Vertaa PF-selostetta

APEALEA infuusiokuiva-aine, liuosta varten 60 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 60 mg paklitakselia.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 1 mg paklitakselia (miselleinä).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 3,77 mg (0,164 mmol) natriumia. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää enintään noin 3,60 mg (0,157 mmol) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Apealea karboplatiiniin yhdistettynä on tarkoitettu aikuispotilaiden ensimmäisen kerran uusiutuneen platinaherkän epiteliaalisen munasarjasyövän, ensisijaisen vatsakalvon syövän ja munanjohtimen syövän hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Valmistetta tulee antaa solunsalpaajalääkityksen antoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Apealea-lääkitys pitää antaa potilaalle pätevän onkologin valvonnassa, sytotoksisten aineiden antamiseen erikoistuneessa yksikössä. Sitä ei saa vaihtaa toiseen paklitakselia sisältävään valmisteeseen.

Annostus

Apealea-valmisteen suositeltu annos on 250 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti 1 tunnin kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona, jonka jälkeen annetaan karboplatiinia joka kolmas viikko, kuuden hoitojakson ajan. Karboplatiinin suositusannos on AUC = 5–6 mg/ml×min.

Annostuksen säätäminen ja hoidonaikaiset viiveet

Hoidon aikana neutropeenisten potilaiden (neutrofiiliarvo < 1,5 × 109/l), kuumeisesta neutropeniasta kärsivien potilaiden ja trombosytopeenisten potilaiden (trombosyyttiarvo < 100 × 109/l) seuraavaa hoitosykliä on lykättävä, kunnes neutrofiiliarvot palaavat ≥ 1,5 × 109/l tasolle ja trombosyyttiarvot ≥ 100 × 109/l tasolle. Apealea-valmisteen osalta annosta pienennetään aluksi 50 mg/m2. Lisäksi on harkittava 25 mg/m2:n pienentämistä seuraaville hoitojaksoille (ks. taulukko 1).

Kuumeisessa neutropeniassa tai trombosyyttiarvon ollessa alhainen (< 75 × 109/l) karboplatiinin annosta on pienennettävä 1 AUC-yksikkö arvojen palautumista seuraavilla hoitojaksoilla. Jotta karboplatiinin käyttö olisi asianmukaista, hoidon määrääjää kehotetaan tarkistamaan myös karboplatiinin valmisteyhteenveto.

Annoksen pienentämistä ja/tai annon lykkäämistä on harkittava aina, kun potilaalla havaitaan taulukossa 1 esitetyn kaltainen, kliinisesti merkitsevä haittavaikutus.

Taulukko 1. Hoidon lykkääminen ja annostuksen pienentäminen haittavaikutusten takia

Havaintoa

Seuraavan Apealea/karboplatiini-jakson lykkääminen

Apealea-annos seuraavilla jaksoilla (mg/m2)b

Hematologinen toksisuusb

neutrofiilitaso < 1,5 × 109/l

tai

trombosyyttitaso < 100 × 109/l

tai

kuumeinen neutropenia

Hoitoa lykättävä, kunnes arvot palautuvat

Normaaliannos:

250

Mahdolliset annoksen pienentämiset:

Ensimmäinen annoksen pienentäminen:

200

Toinen annoksen pienentäminen:

175

Hermosto

2. asteen tai vakavampi perifeerinen sensorinen neuropatia

tai

2. asteen tai vakavampi motorinen neuropatia

Hoitoa lykätään, kunnes arvot palautuvat 2. tai alemmalle tasolle

Annoksen pienentäminen:

Ensimmäinen annoksen pienentäminen:

200

Mahdollinen annoksen pienentäminen:

Toinen annoksen pienentäminen:

175

Kaikki muut haittavaikutukset

Kaikki 4. asteen toksisuus

Hoito lopetettava

Kaikki 3. asteen toksisuus, paitsi pahoinvointi, oksentelu ja ripuli

Hoitoa lykätään, kunnes oireet vähenevät 1. tai alemmalle tasolle

Mahdolliset annoksen pienentämiset:

Ensimmäinen annoksen pienentäminen:

200

Toinen annoksen pienentäminen:

175

a Haittavaikutuksen aste määritellään CTCAE-kriteerien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) mukaisesti.

b Karboplatiinin annosta on vähennettävä 1 AUC-yksikkö jaksoilla, jotka seuraavat kuumeisen neutropenian tai alhaisen trombosyyttiarvon (< 75 × 109/l) ilmenemistä.

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Potilaita, joiden maksan vajaatoiminta on lievää (kokonaisbilirubiini > 1 – ≤ 1,5 × normaaliarvojen yläraja (ULN) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ≤ 10 × ULN), voidaan hoitaa samoilla annoksilla kuin potilaita, joiden maksan toiminta on normaalia.

Potilaille, joilla on kohtalainen tai vakava vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini > 1,5 – ≤ 5 × ULN ja ASAT ≤ 10 × ULN), suositellaan annoksen pienentämistä 20 %. Pienennetty annos voidaan nostaa annokseen, joka on sama kuin potilailla, joiden maksan toiminta on normaali, jos potilaat sietävät hoitoa ainakin kahden hoitojakson ajan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Saatavilla on riittämättömästi tietoa potilaista, joiden kokonaisbilirubiini on > 5 × ULN tai AST > 10 × ULN, jotta annossuosituksia voitaisiin antaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaita, joiden munuaisten vajaatoiminta on lievää (glomerulusfiltraatio (GFR) 89−60 ml/min) tai kohtalaista (GFR 59−30 ml/min), voidaan hoitaa Apealea-valmisteella ilman annostuksen muuttamista. Vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (GFR < 30 ml/min) ei pidä hoitaa paklitakselilla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat

65-vuotiaille tai sitä iäkkäämmille potilaille ei suositella muita annosten pienentämisiä kuin ne, jotka koskevat kaikkia potilaita.

Munasarjasyöpäpotilaiden satunnaistetussa tutkimuksessa 391 potilasta sai Apealea-valmistetta yhdessä karboplatiinin kanssa. Heistä 13 % oli iältään 65–74-vuotiaita. Tässä pienessä potilasjoukossa havaittiin seuraavia haittavaikutuksia useammin kuin alle 65-vuotiailla potilailla: ruokahaluttomuus, uupumus, lihaskipu, nivelkipu, perifeerinen sensorinen neuropatia ja ripuli. Käytöstä ≥ 75-vuotiaiden (2 % tutkimukseen osallistuneista) potilaiden hoidossa on saatavana vain vähän tietoa.

Muut kuin kaukasialaiset potilaat

Apealea-valmisteen käytöstä muille kuin kaukasialaisille potilaille on vain vähän tietoa, ja tämänhetkinen tieto ei riitä antamaan täydentäviä suosituksia annoksen säätämistä varten (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos neuropatiaa havaitaan, noudata taulukon 1 suosituksia annoksen pienentämiseksi.

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla ei ole relevanttia käyttöä paklitakselille käyttöaiheissa epiteliaalinen munasarjasyöpä, ensisijainen vatsakalvon syöpä ja munanjohtimen syöpä. Apealea-valmisteen turvallisuutta ja tehoa enintään 17-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Antotapa

Apealea on tarkoitettu annettavaksi laskimoon.

Jauheen käyttövalmiiksi saattamisen jälkeinen infuusioliuos on kirkasta ja vihertävänkeltaista. Liuos on annettava noin yhden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona (120−140 tippaa/min). Käytettävä annosteluvälineitä, jotka sisältävät 15 µm:n polyamidinestesuodattimen. On tärkeää huuhdella infuusiosetti ja katetri/kanyyli − ennen lääkkeen antoa ja antamisen jälkeen − liuoksella, joka on tarkoitettu käyttökuntoon tekemistä varten: näin lääkettä ei vahingossa joudu ympäröivään kudokseen ja annoksen antaminen kokonaisuudessaan varmistuu.

