Vertaa PF-selostetta

OLUMIANT tabletti, kalvopäällysteinen 2 mg, 4 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Olumiant 2 mg kalvopäällysteinen tabletti
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2 mg barisitinibia.

Olumiant 4 mg kalvopäällysteinen tabletti
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 4 mg barisitinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Olumiant on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. Olumiant-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa (saatavilla olevat tiedot eri yhdistelmistä, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa nivelreuman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa nivelreuman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Suositeltu Olumiant-annos on 4 mg kerran vuorokaudessa. 2 mg annos kerran vuorokaudessa soveltuu esimerkiksi ≥ 75-vuotiaille potilaille ja saattaa soveltua potilaille, joilla on anamneesissa krooninen tai toistuva infektio. 2 mg annosta kerran vuorokaudessa voidaan harkita myös potilaille, joilla tautiaktiivisuus on saatu pitkäkestoisesti hallintaan 4 mg annoksella kerran vuorokaudessa ja joiden annosta halutaan pienentää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttimäärä on alle 0,5 x 109 solua/l, absoluuttinen neutrofiilimäärä on alle 1 x 109 solua/l tai hemoglobiinipitoisuus on alle 80 g/l. Hoito voidaan aloittaa, kun arvot kohenevat näitä raja-arvoja suuremmiksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta
Suositeltu annos on 2 mg kerran vuorokaudessa, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30–60 ml/min. Olumiant-valmistetta ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Olumiant-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Käyttö yhdessä OAT3:n estäjien kanssa
Suositeltu annos on 2 mg kerran vuorokaudessa, jos potilas käyttää orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3:n) estäjiä, joilla on vahva estopotentiaali, esim. probenesidia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Iäkkäät
Vähintään 75-vuotiaiden potilaiden hoidosta on hyvin niukasti kliinistä kokemusta. Näillä potilailla asianmukainen aloitusannos on 2 mg.

Pediatriset potilaat
Olumiant-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.
Olumiant otetaan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Se voidaan ottaa mihin kellonaikaan tahansa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infektiot

Barisitinibihoidon yhteydessä infektioiden kuten ylähengitystieinfektioiden esiintymistiheys suurenee verrattuna lumehoitoon (ks. kohta Haittavaikutukset). Aiemmin hoitamattomilla potilailla yhdistelmähoito metotreksaatin kanssa suurensi infektioiden esiintymistiheyttä verrattuna pelkkään barisitinibihoitoon. Olumiant-hoidon riskit ja hyödyt on punnittava tarkoin ennen hoidon aloittamista, jos potilaalla on aktiivisia, kroonisia tai toistuvia infektioita (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos infektio syntyy, potilaan vointia on seurattava tarkoin ja Olumiant-hoito on tauotettava, mikäli potilas ei reagoi tavanomaiseen hoitoon. Olumiant-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen ennen infektion paranemista.

Tuberkuloosi
Potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta ennen Olumiant-hoidon aloittamista. Olumiant-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen Olumiant-hoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin hoitamaton, latentti tuberkuloosi.

Veriarvojen poikkeavuudet

Kliinisissä tutkimuksissa alle 1 %:lla potilaista ilmoitettiin absoluuttisen neutrofiilimäärän laskua tasolle < 1 x 109/l, absoluuttisen lymfosyyttimäärän laskua tasolle < 0,5 x 109/l ja hemoglobiinipitoisuuden laskua tasolle < 80 g/l. Hoitoa ei saa aloittaa tai hoito on tauotettava, jos rutiiniseurannassa todetaan, että potilaan absoluuttinen neutrofiilimäärä on < 1 x 109/l, absoluuttinen lymfosyyttimäärä on < 0,5 x 109/l tai hemoglobiinipitoisuus on < 80 g/l (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lymfosytoosin riski on suurentunut iäkkäillä nivelreumapotilailla. Harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu lymfoproliferatiivisia häiriöitä.

Virusten reaktivaatio

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin virusten reaktivaatiota, mm. herpesvirusten reaktivaatiota (esim. vyöruusu, herpes simplex) (ks. kohta Haittavaikutukset). Vyöruusua ilmoitettiin yleisemmin vähintään 65-vuotiailla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin sekä biologisia että tavanomaisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä. Jos potilaalle kehittyy vyöruusu, Olumiant-hoito on tauotettava, kunnes vyöruusu paranee.

Ennen Olumiant-hoidon aloittamista potilaat on seulottava virushepatiittien varalta kliinisten suositusten mukaisella tavalla. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joiden kohdalla oli näyttöä aktiivisesta hepatiitti B- tai hepatiitti C ‑infektiosta. Potilaat, joilla hepatiitti C ‑viruksen vasta-ainetesti oli positiivinen mutta hepatiitti C ‑viruksen RNA-testi negatiivinen, saivat osallistua tutkimuksiin. Tutkimuksiin saivat osallistua myös potilaat, joilla hepatiitti B ‑viruksen pinta-antigeenivasta-ainetesti ja hepatiitti B ‑viruksen ydinantigeenivasta-ainetesti olivat positiiviset mutta hepatiitti B ‑viruksen pinta-antigeenitesti oli negatiivinen. Tällaisia potilaita on seurattava hepatiitti B ‑viruksen (HBV) DNA:n ilmentymisen varalta. Jos HBV:n DNA:ta todetaan, on konsultoitava maksatauteihin erikoistunutta lääkäriä ja selvitettävä, onko hoidon keskeyttäminen aiheellista.

Rokotukset

Barisitinibihoitoa saavien potilaiden reagoinnista elävillä rokotteilla toteutettuihin rokotuksiin ei ole tietoa. Elävien, heikennettyjen rokotteiden anto Olumiant-hoidon aikana tai juuri ennen hoitoa ei ole suositeltavaa. Kaikkien potilaiden rokotukset suositellaan päivittämään ajan tasalle voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti ennen Olumiant-hoidon aloittamista.

Lipidit

Barisitinibihoitoa saaneilla potilailla ilmoitettiin annosriippuvaista veren lipidiarvojen suurenemista verrattuna lumehoitoon (ks. kohta Haittavaikutukset). Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL-kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle. Lipidiarvot on arvioitava noin 12 viikon kuluttua Olumiant-hoidon aloittamisesta. Tämän jälkeen potilaiden hoidossa on noudatettava hyperlipidemian kansainvälisiä kliinisiä hoitosuosituksia. Lipidiarvojen suurenemisen vaikutusta sydän- ja verisuonisairastavuuteen ja -kuolleisuuteen ei ole selvitetty.

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Alle 1 %:lla kliinisten tutkimusten potilaista ilmoitettiin alaniinitransaminaasiarvojen (ALAT) ja aspartaattitransaminaasiarvojen (ASAT) suurenemista ≥ 5 ja ≥ 10 kertaa viitealueen ylärajan (ULN) suuruisiksi. Aiemmin hoitamattomilla potilailla yhdistelmähoito metotreksaatin kanssa johti maksan transaminaasiarvojen suurenemiseen useammin kuin pelkkä barisitinibihoito (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos rutiiniseurannassa todetaan ALAT- tai ASAT-arvojen suurenemista ja epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, Olumiant-hoito tauotetaan, kunnes tämä diagnoosi on suljettu pois.

