Vertaa PF-selostetta

OLUMIANT tabletti, kalvopäällysteinen 2 mg, 4 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Olumiant 2 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2 mg barisitinibia.

Olumiant 4 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 4 mg barisitinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Nivelreuma

Barisitinibi on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla vähintään yksi tautiprosessiin vaikuttava reumalääke on tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty. Barisitinibi-valmistetta voidaan käyttää ainoana lääkkeenä tai yhdessä metotreksaatin kanssa (saatavilla olevat tiedot eri yhdistelmistä, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Atooppinen ihottuma

Barisitinibi on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoitoon aikuispotilaille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Pälvikalju

Barisitinibi on tarkoitettu vaikean pälvikaljun hoitoon aikuispotilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka)

Ehto

Valmisteen käyttöaiheissa mainittujen sairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa tämän lääkevalmisteen käyttöaiheina olevien sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Nivelreuma
Suositeltu barisitinibiannos on 4 mg kerran vuorokaudessa. 2 mg annos kerran vuorokaudessa soveltuu esimerkiksi ≥ 75-vuotiaille potilaille ja saattaa soveltua potilaille, joilla on anamneesissa krooninen tai toistuva infektio. 2 mg annosta kerran vuorokaudessa voidaan harkita myös potilaille, joilla tautiaktiivisuus on saatu pitkäkestoisesti hallintaan 4 mg annoksella kerran vuorokaudessa ja joiden annosta halutaan pienentää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Atooppinen ihottuma
Suositeltu barisitinibiannos on 4 mg kerran vuorokaudessa. 2 mg annos kerran vuorokaudessa soveltuu esimerkiksi ≥ 75-vuotiaille potilaille ja saattaa soveltua potilaille, joilla on anamneesissa krooninen tai toistuva infektio. 2 mg annosta kerran vuorokaudessa on harkittava potilaille, joilla tautiaktiivisuus on saatu pitkäkestoisesti hallintaan 4 mg annoksella kerran vuorokaudessa ja joiden annosta halutaan pienentää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Barisitinibia voidaan käyttää yhdessä paikallisesti käytettävien kortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Barisitinibin teho saattaa voimistua, jos samanaikaisesti käytetään paikallisia kortikosteroidivalmisteita (ks. kohta Farmakodynamiikka). Paikallisesti käytettäviä kalsineuriinin estäjiä voidaan käyttää, mutta niiden käyttö on rajattava ainoastaan herkille ihoalueille kuten kasvoille, kaulalle, taivealueille ja sukuelinten alueelle.

Hoidon lopettamista on harkittava potilailla, joilla ei havaita hoitovastetta 8 viikon hoidon jälkeen.

Pälvikalju

Suositeltu barisitinibiannos on 4 mg kerran vuorokaudessa. 2 mg annos kerran vuorokaudessa saattaa soveltua esimerkiksi ≥ 75-vuotiaille potilaille ja potilaille, joilla on anamneesissa krooninen tai toistuva infektio. 2 mg annosta kerran vuorokaudessa voidaan harkita myös potilaille, joilla tautiaktiivisuus on saatu pitkäkestoisesti hallintaan 4 mg annoksella kerran vuorokaudessa ja joiden annosta halutaan pienentää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vakaan vasteen saavuttamisen jälkeen suositellaan hoidon jatkamista vähintään usean kuukauden ajan relapsin välttämiseksi. Hoidon hyöty-riskisuhde on arvioitava uudelleen säännöllisesti yksilöllisen tarpeen mukaan.

Hoidon lopettamista on harkittava potilailla, joilla ei havaita hoitovastetta 36 viikon hoidon jälkeen.

