tehdyn lääkeaineinteraktiopotentiaalin arvioinnin perusteella (ensimmäisessä tapauksessa enintään 76 % ja toisessa tapauksessa enintään 51 %). Kun 2 mg siponimodivuorokausiannoksia annettiin samanaikaisesti 600 mg rifampisiinivuorokausiannosten (voimakas CYP3A4:n ja kohtalainen CYP2C9:n indusori) kanssa, CY2C9*1*1-genotyypin tutkittavilla siponimodin AUC_tau,ss pieneni 57 % ja C_max,ss pieneni 45 %.

Ehkäisytabletit

Siponimodin ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradioli ja levonorgestreeli) samanaikaisessa käytössä ei havaittu kliinisesti oleellisia vaikutuksia etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin yhdistelmäehkäisyvalmisteen farmakokinetiikkaan eikä -dynamiikkaan. Tutkitun oraalisen ehkäisyvalmisteen teho siis säilyi siponimodihoidon aikana.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty muita progestiineja sisältävillä oraalisilla ehkäisyvalmisteilla, mutta siponimodin ei odoteta vaikuttavan niiden tehoon.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy naisille

Siponimodi on vasta-aiheinen naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta Vasta-aiheet). Tästä syystä naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, on oltava negatiivinen raskaustestitulos saatavilla ennen hoidon aloittamista. Vakavasta sikiöön kohdistuvasta riskistä on tarjottava tietoa. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on myös käytettävä tehokasta raskaudenehkäisyä hoidon aikana ja vielä vähintään kymmenen päivän ajan viimeisen siponimodiannoksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yksityiskohtaisia ohjeita sisältyy myös Lääkärin tietopakettiin. Nämä toimenpiteet on toteutettava ennen siponimodin määräämistä naispotilaille ja hoidon aikana.

Jos siponimodihoito lopetetaan raskauden suunnittelun vuoksi, tautiaktiivisuuden palaamisen mahdollisuus on otettava huomioon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja siponimodin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläintutkimuksissa on havaittu siponimodin aiheuttamaa alkio- ja sikiötoksisuutta rotalla ja kanilla sekä teratogeenisuutta rotalla, mukaan lukien alkio- ja sikiökuolemia sekä luuston ja sisäelinten epämuodostumia altistustasoilla, jotka vastasivat ihmisille 2 mg vuorokausiannoksella koituvaa altistusta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lisäksi kliininen kokemus toisen sfingosiini-1-fosfaattireseptorin modulaattorin käytöstä raskauden aikana viittasi 2 kertaa suurempaan huomattavien synnynnäisten epämuodostumien riskiin verrattuna esiintyvyyteen koko väestössä.

Tästä johtuen siponimodi on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Siponimodihoito on lopetettava vähintään 10 vrk ennen raskauden yrittämistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos raskaus alkaa siponimodihoidon aikana, hoito on lopetettava. Potilaalle on järjestettävä hoitoon liittyvien sikiöhaittojen riskiä koskevaa neuvontaa, ja tehtävä ultraäänitutkimuksia.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö siponimodi tai sen päämetaboliitit ihmisen rintamaitoon. Siponimodi ja sen metaboliitit erittyvät rottien maitoon. Siponimodia ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Siponimodin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu. Siponimodi ei vaikuta urosrottien eikä -apinoiden sukuelimiin eikä rottien hedelmällisyysparametreihin.

Siponimodilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Siponimodihoidon aloitusvaiheessa voi kuitenkin joskus esiintyä huimausta. Tästä syystä potilaiden ei pidä ajaa eikä käyttää koneita siponimodihoidon ensimmäisenä päivänä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset ovat päänsärky (15 %) ja hypertensio (12,6 %).

Haittavaikutustaulukko

Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on esitetty yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 2 Haittavaikutustaulukko

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli toissijaisesti etenevä MS, infektioiden kokonaisesiintyvyys oli siponimodiryhmässä samaa luokkaa (49,0 %) kuin lumeryhmässä (49,1 %). Herpes zoster -infektioiden esiintyvyyden kuitenkin havaittiin suurentuneen siponimodihoidolla (2,5 %) verrattuna lumehoitoon (0,7 %).