Maligniteetit

Nivelreumapotilailla on suurentunut maligniteettien, myös lymfoomien, riski. Immunomoduloivat lääkevalmisteet saattavat suurentaa maligniteettien kuten lymfoomien riskiä. Kliinisten tietojen perusteella ei pystytä arvioimaan maligniteettien mahdollista ilmaantuvuutta barisitinibialtistuksen jälkeen. Pitkäaikaisturvallisuutta arvioidaan parhaillaan.

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Barisitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu syviä laskimotukoksia (SLT) ja keuhkoemboliaa (KE). Olumiant-valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, joilla on syvien laskimotukosten ja keuhkoembolian riskitekijöitä, kuten korkea ikä, lihavuus, aiemmin sairastettu SLT/KE, potilaan leikkaus ja immobilisaatio. Jos syvien laskimotukosten/keuhkoembolian kliinisiä oireita ilmenee, Olumiant-hoito pitää lopettaa ja viipymättä arvioida potilaan tila sekä aloittaa tarkoituksenmukainen hoito.

Laboratorioarvojen seuranta

Taulukko 1. Laboratorioarvot ja seurantaohjeet 

Laboratorioarvo

Toiminta

Seurantaohje

Lipidiarvot

Potilaita hoidetaan hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti.

12 viikon kuluttua hoidon aloituksesta ja tämän jälkeen hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti

Absoluuttinen neutrofiilimäärä

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen neutrofiilimäärä on < 1 x 109/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen neutrofiilimäärä korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Ennen hoidon aloittamista ja tämän jälkeen rutiiniseurannan mukaisesti

Absoluuttinen lymfosyyttimäärä

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen lymfosyyttimäärä on < 0,5 x 109/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen lymfosyyttimäärä korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Hemoglobiini (Hb)

Hoito on tauotettava, jos hemoglobiinipitoisuus on < 80 g/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun hemoglobiinipitoisuus korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Maksan transaminaasiarvot

Hoito on tauotettava, jos epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota.

Immunosuppressoivat lääkevalmisteet

Tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden ja muiden Janus-kinaasin (JAK) estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä additiivisen immunosuppressoivan vaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Barisitinibin käytöstä vahvojen immunosuppressoivien lääkevalmisteiden (esim. atsatiopriinin, takrolimuusin, siklosporiinin) kanssa on niukasti tietoa, ja varovaisuus on tarpeen tällaisia yhdistelmiä käytettäessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on raportoitu barisitinibin antoon liittyviä yliherkkyystapauksia. Jos mitään vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita esiintyy, tulee barisitinibi-hoito lopettaa välittömästi.

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Immunosuppressoivat lääkevalmisteet
Yhdistelmähoitoa tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden tai muiden JAK:n estäjien kanssa ei ole tutkittu. Kliinisissä barisitinibitutkimuksissa barisitinibin käyttö yhdessä vahvojen immunosuppressoivien lääkevalmisteiden kuten atsatiopriinin, takrolimuusin tai siklosporiinin kanssa oli rajallista, ja additiivisen immunosuppressoivan vaikutuksen riskiä ei voida sulkea pois (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus barisitinibin farmakokinetiikkaan

Kuljettajaproteiinit
Barisitinibi on in vitro orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OATP3:n), P-glykoproteiinin (P-gp), rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) ja monilääke- ja toksisten aineiden ekstruusioproteiini (MATE) 2-K:n substraatti. Kliinisen farmakologian tutkimuksessa probenesidin (OAT3:n estäjä, jolla on voimakas estopotentiaali) anto suurensi barisitinibin AUC(0-∞)-arvon noin 2-kertaiseksi, mutta ei vaikuttanut tmax- eikä Cmax-arvoon. Näin ollen suositeltu annos potilaille, jotka käyttävät vahvan estopotentiaalin omaavia OAT3:n estäjiä kuten probenesidia, on 2 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Estopotentiaaliltaan heikompien OAT3:n estäjien käyttöä ei ole arvioitu kliinisen farmakologian tutkimuksissa. Aihiolääke leflunomidi muuntuu nopeasti teriflunomidiksi, joka on heikko OAT3:n estäjä ja saattaa siten johtaa barisitinibialtistuksen suurenemiseen. Spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, joten varovaisuus on tarpeen, kun leflunomidia tai teriflunomidia annetaan samanaikaisesti barisitinibin kanssa. Ibuprofeenin ja diklofenaakin (OAT3:n estäjiä) samanaikainen käyttö voi johtaa barisitinibialtistuksen suurenemiseen, mutta niiden OAT3-toiminnan estopotentiaali on probenesidia heikompi eikä kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia siis ole odotettavissa. Barisitinibin käyttö yhdessä siklosporiinin (P-gp:n/BCRP:n estäjä) tai metotreksaatin (useiden kuljettajaproteiinien kuten OATP1B1-, OAT1-, OAT3-, BCRP-, MRP2-, MRP3- ja MRP4-kuljettajaproteiinien substraatti) kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibialtistukseen.

Sytokromi P450 ‑entsyymit
Barisitinibi on in vitro sytokromi P450 ‑entsyymin (CYP) 3A4 substraatti, mutta alle 10 % annoksesta metaboloituu hapettumalla. Kliinisen farmakologian tutkimuksissa barisitinibin anto yhdessä ketokonatsolin (vahva CYP3A:n estäjä) kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibin farmakokinetiikkaan. Barisitinibin anto yhdessä flukonatsolin (keskivahva CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-toiminnan estäjä) tai rifampisiinin (vahva CYP3A:n indusori) kanssa ei muuttanut barisitinibialtistusta kliinisesti merkittävästi.

Mahan pH-arvoon vaikuttavat aineet
Mahan pH-arvon suurentaminen omepratsolilla ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibialtistukseen.

Barisitinibin mahdollinen vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Kuljettajaproteiinit
Barisitinibi ei estänyt in vitro OAT1-, OAT2-, OAT3-, orgaanisten kationien kuljettajaproteiini (OCT) 2-, OATP1B1-, OATP1B3-, BCRP-, MATE1- ja MATE2-K-toimintaa kliinisesti merkittävissä konsentraatiossa. Barisitinibi saattaa olla kliinisesti merkittävä OCT1:n estäjä, toistaiseksi ei kuitenkaan tunneta selektiivisiä OCT1:n substraatteja, joihin kohdistuvia kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia voitaisiin ennakoida. Kliinisen farmakologian tutkimuksissa ei todettu kliinisesti merkittäviä altistuksen muutoksia, kun barisitinibia annettiin yhdessä digoksiinin (P-gp:n substraatti) tai metotreksaatin (useiden kuljettajaproteiinien substraatti) kanssa.

Sytokromi P450 ‑entsyymit
Kliinisen farmakologian tutkimuksissa barisitinibin anto yhdessä simvastatiinin, etinyyliestradiolin tai levonorgestreelin (CYP3A:n substraatteja) kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi näiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan.