Katso kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen valmiiksi saattamisesta ennen sen antamista.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin kohdassa Apuaineet mainituista apuaineista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Lähtötilanteen neutrofiiliarvo < 1,5 × 109/l.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hematologia

Paklitakseli aiheuttaa myelosuppressiota (etupäässä neutropeniaa). Neutropenia on annosriippuvainen ja annosta rajoittava haittavaikutus. Siksi Apealea-hoidon aikana on täydellinen verenkuva määritettävä säännöllisesti. Keskeisessä tutkimuksessa noin kolmannekselle potilaista annettiin granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (GCSF) neutropenian hoitamiseksi, ja kliinikkojen tuleekin harkita, hyötyisivätkö yksittäiset potilaat GCSF:stä. Potilaille ei pidä antaa seuraavien jaksojen hoitoa ennen kuin neutrofiiliarvot ovat palanneet tasolle ≥ 1,5 × 109/l ja verihiutaleet tasolle ≥ 100 × 109/l. Potilaille, joilla on alhaiset neutrofiilitasot, on kerrottava kasvaneesta infektioriskistä. Myelosuppression riski kasvaa karboplatiinin yhdistelmäkäytöstä. Myelosuppressioon liittyviä annossuosituksia on noudatettava sekä Apealea-valmisteen että karboplatiinin osalta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Neuropatia

Perifeerinen sensorinen neuropatia ja perifeerinen neuropatia ovat erittäin yleisiä haittavaikutuksia. Kun sensorinen tai motorinen neuropatia on CTCAE-asteeltaan ≥ 2, hoito on keskeytettävä, kunnes neuropatian aste on < 2, ja hoitoa jatkettava kaikilla seuraavilla jaksoilla pienempää annosta käyttäen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita ei ole tutkittu Apealea-valmisteella, mutta heillä toksisuusriski saattaa olla korkeampi, erityisesti myelosuppression osalta. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun lääkevalmistetta annetaan potilaille, joiden maksan vajaatoimintaa kuvaava kokonaisbilirubiini on > 1 ‑ ≤ 5 × ULN ja ASAT ≤ 10 × ULN (ks. kohta Annostus ja antotapa): näitä potilaita on seurattava tarkasti maksan vajaatoiminnan pahenemisen ja myelosuppression varalta. Potilaita, joiden kokonaisbilirubiini on > 5 × ULN tai ASAT on > 10 × ULN, ei pidä hoitaa paklitakselilla.

Ruoansulatuselimistön oireet

Ruoansulatukseen liittyvät haittavaikutukset ovat erittäin yleisiä. Jos potilas Apealea-valmisteen antamisen jälkeen kärsii pahoinvoinnista, oksentelusta ja ripulista, niitä voidaan hoitaa pahoinvointilääkkeillä ja/tai ripulia vähentävillä lääkkeillä. Esilääkitystä voidaan harkita potilaille, jotka ovat aiemmin sytotoksisilla lääkevalmisteilla hoidettaessa saaneet ruoansulatuskanavan oireita.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Paikalliset infuusiokohdan reaktiot ovat erittäin yleisiä Apealea-infuusioiden aikana. Havaittuja infuusiokohdan reaktioita ovat mm. kipu, laskimotulehdus, värjäytyminen, punehtuminen, turvotus ja ihottuma. Nämä reaktiot ovat yleisempiä ensimmäisen infuusion yhteydessä, ja saattavat helpottua infuusionopeutta vähentämällä. Potilaille, joilla ilmenee vakavaa kipua tai muita reaktioita Apealea-infuusioille, suositellaan harkittavaksi keskuslaskimokatetrin asentamista. Erityistä huolellisuutta on noudatettava, jotta vältetään lääkevalmisteen tahaton joutuminen ympäröivään kudokseen laskimoinfuusion aikana. Jos havaitaan pienimpiäkään merkkejä suonen ulkopuolisesta injektiosta, on toimittava välittömästi: infuusio on lopetettava, neste on imettävä katetrista/kanyylista ennen neulan poisvetämistä, kohdealue on infusoitava steriilillä keittosuolaliuoksella tai Ringerin laktaatti- tai asetaattiliuoksella, ja aluetta on pidettävä tarkasti silmällä. Jotta lääkettä ei vahingossa joudu ympäröivään kudokseen ja koko annoksen antaminen varmistuu, infuusiosetti ja katetri/kanyyli on huuhdeltava sekä ennen lääkkeen antoa että sen jälkeen.

Yliherkkyys

Useimmat Apealea-valmisteeseen liittyvät yliherkkyysreaktiot ovat lieviä tai kohtalaisia, ja ilmenevät etupäässä ihon ja ihonalaiskudoksen häiriöinä, yleisoireina ja antopaikan häiriöinä, mutta vakavistakin yliherkkyysreaktioista, kuten anafylaktisesta shokista on ilmoitettu. Lievien oireiden, kuten punehtumisen tai ihoreaktioiden vuoksi ei hoitoa tarvitse keskeyttää. Kohtalaiset oireet saattavat seuraavilla hoitojaksoilla vaatia esilääkitystä kortikosteroideilla, antihistamiineilla ja/tai H2‑antagonisteilla. Vakavat reaktiot, kuten hoitoa vaativa alhainen verenpaine, bronkodilataattoria vaativa hengenahdistus, angioedeema tai yleistynyt urtikaria vaativat paklitakselin välittömän lopettamisen ja oireidenmukaisen hoidon aloittamisen. Jos potilaalla on ilmennyt vaikeita haittavaikutuksia, häntä ei saa altistaa uudelleen paklitakselille. Potilaita on seurattava hoidon aikana tarkasti; tämä on erityisen tärkeää potilailla, jotka ovat aiemmin kärsineet taksaani-valmisteiden aiheuttamista yliherkkyysreaktioista.

Apealea-valmisteesta johtuvien yliherkkyysreaktioiden todellista esiintyvyyttä, vakavuutta ja alkamisajankohtaa ei voitu määrittää kliinisen tutkimuksen aikana, koska kyseessä oli yhdistelmähoito karboplatiinin kanssa. Paklitakseliin liittyviä, viivästyneitä reaktioita, jotka tapahtuvat karboplatiini-infuusion aikana tai sen jälkeen, ei voida sulkea pois laskuista.

Hiustenlähtö

Hiustenlähtö on erittäin tavallinen haittavaikutus, ja sitä tapahtuu hoidon alkuvaiheessa. Sillä on merkittävä vaikutus potilaan minäkuvaan ja elämänlaatuun, ja potilaille on kerrottava tämän haittavaikutuksen todennäköisyydestä sekä neuvottava heitä keinoista, joita on saatavana vaikutuksen lieventämiseksi, kuten sytomyssyjen eli kylmäpäähineiden käyttö. Apealea-tutkimuksissa 45 % potilaista ilmoitti hoidonaikaisesta hiustenlähdöstä.

Kardiotoksisuus

Joillakin Apealea-valmistetta saavista potilaista on todettu sydämen vajaatoimintaa. Joissakin tapauksissa potilaat ovat aiemmin altistuneet sydäntoksisille lääkevalmisteille, kuten doksorubisiini tai heillä oli taustalla aiempia sydänongelmia. Lääkärien on seurattava näitä potilaita valppaasti mahdollisten sydäntapahtumien varalta.