Varicella zoster -viruksen aiheuttamia meningiitti- tai meningoenkefaliittitapauksia on esiintynyt missä vaiheessa siponimodihoitoa tahansa. Kryptokokkimeningiittitapauksia on myös ilmoitettu siponimodilla(ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Makulaturvotus

Makulaturvotusta ilmoitettiin yleisemmin siponimodihoitoa saaneilla potilailla (1,8 %) kuin lumehoitoa saaneilla (0,2 %). Vaikkakin valtaosa tapauksista todettiin 3–4 kuukauden kuluttua siponimodihoidon aloittamisesta, niitä ilmoitettiin myös potilailla, jotka olivat saaneet siponimodihoitoa yli 6 kk (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Joillakin potilailla ilmeni näön hämärtymistä tai heikentynyttä näöntarkkuutta, mutta jotkut potilaista olivat oireettomia, ja heillä tila todettiin rutiininomaisissa oftalmologisissa tutkimuksissa. Makulaturvotus yleensä lievittyi tai parani itsestään hoidon lopettamisen jälkeen. Uusiutumisriskiä lääkityksen uudelleenaloittamisen jälkeen ei ole tutkittu.

Bradyarytmia

Siponimodihoidon aloittamisesta seuraa ohimenevä sydämensykkeen hidastuminen, ja siihen voi myös liittyä eteis-kammiojohtumisen viivästymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Bradykardiaa ilmoitettiin siponimodiryhmässä 6,2 %:lla potilaista ja lumeryhmässä 3,1 %:lla, kun taas eteis-kammiokatkosta ilmoitettiin siponimodiryhmässä 1,7 %:lla ja lumeryhmässä 0,7 %:lla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksimaalinen sydämensykkeen hidastuminen havaitaan ensimmäisten 6 tunnin kuluessa annoksen jälkeen.

Ohimenevää, annosriippuvaista sykkeen hidastumista havaittiin lääkityksen aloitusvaiheessa, ja se saavutti tasanteen ≥ 5 mg annoksilla. Bradyarytmiatapahtumia (eteis-kammiokatkoksia ja sinustoiminnan hetkellisiä taukoja) havaittiin siponimodihoidon aikana enemmän kuin lumehoidolla.

Useimmat eteis-kammiokatkokset ja sinustoiminnan hetkelliset tauot esiintyivät hoitoannoksen (2 mg) ylittävillä annoksilla, ja niiden ilmaantuvuus oli huomattavasti suurempi silloin, kun annostitrausta ei ollut tehty, verrattuna annostitraukseen.

Siponimodin aiheuttama syketaajuuden hidastuminen voidaan kumota atropiinilla tai isoprenaliinilla.

Maksan toimintakokeet

Maksaentsyymiarvojen (lähinnä ALAT-arvon) suurenemista on ilmoitettu siponimodihoitoa saaneilla MS-potilailla. Vaiheen III tutkimuksessa toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla maksan toimintakoearvojen suurenemista havaittiin siponimodiryhmässä useammin (11,3 %) kuin lumeryhmässä (3,1 %). Kyse oli useimmiten transaminaasiarvojen (ALAT/ASAT) sekä GGT-arvon suurenemisesta. Valtaosa suurenemisista tapahtui 6 kk kuluessa hoidon aloituksesta. ALAT-arvot palautuivat normaaleiksi noin 1 kk kuluessa siponimodihoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Verenpaine

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli toissijaisesti etenevä MS, hypertensiota ilmoitettiin yleisemmin siponimodihoidolla (12,6 %) kuin lumehoidolla (9,0 %). Siponimodihoito johti systolisen ja diastolisen verenpaineen kohoamiseen, joka alkoi varhain hoidon aloittamisen jälkeen. Vaikutus oli suurimmillaan noin 6 hoitokuukauden jälkeen (systolinen 3 mmHg, diastolinen 1,2 mmHg) ja pysyi vakaana sen jälkeen. Vaikutus säilyi hoitoa jatkettaessa.

Kouristuskohtaukset

Kouristuskohtauksia ilmoitettiin vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa 1,7 %:lla siponimodihoitoa saaneista SPMS-potilaista, kun taas lumeryhmän luku oli 0,4 %.

Hengityselimet

Siponimodihoidon yhteydessä havaittiin vähäistä uloshengityksen sekuntikapasiteetin (FEV₁) ja keuhkojen diffuusiokapasiteetin (DLco) pienenemistä. Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa SPMS-potilailla hoitokuukausien 3 ja 6 kohdalla FEV₁-arvon keskimuutos lähtötilanteesta oli siponimodiryhmässä -0,1 litraa kunakin ajankohtana, kun taas lumeryhmässä ei havaittu muutosta. Sellaisilla siponimodihoitoa saaneilla potilailla, joilla oli hengitystiesairaus kuten keuhkoahtaumatauti tai astma, havaitut muutokset olivat hiukan suuremmat (FEV₁-arvon keskimuutos lähtötilanteesta oli noin 0,15 l). Pitkäkestoisessa hoidossa tämä pieneneminen ei johtanut kliinisesti merkittäviin haittatapahtumiin, eikä siihen liittynyt yskä- tai hengenahdistusraporttien lisääntymistä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Terveillä henkilöillä maksimaaliseksi siedettäväksi kerta-annokseksi määritettiin 25 mg, perustuen oireisen bradykardian esiintyvyyteen 75 mg kerta-annosten jälkeen. Muutama tutkittava sai vahingossa enintään 200 mg annoksia päivittäin 3–4 vrk:n ajan, ja heillä oli oireettomia, lieviä tai kohtalaisia, ohimeneviä maksan toimintakoearvojen suurenemisia.