Raskaus ja imetys

Raskaus

JAK/STAT-reitin on todettu osallistuvan solujen adheesioon ja solujen polariteettiin, mikä voi vaikuttaa alkion varhaiskehitykseen. Ei ole olemassa riittäviä tietoja barisitinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Barisitinibi oli teratogeeninen rotalla ja kaniinilla. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että suurempia annostuksia käytettäessä barisitinibilla voi olla haitallinen vaikutus luuston kehitykseen in utero.

Olumiant on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan hoidon jälkeen. Jos potilas tulee raskaaksi Olumiant-hoidon aikana, vanhemmille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö barisitinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläintutkimuksista saadut saatavilla olevat farmakodynamiikan/toksikologian tiedot ovat osoittaneet, että barisitinibi erittyy maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea, eikä Olumiant-valmistetta saa käyttää imetyksen aikana. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Olumiant-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläintutkimusten tulokset viittaavat siihen, että barisitinibihoito saattaa heikentää naaraiden hedelmällisyyttä hoidon aikana; hoito ei kuitenkaan vaikuttanut urosten siittiötuotantoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Olumiant-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia, joita esiintyi ≥ 2 %:lla pelkkää Olumiant-hoitoa tai Olumiant-valmisteen ja tavanomaisen synteettisen tautiprosessiin vaikuttavan reumalääkkeen yhdistelmähoitoa saaneista potilaista, olivat LDL-kolesteroliarvojen suurentuminen (33,6 %), ylähengitystieinfektiot (14,7 %) ja pahoinvointi (2,8 %). Olumiant-hoidon aikana ilmoitettiin infektioina mm. vyöruusua.

Haittavaikutustaulukko

Yhteensä 3 464 potilasta sai Olumiant-hoitoa kliinisissä nivelreumatutkimuksissa (4 214 potilasvuotta vastaava altistus). Heistä 2 166 nivelreumapotilasta altistui Olumiant-hoidolle vähintään yhden vuoden ajan. Kuuden lumekontrolloidun tutkimuksen tiedot yhdistettiin (997 potilasta sai 4 mg annoksia kerran vuorokaudessa ja 1070 potilasta sai lumelääkettä) Olumiant-hoidon turvallisuuden vertaamiseksi lumehoitoon 16 viikon ajalta hoidon aloittamisen jälkeen.

Taulukko 2. Haittavaikutukset
Arvioitu esiintymistiheys: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100).

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Infektiot

Ylähengitystieinfektiota

Vyöruusu
Herpes simplexb
Gastroenteriitti
Virtsatieinfektiot
Keuhkokuume

 

Veri ja imukudos

 

Trombosytoosi, > 600 x 109/lc

Neutropenia, < 1 x 109/lc

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperkolesterolemiac

 

Hypertriglyseridemiac

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi

 

Maksa ja sappi

 

ALAT-arvon suureneminen, ≥ 3 x ULNc

ASAT-arvon suureneminen, ≥ 3 x ULNc

Iho ja ihonalainen kudos

 Ihottuma

Akne

Immuunijärjestelmä  Kasvojen turvotus, urtikaria
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina  Keuhkoveritulppa
Verisuonisto  Syvä laskimotukos

Tutkimukset

  

Painon nousu
Kreatiinikinaasiarvon suureneminen, > 5 x ULNc

a Yhdistetty termi (akuutti sinuiitti, epiglottiitti, laryngiitti, nenänielutulehdus, suu-nielukipu, nielutulehdus, faryngotonsilliitti, nuha, sinuiitti, tonsilliitti, trakeiitti, ylähengitystieinfektio).
b Yhdistetty termi (eczema herpeticum, herpes simplex, silmän herpes simplex, suun herpes).
c Mukana laboratorioseurannassa todetut muutokset (ks. teksti jäljempänä).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Pahoinvointi
Aiemmin hoitamattomilla potilailla pahoinvoinnin esiintyminen 52 viikon aikana oli yleisempää metotreksaatti- ja Olumiant-yhdistelmähoitoryhmässä (9,3 %) kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (6,2 %) tai pelkkää Olumiant-hoitoa saaneilla (4,4 %). Pahoinvointia esiintyi eniten ensimmäisten 2 hoitoviikon aikana.

Infektiot
Kontrolloiduissa tutkimuksissa kaikkien infektioiden ilmaantuvuus 16 viikon aikana (≥ 1 tapahtuman kokeneiden potilaiden määrä 100 potilasvuoden altistusta kohti) oli Olumiant-ryhmässä 101 ja lumeryhmässä 83. Useimmat infektiot olivat lieviä tai keskivaikeita. Molempia annoksia arvioineissa tutkimuksissa ilmoitettiin 16 viikon aikana infektioita 31,9 %:lla 4 mg annoksia saaneista, 28,8 %:lla 2 mg annoksia saaneista ja 24,1 %:lla lumeryhmäläisistä. Infektioihin liittyneiden haittavaikutusten ilmoitusprosentit olivat Olumiant- ja lumeryhmissä seuraavat: ylähengitystieinfektiot (14,7 % Olumiant-ryhmässä ja 11,7 % lumeryhmässä), virtsatieinfektiot (3,4 % ja 2,7 %), gastroenteriitti (1,6 % ja 0,8 %), herpes simplex (1,8 % ja 0,7 %) ja vyöruusu (1,4 % ja 0,4 %). Aiemmin hoitamattomilla potilailla ylähengitystieinfektioiden esiintyminen 52 viikon aikana oli yleisempää metotreksaatti- ja Olumiant-yhdistelmähoitoryhmässä (26,0 %) kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (22,9 %) tai pelkkää Olumiant-hoitoa saaneilla (22,0 %). Vakavien infektioiden esiintymistiheys oli Olumiant-ryhmässä (1,1 %) samankaltainen kuin lumeryhmässä (1,2 %). Olumiant-ryhmässä yleisimpiä vakavia infektioita olivat vyöruusu ja selluliitti. Vakavien infektioiden esiintymistiheys pysyi vakaana pitkäaikaisen altistuksen aikana. Vakavien infektioiden kokonaisilmaantuvuus kliinisessä tutkimusohjelmassa oli 3,2 vakavaa infektiota 100 potilasvuotta kohti.

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen
Kontrolloiduissa tutkimuksissa todettiin 16 viikon aikana alaniinitransaminaasiarvojen (ALAT) ja aspartaattitransaminaasiarvojen (ASAT) suurenemista ≥ 3 x viitealueen ylärajan (ULN) suuruisiksi 1,4 %:lla ja 0,8 %:lla Olumiant-hoitoa saaneista ja 1,0 %:lla ja 0,8 %:lla lumehoitoa saaneista. Maksan transaminaasiarvojen suureneminen oli useimmiten oireetonta ja ohimenevää.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla tällaista maksa-arvojen suurenemista esiintyi useammin, jos Olumiant-valmistetta käytettiin yhdessä potentiaalisesti maksatoksisten lääkevalmisteiden kuten metotreksaatin kanssa. 52 viikon aikana tapahtunut ALAT- ja ASAT-arvojen suureneminen tasolle ≥ 3 x ULN oli yleisempää metotreksaatin ja Olumiant-valmisteen yhdistelmähoitoa käytettäessä (7,5 % ja 3,8 %) kuin pelkkää metotreksaattia käytettäessä (2,9 % ja 0,5 %) tai pelkkää Olumiant-hoitoa käytettäessä (1,9 % ja 1,3 %).

