LEDAGA geeli 160 mikrog/g

Yksi gramma geeliä sisältää kloorimetiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 160 mikrogrammaa kloorimetiiniä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi putki sisältää 10,5 grammaa propyleeniglykolia ja 6 mikrogrammaa butyylihydroksitolueenia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Geeli.

Ledaga on tarkoitettu mycosis fungoides -tyypin ihon T-solulymfooman paikallishoitoon aikuisille potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ledaga-hoidon saa aloittaa hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Ohut kerros Ledagaa levitetään kerran päivässä sairaille ihoalueille.

Ledaga-hoito on keskeytettävä, jos iholle muodostuu minkäänlaisia haavaumia tai rakkuloita tai kohtalainen tai vaikea ihotulehdus (esim. huomattava ihon punoitus, johon liittyy turvotusta). Tilan parantumisen jälkeen Ledaga-hoito voidaan aloittaa uudelleen käyttäen sitä harvemmin (3 päivän välein). Jos hoidon uudelleen aloittaminen on siedetty vähintään 1 viikon ajan, levityskertoja voidaan lisätä joka toiseen päivään vähintään 1 viikon ajaksi, ja tämän jälkeen yhteen kertaan päivässä, jos hoito on edelleen siedetty.

Iäkkäät

Annostelusuositus iäkkäille potilaille (³65-vuotiaille) on sama kuin nuoremmille aikuispotilaille (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pediatriset potilaat

Ledaga-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Ledaga on tarkoitettu levitettäväksi paikallisesti iholle.

Potilaiden tai hoitajien on levitettävä Ledaga-valmistetta seuraavien ohjeiden mukaisesti:

• Potilaiden on pestävä kädet perusteellisesti saippualla ja vedellä välittömästi Ledaga-valmisteen käsittelyn tai levittämisen jälkeen. Potilaiden on levitettävä Ledaga sairaille ihoalueille. Jos muut kuin sairaat ihoalueet altistuvat Ledaga-valmisteelle, potilaiden on pestävä altistunut alue saippualla ja vedellä.
• Hoitajien on käytettävä kertakäyttöisiä nitriilikäsineitä levittäessään Ledaga-valmistetta potilaille. Hoitajien on poistettava käsineet huolellisesti (käännettävä ne nurin poiston aikana, jotta vältetään kosketus Ledaga-valmisteen kanssa) ja pestävä kädet perusteellisesti saippualla ja vedellä käsineiden poistamisen jälkeen. Jos hoitaja altistuu Ledaga-valmisteelle vahingossa, hänen on välittömästi pestävä altistuneet alueet perusteellisesti saippualla ja vedellä vähintään 15 minuutin ajan. Riisu ja pese saastuneet vaatteet.
• Putkilon aukko on suljettu foliosinetillä. Sinetti on puhkaistava korkilla. Putkiloa ei saa käyttää ja apteekkihenkilökunnalle on ilmoitettava, jos sinetti puuttuu, se on puhkaistu tai sitä on nostettu.
• Ledaga on käytettävä välittömästi tai 30 minuutin kuluessa siitä kun se on otettu jääkaapista. Putkilo on pantava takaisin jääkaappiin heti jokaisen käytön jälkeen. Putkilo on pantava puhtain käsin takaisin alkuperäiseen pakkaukseen ja pakkaus on pantava valmisteen mukana toimitettuun läpinäkyvään, suljettavaan muovipussiin jääkaapissa säilyttämistä varten.
• Ledaga on levitettävä täysin kuivalle iholle vähintään 4 tuntia ennen suihkussa käymistä tai pesua tai 30 minuuttia sen jälkeen. Potilaan on annettava hoidettujen kohtien kuivua 5–10 minuutin ajan levittämisen jälkeen ennen kuin kyseiset kohdat peitetään vaatteella. Peittäviä (ilman- tai vedenpitäviä) sidoksia ei saa käyttää niissä ihon kohdissa, joihin on levitetty Ledaga-valmistetta.
• Kosteusvoiteita tai muita paikallisia valmisteita voidaan levittää hoidetuille alueille 2 tuntia ennen Ledaga-valmisteen levittämistä tai 2 tuntia sen jälkeen.
• Tulta, avotulta ja tupakointia on vältettävä, kunnes Ledaga on kuivunut.