Hoidon aloitus
Hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaan absoluuttinen lymfosyyttimäärä on alle 0,5 x 109 solua/l, absoluuttinen neutrofiilimäärä on alle 1 x 109 solua/l tai hemoglobiinipitoisuus on alle 80 g/l. Hoito voidaan aloittaa, kun arvot kohenevat näitä raja-arvoja suuremmiksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Käyttö yhdessä OAT3:n estäjien kanssa
Suositeltu annos on 2 mg kerran vuorokaudessa, jos potilas käyttää orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3:n) estäjiä, joilla on vahva estopotentiaali, esim. probenesidia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Suositeltu annos on 2 mg kerran vuorokaudessa, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30–60 ml/min. Barisitinibia ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Barisitinibia ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät
Vähintään 75-vuotiaiden potilaiden hoidosta on hyvin niukasti kliinistä kokemusta. Näillä potilailla asianmukainen aloitusannos on 2 mg.

Pediatriset potilaat
Barisitinibin turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Barisitinibi otetaan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Se voidaan ottaa mihin kellonaikaan tahansa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Raskaus (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infektiot

Barisitinibihoidon yhteydessä infektioiden kuten ylähengitystieinfektioiden esiintymistiheys suurenee verrattuna lumehoitoon (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa yhdistelmähoito metotreksaatin kanssa suurensi infektioiden esiintymistiheyttä verrattuna pelkkään barisitinibihoitoon.

Barisitinibihoidon riskit ja hyödyt on punnittava tarkoin ennen hoidon aloittamista, jospotilaalla on aktiivisia, kroonisia tai toistuvia infektioita (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos infektio syntyy, potilaan vointia on seurattava tarkoin ja hoito on tauotettava, mikäli potilas ei reagoi tavanomaiseen hoitoon. Hoitoa ei saa aloittaa uudelleen ennen infektion paranemista.

Tuberkuloosi
Potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta ennen hoidon aloittamista. Barisitinibia ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen hoidon aloittamista, jos potilaalla on aiemmin hoitamaton, latentti tuberkuloosi.

Veriarvojen poikkeavuudet

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin absoluuttisen neutrofiilimäärän laskua tasolle < 1 x 109/l, absoluuttisen lymfosyyttimäärän laskua tasolle < 0,5 x 109/l ja hemoglobiinipitoisuuden laskua tasolle < 80 g/l.

Hoitoa ei saa aloittaa tai hoito on tauotettava, jos rutiiniseurannassa todetaan, että potilaan absoluuttinen neutrofiilimäärä on < 1 x 109/l, absoluuttinen lymfosyyttimäärä on < 0,5 x 109/l tai hemoglobiinipitoisuus on < 80 g/l (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lymfosytoosin riski on suurentunut iäkkäillä nivelreumapotilailla. Harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu lymfoproliferatiivisia häiriöitä.

Virusten reaktivaatio

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin virusten reaktivaatiota, mm. herpesvirusten reaktivaatiota (esim. vyöruusu, herpes simplex) (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa vyöruusua ilmoitettiin yleisemmin vähintään 65-vuotiailla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin sekä biologisia että tavanomaisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä. Jos potilaalle kehittyy vyöruusu, barisitinibihoito on tauotettava, kunnes vyöruusu paranee.

Ennen barisitinibihoidon aloittamista potilaat on seulottava virushepatiittien varalta kliinisten suositusten mukaisella tavalla. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joiden kohdalla oli näyttöä aktiivisesta hepatiitti B- tai hepatiitti C ‑infektiosta. Potilaat, joilla hepatiitti C ‑viruksen vasta-ainetesti oli positiivinen mutta hepatiitti C ‑viruksen RNA-testi negatiivinen, saivat osallistua tutkimuksiin. Tutkimuksiin saivat osallistua myös potilaat, joilla hepatiitti B ‑viruksen pinta-antigeenivasta-ainetesti ja hepatiitti B ‑viruksen ydinantigeenivasta-ainetesti olivat positiiviset mutta hepatiitti B ‑viruksen pinta-antigeenitesti oli negatiivinen. Tällaisia potilaita on seurattava hepatiitti B ‑viruksen (HBV) DNA:n ilmentymisen varalta. Jos HBV:n DNA:ta todetaan, on konsultoitava maksatauteihin erikoistunutta lääkäriä ja selvitettävä, onko hoidon keskeyttäminen aiheellista.