Vähintään 65-vuotiaat potilaat

Hoidon kokonaissiedettävyydessä ei ole merkittäviä eroja iältään 65–74-vuotiaiden potilaiden ryhmässä nuorempiin verrattuna. Tietoa on vain vähän saatavana 75-vuotiasta ja sitä vanhemmista potilaista. Tämän vuoksi, ja koska iäkkäät potilaat ovat usein hauraita ja heillä on usein oheissairauksia, iäkkäitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti.

Syntyperä

Apealea-valmisteen käytöstä kaukasialaiseeni rotuun kuulumattomilla potilailla on niukasti tietoa. Tutkimukset, joissa paklitakselia sisältävällä hoito-ohjelmalla hoidettiin rintasyöpäpotilaita, viittaavat kuitenkin siihen, että kaukasialaiseen rotuun kuulumattomilla on mahdollisesti suurempi neuropatiariski (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen sisältämä natriumin määrä on enintään noin 1,6 g annosta kohden (0,9 g/m2; 3,6 mg/ml), mikä vastaa 80 % WHO:n aikuisille suositellusta enimmäispäiväsaannista, 2 g natriumia.

Yhteisvaikutukset

Tutkimuksia, joissa arvioitaisiin Apealea-valmisteen ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia, ei ole suoritettu.

Osa paklitakselin metaboliasta tapahtuu sytokromi P450 isoentsyymien CYP2C8 ja CYP3A4 kautta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun paklitakselia annetaan yhdessä CYP2C8 tai CYP3A4 tunnettujen estäjien kanssa (esim. ketokonatsoli ja muut imidatsolisienilääkkeet, erytromysiini, fluoksetiini, gemfibrotsiili, klopidogreeli, simetidiini, ritonaviiri, sakinaviiri, indinaviiri ja nelfinaviiri), sillä paklitakselin toksisuus saattaa kasvaa korkeamman paklitakselialtistuksen vuoksi. Paklitakselin antamista samanaikaisesti CYP2C8:n ja CYP3A4:n tunnettujen indusoijien kanssa (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, efavirentsi, nevirapiini) ei suositella, sillä alhaisemman paklitakselialtistuksen vuoksi hoidon teho saattaa vaarantua.

Apealea sisältää kahden retinoiinihappojohdannaisen seosta apuaineina. Ihmisen mikrosomien in vitro tutkimuksissa on osoitettu, että nämä johdannaiset vaikuttavat estävästi isoentsyymien CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja vähemmässä määrin isoentsyymin CYP2D6 aktiivisuuteen. Koska isoentsyymien CYP2B6 ja CYP2C9 estymistä koskevia in vivo tutkimuksia ei ole tehty, varovaisuutta on noudatettava, kun Apealea-valmistetta käytetään samanaikaisesti sellaisten aineiden kanssa, jotka metaboloituvat ensisijaisesti näiden CYP-entsyymien kautta.

Apealea-valmisteen käyttöaihe on yhdistelmähoito karboplatiinin kanssa (ks. kohta Käyttöaiheet). Apealea on annettava ensin, sen jälkeen karboplatiini. Kirjallisuuden perusteella paklitakselin ja karboplatiinin välisiä, kliinisesti relevantteja farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa.

Kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta on havaittu paklitakselin ja sisplatiinin välillä. Kun paklitakselia annetaan ennen sisplatiinia, liuotinpohjaisen paklitakselin turvallisuusprofiili on sama kuin monoterapiassa. Kun liuotinpohjaista paklitakselia annettiin sisplatiinin jälkeen, potilailla havaittiin suurempaa myelosuppressiota sekä noin 20 % lasku paklitakselin puhdistumassa. Apealea-valmisteella (paklitakseli miselleinä) voidaan odottaa samantyyppistä vaikutusta. Pelkkään sisplatiinihoitoon verrattuna potilailla, joiden gynekologista syöpää hoidetaan paklitakselilla ja sisplatiinilla, voi olla suurentunut munuaisten vajaatoiminnan riski.

Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Paklitakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla on erittäin vähän tietoa. Paklitakselin epäillään aiheuttavan vakavia synnynnäisiä vaurioita, jos sitä annetaan raskauden aikana. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Paklitakselia ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos se potilaan kliinisen tilan vuoksi on välttämätöntä.

Imetys

Paklitakseli erittyy rintamaitoon. Imetettävälle lapselle aiheutuvien mahdollisten vakavien haittavaikutusten vuoksi Apealea-hoito on vasta-aiheista imetyksen aikana. Imetys on lopetettava hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Tutkimuksissa, joissa eläimiä on hoidettu paklitakselilla, on havaittu alentunutta hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Apealea-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Apealea saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten uupumusta (hyvin yleinen) ja huimausta (yleinen), jotka saattavat vaikuttaa ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. Potilaita on kehotettava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita, jos he tuntevat olonsa väsyneiksi tai heitä huimaa.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät kliinisesti merkitsevät Apealea-valmisteen käyttöön liittyvät haittavaikutukset ovat neutropenia, ruoansulatuselimistön häiriöt, perifeerinen neuropatia, nivel- ja lihaskipu sekä infuusiokohdan reaktiot. Noin 86 %:lla potilaista on haittavaikutuksia.

Taulukko haittavaikutuksista

Taulukossa 2 esitettyjen haittavaikutusten esiintyvyydet on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukossa 2 luetellaan kliinisessä tutkimuksessa havaitut haittavaikutukset, jotka liittyvät Apealea-valmisteen antoon yhdessä karboplatiinin kanssa (N = 391) ja myyntiluvan saamisen jälkeisen kokemuksen mukaiset haittavaikutukset. Viimeksi mainitut voivat liittyä paklitakseliin hoidosta riippumatta.

Taulukko 2. Haittavaikutusten luettelo

Elinluokka

Yleisyys

Suositeltu termi (Preferred Term)

Infektiot

Melko harvinainen:

Sepsis, absessi, keuhkokuume, influenssa, viruksen aiheuttama hengitystieinfektio, herpes simplex, infuusiokohdan selluliitti, tonsilliitti, virtsatieinfektio, ihoinfektio, kystiitti

Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä määrittämättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Melko harvinainen:

Metastaattinen kipu

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen:

Neutropeniaa

Yleinen:

Kuumeinen neutropeniaa, leukopeniaa, trombosytopeniaa, granulosytopenia, anemiaa

Melko harvinainen:

Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatioa, pansytopenia, hematotoksisuus, koagulopatia

Immuunijärjestelmä

Yleinen:

Yliherkkyys

Melko harvinainen:

Anafylaktinen shokki, lääkeyliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen:

Anoreksia

Melko harvinainen:

Hyponatremia, hypokalemia, hypomagnesemia, dehydraatio, ruokahaluttomuus

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinainen:

Masennus, unettomuus, ahdistuneisuus

Hermosto

Hyvin yleinen:

Perifeerinen sensorinen neuropatiaa,b, perifeerinen neuropatiaa,b

Yleinen:

Hypestesia, huimaus, parestesia, perifeerinen motorinen neuropatia, makuhäiriöt, päänsärky

Melko harvinainen:

Status epilepticus, kooma, aivoverenkiertohäiriö, perifeerinen sensorimotorinen neuropatia, letargia, hypotonia, neurotoksisuus, polyneuropatia, polyneuropatia malignissa sairaudessa, kirvelyn tunne, uneliaisuus, kognitiivinen sairaus, kasvohalvaus, enkefalopatia, hydrokefalia

Silmät

Melko harvinainen:

Näön sumentuminen, silmä-ärsytys, epämiellyttävä tunne silmässä, kyynelnesteen lisääntynyt eritys