Yksi potilas (jolla oli anamneesissa masennusta) otti 84 mg siponimodia, ja hänellä oli lievää maksan transaminaasiarvojen nousua.

Jos yliannostus on ensimmäinen altistus siponimodille tai jos se tapahtuu siponimodin annostitrausvaiheessa, on tärkeää tarkkailla potilasta bradykardian oireiden ja löydösten varalta. Seuranta yön yli voi olla tarpeen. Säännölliset syketiheyden ja verenpaineen mittaukset sekä sydänsähkökäyrät ovat tarpeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Siponimodille ei ole saatavilla spesifistä vastalääkettä. Dialyysi tai plasmanvaihto ei poista siponimodia elimistöstä merkittävissä määrin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA42

Vaikutusmekanismi

Siponimodi on sfingosiini-1-fosfaattireseptorin (S1P-reseptorin) modulaattori. Siponimodi sitoutuu selektiivisesti kahteen viidestä S1P:n G-proteiinikytkentäisestä reseptorista (GPCR), S1P1:een ja S1P5:een. Siponimodi toimii lymfosyyttien S1P1-reseptorien funktionaalisena antagonistina ja estää siten lymfosyyttejä poistumasta imusolmukkeista. Tämä vähentää T-solujen uudelleenkiertoa keskushermostoon ja rajoittaa sentraalista inflammaatiota.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ääreisveren lymfosyyttimäärän väheneminen

Siponimodi aiheuttaa ääreisveren lymfosyyttimäärän annosriippuvaista vähenemistä 6 h kuluessa ensimmäisen annoksen jälkeen, mikä johtuu lymfosyyttien palautuvasta sekvestraatiosta imukudoksissa.

Kun päivittäistä lääkkeenantoa jatketaan, lymfosyyttimäärä pienenee edelleen ja saavuttaa nadiirimediaanin (90 % lv), noin 0,560 (0,271–1,08) solua/nl tyypillisellä ei-japanilaisella SPMS-potilaalla, jonka genotyyppi on CYP2C9*1*1 tai *1*2. Tämä vastaa 20–30 prosenttia lähtötasosta. Päivittäisen lääkkeenannon aikana lymfosyyttimäärät pysyvät pieninä.

Valtaosalla toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavista potilaista lymfosyyttimäärät palautuvat normaaleiksi 10 vrk kuluessa hoidon lopettamisesta. Siponimodihoidon lopettamisen jälkeen ääreisveren lymfosyyttimäärää pienentävä jäännösvaikutus voi säilyä jopa 3–4 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.

Syketiheys ja rytmi

Hoitoa aloitettaessa siponimodi aiheuttaa ohimenevää sydämen syketaajuuden ja eteis-kammiojohtumisen hidastumista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset), joka mekanistisesti liittyy G-proteiinikytkentäisten sisäänpäin johtavien kaliumkanavien (GIRK) aktivaatioon S1P1-reseptorien stimulaation välityksellä, mikä johtaa solujen hyperpolarisaatioon ja ärtyvyyden vähenemiseen. S1P1-reseptorien funktionaalisen antagonismin vuoksi siponimodihoidon alkuvaiheen titraaminen desensibilisoi GIRK-kanavia vähittäin, kunnes ylläpitoannos on saavutettu.

QT-ajan pidentymisen mahdollisuus

Terapeuttisten (2 mg) ja supraterapeuttisten (10 mg) siponimodiannosten vaikutuksia sydämen repolarisaatioon tutkittiin perusteellisessa QT-tutkimuksessa. Tulokset eivät viitanneet siihen, että siponimodilla olisi QT-ajan pidentymiseen liittyvää arytmogeenista potentiaalia. Siponimodi pidensi lumekorjattua, lähtötilanteen suhteen korjattua QTcF-keskiarvoa (ΔΔQTcF) yli 5 ms, ja enimmäisvaikutuksen keskiarvo oli 7,8 ms (2 mg annoksella) ja 7.2 ms (10 mg annoksella) 3 h annoksen jälkeen. ΔΔQTcF:n yksitahoisen 95 % lv:n yläraja pysyi kaikkina ajankohtina 10 ms:n alapuolella. Kategorisessa analyysissa ei paljastunut hoidon aikana ilmenneitä yli 480 ms:n QTc-arvoja eikä QTc-arvojen suurenemista lähtötilanteesta yli 60 ms. Yksikään korjattu tai korjaamaton QT/QTc-arvo ei ylittänyt 500 ms.