Rokotukset

Barisitinibihoitoa saavien potilaiden reagoinnista elävillä rokotteilla toteutettuihin rokotuksiin ei ole tietoa. Elävien, heikennettyjen rokotteiden anto barisitinibihoidon aikana tai juuri ennen hoitoa ei ole suositeltavaa. Kaikkien potilaiden rokotukset suositellaan päivittämään ajan tasalle voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti ennen barisitinibihoidon aloittamista.

Lipidit

Barisitinibihoitoa saaneilla potilailla ilmoitettiin annosriippuvaista veren lipidiarvojen suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset). Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL (low density lipoprotein) -kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle. Lipidiarvot on arvioitava noin 12 viikon kuluttua barisitinibihoidon aloittamisesta. Tämän jälkeen potilaiden hoidossa on noudatettava hyperlipidemian kansainvälisiä kliinisiä hoitosuosituksia.

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen

Barisitinibihoitoa saaneilla potilailla ilmoitettiin annosriippuvaista alaniinitransaminaasiarvojen (ALAT) ja aspartaattitransaminaasiarvojen (ASAT) suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin ALAT- ja ASAT-arvojen suurenemista ≥ 5 ja ≥ 10 kertaa viitevälin ylärajan (ULN) suuruisiksi. Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa yhdistelmähoito metotreksaatin kanssa johti maksan transaminaasiarvojen suurenemiseen useammin kuin pelkkä barisitinibihoito (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos rutiiniseurannassa todetaan ALAT- tai ASAT-arvojen suurenemista ja epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota, hoito tauotetaan, kunnes tämä diagnoosi on suljettu pois.

Maligniteetit

Nivelreumapotilailla on suurentunut maligniteettien, myös lymfoomien, riski. Immunomoduloivat lääkevalmisteet saattavat suurentaa maligniteettien kuten lymfoomien riskiä. Kliinisten tietojen perusteella ei pystytä arvioimaan maligniteettien mahdollista ilmaantuvuutta barisitinibialtistuksen jälkeen. Pitkäaikaisturvallisuutta arvioidaan parhaillaan.

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Barisitinibia saaneilla potilailla on ilmoitettu syviä laskimotukoksia (SLT) ja keuhkoemboliaa (KE) (ks. kohta Haittavaikutukset). Barisitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on syvien laskimotukosten ja keuhkoembolian riskitekijöitä, kuten korkea ikä, lihavuus, aiemmin sairastettu SLT/KE, potilaan leikkaus ja immobilisaatio. Jos syvien laskimotukosten/keuhkoembolian kliinisiä oireita ilmenee, hoito pitää lopettaa ja viipymättä arvioida potilaan tila sekä aloittaa tarkoituksenmukainen hoito.

Laboratorioarvojen seuranta

Taulukko 1. Laboratorioarvot ja seurantaohjeet

Laboratorioarvo

Toiminta

Seurantaohje

Lipidiarvot

Potilaita hoidetaan hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti.

12 viikon kuluttua hoidon aloituksesta ja tämän jälkeen hyperlipidemian kansainvälisten kliinisten hoitosuositusten mukaisesti

Absoluuttinen neutrofiilimäärä

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen neutrofiilimäärä on < 1 x 109/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen neutrofiilimäärä korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Ennen hoidon aloittamista ja tämän jälkeen rutiiniseurannan mukaisesti

Absoluuttinen lymfosyyttimäärä

Hoito on tauotettava, jos absoluuttinen lymfosyyttimäärä on < 0,5 x 109/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun absoluuttinen lymfosyyttimäärä korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Hemoglobiini (Hb)

Hoito on tauotettava, jos hemoglobiinipitoisuus on < 80 g/l. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun hemoglobiinipitoisuus korjautuu tätä raja-arvoa suuremmaksi.