Kuulo ja tasapainoelin

Melko harvinainen:

Kiertohuimaus, kuurous, sisäkorvan ongelmat, tinnitus

Sydän

Yleinen:

Angina pectoris, takykardia

Melko harvinainen:

Sydämenpysähdys, krooninen sydämen vajaatoiminta, syanoosi, eteisvärinä, sinustakykardia, palpitaatio, sinusbradykardia

Verisuonisto

Yleinen:

Alentunut verenpaine, punehtuminen, laskimotulehdus, laskimokipu, hyperemia

Melko harvinainen:

Verenkierron kollapsi, laskimotukos, vaskuliitti, tromboosi, korkea verenpaine, syvä laskimotukos, lymfedeema, pinnallinen laskimotulehdus, tromboflebiitti, verenpaineen heilahtelu, verenvuoto, angiopatia, kuumat aallot, kalvakkuus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen:

Hengenahdistus, tukkoinen nenä

Melko harvinainen:

Hengitysvajaus, nenäverenvuoto, yskä, nuha, suun ja nielun kipua, nielusairaus, asfyksia, bronkospasmi, dysfonia, allerginen nuha, allerginen yskä, epämukava tunne suussa ja nielussa

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Ripulia, pahoinvointia, oksentelua

Yleinen:

Vatsakipu, ummetus, ylävatsan kipu, ilmavaivat, kuiva suu, suutulehdus

Melko harvinainen:

Vatsan turpoaminen, gastriitti, epämukava tunne vatsassa, alavatsakipua, dyspepsia, fekalooma, suoliston toimintahäiriö, ienverenvuoto, veriuloste, suun tuntoharhat

Maksa ja sappi

Melko harvinainen:

Hepatiitti, maksasairaus

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen:

Hiustenlähtöa

Yleinen:

Eryteema, ihottuma, kutina, urtikaria

Melko harvinainen:

Angioedeema, yleistynyt ihottuma, ihon värjääntyminen, liikahikoilu, papulaarinen ihottuma, rakkulainen dermatiitti, kasvojen turvotus, pigmenttihäiriö, kuiva iho, kylmä hiki, livedo reticularis, kynsiongelmat, allerginen kutina, iho-ongelmat

Tuntematon:

Palmoplantaarisen erytrodysestesian oireyhtymäc

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

Nivelkipua, lihaskipua

Yleinen:

Selkäkipu, luukipu, luu-lihaskipu, lihasheikkous, raajakipu

Melko harvinainen:

Nivelensisäinen vuoto, epämiellyttävä tunne luussa ja lihaksissa, raskas olo

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen:

atsotemia

Sukupuolielimet ja rinnat

Melko harvinainen:

Emätinverenvuoto, lantion alueen kipu, kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Voimattomuusa, uupumusa, infuusiokohdan reaktiota,d

Yleinen:

Perifeerinen edeema, kipu, kuume, epämukava tunne rinnassa, liikalämpöisyys, kasvojen edeema

Melko harvinainen:

Kuolema, monielinhäiriö, edeema, antopaikan kipu, katetrikohdan verenvuoto, katetrikohdan edeema, paikallinen turvotus, yleistynyt edeema, tyrä, rintakivut, influenssan kaltainen sairaus, paikallinen edeema, vajaalämpöisyys, vilunväristykset, kuumuuden tunne

Tutkimukset

Melko harvinainen:

Alaniiniaminotransferaasin nousu

a Katso Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

b Voi jatkua yli 6 kuukauden ajan paklitakselin lopettamisen jälkeen.c

c Kuten raportoitu paklitakselin markkinoille tulon jälkeen.

d Mukana seuraavat suositellut termit: infuusiokohdan kipu, infuusiokohdan laskimotulehdus, infuusiokohdan reaktio, infuusiokohdan värjääntyminen, infuusiokohdan punoitus, infuusiokohdan ekstravasaatio, infuusiokohdan tulehdus, infuusiokohdan edeema, infuusiokohdan tuntoharhat, infuusiokohdan ärsytys ja infuusiokohdan ihottuma.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa potilaita hoidettiin joko Apealea-valmisteella (paklitakseli miselleinä) 250 mg/2:n annoksina yhdessä karboplatiinin kanssa, tai liuotinpohjaisella paklitakselilla 175 mg/m2:n annoksina yhdessä karboplatiinin kanssa (N= 391 molemmissa haaroissa). Kaiken kaikkiaan misellimuotoisen paklitakselin kanssa havaittiin korkeampi vakavien haittavaikutusten esiintyvyys (41 %) verrattuna liuotinpohjaiseen paklitakseliin (27 %). Molemmissa ryhmissä suurin osa vakavista haittavaikutuksista oli hematologista toksisuutta. Tutkimusryhmien välillä ei missään vaiheessa hoidon kuluessa tai sen jälkeen havaittu eroja ECOG-suorituskykypisteissä (ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) (pisteet lähinnä 0 tai 1).

Veri ja imukudos

Lähes kaikilla Apealea-valmisteella hoidetuista potilaista oli jonkinasteista neutropeniaa; 79 %:lla 3. tai 4. asteen neutropenia. Vakavana haittavaikutuksena neutropeniaa oli 29 %:lla potilaista ja kuumeista neutropeniaa 3 %:lla potilaista. Neutropenia hälveni tasolle ≥ 1,5 × 109/l ennen seuraavaa hoitojaksoa. Lähes kaikilla potilailla havaittiin jonkinasteista anemiaa (98 % potilaista), verihiutaletason laskua (93 %) ja valkosolutason laskua (98 %). Anemiaa esiintyi vakavana haittavaikutuksena 5 %:lla potilaista, trombosytopeniaa 3 %:lla ja leukopeniaa 6 %:lla potilaista.

Misellimuotoista paklitakselia saavissa potilaissa oli liuotinpohjaista paklitakselia saaviin verrattuna enemmän niitä, joilla havaittiin 3. ja 4. asteen hematologista toksisuutta. Paklitakselia joko misellimuotoisena tai liuotinpohjaisena saaneilla oli näissä hoitohaaroissa neutropeniaa 79 %:lla ja 66 %:lla, leukopeniaa 53 %:lla ja 34 %:lla, trombosytopeniaa 18 %:lla ja 10 %:lla sekä anemiaa 24 %:lla ja 14 %:lla potilaista.

Disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) – usein yhdessä sepsiksen tai monielinhäiriön kanssa – on raportoitu.

Ruoansulatuselimistö

Tutkimuksen yleisimmin ilmoitettuihin haittavaikutuksiin kuuluivat pahoinvointi (38 %), oksentelu (22 %) ja ripuli (15 %).

Hermosto

Perifeerisiä neuropatioita (mukaan luettuna suositellut termit perifeerinen neuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia, perifeerinen sensomotorinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia, polyneuropatia ja polyneuropatia malignissa sairaudessa) ilmoitettiin 29 %:lla potilaista ja ne olivat suurimmaksi osaksi (98 %) lieviä tai kohtalaisia (CTCAE-aste ≤ 2). Neuropatia alkoi keskimäärin 53 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen. Yleisin haittavaikutus oli perifeerinen sensorinen neuropatia, ja sitä ilmoitettiin 16 %:lla potilaista. Muita liitännäisvaikutuksia ilmoitettiin 10 %:lla potilaista, ja ne olivat enimmäkseen (98 %) lieviä tai kohtalaisia (CTCAE-aste ≤ 2). Yleisimpiä olivat parestesia ja hypestesia. Tämän keskeisen tutkimuksen aikana 46 % perifeerisistä neuropatioista sekä suurin osa (78 %) liitännäisvaikutuksista meni ohi. Neurotoksisuuden annosriippuvaista esiintyvyyttä ja vakavuutta ei ole tutkittu Apealea-valmisteella mutta näitä on havaittu käytettäessä muita paklitakselivalmisteita muissa käyttöaiheissa. Lisäksi on osoitettu, että perifeeriset neuropatiat voivat jatkua yli 6 kuukauden ajan paklitakselin lopettamisen jälkeen.