Keuhkotoiminta

Kun siponimodia annetaan kerta- tai toistuvina annoksina 28 vrk ajan, hengitysteiden virtausvastus ei lisäänny kliinisesti oleellisesti FEV₁-arvolla (uloshengityksen sekuntikapasiteetti) ja FEF_{25–75 %}-arvolla (uloshengitysnopeus, 25–75 % nopeasta vitaalikapasiteetista) mitattuna. Hoitoannoksen ylittävillä kerta-annoksilla (> 10 mg) havaittiin lievä FEV₁-arvon pienenemistrendi. Toistuviin siponimodiannoksiin liittyi lieviä tai kohtalaisia FEV₁- ja FEF_{25–75 %}-arvojen muutoksia, jotka eivät olleet annos- eivätkä vuorokaudenaikariippuvaisia ja joihin ei liittynyt kliinisiä hengitysteiden virtausvastuksen lisääntymisen merkkejä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Siponimodin tehoa on tutkittu vaiheen III tutkimuksessa, jossa arvioitiin kerran vuorokaudessa otettavia 2 mg annoksia SPMS-potilailla.

Tutkimus A2304 (EXPAND) toissijaisesti etenevässä MS-taudissa

Tutkimus A2304 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, tapahtumalähtöinen ja seurannankestolähtöinen vaiheen III tutkimus toissijaisesti etenevää MS-tautia (SPMS) sairastavilla potilailla, joilta oli dokumentoitua näyttöä taudin etenemisestä edeltäneiden 2 vuoden aikana (ei relapseja tänä aikana tai relapseista riippumatta) ei näyttöä relapseista tutkimukseenottoa edeltäneiden 3 kk aikana ja EDSS-pistemäärän (Expanded Disability Status Scale) mediaani tutkimukseenottovaiheessa 3,0‑6,5. Lähtötilanteessa EDSS mediaani oli 6,0. Tutkimukseen ei otettu yli 61-vuotiaita potilaita. SPMS:n tautiaktiivisuuteen liittyvät tulehdusaktiivisuuden merkit voivat olla relapseja tai kuvantamistutkimuslöydöksiä (gadoliniumilla [Gd] tehostuvia T1‑leesioita tai aktiivisia [uusia tai suurenevia] T2‑leesioita).

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko 2 mg siponimodia kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä. Kliiniset arvioinnit tehtiin seulontavaiheessa, 3 kk välein ja relapsin sattuessa. Potilaat arvioitiin magneettikuvauksella seulontavaiheessa ja aina 12 kk välein.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli 3 kk kestäneeseen varmistettuun taudin etenemiseen (Confirmed Disability Progression, CDP) kulunut aika, jonka määritelmänä oli EDSS-pistemäärän suureneminen lähtötilanteesta vähintään 1 pisteellä (jos EDSS-lähtöarvo oli vähintään 5,5, määritelmänä oli suureneminen 0,5 pisteellä), joka säilyi 3 kk ajan. Tärkeät toissijaiset päätetapahtumat olivat vahvistettu 3 kk kestänyt, vähintään 20 % lähtötilanteesta pidentynyt aika T25W-kävelytestissä (25 jalan eli noin 8 metrin kävelytesti) ja T2-leesiotilavuuden muutos lähtötilanteesta. Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat 6 kk CDP:n alkuun kulunut aika, aivojen tilavuuden prosentuaalinen muutos ja tulehduksellisen sairauden aktiivisuuden mittarit (vuotuinen relapsimäärä, magneettikuvauksessa havaittavat leesiot). Kognitiivisen käsittelynopeuden muutos SDMT-testillä (Symbol Digit Modalities Test) mitattuna oli eksploratiivinen päätetapahtuma.

Tutkimuksen kesto vaihteli potilaskohtaisesti (tutkimuksen keston mediaani oli 21 kk, vaihteluväli: 1 vrk–37 kk).