Maksan transaminaasiarvot

Hoito on tauotettava, jos epäillään lääkkeen aiheuttamaa maksavauriota.

Immunosuppressoivat lääkevalmisteet

Tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden, biologisten immunomodulaattorien ja muiden Janus-kinaasin (JAK) estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella, sillä additiivisen immunosuppressoivan vaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Nivelreuman hoidossa barisitinibin käytöstä vahvojen immunosuppressoivien lääkevalmisteiden (esim. atsatiopriinin, takrolimuusin, siklosporiinin) kanssa on niukasti tietoa, ja varovaisuus on tarpeen tällaisia yhdistelmiä käytettäessä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Atooppisen ihottuman ja pälvikaljun hoidossa käyttöä yhdessä siklosporiinin tai muiden voimakkaiden immunosuppressanttien kanssa ei ole tutkittu, eikä samanaikaista käyttöä suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on raportoitu barisitinibin antoon liittyviä yliherkkyystapauksia. Jos mitään vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita esiintyy, tulee hoito lopettaa välittömästi.

Divertikuliitti

Kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisistä lähteistä on ilmoitettu divertikuliittitapauksia ja maha-suolikanavan perforaatiota (ks. kohta Haittavaikutukset). Barisitinibia on käytettävä varoen potilailla, joilla on divertikuliitti, ja etenkin potilailla, joille annetaan samaan aikaan pitkäaikaista hoitoa sellaisilla lääkevalmisteilla, joiden yhteydessä divertikuliitin riski on suurentunut. Tällaisia lääkkeitä ovat ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet, kortikosteroidit ja opioidit. Potilaat, joille ilmaantuu uusia vatsan alueen ongelmiin viittaavia merkkejä ja oireita, on tutkittava nopeasti, jotta divertikuliitti tai maha-suolikanavan perforaatio voitaisiin tunnistaa varhain.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Immunosuppressoivat lääkevalmisteet
Yhdistelmähoitoa tautiprosessiin vaikuttavien biologisten reumalääkkeiden, biologisten immunomodulaattoreiden tai muiden JAK:n estäjien kanssa ei ole tutkittu. Kliinisissä tutkimuksissa barisitinibin käyttö nivelreuman hoidossa yhdessä vahvojen immunosuppressoivien lääkevalmisteiden kuten atsatiopriinin, takrolimuusin tai siklosporiinin kanssa oli rajallista, ja additiivisen immunosuppressoivan vaikutuksen riskiä ei voida sulkea pois. Atooppisen ihottuman ja pälvikaljun hoidossa valmisteen käyttöä yhdessä siklosporiinin tai muiden voimakkaiden immunosuppressanttien kanssa ei ole arvioitu, eikä samanaikaista käyttöä suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus barisitinibin farmakokinetiikkaan

Kuljettajaproteiinit
Barisitinibi on in vitro orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OATP3:n), P-glykoproteiinin (P-gp), rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) ja monilääke- ja toksisten aineiden ekstruusioproteiini (MATE) 2-K:n substraatti. Kliinisen farmakologian tutkimuksessa probenesidin (OAT3:n estäjä, jolla on voimakas estopotentiaali) anto suurensi barisitinibin AUC(0-∞)-arvon noin 2-kertaiseksi, mutta ei vaikuttanut tmax- eikä Cmax-arvoon. Näin ollen suositeltu annos potilaille, jotka käyttävät vahvan estopotentiaalin omaavia OAT3:n estäjiä kuten probenesidia, on 2 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Estopotentiaaliltaan heikompien OAT3:n estäjien käyttöä ei ole arvioitu kliinisen farmakologian tutkimuksissa. Aihiolääke leflunomidi muuntuu nopeasti teriflunomidiksi, joka on heikko OAT3:n estäjä ja saattaa siten johtaa barisitinibialtistuksen suurenemiseen. Spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, joten varovaisuus on tarpeen, kun leflunomidia tai teriflunomidia annetaan samanaikaisesti barisitinibin kanssa. Ibuprofeenin ja diklofenaakin (OAT3:n estäjiä) samanaikainen käyttö voi johtaa barisitinibialtistuksen suurenemiseen, mutta niiden OAT3-toiminnan estopotentiaali on probenesidia heikompi eikä kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia siis ole odotettavissa. Barisitinibin käyttö yhdessä siklosporiinin (P-gp:n/BCRP:n estäjä) tai metotreksaatin (useiden kuljettajaproteiinien kuten OATP1B1-, OAT1-, OAT3-, BCRP-, MRP2-, MRP3- ja MRP4-kuljettajaproteiinien substraatti) kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibialtistukseen.