Yliherkkyysreaktiot

Useimmat Apealea-valmisteeseen liittyvät yliherkkyysreaktiot olivat lieviä tai kohtalaisia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Paklitakseliin liittyvien yliherkkyysreaktioiden esiintyvyys oli samankaltaista molemmissa ryhmissä (5 %:lla misellimuotoista paklitakselia ja 7 %:lla liuotinpohjaista paklitakselia saaneista potilaista), kun taas karboplatiiniin liittyvien yliherkkyysreaktioiden esiintyvyys oli korkeampi misellimuotoista paklitakselia saaneilla (12 % vs. 7 %). Yhdistelmähoidon johdosta ei ole mahdollista määrittää, johtuuko havainto Apealea-valmisteesta vai muista tekijöistä, eikä paklitakseliin liittyvien, viivästyneiden reaktioiden mahdollisuutta voida sulkea pois.

Iho ja ihonalainen kudos

Hiustenlähtöä havaittiin 45 %:lla potilaista ja sen alkaminen oli äkillistä. Suurimmalla osalla hiustenlähdöstä kärsiviä potilaita hiusten menetyksen odotetaan olevan huomattavaa, eli ≥ 50 %.

Luusto, lihakset ja sidekudos

Nivelkipua esiintyi 19 %:lla ja lihaskipua 10 %:lla potilaista.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Voimattomuus ja uupumus olivat hyvin yleisiä: voimattomuutta esiintyi 23 %:lla ja uupumusta 11 %:lla potilaista. Infuusiokohdan reaktioita, kuten kipua, laskimotulehdusta ja punoitusta, oli 12 %:lla potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infuusiokohdan kivusta ilmoitettiin useammin misellimuotoisen paklitakselin ryhmässä (8 %) verrattuna liuotinpohjaisen paklitakselin ryhmään (1 %).

Muita kliinisistä tutkimuksista saatuja kokemuksia

Apealea-valmistetta on annettu monoterapiana erilaisiin käyttöaiheisiin yhteensä 132 potilaalle annoksina, jotka ovat vaihdelleet 90 mg/m2:sta 3 viikon hoito-ohjelmassa, viikoittaisiin 250 mg/m2:n annoksiin. Monoterapiatutkimusten yhdistettyihin tietoihin perustuen hyvin yleisiä sekä erityisen huomion arvoisia haittavaikutuksia olivat seuraavat: neutropenia (45 %), uupumus (37 %), leukopenia (33 %), hiustenlähtö (30 %), pahoinvointi (27 %), infuusiokohdan reaktiota (23%), perifeerinen sensorinen neuropatia (20 %), ripuli (17 %), voimattomuus (15 %), kuume (12 %), ummetus (12 %), nivelkipu (12 %), parestesia (11 %), kipu (11 %), oksentelu (9 %), lihaskipu (9 %), perifeerinen motorinen neuropatia (5 %), neuropatia (5%), perifeerinen neuropatia (5%), trombosytopenia (4 %), kuumeinen neutropenia (2 %), sepsis (2 %), takykardia (2 %), laskimotulehdus (2 %), tromboosi (2 %).

a Mukana seuraavat suositellut termit: infuusiokohdan laskimotulehdus, infuusiokohdan kipu, injektiokohdan reaktio, injektiokohdan tulehdus, infuusiokohdan punoitus, injektiokohdan ekstravasaatio, infuusiokohdan reaktio, injektiokohdan edeema.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Paklitakselin yliannokselle ei ole tunnettua vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava tarkasti. Hoito on kohdistettava pahimpiin odotettavissa oleviin toksisuuksiin, joita ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, myelosuppressio, perifeerinen sensorinen neuropatia ja perifeerinen neuropatia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet, taksaanit, ATC-koodi: L01CD01

Vaikutusmekanismi

Paklitakseli on antimikrotubulusaine, joka edistää mikrotubulusten yhdistymistä tubuliinidimeereistä ja stabiloi mikrotubuluksia estämällä depolymerisaatiota. Tämä stabiloituminen estää mikrotubulusverkoston normaalin dynaamisen uudelleenjärjestymisen, mikä on olennaista solujen elintärkeissä interfaasi- ja mitoositoiminnoissa. Lisäksi paklitakseli aiheuttaa mikrotubuluskimppujen muodostumista koko solusyklin aikana ja useiden mikrotubulushaarojen muodostumisen mitoosin aikana.

Kliininen teho ja turvallisuus

Apealea-valmistetta (paklitakselimisellit) annettuna yhdessä karboplatiinin kanssa verrattiin liuotinpohjaiseen paklitakseliin annettuna yhdessä karboplatiinin kanssa avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 789 uusiutunutta epiteliaalista munasarjasyöpää, ensisijaista vatsakalvon syöpää ja munanjohtimen syöpää sairastavaa naista. Potilaita hoidettiin joka kolmas viikko kuuden hoitojakson ajan joko 1 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona Apealea-valmisteella annoksen ollessa 250 mg/m2 (N = 391), tai 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona liuotinpohjaisella paklitakselilla annoksen ollessa 175 mg/m2 (N = 391). Molemmissa hoitohaaroissa 30 minuutin kuluttua paklitakseli-infuusion jälkeen annettiin karboplatiinia.

Potilaat stratifioitiin relapsin (ensimmäisen tai toisen) ilmenemisen ja CA125-arvojen perusteella. Ensimmäisen tai toisen relapsin jälkeisessä hoidossa olevien potilaiden osuus oli siten sama molemmissa hoitoryhmissä (76 % ensimmäisen, 24 % toisen relapsin jälkeisessä hoidossa). Potilaita, joilla oli ennestään ≥ 2. asteen neuropatia tai merkittävää elinjärjestelmää koskeva vakava lääketieteellinen riskitekijä, ei otettu mukaan tutkimukseen. Molemmissa hoitoryhmissä iän keskiarvo oli 56 vuotta (vaihteluväli 26–81 vuotta). Useimmat tutkimukseen mukaan otetut potilaat kuuluivat ECOG-toimintakykyluokkiin 0 tai 1 (≥ 96 %), samanlaisin osuuksin molemmissa hoitohaaroissa. Vain joillakin potilailla ECOG-toimintakykyluokka oli 2.

Kliinisessä tutkimuksessa kuusi hoitojaksoa saaneiden potilaiden osuus oli 81 % misellimuotoista paklitakselia saaneiden ja 87 % liuotinpohjaista paklitakselia saaneiden ryhmässä. Vastaavat hoitojaksojen määrän mediaanit näissä kahdessa ryhmässä olivat (min;max) 6 (1;12) ja 6 (1;9).

Potilaat saivat esilääkitystä ennen liuotinpohjaista paklitakseli-infuusiota, misellimuotoista paklitakseli-infuusiota ja karboplatiinia taulukossa 3 esitetyllä tavalla. Esilääkitys ennen misellimuotoista paklitakseli-infuusiota ei ollut pakollista.