Yliherkkyys kloorimetiinille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Limakalvojen tai silmien altistuminen

Valmisteen kosketusta limakalvoihin ja erityisesti silmiin on vältettävä.Kosketus esimerkiksi suun tai nenän limakalvoihin aiheuttaa kipua, tulehdusta ja haavautumia, jotka voivat olla vaikeita. Silmien altistuminen kloorimetiinille aiheuttaa kipua, syöpymiä, tulehdusta, valonarkuutta ja näön hämärtymistä. Seurauksena voi olla sokeus ja silmän etuosan vaikea, pysyvä vaurio.

Potilaille on kerrottava, että limakalvoaltistuksen tapahduttua on toimittava seuraavasti:

• altistunut kohta on välittömästi huuhdeltava vähintään 15 minuutin ajan runsaalla vedellä (tai natriumkloridi-injektioliuoksella 9 mg/ml (0,9-prosenttinen); jos geeliä on joutunut silmään, voidaan käyttää myös tasapainotettua suolapohjaista silmänhuuhtelunestettä) ja
• potilaan on mentävä heti lääkärinhoitoon (silmäaltistuksen tapauksessa myös silmälääkärin hoitoon).

Paikalliset ihoreaktiot

Potilaita on arvioitava hoidon aikana ihoreaktioiden, kuten ihotulehduksen (esim. punoitus, turvotus, tulehdus), kutinan, rakkuloiden, haavaumien ja ihoinfektioiden varalta. Kasvot, sukuelimet, peräaukko ja sormien välinen iho ovat erityisen herkkiä saamaan ihoreaktioita paikallisesti käytetystä kloorimetiinistä.

Kohdassa Annostus ja antotapa kerrotaan, miten annoksia muutetaan, jos potilaalla ilmenee ihoreaktioita.

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioita, kuten yksittäisiä anafylaksiatapauksia, on raportoitu kirjallisuudessa kloorimetiinin paikallisten formulaatioiden käytön jälkeen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Ihosyöpä

Hoidettaessa mycosis fungoides -tyypin ihon T-solulymfoomaa ihoon kohdistuvalla lääkityksellä, on todettu sekundaarisia ihosyöpiä. Kloorimetiinin spesifistä osuutta näihin syöpiin ei kuitenkaan ole varmistettu. Potilaita on tarkkailtava ihosyöpien ilmaantumisen varalta kloorimetiinihoidon aikana ja sen käytön lopettamisen jälkeen.

Sekundaarinen altistuminen Ledaga-valmisteelle

Muiden henkilöiden kuin potilaan on vältettävä suoraa ihoaltistusta Ledaga-valmisteelle. Sekundaarisen altistumisen riskejä voivat olla mm. ihoreaktiot, limakalvovauriot ja ihosyövät. Suositeltuja käyttöohjeita on noudatettava sekundaarisen altistumisen ehkäisemiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää propyleeniglykolia ja butyylihydroksitolueenia.

Propyleeniglykoli saattaa aiheuttaa ihoärsytystä.

Butyylihydroksitolueeni saattaa aiheuttaa paikallisia ihoreaktioita (esim. kosketusihottumaa) tai silmä- ja limakalvoärsytystä.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Ledaga-valmistetta ei suositella naisille, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä.

Raskaus

Kloorimetiinin käytöstä raskaana oleville naisille on saatavana vain vähän tietoa.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta systeemisen annon jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ledaga-valmistetta ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kloorimetiini ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneisiin/imeväisiin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois, koska rintaruokittu lapsi voi altistua kloorimetiinille systeemisesti tai paikallisesti ollessaan kosketuksissa äidin ihoon.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai Ledaga-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläintutkimuksissa kloorimetiinin on todettu vaikuttavan haitallisesti koiraiden hedelmällisyyteen systeemisen annon jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän merkitystä kloorimetiiniä paikallisesti saaville ihmisille ei tunneta.