Tutkimuksessa 1 651 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 2 mg siponimodia (N = 1 105) tai lumelääkettä (N = 546); tutkimuksen suoritti loppuun siponimodihoitoa saaneista 82 % ja lumehoitoa saaneista 78 %. Iän mediaani oli 49 vuotta, taudin keston mediaani oli 16 vuotta ja EDSS-pistemäärän mediaani oli lähtötilanteessa 6,0. 64 %:lla potilaista ei ollut ollut pahenemisvaiheita tutkimukseenottoa edeltäneiden 2 vuoden aikana, ja 76 %:lla ei ollut lähtötilanteen magneettikuvauksessa gadoliniumilla (Gd) tehostuvia leesioita. 78 % potilaista oli saanut aiempaa hoitoa MS-tautiin.

3 kk ja 6 kk CDP:n alkuun kulunut aika oli siponimodihoidolla merkitsevästi pidempi: 3 kk:n CDP:n riski pieneni lumelääkkeeseen verrattuna 21 % (hasardisuhde [HR] 0,79, p = 0,0134) ja 6 kk:n CDP:n riski pieneni lumeeseen verrattuna 26 % (HR 0,74, p = 0,0058).

Kuva 1 3 kk ja 6 kk CDP perustuen Kaplan–Meier-EDSS-käyriin (koko analyysipopulaatio, tutkimus A2304)

Taulukko 3 Tutkimuksen A2304 kliiniset tulokset ja MRI-tulokset

Tutkimuksen tulokset osoittivat, että siponimodihoito pienensi 3 kk ja 6 kk kestäneen CDP:n riskiä vaihtelevasti mutta johdonmukaisesti verrattuna lumehoitoon alaryhmissä, jotka määriteltiin sukupuolen, iän, tutkimusta edeltäneen relapsiaktiivisuuden, lähtötilanteen MRI:lla arvioidun tautiaktiivisuuden, taudin keston ja lähtötilanteen toiminnanvajauksen asteen perusteella.

Aktiivista tautia sairastavien potilaiden (potilaat, joilla oli ollut relapsi tutkimusta edeltävien 2 vuoden aikana ja/tai joilla oli lähtötilanteessa Gd-tehostuva T1-leesio) alaryhmässä (n = 779) lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaiset kuin koko populaatiolla. Iän mediaani oli 47 vuotta, taudin keston mediaani 15 vuotta ja EDSS-pistemäärän mediaani lähtötilanteessa 6,0.

3 kk ja 6 kk CDP:n alkuun kulunut aika oli siponimodia saaneilla, aktiivista tautia sairastaneilla potilailla merkitsevästi pidempi: 3 kk CDP:n alkuun kulunut aika piteni lumelääkkeeseen verrattuna 31 % (HR 0,69, 95 % lv: 0,53, 0,91) ja 6 kk CDP:n alkuun kulunut aika piteni lumeeseen verrattuna 37 % (HR 0,63, 95 % lv: 0,47, 0,86). ARR (vahvistetut relapsit) pieneni 46 % (ARR-suhde 0,54; 95 % lv: 0,39, 0,77) lumelääkkeeseen verrattuna. Gd‑tehostuvien T1-painotteisten leesioiden kumulatiivisen määrän suhteellinen prosentuaalinen pienenemä 24 kk aikana oli 85 % (esiintyvyyssuhde 0,155; 95 % lv: 0,104, 0,231) lumelääkkeeseen verrattuna. T2‑leesiotilavuuden muutoksen ero oli ‑1 163 mm³ (95 % lv: ‑1 484, ‑843 mm³) ja aivojen tilavuuden prosentuaalisen muutoksen ero 0,141 % (95 % lv: 0,020, 0,261 %) lumelääkkeeseen verrattuna (keskiarvo kuukausina 12 ja 24).

Kuva 2

3 kk ja 6 kk CDP perustuen Kaplan–Meier-EDSS-käyriin – aktiivisen SPMS:n alaryhmä (koko analyysipopulaatio, tutkimus A2304)

Alaryhmässä (n = 827), jonka potilailla ei ollut tautiaktiivisuuden oireita eikä löydöksiä (potilaat, joilla ei ollut relapseja tutkimusta edeltävien 2 vuoden aikana eikä lähtötilanteessa Gd-tehostuvia T1-leesioita), vaikutukset 3 kk ja 6 kk CDP:hen olivat pieniä (riskin pienenemä 3 kk CDP:ssä 7 % ja 6 kk CDP:ssä 13 %).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset siponimodin käytöstä multippeliskleroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Kun siponimodia annetaan toistuvina annoksina suun kautta, plasman huippupitoisuuksien (C_max) saavuttamiseen kuluva aika (T_max) on noin 4 tuntia (vaihteluväli: 2–12 tuntia). Siponimodi imeytyy laajalti (≥ 70 %, perustuen virtsaan erittyneen radioaktiivisuuden määrään ja ulosteeseen erittyneiden metaboliittien määrään, äärettömään ekstrapoloituna). Suun kautta annetun siponimodin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 84 %. Kun 2 mg siponimodia annettiin kerran vuorokaudessa 10 vrk ajan, C_max-keskiarvo 30,4 ng/ml ja AUC_tau-keskiarvo 558 h*ng/ml havaittiin päivänä 10. Vakaa tila saavutettiin, kun siponimodia oli annettu toistuvina annoksina kerran vuorokaudessa noin 6 vrk ajan.