Taulukko 3. Niiden potilaiden osuudet, jotka saivat esilääkitystä ennen paklitakseli- tai karboplatiini‑ infuusiota tai kaiken kaikkiaan (tutkimuspopulaatio, joka arvioitiin haittavaikutusten osalta)

 

Apealea

(N = 391)

Paklitakseli (liuotinpohjainen)

(N = 391)

Esilääkitystyyppi

Kokonais-

Paklitakseli

Karboplatiini

Kokonais-

Paklitakseli

Karboplatiini

Kortikosteroidit

43 %

6 %

39 %

99 %

97 %

15 %

Antihistamiinit

19 %

4 %

16 %

85 %

85 %

9 %

H2-antagonistit

5 %

2 %

2 %

90 %

90 %

1 %

Oksentelun ja pahoinvoinnin estolääkkeet

87 %

8 %

81 %

92 %

38 %

63 %

Tässä tutkimuksessa 35 % misellimuotoisen paklitakselin ryhmässä olleista ja 30 % liuotinpohjaisen paklitakselin ryhmässä olleista potilaista sai GCSF:ää neutropenian hoitoon. Paklitakselilla/karboplatiinilla annettujen hoitojaksojen määrän mediaani GCSF:ää saaneilla potilaista oli 6 molemmissa ryhmissä. Hoitojaksojen määrän mediaani GCSF:n annon osalta oli 3 (1; 6) ja keskiarvo 3,1 molemmissa ryhmissä.

Tehon päämittarit olivat taudin etenemisestä vapaa elinaika (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). PFS-arvio ensimmäisen päätetapahtuman kohdalla tehtiin sokkoutetusti tietokonetomografiakuvista käyttäen Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.0 -kriteerejä.

Tutkimuksen kahden hoitohaaran välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa PFS:ssä eikä kokonaiselinajassa. Non-inferiority-analyysi suoritettiin per‑protocol-ryhmässä (PP) taudin etenemisestä vapaalle elinajalle, jolle oli ennakkoon määritelty non-inferiority-marginaali. Non-inferiority-kriteerit täyttyivät PFS:lle ylemmän yksipuolisen 97,5 % luottamusvälin (CI) ollessa siihen liittyvälle riskisuhteelle alle 1,2. Non-inferiority-kriteerit täyttyivät PP-ryhmässä OS:lle ylemmän yksipuolisen 97,5 % CI ollessa siihen liittyvälle riskisuhteelle alle 1,185 (taulukko 4; kuvat 1 ja 2). Hoitoaikomuksen piiriin kuuluneessa (ITT‑)populaatiossa (n = 789) riskisuhteet PFS:lle ja OS:lle olivat 0,85 (95 % CI: 0,72; 1,00) ja 1,02 (95 % CI: 0,85; 1,22). Siten non‑inferiority osoitettiin ITT-populaatiossa PFS:lle mutta ei kokonaiselinajalle. OS-tietojen analysoinnin aikaan misellimuotoista paklitakselia saaneiden potilaiden ryhmässä 56 % potilaista oli kuollut. Vastaava osuus liuotinpohjaista paklitakselia saaneiden potilaiden ryhmässä (ITT-populaatio) oli 60 %.

Taulukko 4. PFS:n ja OS:n non-inferiority-analyysit satunnaistetussa tutkimuksessa potilailla, jotka sairastivat uusiutunutta epiteliaalista munasarjasyöpää, ensisijaista vatsakalvon syöpää ja munanjohtimen syöpää (PP-ryhmä)a

 

Apealea

Q3W 250 mg/m2 +karboplatiini

(N = 311)

Liuotinpohjainen paklitakseli

Q3W 175 mg/m2 + karboplatiini

(N = 333)

Taudin etenemisestä vapaa elinaika (riippumaton katsaus):

Kuolema tai eteneminen, n (%)

239 (77 %)

270 (81 %)

Mediaaniaika kuolemaan tai taudin etenemiseen [kuukautta] (95 % CI)

10,3 (10,1;10,7)

10,1 (9,9;10,2)

Riskisuhde (95 % CI)

0,86 (0,72;1,03)

Kokonaiselinaika:

Kuolemien lukumäärä, n (%)

179 (58 %)

206 (62 %)

Mediaaniaika kuolemaan [kuukautta] (95 % CI)

25,7 (22,9;28,1)

24,8 (21,7;27,1)

Riskisuhde (95 % CI)

0,95 (0,78;1,16)

a Ensisijainen populaatio non‑inferiority -analyysissä määriteltiin ennalta PP-populaatioksi

Kuva 1. KaplanMeierin käyrä, PFS (PP-ryhmä)

Kuva 2. Kaplan-Meierin käyrä, OS (PP-ryhmä)

Post‑hoc-alaryhmäanalyysi relapseittain

Tehoa tutkittiin relapseittain (ensimmäinen ja toinen) suorittamalla PP- ja ITT -populaatioissa lisää alaryhmäanalyysejä. PP-populaation PFS- ja OS-tulokset on vedetty yhteen kuvissa 3 ja 4.

Kuva 3. PFS:n Forest plot -kaavio relapseittain (PP-populaatio)

Kuva 4. OS:n Forest plot -kaavio relapseittain (PP-populaatio)

PFS:n riskisuhde oli ITT-populaatiossa ensimmäisen relapsin jälkeen hoidettujen potilaiden alaryhmässä 0,80 (95 % CI: 0,66; 0,97) ja toisen relapsin jälkeen hoidettujen potilaiden alaryhmässä 1,04 (95 % CI: 0,74; 1,47). OS:n riskisuhde oli ensimmäisen relapsin jälkeen hoidettujen potilaiden alaryhmässä 0,98 (95 % CI: 0,79; 1,21) ja toisen relapsin jälkeen hoidettujen potilaiden alaryhmässä 1,18 (95 % CI: 0,79; 1,75). Näin ollen ensimmäisen relapsin jälkeen hoidetuista potilaista koostuvan alaryhmän tulokset ovat yhdenmukaisia kokonaispopulaation tulosten kanssa ja lisäksi tutkimus osoittaa, että Apealea-valmisteesta oli enemmän hyötyä PFS:n kannalta.

Kohdassa Haittavaikutukset on verrattu Apealea (misellimuotoinen paklitakseli)/karboplatiini -hoidon ja liuotinpohjainen paklitakseli/karboplatiini -hoidon välisiä turvallisuustietoja.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Apealea-valmisteen käytöstä munasarjasyövän (rabdomyosarkoomaa ja itusolutuumoreita lukuun ottamatta), vatsakalvon syövän (blastoomaa ja sarkoomaa lukuun ottamatta) ja munanjohtimen karsinooman (rabdomyosarkoomaa ja itusolutuumoreita lukuun ottamatta) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kun Apealea-valmistetta (misellimuotoinen paklitakseli) annetaan suonensisäisesti, sen farmakokinetiikka viittaa siihen, että valmisteen sisältämä paklitakseli vapautuu välittömästi vereen. Paklitakselin farmakokinetiikkaa tutkittiin 22 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia, yhden tunnin Apealea- infuusion jälkeen (annostaso 90–275 mg/m2). Lisäksi vastavuoroista tutkimussuunnitelmaa käyttävässä kokeessa kokonaispaklitakselin ja sitoutumattoman paklitakselin plasmapitoisuuksia 1 tunnin, 260 mg/m2:n Apealea-infuusion jälkeen verrattiin samoihin plasmapitoisuuksiin 1 tunnin, sama-annoksisen, albumiiniin sitoutuneen paklitakselin infuusion jälkeen. Paklitakselin kokonaisplasmapitoisuudet olivat samaa tasoa molemmille paklitakseliformulaatioille. Sitoutumattoman paklitakselin plasmapitoisuuksien eli farmakologisesti aktiivista paklitakselia edustavien paklitakselipitoisuuksien elimistössä, osoitettiin olevan biologisesti samanarvoisia (Cmax ja AUC) albumiiniin sitoutunutta paklitakselia ja Apealea-valmistetta annettaessa. Rajoitetun datan perusteella Cmax ja AUC kasvoivat yhden tunnin kuluttua Apealea-infuusioiden saamisen jälkeen annoksilla 150–275 mg/m2. Annoslineaarisuutta ei voitu varmistaa, koska yksilöiden välillä havaittiin suurta vaihtelevuutta.