Ledaga-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (n=128 altistui Ledaga-valmisteelle 52 viikon ajan (mediaani)) yleisimmät Ledaga-valmisteen haittavaikutukset olivat ihoon liittyviä: ihotulehdus (54,7 %; esim. ihoärsytys, ihon punoitus, ihottuma, urtikaria, polttava tunne iholla, ihon kipu), kutina (20,3 %), ihoinfektiot (11,7 %), ihon haavautumat ja rakkulat (6,3 %) sekä ihon hyperpigmentaatio (5,5 %). Ihon yliherkkyysreaktioita raportoitiin 2,3 prosentilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutukset taulukkomuodossa

Seuraavassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita on raportoitu Ledaga-valmisteella mycosis fungoides -tyypin ihon T-solulymfooma-potilaita koskevassa aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa. Esiintymistiheydet määriteltiin seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset esitetään vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Iäkkäät potilaat

Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 31 % (79/255) tutkimuspopulaatiosta oli 65 vuotta täyttäneitä. Iäkkäillä potilailla havaittu turvallisuusprofiili oli yhtäpitävä yleisen potilaspopulaation kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Mitään yliannostustapauksia ei raportoitu Ledaga-valmisteen iholle käytön jälkeen kliinisen kehitysohjelman aikana tai myyntiluvan saamisen jälkeen. Yliannostus hoidetaan pesemällä altistunut kohta vedellä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, typpisinappikaasujohdokset, ATC-koodi: L01AA05.

Vaikutusmekanismi

Kloorimetiini on kaksitoimintainen alkyloiva aine, joka estää nopeasti jakautuvia soluja.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ledaga-valmisteen teho ja turvallisuus arvioitiin satunnaistetussa, havainnoijan suhteen sokkoutetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, jonka tavoite oli osoittaa valmiste vähintään samanveroiseksi (tutkimus 201) 260 aikuispotilaalla, joilla oli levinneisyysasteen IA (141), IB (115) ja IIA (4) mycosis fungoides -tyypin ihon T-solulymfooma ja jotka olivat saaneet vähintään yhden aikaisemman ihoon kohdistuvan hoidon. Hyväksyttyjä aikaisempia hoitoja olivat mm. paikalliset kortikosteroidit, valohoito, paikallinen beksaroteeni ja paikallisesti käytetty typpisinappikaasu. Potilaiden ei edellytetty olevan hoitoon reagoimattomia tai aikaisempia hoitoja sietämättömiä. Potilaat ositettiin levinneisyysasteen perusteella (IA vs. IB ja IIA) ja satunnaistettiin sitten saamaan joko Ledaga-valmistetta (vastaa 0,02-prosenttista kloorimetiini HCl:ää) tai vertailuvalmistetta (vaseliinipohjainen 0,02-prosenttinen kloorimetiini-HCL-voide).

Tutkimuksen lääkevalmiste annettiin paikallisesti kerran vuorokaudessa 12 kuukauden ajan. Mikäli ihoreaktioita esiintyi, annostelu voitiin keskeyttää tai sitä voitiin jatkaa harvemmin. Ledaga-valmisteen mediaani päivittäinen käyttö oli 1,8 g. Päivittäinen enimmäiskäyttö tutkimuksessa oli 10,5 g geeliä (ts. 2,1 mg kloorimetiini-HCl:ää).

Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa 201 oli indeksileesion vaikeusasteen kokonaisarviointi (Composite Assessment of Index Lesion Severity, CAILS) -vaste. Arvioinnin suoritti sokkoutettu arvioija. Vaste määritettiin seuraavasti: vähintään 50-prosenttinen paraneminen lähtötason CAILS-pisteytyksestä, mikä vahvistettiin myöhemmällä käynnillä vähintään 4 viikkoa myöhemmin. Täydellinen vaste määritettiin seuraavasti: vahvistettu CAILS-pistemäärä 0. Osittainen vaste määritettiin seuraavasti: lähtötason CAILS-pisteytyksen vähintään 50-prosenttinen aleneminen. Samanveroisuuden ajateltiin tulleen toteen näytetyksi, jos 95 %:n luottamusvälin alaraja vasteiden suhteelle (Ledaga/vertailuvalmiste) oli vähintään 0,75. CAILS-pistemäärää säädettiin poistamalla pigmentointipistemäärä ja yksinkertaistamalla läiskän korkeusskaalaa.

Tärkeänä toissijaisena päätetapahtumana potilaat arvioitiin myös käyttämällä vaikeusasteen painotettua arviointityökalua (Severity Weighted Assessment Tool, SWAT), joka perustui kaikkien leesioiden arviointiin. Vastekriteerit olivat samat kuin CAILS:n suhteen.

Teho arvioitiin tehon suhteen arvioitavissa olevassa (Efficacy Evaluable, EE) populaatiossa, johon sisältyivät kaikki 185 potilasta, joita hoidettiin vähintään 6 kuukautta ilman tärkeitä protokollasta poikkeamisia [taulukko 1], ja Intent-To-Treat (ITT) populaatiossa, joka sisälsi kaikki 260 satunnaistettua potilasta.

Taulukko 1 CAILS ja SWAT-vahvistetut vasteet 12 kuukauden kohdalla tutkimuksessa 201 (tehon suhteen arvioitavissa oleva populaatio)

CAILS = indeksileesion vaikeusasteen kokonaisarviointi; LV = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; PR = osittainen vaste; SWAT = vaikeusasteen painotettu arviointityökalu.

Vastesuhde ja 95 %:n luottamusväli ITT-populaatiossa oli 1,226 (0,974–1,552) CAILS:lle ja 1,017 (0,783–1,321) SWAT:lle. Näin ollen sekä CAILS- että SWAT -vahvistetut yleiset vasteet olivat yhtäpitäviä EE-populaation kanssa.

Keskimääräisten CAILS-pisteiden alenemista havaittiin niinkin varhain kuin 4 viikon kohdalla, ja aleneminen jatkui hoitoa jatkettaessa.

EE-populaatiossa niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saivat vahvistetun vasteen CAILS:n suhteen, oli samankaltainen taudin levinneisyysasteen IA (79,6 %) ja IB–IIA (73,2 %) välillä.

Tulokset muissa toissijaisissa päätetapahtumissa (vaste kehon affisioituneen pinta-alan prosenttiosuutena, aika ensimmäiseen vahvistettuun CAILS-vasteeseen, ensimmäisen vahvistetun CAILS-vasteen kestoaika ja aika taudin etenemiseen) olivat yhtäpitäviä CAILS:n ja SWAT:n tulosten kanssa.

Pieni määrä Ledaga-valmisteella hoidettuja tutkittavia (6,3 %, 8/128) käytti paikallisia kortikosteroideja. Näin ollen Ledaga-valmisteen ja paikallisten kortikosteroidien samanaikaisen käytön turvallisuutta ei ole vielä osoitettu.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa Ledaga-valmisteen käyttöä koskevat tutkimustulokset kaikkien ihon T-solulymfoomaa sairastavien pediatristen potilasryhmien osalta (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet valmisteen käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Potilailla, jotka saivat Ledaga-valmistetta tutkimuksessa 201, ei ollut mitattavissa olevia kloorimetiinipitoisuuksia verinäytteissä, jotka kerättiin 1, 3 ja 6 tunnin kuluttua valmisteen käytöstä päivänä 1, ja ensimmäisen kuukauden käynnillä.

Myöskään potilailla, jotka saivat jatkotutkimuksessa (tutkimuksessa 202) kloorimetiinigeeliä 0,04 %, ei ollut mitattavia määriä kloorimetiiniä tai sen hajoamistuotetta (puolisinappikaasua) verinäytteessä, joka kerättiin 1 tunnin kuluttua valmisteen käytöstä päivänä 1 tai hoidon 2., 4. tai 6. kuukauden kohdalla.