Huolimatta T_max-ajan pitenemisestä 8 tuntiin kerta-annoksen jälkeen ruokailu ei vaikuttanut systeemiseen siponimodialtistukseen (C_max ja AUC), joten siponimodia voidaan ottaa aterioista riippumatta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen

Siponimodi jakautuu elimistön kudoksiin kohtalaisella jakautumistilavuuden keskiarvolla, 124 litraa. Plasmassa havaittu siponimodifraktio on ihmisellä 68 %. Siponimodi läpäisee veri-aivoesteen herkästi. Siponimodin sitoutuminen proteiineihin on > 99,9 % terveillä henkilöillä ja potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Biotransformaatio

Siponimodi metaboloituu laajalti, pääasiassa sytokromi P450:n 2C9 (CYP2C9) välityksellä (79,3 %) ja vähemmässä määrin sytokromi P450:n 3A4 (CYP3A4) välityksellä (18,5 %).

Päämetaboliittien M3 ja M17 farmakologisen aktiivisuuden ei odoteta osallistuvan ihmisellä siponimodin kliiniseen vaikutukseen eikä turvallisuuteen.

In vitro -tutkimusten perusteella siponimodi ja sen systeemiset päämetaboliitit M3 ja M17 eivät osoita kliinisesti oleellista lääkeaineinteraktiopotentiaalia kerran vuorokaudessa otettavalla 2 mg hoitoannoksella minkään tutkitun CYP-entsyymin tai kuljettajaproteiinin osalta, eivätkä ne vaadi kliinistä tutkimusta.

CYP2C9 on polymorfinen, ja genotyyppi vaikuttaa siihen, missä määrin kaksi oksidatiivista metaboliareittiä osallistuvat kokonaiseliminaatioon. Fysiologinen farmakokinetiikkamallinnus viittaa siihen, että CYP3A4-reittien estossa ja induktiossa on CYP2C9-genotyypista riippuvia eroja. Koska vastaaviin genotyyppeihin liittyy CYP2C9-metaboliatoiminnan väheneminen, CYP3A4-interaktioita aiheuttavien valmisteiden odotetaan vaikuttavan siponimodialtistukseen enemmän näissä tapauksissa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Eliminaatio

MS-potilailla näennäisen systeemisen puhdistuman (CL/F) arvioitiin olevan 3,11 l/h. Siponimodin näennäinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30 tuntia.

Siponimodi poistuu systeemisestä verenkierrosta lähinnä metabolian ja sen jälkeisen sappeen/ulosteeseen erittymisen kautta. Virtsassa ei havaittu muuttumatonta siponimodia.

Lineaarisuus

Siponimodipitoisuus suurenee näennäisesti annosriippuvaisesti, kun 0,3–20 mg siponimodiannoksia annetaan toistuvasti kerran vuorokaudessa.

Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan noin 6 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuvan lääkkeenannon jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat noin 2–3 kertaa suurempia kuin aloitusannoksella saavutettavat pitoisuudet. Titrausannostusta käytetään kliinisen hoitoannoksen, 2 mg siponimodia, saavuttamiseen 6 vrk kuluttua. Vakaan tilan plasmapitoisuuden saavuttamiseen tarvitaan 4 lisävuorokautta.