Jakautuminen

Julkaistun in vitro-tiedon mukaisesti paklitakseli jakautuu tasaisesti plasman ja veren välillä. Keskimääräinen sitoutumattoman paklitakselin fraktio (fu) vaihteli ajan myötä 5,2 % ja 4,3 % välillä Apealea-infuusion jälkeen. Tämä sopii yhteen albumiiniin sitoutuneen paklitakselin infuusion jälkeisen, keskimääräisen fu:n kanssa, joka vaihteli 5,5 % ja 4,5 % välillä.

Paklitakselin sitoutumisesta sekä albumiiniin että happamaan α1-glykoproteiiniin on raportoitu, mutta muutkin proteiinit, kuten lipoproteiinit, saattavat olla tärkeitä. Raportteja vaikuttavista aineista, jotka pystyisivät syrjäyttämään proteiiniin sitoutuneen paklitakselin, ei ole, eikä paklitakseli ole todennäköinen ehdokas syrjäyttämään muita vaikuttavia aineita sen matalasta plasmamolaarisuudesta johtuen. Julkaistun kirjallisuuden perusteella in vitro-tutkimuksissa on osoitettu, että simetidiinin, ranitidiinin, deksametasonin tai difenhydramiinin läsnäolo ei vaikuta paklitakselin proteiiniin sitoutumiseen. Paklitakselin on in vitro osoitettu olevan sisäänottokuljetusproteiinien OATP1B3 ja OATP1A2 substraatti.

Apealea-infuusion aikana ja sen jälkeen paklitakseli siirtyy nopeasti plasma-aitiosta jakautumisen puoliintumisajan ollessa noin 0,6 tuntia. Näin ollen jakautumisvaihe on ohi jotakuinkin 2 tunnin kuluttua infuusion loppumisesta. Kudosjakauma on laaja terminaalisen eliminaatiovaiheen jakautumistilavuuden ollessa 155 l/m2, mikä vastaa noin 280 litraa keskivertopotilaalle, jonka kehon pinta-ala on 1,8 m2. Niinpä vain noin 1 % paklitakselista sijaitsee plasmassa eliminaatiovaiheen aikana.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Paklitakselin terminaalinen puoliintumisaika Apealea-infuusion jälkeen vaihteli tutkittavasta riippuen viisinkertaisesti, 5–23 h. Samalla tavoin myös plasman kokonaispuhdistumassa oli noin viisinkertainen vaihtelu, 8–41 l/h. Suurten yksilöllisten puhdistumaerojen uskotaan johtuvan eroista maksaentsyymien aktiivisuuksissa.

Paklitakselin biotransformaatiosta ja eliminaatiosta on raportoitu julkaistuissa tutkimuksissa. Paklitakseli eliminoituu etupäässä maksan ja sapen kautta. Paklitakselin päämetaboliitti on 6α‑hydroksipaklitakseli. Muita metaboliitteja ovat 3’‑p‑hydroksipaklitakseli ja 6α,3’‑p‑dihydroksipaklitakseli. Näiden metaboliittien muodostumista katalysoivat CYP2C8 ja CYP3A4. Farmakologisesti aktiivisia metaboliitteja ei ole löydetty. In vitro ja in vivo tutkimuksissa on osoitettu, että paklitakseli on ulosvirtausproteiinin P-glykoproteiinin substraatti. Paklitakselijohdannaisten pääasiallinen poistumistie ihmisellä on ulosteet; ulosteen päämetaboliitti on 6α-hydroksipaklitakseli. Munuaisten kautta poistuu pienempi osuus, alle 15 % annoksesta.

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Apealea-valmisteella ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Populaatiofarmakokineettinen tutkimus albumiiniin sitoutuneella paklitakselilla osoitti, että potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini > 1 ‑ ≤ 1,5 × ULN), eliminaationopeus on normaaleissa rajoissa. Sitä vastoin potilailla, joiden maksan vajaatoiminta on kohtalaista (kokonaisbilirubiini > 1,5 ‑ ≤ 3 × ULN) tai vakavaa (kokonaisbilirubiini > 3 ‑ ≤ 5 × ULN), paklitakselin eliminaationopeudessa havaittiin 22 %:n (kohtalainen) tai 26 %:n (vakava) pieneneminen. Paklitakselin keskimääräinen AUC nousee noin 20 % maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 × ULN, verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaalia. Maksan vajaatoiminnalla ei ole vaikutusta paklitakselin Cmax:in keskiarvoon. Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavana potilaille, joiden kokonaisbilirubiini ylittää 5 × ULN.

Munuaisten vajaatoiminta

Apealea-valmisteesta ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa (ks. annossuositukset kohdasta Annostus ja antotapa). Koska eliminaatio munuaisten kautta on paklitakselilla vähäistä, tällä potilasryhmällä ei odoteta havaittavan nousseita plasmapitoisuuksia. Albumiiniin sitoutuneella paklitakselilla suoritetuissa populaatiofarmakokineettisissä tutkimuksissa osoitettiin, että lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ‑ < 90 ml/min) eliminaationopeus on samankaltainen potilaiden kanssa, joiden munuaisten toiminta on normaalia. Tietoa ei ole saatavana potilaista, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min).

Iän, sukupuolen, etnisen taustan ja kehon koon vaikutus

Analyysejä iän, sukupuolen ja kehon koon vaikutuksista Apealea-valmisteen eliminaatioon ei ole tehty. Liuotinpohjaisella paklitakselilla hoidetuilla on kuitenkin tehty populaatiofarmakokineettinen, 168 potilasta (86 miestä ja 82 naista) käsittänyt tutkimus. Paklitakselin eliminaationopeus oli miehillä keskimäärin 20 % korkeampi naisiin verrattuna. Mitä ikään tulee, verrattuna tutkimuksen mediaani-ikään, joka oli 56 vuotta, populaatiomalli viittasi noin 5 % pienenemiseen paklitakselin eliminaationopeudessa iän jokaista 10 lisävuotta kohden. 86-vuotiaalla tämä merkitsi 14 % pienenemistä 56-vuotiaaseen verrattuna. Lisäksi on osoitettu, että paklitakselin eliminaationopeus kasvaa kehon koon kasvamisen myötä. Tämä malli viittasi noin 9 % kasvuun eliminaationopeudessa, kun kehon pinta-ala kasvoi 0,2 m2. Hyvin vähän tietoa on saatavana mahdollisista eroista paklitakselin eliminaatiossa eri roduilla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Mutageenisuus, karsinogeenisuus ja vaikutus hedelmällisyyteen

In vitro-tutkimuksissa on eri solujärjestelmiä käyttäen osoitettu paklitakselin olevan klastogeeninen, joka indusoi kromosomipoikkeavuuksien, mikrotumien ja DNA-vaurioiden syntymistä. Kromosomipoikkeavuuksia on havaittu myös hiirillä ja apinoilla tehdyissä in vivo tutkimuksissa. Paklitakseli ei osoittanut mutageenista aktiivisuussa Amesin testissä eikä CHO/HGPRT‑geenimutaatiotestissä (CHO: kiinanhamsterin munasarjasolut; HGPRT: hypoksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasi). Paklitakselin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Vaikutusmekanismiinsa ja osoitettuun genotoksisuuteen perustuen paklitakseli on kuitenkin potentiaalisesti karsinogeeninen. Ihmisen terapeuttisia annoksia alhaisemmilla annoksilla paklitakseli oli rotilla yhteydessä alhaiseen hedelmällisyyteen ja sikiötoksisuuteen. Toistuvalla annoksella tehdyissä toksisuustutkimuksissa on havaittu peruuttamattomia toksisia vaikutuksia urosten lisääntymiselimissä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