ALAT/ASAT-arvojen suurenemisen profiili ja ilmaantuvuus pysyivät vakaana ajan mittaan, myös pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa.

Lipidiarvojen suureneminen
Barisitinibihoidon yhteydessä esiintyi annosriippuvaista lipidiarvojen kuten kokonaiskolesteroli-, triglyseridi-, LDL-kolesteroli- ja HDL-kolesteroliarvojen suurenemista. LDL/HDL-suhde ei muuttunut. Arvojen suurenemista todettiin 12 viikon kohdalla, ja arvot pysyivät tämän jälkeen stabiiilisti lähtötasoa suurempina, myös pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa. Kontrolloiduissa tutkimuksissa todettiin 16 viikon aikana seuraavat esiintymistiheydet Olumiant- ja lumeryhmissä:

  • Kokonaiskolesteroliarvon suureneminen tasolle ≥ 5,17 mmol/l: 49,1 % ja 15,8 %
  • LDL-kolesteroliarvon suureneminen tasolle ≥ 3,36 mmol: 33,6 % ja 10,3 %
  • HDL-kolesteroliarvon suureneminen tasolle ≥ 1,55 mmol: 42,7 % ja 13,8 %
  • Triglyseridiarvon suureneminen tasolle ≥ 5,65 mmol: 0,4 % ja 0,5 %

Molempia annoksia arvioineissa tutkimuksissa havaittiin annosvastesuhde: kokonaiskolesteroliarvon suurenemista tasolle ≥ 5,17 mmol/l ilmoitettiin 16 viikon aikana 48,8 %:lla 4 mg annoksia saaneista, 34,7 %:lla 2 mg annoksia saaneista ja 17,8 %:lla lumeryhmäläisistä.

Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL-kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle.

Kreatiinikinaasi
Kontrolloiduissa tutkimuksissa esiintyi yleisesti kreatiinikinaasiarvojen suurenemista 16 viikon aikana. Arvojen merkittävää suurenemista (> 5 x ULN) todettiin 0,8 %:lla Olumiant-hoitoa saaneista ja 0,3 %:lla lumehoitoa saaneista. Kreatiinikinaasiarvojen suurenemisessa tasolle ≥ 5 x normaali ULN todettiin annosvastesuhde; arvojen suurenemista esiintyi 16 viikon kohdalla 1,5 %:lla 4 mg annoksia saaneista, 0,8 %:lla 2 mg annoksia saaneista ja 0,6 %:lla lumeryhmäläisistä. Tämä oli useimmiten ohimenevää eikä edellyttänyt hoidon lopettamista. Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu vahvistettuja rabdomyolyysitapauksia. Kreatiinikinaasiarvojen suurenemista todettiin 4 viikon kohdalla. Arvot pysyivät tämän jälkeen vakaina ja lähtötasoa suurempina, myös pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa.

Neutropenia
Kontrolloiduissa tutkimuksissa neutrofiiliarvojen pienenemistä tasolle < 1 x 109/l esiintyi 16 viikon aikana 0,3 %:lla Olumiant-hoitoa saaneista ja 0 %:lla lumehoitoa saaneista. Neutrofiiliarvojen pienenemisen ja vakavien infektioiden esiintymisen välillä ei ollut selvää yhteyttä. Kliinisissä tutkimuksissa hoito kuitenkin keskeytettiin, jos absoluuttinen neutrofiiliarvo oli < 1 x 109/l. Neutrofiiliarvojen pienenemisen profiili ja ilmaantuvuus pysyivät vakaina ja arvot ajan mittaan lähtötasoa pienempinä, myös pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa.

Trombosytoosi
Kontrolloiduissa tutkimuksissa trombosyyttiarvojen suurenemista tasolle > 600 x 109/l esiintyi 16 viikon aikana 2,0 %:lla 4 mg Olumiant-hoitoa saaneista ja 1,1 %:lla lumehoitoa saaneista. Trombosyyttiarvojen suurenemisen ja tromboottisten haittatapahtumien välillä ei todettu yhteyttä. Trombosyyttiarvojen suurenemisen profiili ja ilmaantuvuus pysyivät vakaina ja arvot ajan mittaan lähtötasoa suurempina, myös pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa on annettu enintään 40 mg kerta-annoksia ja toistuvina annoksina enintään 20 mg annoksia päivittäin 10 päivän ajan ilman annosta rajoittavaa toksisuutta. Haittatapahtumat vastasivat pienemmillä annoksilla todettuja haittatapahtumia, eikä spesifistä toksisuutta todettu. Terveillä vapaaehtoisilla saadut tiedot 40 mg kerta-annoksen farmakokinetiikasta viittaavat siihen, että oletettavasti yli 90 % annetusta annoksesta eliminoituu 24 tunnissa. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta. Jos haittavaikutuksia kehittyy, potilasta hoidetaan asianmukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA37

Vaikutusmekanismi

Barisitinibi on selektiivinen, reversiibeli Janus-kinaasien 1 ja 2 (JAK1 ja JAK2) estäjä. Eristetyillä entsyymeillä tehdyissä kokeissa barisitinibi esti JAK1:n, JAK2:n, tyrosiinikinaasi 2:n ja JAK3:n toimintaa. IC50-pitoisuudet olivat 5,9 nM (JAK1), 5,7 nM (JAK2), 53 nM (tyrosiinikinaasi 2) ja > 400 nM (JAK3).

Janus-kinaasit (JAK) ovat entsyymejä, jotka välittävät solun pintareseptoreista solunsisäisiä signaaleja useille sytokiineille ja kasvutekijöille, jotka osallistuvat hematopoieesiin, tulehdukseen ja immuunitoimintaan. Solunsisäisessä signalointireitissä JAK-entsyymit fosforyloivat ja aktivoivat STAT-transkriptiotekijöitä (signal transducer and activator of transcription), jotka käynnistävät geenien ilmentymisen solussa. Barisitinibi moduloi näitä signalointireittejä estämällä osittain JAK1- ja JAK2-entsyymitoimintaa, mikä vähentää STAT-transkriptiotekijöiden fosforylaatiota ja aktivoitumista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL-6:n indusoiman STAT3:n fosforylaation esto
Barisitinibin anto johti annosriippuvaiseen IL-6:n indusoiman STAT3:n fosforylaation estoon terveiden henkilöiden kokoveressä. Suurin estovaikutus todettiin 2 tunnin kohdalla lääkkeen annosta, ja tilanne palautui lähelle lähtötasoa 24 tuntiin mennessä.