Ominaisuudet erityisryhmillä

CYP2C9-genotyyppi

CYP2C9-genotyyppi vaikuttaa siponimodin CL/F-arvoon. Kahden populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella CYP2C9*1*1- ja *1*2-genotyypin tutkittavat ovat nopeita metaboloijia, *2*2- ja *1*3-genotyypin tutkittavat keskitasoisia metaboloijia ja *2*3- ja *3*3-genotyypin tutkittavat hitaita metaboloijia. CYP2C9*1*1-genotyypin tutkittaviin verrattuna CYP2C9*2*2-genotyyppi johtaa 20 % pienempiin CL/F-arvoihin, *1*3-genotyyppi 35–38 % pienempiin arvoihin, *2*3-genotyyppi 45–48 % pienempiin arvoihin ja *3*3-genotyyppi 74 % pienempiin arvoihin. Näin ollen siponimodialtistus on CYP2C9*2*2-genotyypin yhteydessä noin 25 % suurempi, *1*3-genotyypin yhteydessä 61 % suurempi, *2*3-genotyypin yhteydessä 91 % suurempi ja *3*3-genotyypin yhteydessä 284 % suurempi verrattuna *1*1-genotyypin tutkittaviin (ks. taulukko 4) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP2C9:ään voi liittyä muitakin, harvinaisempia polymorfismeja. Siponimodin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu tutkittavilla, joilla tällainen on. Joihinkin polymorfismeihin (esim. *5, *6, *8 ja *11) liittyy entsyymitoiminnan heikentyminen tai loppuminen. On arvioitu, että CYP2C9*5-, CYP2C9*6-, CYP2C9*8- ja CYP2C9*11‑alleelien yhdistetty yleisyys on noin 10 % syntyperältään afrikkalaisissa populaatioissa, 2 % latinalaisamerikkalaisilla ja < 0,4 % valkoihoisilla ja aasialaisilla.

Taulukko 4 CYP2C9-genotyypin vaikutus siponimodin CL/F-arvoon ja systeemiseen altistukseen

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan tulokset viittaavat siihen, ettei annoksen muuttaminen ole tarpeen iäkkäillä potilailla (65 vuotta täyttäneillä). Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu yli 61-vuotiaita potilaita. Siponimodia on käytettävä varoen iäkkäillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sukupuoli

Populaatiofarmakokinetiikan tulokset viittaavat siihen, että annoksen muuttaminen sukupuolen perusteella ei ole tarpeen.

Rotu / etninen tausta

Kerta-annoksen farmakokineettiset parametrit eivät olleet japanilaisilla ja valkoihoisilla terveillä tutkimushenkilöillä erilaiset, mikä viittaa siihen, ettei etninen tausta vaikuta siponimodin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Siponimodiannosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Siponimodin puoliintumisajan keskiarvo ja C_max-keskiarvo (kokonaismäärä ja vapaa) olivat terveillä tutkimushenkilöillä ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla samaa luokkaa. Sitoutumattoman lääkeaineen AUC-arvo ja AUC-kokonaisarvo olivat vain hiukan koholla (23–33 %) terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna. Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan tai hemodialyysin vaikutuksia siponimodin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska siponimodi sitoutuu plasman proteiineihin suuressa määrin (> 99,9 %), hemodialyysin ei odoteta muuttavan sitoutumattoman siponimodin pitoisuutta eikä siponimodin kokonaispitoisuutta, eikä näiden seikkojen perusteella ole odotettavissa annosmuutoksia.

Maksan vajaatoiminta

Siponimodia ei saa käyttää, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet). Siponimodiannosta ei tarvitse muuttaa lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Sitoutumattoman siponimodin farmakokinetiikan AUC on keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 15 % suurempi kuin terveillä tutkimushenkilöillä ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 50 % suurempi, kun tarkastellaan 0,25 mg kerta-annosta. Maksan vajaatoiminta ei muuttanut siponimodin puoliintumisajan keskiarvoa.

Toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa hiirellä, rotalla ja apinalla siponimodi vaikutti korostuneesti lymfaattisiin elimiin (lymfopenia, imukudoskato ja heikentynyt vasta-ainevaste), mikä vastaa lääkeaineen S1P1-reseptoreihin kohdistuvaa ensisijaista farmakologista vaikutustapaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Annosta rajoittavat toksisuudet eri eläinlajeilla olivat hiirellä munuaistoksisuus, rotalla painonkehitys ja apinoilla keskushermostoon ja ruoansulatuskanavaan kohdistuneet haittavaikutukset. Tärkeimmät toksisuuden kohde-elimet olivat jyrsijöillä keuhkot, maksa, kilpirauhanen, munuainen ja kohtu/emätin. Apinoilla havaittiin myös lihaksiin ja ihoon kohdistuneita vaikutuksia. Nämä toksiset vaikutukset kehittyivät, kun systeemiset siponimodipitoisuudet olivat yli 30 kertaa suuremmat kuin ylläpitoannoksella 2 mg/vrk ihmiselle AUC-arvon perusteella koituva altistus.

Siponimodilla ei ollut fototoksisuus- eikä riippuvuuspotentiaalia, eikä se ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo.