N‑(alltrans‑retinoyyli)‑L‑kysteiinihapon metyyliesterin natriumsuola

N‑(13‑cis‑retinoyyli)‑L‑kysteiinihapon metyyliesterin natriumsuola

Natriumhydroksidi (pH:n säätämistä varten)

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen

Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa Ringerin laktaatti- tai asetaattiliuoksessa ja 4 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridissa valolta suojattuna. Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste on käytettävä välittömästi, ellei injektiopullon avauksessa ja käyttövalmiiksi saattamisessa käytettävä menetelmä sulje pois mikrobiologisen kontaminaation riskiä. Ellei valmistetta käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

APEALEA infuusiokuiva-aine, liuosta varten
60 mg 1 kpl (298,73 €)

PF-selosteen tieto

Injektiopullo kirkasta, tyypin I lasia, jossa silikonilla päällystetty butyylikumitulppa, alumiininen sinetti ja muovinen repäisykorkki; sisältää jauhetta määrän, joka vastaa 60 mg paklitakselia.

Pakkauskoko: 1 ampulli.

Valmisteen kuvaus:

Vihertävänkeltainen tai keltainen jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttöön liittyvät varotoimet

Paklitakseli on antineoplastinen lääkevalmiste ja – kuten muidenkin mahdollisesti toksisten yhdisteiden ollessa kyseessä – Apealea-valmistetta käsiteltäessä on noudatettava varovaisuutta. Suojakäsineiden, -lasien ja -vaatteiden käyttöä suositellaan. Jos liuosta joutuu kosketuksiin ihon kanssa, iho on pestävä välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä. Jos liuosta joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, ne on huuhdottava perusteellisesti vedellä. Apealea-valmisteen valmistus ja anto on hoidettava sytotoksisten aineiden käsittelyyn asianmukaisesti koulutetun henkilökunnan toimesta. Raskaana olevan ja imettävän henkilökunnan ei pidä käsitellä Apealea-valmistetta. Käyttövalmiiksi saatettua tuotetta ei pidä laimentaa.

Lääkevalmisteen saattaminen käyttövalmiiksi

Apealea toimitetaan steriilinä jauheena, joka saatetaan käyttövalmiiksi ennen käyttöä. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen liuos sisältää 1 mg/ml paklitakselia misellimuotoisina nanopartikkeleina. Käyttövalmiiksi saatettu infuusioliuos on kirkasta ja vihertävänkeltaista.

Suojaa suoralta ja/tai kirkkaalta valolta koko valmisteluprosessin ajan. Valosuojauksen puuttuessa (käyttövalmis) tuote sietää ainoastaan lyhytkestoista käsittelyä.

Saata Apealea käyttövalmiiksi ainoastaan käyttäen yhtä seuraavista, käyttövalmiiksi saattamista varten tarkoitetuista kaupallisista liuoksista:

  • natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) infuusionesteeksi tarkoitettu liuos
  • Ringerin laktaattiliuos, joka on tarkoitettu infuusiota varten
  • Ringerin asetaattiliuos, joka on tarkoitettu infuusiota varten.

Ringerin laktaatti‑ tai asetaattiliuoksen pH:n on oltava välillä 5,0–7,5, ja hyväksyttävät kalsium- ja magnesiumionien konsentraatiot on lueteltu alla (taulukko 5).

Taulukko 5. Hyväksyttävät kalsium- ja magnesiumionien konsentraatiot käyttövalmiiksi saattamiseen sopivissa Ringerin laktaatti- ja asetaattiliuoksissa

Ioni

Alue (mmol/l)

Ca2+

1,0–3,5*

Mg2+

0,0–2,5*

*Liuoksissa, jotka sisältävät sekä Ca2+ että Mg2+-ioneja, niiden kokonaiskonsentraation (yhdistetty konsentraatio) on oltava välillä 1,0–3,5 mmol/l.

Apealea saatetaan käyttövalmiiksi käyttäen yhtä kolmesta soveltuvasta vaihtoehtoisesta liuoksesta käyttövalmiiksi saattamista varten ja seuraavien vaiheiden mukaisesti:

a. Ota tarvittava määrä injektiopulloja jääkaapista. Jauheen pitäisi olla vihertävänkeltaista tai keltaista. Jos jauheessa on muuta väriä (oranssia), hävitä injektiopullo. Anna injektiopullojen seisoa valolta suojattuna, korkeintaan 25 °C lämpötilassa noin 15–20 minuuttia huoneenlämpötilan saavuttamiseksi.

b. Koska injektiopullossa on negatiivinen paine, se on tasattava käyttämällä neulaa tai piikkiä ennen liuottimen lisäämistä ja sen aikana. Lisää 60 ml liuotinta kuhunkin injektiopulloon steriiliä ruiskua käyttäen. Liuotin on lisättävä noin yhden minuutin kuluessa injektiopullon sisäseinän suuntaan – ei suoraan jauheen päälle, sillä se aiheuttaa vaahtoamista.

c. Sekoita injektiopulloa pystyasennossa noin 20 sekuntia. Vaahtoamisen välttämiseksi älä ravista injektiopulloa.

d. Suojaa valolta ja anna injektiopullon seisoa kolmesta viiteen minuuttia.

e. Sekoita injektiopulloa jälleen pystyasennossa noin 20 sekuntia, käännä se sitten varovasti ylösalaisin viisi kertaa. Älä ravista.

f. Jatka injektiopullon sekoittamista kunnes jauhe on täysin liuennut. Vaihtoehtoisesti injektiopullo voidaan asettaa – valolta suojattuna – sekoittimeen, jota käytetään korkeintaan 20 minuuttia (orbitaalinen sekoitus, 200–250 kierrosta minuutissa). Vaiheisiin c – f ei saa kulua 30 minuuttia kauempaa.

g. Liuoksen on oltava kirkasta ja vihertävänkeltaista eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia eikä saostumia. Jos liuoksessa näkyy hiukkasia, saostumia, värinmuutosta (oranssia) tai opaalinhohtoisuutta, se on hävitettävä.

h. Injisoi tarvittava määrä käyttövalmiiksi saatettua Apealea-valmistetta, steriiliin etyleeni-vinyyliasetaatti (EVA) pussiin. Varmista, että liuos on kirkasta, ja aseta valolta suojaava pussi EVA-infuusiopussin päälle.

DEHP-vapaasta PVC:stä (eli polyvinyylikloridi, jossa ei ole di-(2-etyyliheksyli)ftalaatti-pehmitintä) valmistettujen annosteluvälineiden on myös osoitettu olevan sopivia. Sen sijaan yhteensopivuutta DEHP:tä sisältävien annosteluvälineiden kanssa ei ole osoitettu. Käytettävä annosteluvälineitä, jotka sisältävät 15 µm:n polyamidinestesuodattimen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

APEALEA infuusiokuiva-aine, liuosta varten
60 mg 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01CD01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

04.02.2020

Yhteystiedot

OASMIA PHARMACEUTICAL AB
Vallongatan 1
SE-752 28 Uppsala
Sweden

www.oasmia.com