Immunoglobuliinit
IgG-, IgM-, ja IgA-immunoglobuliinien pitoisuuksien keskiarvot seerumissa pienenivät 12 viikon kuluessa Olumiant-hoidon aloittamisesta ja pysyivät vakaalla, lähtöarvoa pienemmällä tasolla vähintään 104 viikkoon asti. Useimmilla potilailla immunoglobuliinipitoisuudet pysyivät muutoksesta huolimatta normaalilla viitealueella.

Lymfosyytit
Absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvo suureni 1 viikon kuluessa Olumiant-hoidon aloittamisesta, palasi lähtötasolle viikkoon 24 mennessä ja pysyi sitten vakaana vähintään 104 viikkoon asti. Useimmilla potilailla lymfosyyttimäärät pysyivät muutoksesta huolimatta normaalilla viitealueella.

C-reaktiivinen proteiini
Nivelreumapotilailla todettiin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuksien pienenemistä seerumissa jo 1 viikon kuluttua Olumiant-hoidon aloittamisesta. Muutos säilyi koko lääkkeen käytön ajan.

Kreatiniini
Barisitinibi johti seerumin kreatiniinipitoisuuksien suurenemiseen keskimäärin 3,8 µmol/l kahden hoitoviikon jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen. Tämän jälkeen kreatiniinipitoisuudet pysyivät vakaina 104 hoitoviikkoon asti. Ilmiö voi johtua siitä, että barisitinibi estää kreatiniinin erittymistä munuaistubuluksissa. Seerumin kreatiniinipitoisuuteen perustuvat glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) arviot saattavat siis pienentyä hiukan, vaikka varsinaista munuaistoiminnan heikkenemistä ei tapahdu eikä munuaishaittatapahtumia esiinny.

Rokotteita koskeva tutkimus

Barisitinibin vaikutusta inaktivoituja osia sisältävien rokotteiden humoraaliseen vasteeseen arvioitiin tutkimuksessa, jossa stabiilia 2 mg:n tai 4 mg:n barisitinibihoitoa saaneet 106 nivelreumapotilasta saivat inaktivoitua pneumokokki- tai tetanus-rokotetta. Suurin osa näistä potilaista (n = 94) sai samaan aikaan metotreksaattihoitoa. Yhteensä ryhmän pneumokokki-rokotetta saaneista potilaista 68,0 % (95 % lv: 58,4 %, 76,2 %) saavutti riittävän IgG-immuunivasteen. Tetanus-rokotetta saaneista potilaista 43,1 % (95 % lv: 34,0 %, 52,8 %) saavutti riittävän IgG-immuunivasteen.

Kliininen teho

Kerran vuorokaudessa otettavan Olumiant-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin neljässä vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joiden potilailla oli vuoden 2010 ACR/EULAR-kriteereillä diagnosoitu keskivaikea tai vaikea, aktiivinen nivelreuma (ks. taulukko 3). Tutkimukseen voitiin ottaa yli 18-vuotiaita potilaita. Heillä tuli olla lähtötilanteessa vähintään 6 aristavaa ja 6 turvonnutta niveltä. Kaikki potilaat, jotka suorittivat nämä tutkimukset loppuun, saivat siirtyä pitkäkestoiseen jatkotutkimukseen, jossa hoitoa jatkettiin enintään 4 vuotta.

RA-BEGIN-tutkimus, johon osallistuneet potilaat eivät olleet saaneet aiempaa metotreksaattihoitoa, tukee valmisteen käyttöä potilailla, joilla muut tautiprosessiin vaikuttavat reumalääkkeet ovat tuottaneet riittämättömän vasteen tai olleet huonosti siedettyjä (ks. kohta Käyttöaiheet).

Taulukko 3. Kliinisen tutkimuksen yhteenveto

Tutkimuksen nimi (Kesto)

Populaatio

(Määrä)

Hoitoryhmät

Keskeiset tulosmuuttujat (tiivistelmä)

RA-BEGIN
(52 viikkoa)

Ei aiempaa metotreksaattihoitoa1
(584)

  • Olumiant 4 mg x 1
  • Olumiant 4 mg x 1 + metotreksaatti
  • Metotreksaatti
  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 24
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)

RA-BEAM
(52 viikkoa)

Metotreksaatilla riittämätön vaste2
(1305)

  • Olumiant 4 mg x 1
  • Adalimumabi, 40 mg ihon alle 2 viikon välein
  • Lumelääke

Kaikilla potilailla taustahoitona metotreksaatti

  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 12
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)
  • Niveljäykkyys aamuisin

RA-BUILD
(24 viikkoa)

Tavanomaisella reumalääkkeellä riittämätön vaste3
(684)

  • Olumiant 4 mg x 1
  • Olumiant 2 mg x 1
  • Lumelääke

Taustahoitona tavanomainen reumalääke5, jos tavanomainen reumalääke käytössä vakaana annoksena tutkimukseenottohetkellä

  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 12
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Niveljäykkyys aamuisin

RA-BEACON
(24 viikkoa)

TNF:n estäjillä riittämätön vaste4
(527)

  • Olumiant 4 mg x 1
  • Olumiant 2 mg x 1
  • Lumelääke

Taustahoitona tavanomainen reumalääke5

  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 12
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)

Lyhenteet: x 1 = kerran vuorokaudessa; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Simplified Disease Activitity Index; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire‑Disability Index; mTSS = modified Total Sharp Score

1 Potilaat olivat saaneet alle 3 annosta metotreksaattia eivätkä olleet saaneet mitään muita tavanomaisia tai biologisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä.
2 Potilaalla riittämätön vaste metotreksaattiin (+/- muihin tavanomaisiin tautiprosessiin vaikuttaviin reumalääkkeisiin); ei aiempaa biologista lääkitystä.
3 ≥ 1 tavanomainen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke tuottanut potilaalle riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty; ei aiempaa biologista lääkitystä.
4 ≥ 1 biologinen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke (mukaan lukien vähintään 1 TNF:n estäjä) tuottanut potilaalle riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty.
5 Yleisimpiä samanaikaisesti käytettyjä tavanomaisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä olivat metotreksaatti, hydroksiklorokiini, leflunomidi ja sulfasalatsiini.

Kliininen vaste
Kaikissa tutkimuksissa Olumiant 4 mg x 1 ‑hoitoa saaneet saavuttivat tilastollisesti merkitsevästi suuremman ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteen viikolla 12 kuin lume-, metotreksaatti- tai adalimumabihoitoa saaneet (ks. taulukko 4). Teho alkoi kaikilla mittareilla mitattuna nopeasti ja jo viikolla 1 saavutettiin merkitsevästi parempi hoitovaste. Potilailla todettiin jatkuva, pitkäkestoinen hoitovaste; ACR20/50/70-vasteet säilyivät vähintään 2 vuoden ajan, myös pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa.