Karsinogeenisuus

Karsinogeenisuustutkimuksissa siponimodi aiheutti lymfoomaa, hemangioomaa ja hemangiosarkoomaa hiirellä, kun taas urosrotilla havaittiin kilpirauhasen follikulaarista adenoomaa ja karsinoomaa. Kasvainlöydöksiä pidettiin joko hiirille ominaisina tai erityisen herkällä rottalajilla maksan metaboliamuutoksista johtuvina. Niiden merkitys ihmiselle on kyseenalainen.

Hedelmällisyys ja lisääntymistoksisuus

Siponimodi ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen edes suurimmalla tutkitulla annoksella, mikä vastaa noin 19-kertaista turvallisuusmarginaalia perustuen ihmiselle 2 mg annoksesta koituvaan systeemiseen altistukseen (AUC).

Reseptorin, johon siponimodi vaikuttaa (sfingosiini-1-fosfaattireseptori), tiedetään osallistuvan verisuonimuodostukseen alkionkehityksen aikana.

Rotalla ja kanilla toteutetuissa alkion- ja sikiönkehitystä koskevissa tutkimuksissa siponimodilla oli alkiotoksisia vaikutuksia ilman emoon kohdistuvaa toksisuutta. Kummallakin lajilla prenataalinen kuolleisuus suureni. Rotalla havaittiin ulkoisten ja sisäelimiin ja luustoon kohdistuvien epämuodostumien (esim. suulakihalkiot ja solisluiden epämuodostumat, kardiomegalia ja turvotus) ilmaantuvuuden suurenemista, kun taas kanin sikiöillä havaitut muutokset kohdistuivat lähinnä luustoon ja sisäelimiin.

Rotalla toteutetussa pre- ja postnataalisen kehityksen tutkimuksessa havaittiin poikaskuolemien (kuolleina syntyneet tai ennen 4 elinpäivää kuolleet poikaset) ja epämuodostumien (urogenitaaliset epämuodostumat ja/tai sukuelinten ja peräaukon sijainti poikkeavan lähellä toisiaan urospoikasilla; edeema, turvonnut pehmeä kallo ja takaraajojen koukkuasennot poikasilla sukupuolesta riippumatta) ilmaantuvuuden suurentuneen.

Alkion- ja sikiönkehityksen (rotalla ja kanilla) ja pre- ja postnataalisen kehityksen (rotalla) haitaton altistustaso (NOAEL, AUC-arvon perusteella) oli pienempi kuin ihmiselle koituva systeeminen altistus (AUC-arvon perusteella) 2 mg vuorokausiannoksella. Näin ollen turvallisuusmarginaalia ei ole.

Mayzent 0,25 mg kalvopäällysteinen tabletti

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Glyserolidibehenaatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin päällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Talkki

Soijalesitiini

Ksantaanikumi

Mayzent 1 mg kalvopäällysteinen tabletti

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Glyserolidibehenaatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin päällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Talkki

Soijalesitiini

Ksantaanikumi

Mayzent 2 mg kalvopäällysteinen tabletti

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Glyserolidibehenaatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin päällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Talkki

Soijalesitiini

Ksantaanikumi

Ei oleellinen.

2 vuotta

Säilytä alle 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MAYZENT tabletti, kalvopäällysteinen
0,25 mg 12 fol (245,72 €)
2 mg 28 fol (2072,31 €)

PF-selosteen tieto

Mayzent 0,25 mg kalvopäällysteinen tabletti

Titrauspakkaukset, joissa 12 kalvopäällysteistä tablettia, PA/alu/PVC/alu-läpipainopakkaus kotelossa.

Pakkaukset, joissa 84 tai 120 kalvopäällysteistä tablettia, PA/alu/PVC/alu-läpipainopakkaus.

Mayzent 1 mg kalvopäällysteinen tabletti

Pakkaukset, joissa 28 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia, PA/alu/PVC/alu-läpipainopakkaus.

Mayzent 2 mg kalvopäällysteinen tabletti

Pakkaukset, joissa 14, 28 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia, PA/alu/PVC/alu-läpipainopakkaus.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Mayzent 0,25 mg kalvopäällysteinen tabletti

Vaalean punertava, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, halkaisija noin 6,1 mm, toisella puolella yrityksen logo ja toisella puolella ”T”.

Mayzent 1 mg kalvopäällysteinen tabletti

Violetinvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, halkaisija noin 6,1 mm, toisella puolella yrityksen logo ja toisella puolella ”L”.

Mayzent 2 mg kalvopäällysteinen tabletti

Vaaleankeltainen, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, halkaisija noin 6,1 mm, toisella puolella yrityksen logo ja toisella puolella ”II”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

MAYZENT tabletti, kalvopäällysteinen
0,25 mg 12 fol
2 mg 28 fol

• Ei korvausta.

L04AA42

06.07.2023