Kloorimetiinin on osoitettu olevan genotoksinen bakteeri-, kasvi- ja nisäkässoluille.Kloorimetiini oli karsinogeeninen rotilla ja hiirillä suoritetuissa karsinogeenisuustutkimuksissa ihonalaisen ja laskimonsisäisen annon jälkeen.

Kloorimetiinin käyttö hiirten iholle annoksella 15 mg/kg korkeintaan 33 viikon ajan johti ihokasvaimiin (levyepiteelisyöpiin ja ihopapilloomaan). Systeemisiä kasvaimia ei raportoitu kloorimetiinin paikallisen käytön jälkeen.

Laskimonsisäisesti annettu kloorimetiini heikensi koiraiden hedelmällisyyttä rotilla, kun annos oli ≥0,25 mg/kg 2 viikon välein 24 viikon ajan. Kirjallisuudessa ei ole raportoitu erityisiä koe-eläintutkimuksia kloorimetiinin vaikutuksesta naaraiden hedelmällisyyteen.

Kloorimetiini aiheutti sikiöiden epämuodostumia hiirillä ja rotilla, kun se annettiin yksittäisinä injektioina 1–2,5 mg/kg. Muita koe-eläimillä havaittuja löydöksiä yksittäisenä injektiona annettuna olivat mm. embryoletaalisuus ja kasvun hidastuminen.

Dietyleeniglykolimonoetyylieetteri, propyleeniglykoli (E 1520), isopropyylialkoholi, glyseroli (E 422), maitohappo (E 270), hydroksipropyyliselluloosa (E 463), natriumkloridi, raseeminen mentoli, dinatriumedetaatti, butyylihydroksitolueeni (E 321).

Ei oleellinen.

Pakastettu putki
5 vuotta pakastimessa (-15 °C – -25 °C).

Sulatuksen jälkeen
60 vuorokautta jääkaapissa (+2 °C – +8 °C).

Ledaga on poistettava jääkaapista juuri ennen käyttöä ja se on palautettava jääkaappiin heti jokaisen käytön jälkeen lapsiturvallisen, läpinäkyvän, suljettavan muovipussin sisällä olevassa laatikossaan.

Avaamaton putki
Säilytä ja kuljeta pakastettuna ( -15 °C – -25 °C) tai kylmässä (+2 °C – +8 °C).

Sulatuksen jälkeen
Säilytä ja kuljeta kylmässä (+2 °C – +8 °C).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LEDAGA geeli
160 mikrog/g (L:ei) 60 g (1374,36 €)

PF-selosteen tieto

Ledaga toimitetaan valkoisessa alumiiniputkilossa, jossa on sisälakkaus ja alumiinisinetti sekä valkoinen polypropyleeninen kierrekorkki. Yksi putkilo sisältää 60 g geeliä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön geeli.

Ledaga on sytotoksinen lääkevalmiste.

Hoitajien on käytettävä kertakäyttöisiä nitriilikäsineitä käsitellessään Ledaga-valmistetta. Potilaiden ja hoitajien on pestävä kädet Ledaga-valmisteen käsittelyn jälkeen.

Ledaga-valmiste on alkoholipohjaista ja helposti syttyvää. Suositeltuja käyttöohjeita on noudatettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Käyttämätön, jääkaapissa säilytetty Ledaga-valmiste on hävitettävä 60 vuorokauden kuluttua yhdessä muovipussin kanssa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte, mukaan lukien muovipussi ja levityksessä käytetyt nitriilikäsineet, on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

LEDAGA geeli
160 mikrog/g 60 g

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Kloorimetiini: Aikuisten varhaisvaiheen mycosis fungoides-tyypin ihon T-solulymfooman paikallishoito erityisin edellytyksin (3067).

L01AA05

07.09.2023