Olumiant 4 mg ‑hoito paransi merkitsevästi ACR-vasteen kaikkien yksittäisten osa-alueiden tuloksia sekä ainoana lääkkeenä että yhdessä tavanomaisten reumalääkkeiden kanssa käytettynä (mm. aristavien ja turvonneiden nivelten määrät, potilaan ja lääkärin yleisarviot, HAQ-DI, kivun arviointi ja CRP) verrattuna lumehoitoon tai pelkkään metotreksaattihoitoon. RA-BEAM-tutkimuksessa Olumiant-hoidolla saavutettiin merkitsevästi paremmat tulokset kuin adalimumabihoidolla viikoilla 12, 24 ja 52, kun arviointiperusteina käytettiin potilaan ja lääkärin yleisarvioita, HAQ-DI-arvoa, kivun arviointia ja CRP-arvoja.

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa metotreksaatin käyttö ei ollut välttämätöntä, 501 tutkittavaa, jotka oli satunnaistettu saamaan joko 2 mg tai 4 mg barisitinibia, sai taustahoitona metotreksaattia, ja 303 sai muuta tavanomaista tautiprosessiin vaikuttavaa reumalääkettä kuin metotreksaattia (noin puolet yhdessä metotreksaatin kanssa ja puolet ilman metotreksaattia). Näillä tutkittavilla yleisimpiä samanaikaisesti käytettyjä tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä olivat metotreksaatti (79 % potilaista), hydroksiklorokiini (19 %), leflunomidi (11 %) ja sulfasalatsiini (9 %). Merkittäviä teho- ja turvallisuuseroja ei havaittu, kun potilaat ryhmiteltiin alaryhmiin barisitinibin ohella käytetyn reumalääketyypin perusteella.

Remissio ja vähäinen tautiaktiivisuus
Tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus Olumiant 4 mg ‑hoitoa saaneista kuin lume- tai metotreksaattihoitoa saaneista saavutti remission (määritelmä: SDAI ≤ 3,3 ja CDAI ≤ 2,8) viikoilla 12 ja 24 (taulukko 4).

Kaikissa 4 tutkimuksessa merkitsevästi suurempi osuus Olumiant 4 mg -hoitoa saaneista kuin lume- tai metotreksaattihoitoa saaneista saavutti vähäisen tautiaktiivisuuden tai remission (DAS28‑lasko tai DAS28‑hsCRP ≤ 3,2 ja DAS28‑lasko tai DAS28‑hsCRP < 2,6) viikoilla 12 ja 24.

Lumehoitoa paremmat remissioprosentit todettiin jo viikolla 4. Kun pitkäkestoisen jatkotutkimuksen tiedot otettiin huomioon, remissioprosentit ja vähäisen tautiaktiivisuuden prosenttiosuudet säilyivät vähintään 2 vuoden ajan.

Taulukko 4: Vaste, remissio ja fyysinen toimintakyky

Tutkimus

RA-BEGIN

Ei aiempaa metotreksaattihoitoa

RA-BEAM

Metotreksaatilla riittämätön vaste

RA-BUILD

Tavanomaisella reumalääkkeellä riittämätön vaste / huono siedettävyys

RA-BEACON

TNF:n estäjällä riittämätön vaste / huono siedettävyys

Hoito

ryhmä

MTX

OLU 4 mg

OLU 4 mg

+ MTX

Lume

OLU 4 mg

ADA 40 mg 2 viikon välein

Lume

OLU 2 mg

OLU 4 mg

Lume

OLU 2 mg

OLU 4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Viikko 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Viikko 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Viikko 52

56 %

73 %***

73 %***

 

71 %††

62 %

      

ACR50:

Viikko 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Viikko 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Viikko 52

38 %

57 %***

62 %***

 

56 %

47 %

      

ACR70:

Viikko 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Viikko 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Viikko 52

25 %

42 %***

46 %***

 

37 %

31 %

      

DAS28-hsCRP ≤ 3,2:

Viikko 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Viikko 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Viikko 52

38 %

57 %***

63 %***

 

56 %

48 %

      

DAS28-lasko ≤ 3,2:

Viikko 12

15 %

21 %

34 %***

7 %

24 %***

21 %***

7 %

21 %***

22 %***

4 %

13 %**

12 %**

Viikko 24

23 %

36 %**

39 %***

10 %

32 %***

34 %***

10 %

29 %***

32 %***

7 %

11 %

17 %**

Viikko 52

27 %

36 %

45 %***

 

39 %

36 %

      

SDAI  3,3:

Viikko 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Viikko 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Viikko 52

13 %

25 %**

30 %***

 

23 %

18 %

      

CDAI  2,8:

Viikko 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Viikko 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Viikko 52

16 %

25 %*

28 %**

 

22 %

18 %

      

HAQ-DI-pisteiden pienin kliinisesti merkittävä muutos (HAQ-DI-pisteet pienentyneet ≥ 0,30):

Viikko 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Viikko 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Viikko 52

53 %

65 %*

67 %**

 

61 %

55 %

      

Huom. Vasteen saavuttaneiden osuudet kunakin ajankohtana perustuvat kyseiseen hoitoon alun perin satunnaistettujen potilaiden määrään (N). Jos potilas keskeytti tutkimuksen tai sai varahoitoa, tämän jälkeen katsottiin, että hän ei ollut saavuttanut vastetta.

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; MTX = metotreksaatti; OLU = Olumiant
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 verrattuna lumeeseen (RA-BEGIN-tutkimuksessa verrattuna metotreksaattiin).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 verrattuna adalimumabiin.

Radiologinen vaste
Olumiant-hoidon vaikutusta rakenteellisten nivelvaurioiden etenemiseen arvioitiin radiologisesti RA‑BEGIN-, RA‑BEAM- ja RA‑BUILD-tutkimuksissa. Arvioinnissa käytettiin muokattuja Sharpin kokonaispisteitä (mTSS, modified Total Sharp Score) ja tämän mittarin eri osa-alueita, eroosiopisteitä ja nivelraon kaventumispisteitä.

Olumiant 4 mg ‑hoito esti tilastollisesti merkitsevästi rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä (taulukko 5). Eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden analyysitulokset vastasivat kokonaispistemäärien tuloksia. Niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu lainkaan radiologista taudin etenemistä (mTSS-pisteiden muutos ≤ 0), oli Olumiant 4 mg ‑ryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä viikoilla 24 ja 52.

Taulukko 5. Radiologiset muutokset

Tutkimus

RA-BEGIN

Ei aiempaa metotreksaattihoitoa

RA-BEAM

Metotreksaatilla riittämätön vaste

RA-BUILD

Tavanomaisella reumalääkkeellä riittämätön vaste / huono siedettävyys

Hoitoryhmä

MTX

OLU 4 mg

OLU 4 mg

+ MTX

Lumea

OLU 4 mg

ADA 40 mg 2 viikon välein

Lume

OLU 2 mg

OLU 4 mg

mTSS-pisteet, keskimuutos lähtötilanteesta:

Viikko 24

0,61

0,39

0,29*

0,90

0,41***

0,33***

0,70

0,33*

0,15**

Viikko 52

1,02

0,80

0,40**

1,80

0,71***

0,60***

   

Eroosiopisteet, keskimuutos lähtötilanteesta:

Viikko 24

0,47

0,33

0,26*

0,61

0,29***

0,24***

0,47

0,30

0,11**

Viikko 52

0,81

0,55

0,34**

1,23

0,51***

0,42***

   

Nivelraon kaventumispisteet, keskimuutos lähtötilanteesta:

Viikko 24

0,14

0,06

0,03

0,29

0,12**

0,10**

0,23

0,03*

0,04*

Viikko 52

0,21

0,25

0,06

0,58

0,21***

0,19**

   

Potilaat, joilla ei radiologista taudin etenemistäb:

Viikko 24

68 %

76 %

81 %**

70 %

81 %***

83 %***

74 %

72 %

80 %

Viikko 52

66 %

69 %

80 %**

70 %

79 %**

81 %**

   

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; MTX = metotreksaatti; OLU = Olumiant
a Lumehoidon tiedot viikolta 52 perustuvat lineaariseen ekstrapolointiin.
b ”Ei taudin etenemistä” määriteltiin tilanteeksi, jossa mTSS-pisteiden muutos oli ≤ 0.
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 verrattuna lumeeseen (RA-BEGIN-tutkimuksessa verrattuna metotreksaattiin).

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset
Olumiant 4 mg ‑hoidon käyttö joko ainoana hoitona tai yhdessä tavanomaisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden kanssa johti fyysisen toimintakyvyn merkitsevään paranemiseen verrattuna kaikkiin vertailuhoitoihin (lume-, metotreksaatti- ja adalimumabihoitoon), kun mittausperusteena käytettiin HAQ-DI-arvoja viikoilla 12, 24 ja 52. Lisäksi niiden potilaiden osuus, joiden vointi koheni kliinisesti merkittävästi (HAQ-DI ≥ 0,30), oli Olumiant-ryhmässä suurempi kuin lume- tai metotreksaattiryhmissä viikolla 12 (taulukko 4). Potilaiden tilanteen kohenemista todettiin jo viikolla 1, ja RA‑BEGIN- ja RA‑BEAM-tutkimuksissa se säilyi 52 viikkoon asti.

Olumiant 4 mg ‑hoito joko yksin tai yhdessä tavanomaisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden kanssa johti kivun merkitsevään lievittymiseen verrattuna kaikkiin vertailuhoitoihin (lume-, metotreksaatti- ja adalimumabihoitoon), kun mittausperusteena käytettiin VAS-asteikkoa 0–100 viikolla 12. Kivun todettiin lievittyneen tilastollisesti merkitsevästi jo viikolla 1, ja RA‑BEGIN- ja RA‑BEAM-tutkimuksissa tämä säilyi jopa 52 viikkoon asti.

RA‑BEAM- ja RA‑BUILD-tutkimuksissa Olumiant 4 mg -hoito vähensi merkitsevästi aamuisen niveljäykkyyden keston keskiarvoa ja vaikeusastetta verrattuna lume- tai adalimumabihoitoon, kun asiaa arvioitiin päivittäin täytettävillä sähköisillä potilaspäiväkirjoilla 12 viikon ajan.

Olumiant-hoitoa saaneet potilaat ilmoittivat kaikissa tutkimuksissa potilaan raportoiman elämänlaadun paranemista, kun mittarina käytettiin SF‑36-mittarin (Short Form (36) Health Survey) fyysisen osion pisteitä, ja uupumuksen lievittymistä, kun mittarina käytettiin FACIT‑F-pisteitä (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).

Olumiant 4 mg vs. 2 mg
4 mg ja 2 mg annosten tehoerot olivat selvimmät potilailla, joilla biologinen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke oli tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty (RA‑BEACON). Tässä potilasryhmässä todettiin, että Olumiant 4 mg kohensi tilastollisesti merkitsevästi ACR-vasteen eri osa-alueita eli turvonneiden nivelten määrää, aristavien nivelten määrää ja laskoa verrattuna lumehoitoon viikolla 24, kun taas Olumiant 2 mg ei eronnut lumehoidosta. Lisäksi sekä RA‑BEACON- että RA‑BUILD-tutkimuksessa todettiin, että teho alkoi nopeammin ja efektikoko oli yleisesti ottaen suurempi 4 mg annosryhmässä kuin 2 mg annosryhmässä.

Pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa RA‑BEAM-, RA‑BUILD- ja RA‑BEACON-tutkimusten potilaat, joilla saavutettiin pitkäkestoinen vähäinen tautiaktiivisuus tai remissio (CDAI ≤ 10) vähintään 15 kuukauden Olumiant 4 mg x 1 ‑hoidon jälkeen, satunnaistettiin uudelleen kaksoissokkoutetusti suhteessa 1:1 joko jatkamaan hoitoa annoksella 4 mg x 1 tai pienentämään annosta tasolle 2 mg x 1. CDAI-pisteiden perusteella arvioitu vähäinen tautiaktiivisuus tai remissio säilyi valtaosalla potilaista:

  • Viikolla 12: 234/251 (93 %) 4 mg annosta jatkaneista vrt. 207/251 (82 %) pienempään 2 mg annokseen siirtyneistä (p ≤ 0,001)
  • Viikolla 24: 163/191 (85 %) 4 mg annosta jatkaneista vrt. 144/189 (76 %) pienempään 2 mg annokseen siirtyneistä (p ≤ 0,05)
  • Viikolla 48: 57/73 (78 %) 4 mg annosta jatkaneista vrt. 51/86 (59 %) pienempään 2 mg annokseen siirtyneistä (p ≤ 0,05)

Jos vähäinen tautiaktiivisuus tai remissio menetettiin annoksen pienentämisen jälkeen, tauti saatiin valtaosalla potilaista uudelleen hallintaan, kun 4 mg annos otettiin jälleen käyttöön.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Olumiant-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa kroonisessa idiopaattisessa artriitissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kun barisitinibi annettiin suun kautta, todettiin, että systeeminen altistus suureni suhteessa annokseen hoitoannosalueella. Barisitinibin farmakokinetiikka on ajan suhteen lineaarinen.

Imeytyminen

Suun kautta otettu barisitinibi imeytyy nopeasti, ja sen tmax-ajan mediaani on noin 1 tunti (vaihteluväli 0,5–3,0 h) ja absoluuttinen biologinen hyötyosuus noin 79 % (variaatiokerroin [CV] = 3,94 %). Ruoan nauttiminen pienensi altistusta jopa 14 %, pienensi Cmax-arvoa jopa 18 % ja pidensi tmax-aikaa 0,5 h. Lääkkeen anto aterian yhteydessä ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi altistukseen.

Jakautuminen

Laskimoinfuusiona annetun lääkkeen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 76 l, mikä kuvaa barisitinibin jakautuvan kudoksiin. Noin 50 % barisitinibista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Barisitinibin metabolia on CYP3A4-välitteistä, ja on todettu, että alle 10 % annoksesta bio-transformoituu. Plasmassa ei todettu kvantifioitavissa olevia metaboliitteja. Kliinisen farmakologian tutkimuksessa barisitinibi erittyi lähinnä muuttumattomana vaikuttavana aineena virtsaan (69 %) ja ulosteeseen (15 %), ja vain 4 vähäistä hapettumismetaboliittia todettiin (3 virtsassa [noin 5 % annoksesta] ja 1 ulosteessa [noin 1 % annoksesta]). Barisitinibi on CYP3A4:n, OAT3:n, P-gp:n, BCRP:n ja MATE2-K:n substraatti ja saattaa olla kliinisesti merkittävä OCT1-kuljettajaproteiinien estäjä in vitro; kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset näiden kuljettajaproteiinien substraattilääkkeiden kanssa ovat kuitenkin epätodennäköisiä OCT1:n substraatteja lukuun ottamatta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Barisitinibi ei estä kuljettajaproteiinien OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ja MATE2-K toimintaa kliinisesti merkittävissä konsentraatiossa.

Eliminaatio

Barisitinibin tärkein eliminaatioreitti on glomerulussuodatuksen ja aktiivisen sekreetion kautta OAT3-, P-gp-, BCRP- ja MATE2-K-välitteisesti tapahtuva munuaispuhdistuma. Kliinisen farmakologian tutkimuksessa noin 75 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan ja noin 20 % annoksesta poistui ulosteen mukana. Nivelreumapotilailla näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo oli 9,42 l/h (CV = 34,3 %) ja puoliintumisajan keskiarvo 12,5 h (CV = 27,4 %). Vakaassa tilassa Cmax on nivelreumapotilailla 1,4-kertaisesti suurempi ja AUC-arvo 2,0-kertaisesti suurempi kuin terveillä henkilöillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaistoiminnan todettiin vaikuttavan merkitsevästi barisitinibialtistukseen. AUC-arvo oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 1,41-kertainen (90 % luottamusväli [lv] 1,15‑1,74) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 2,22-kertainen (90 % lv 1,81‑2,73) verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Cmax-arvo oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 1,16-kertainen (90 % lv 0,92–1,45) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 1,46-kertainen (90 % lv 1,17–1,83) verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Annossuositukset, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibin farmakokinetiikkaan. Barisitinibin käyttöä ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla.

Iäkkäät

Vähintään 65 vuoden tai vähintään 75 vuoden ikä ei vaikuta barisitinibialtistukseen (Cmax- ja AUC-arvoihin).

Pediatriset potilaat

Barisitinibin turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole vielä vahvistettu pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaiden muut ominaisuudet

Paino, sukupuoli, rotu ja etninen tausta eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi barisitinibin farmakokinetiikkaan. Potilaiden ominaisuuksien keskimääräinen vaikutus farmakokinetiikan parametreihin (AUC- ja Cmax-arvoihin) oli yleensä barisitinibin farmakokinetiikan potilaskohtaisen vaihtelun puitteissa. Annosta ei siis tarvitse muuttaa näiden ominaisuuksien perusteella.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hiirellä, rotalla ja koiralla todettiin lymfosyytti-, eosinofiili- ja basofiilimäärien laskua ja immuunijärjestelmän elinten/kudosten imukudoskatoa. Koiralla todettiin demodikoosiin liittyviä opportunisti-infektioita altistuksilla, jotka olivat ihmisen altistukseen nähden noin 7-kertaisia. Hiirellä, rotalla ja koiralla todettiin veren punasoluarvojen laskua, kun altistus oli noin 6–36 kertaa ihmisen altistuksen suuruinen. Rintalastan kasvulevyn degeneraatiota todettiin joillakin koirilla. Sen ilmaantuvuus oli pieni ja sitä esiintyi myös verrokkieläimillä, mutta sen vaikeusasteessa todettiin annosvastesuhde. Toistaiseksi ei tiedetä, onko ilmiöllä kliinistä merkitystä.

Rotalla ja kaniinilla tehdyissä lisääntymistoksikologian tutkimuksissa barisitinibin todettiin pienentävän sikiöiden kasvua/painoa (ihmisen altistukseen nähden noin 10-kertaisella altistuksella) ja aiheuttavan luuston epämuodostumia (ihmisen altistukseen nähden noin 39-kertaisella altistuksella). Sikiöhaittoja ei todettu, kun altistus oli AUC-arvon perusteella 2-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen.

Uros- ja naarasrotilla toteutetussa yhdistetyssä hedelmällisyystutkimuksessa barisitinibi huononsi yleisiä parittelutuloksia (heikentyneet hedelmällisyys- ja hedelmöittymisindeksit). Naarasrotilla todettiin keltarauhasten ja implantaatiokohtien määrän vähenemistä, implantaatiota edeltävien alkiokuolemien lisääntymistä ja/tai haittoja, jotka kohdistuivat alkioiden eloonjäämiseen kohdussa. Siittiötuotantoon kohdistuneita vaikutuksia ei todettu (histopatologisessa arviossa), eivätkä urosrottien siemenneste/siittiöpäätetapahtumat muuttuneet. Yleisten parittelutulosten huononeminen johtui siis todennäköisesti aineen vaikutuksista naaraisiin.

Barisitinibia erittyi imettävien rottien maitoon. Pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa todettiin pentujen painon laskua 4 kertaa ihmisen altistuksen suuruisella altistuksella ja postnataalisen kuolleisuuden lisääntymistä 21 kertaa ihmisen altistuksen suuruisilla altistuksilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

  • mikrokiteinen selluloosa
  • kroskarmelloosinatrium
  • magnesiumstearaatti
  • mannitoli

Kalvopäällyste

  • punainen rautaoksidi (E172)
  • lesitiini (soija) (E322)
  • makrogoli
  • poly(vinyylialkoholi)
  • talkki
  • titaanidioksidi (E171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OLUMIANT tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 28 fol (959,92 €)
4 mg 28 fol (959,92 €)

PF-selosteen tieto

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni–alumiini-läpipainopakkaukset pahvipakkauksissa, joissa on 14, 28, 35, 56, 84 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia.

Yksittäispakatut polyvinyylikloridi/alumiini/orientoitu polyamidi–alumiini-läpipainopakkaukset pahvipakkauksissa, joissa on 28 x 1 tai 84 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Olumiant 2 mg kalvopäällysteinen tabletti
Hennon vaaleanpunainen, pitkänomainen tabletti, jonka koko on 9,0 x 7,5 mm ja jonka toisella puolella on kaiverrus ”Lilly” ja toisella puolella kaiverrus ”2”.

Olumiant 4 mg kalvopäällysteinen tabletti
Vaaleanpunainen, pyöreä 8,5 mm tabletti, jonka toisella puolella on kaiverrus ”Lilly” ja toisella puolella kaiverrus ”4”.

Tablettien molemmilla puolilla on painauma.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

OLUMIANT tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 28 fol
4 mg 28 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Barisitinibi: Nivelreuman hoito erityisin edellytyksin (293).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Barisitinibi: Aikuisten nivelreuman hoito erityisin edellytyksin (3006).

ATC-koodi

L04AA37

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

22.11.2019

Yhteystiedot

OY ELI LILLY FINLAND AB
Laajalahdentie 23
00330 Helsinki

09 854 5250
www.lilly.fi
medinfo_finland@lilly.com
Lääketietopalvelu puh. 0800-140 240 (ma-pe 9-15)