Sytokromi P450 ‑entsyymit
Barisitinibi on in vitro sytokromi P450 ‑entsyymin (CYP) 3A4 substraatti, mutta alle 10 % annoksesta metaboloituu hapettumalla. Kliinisen farmakologian tutkimuksissa barisitinibin anto yhdessä ketokonatsolin (vahva CYP3A:n estäjä) kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibin farmakokinetiikkaan. Barisitinibin anto yhdessä flukonatsolin (keskivahva CYP3A/CYP2C19/CYP2C9-toiminnan estäjä) tai rifampisiinin (vahva CYP3A:n indusori) kanssa ei muuttanut barisitinibialtistusta kliinisesti merkittävästi.

Mahan pH-arvoon vaikuttavat aineet
Mahan pH-arvon suurentaminen omepratsolilla ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibialtistukseen.

Barisitinibin mahdollinen vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Kuljettajaproteiinit
Barisitinibi ei estänyt in vitro OAT1-, OAT2-, OAT3-, orgaanisten kationien kuljettajaproteiini (OCT) 2-, OATP1B1-, OATP1B3-, BCRP-, MATE1- ja MATE2-K-toimintaa kliinisesti merkittävissä konsentraatiossa. Barisitinibi saattaa olla kliinisesti merkittävä OCT1:n estäjä, toistaiseksi ei kuitenkaan tunneta selektiivisiä OCT1:n substraatteja, joihin kohdistuvia kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia voitaisiin ennakoida. Kliinisen farmakologian tutkimuksissa ei todettu kliinisesti merkittäviä altistuksen muutoksia, kun barisitinibia annettiin yhdessä digoksiinin (P-gp:n substraatti) tai metotreksaatin (useiden kuljettajaproteiinien substraatti) kanssa.

Sytokromi P450 ‑entsyymit
Kliinisen farmakologian tutkimuksissa barisitinibin anto yhdessä simvastatiinin, etinyyliestradiolin tai levonorgestreelin (CYP3A:n substraatteja) kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi näiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan.

Raskaus ja imetys

Raskaus

JAK/STAT-reitin on todettu osallistuvan solujen adheesioon ja solujen polariteettiin, mikä voi vaikuttaa alkion varhaiskehitykseen. Ei ole olemassa riittäviä tietoja barisitinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Barisitinibi oli teratogeeninen rotalla ja kaniinilla. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että suurempia annoksia käytettäessä barisitinibilla voi olla haitallinen vaikutus luuston kehitykseen in utero.

Barisitinibi on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan hoidon jälkeen. Jos potilas tulee raskaaksi barisitinibihoidon aikana, vanhemmille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö barisitinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläintutkimuksista saadut saatavilla olevat farmakodynamiikan/toksikologian tiedot ovat osoittaneet, että barisitinibi erittyy maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea, eikä barisitinibia saa käyttää imetyksen aikana. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko barisitinibihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläintutkimusten tulokset viittaavat siihen, että barisitinibihoito saattaa heikentää naaraiden hedelmällisyyttä hoidon aikana; hoito ei kuitenkaan vaikuttanut urosten siittiötuotantoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Barisitinibilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja barisitinibin haittavaikutuksia ovat LDL-kolesteroliarvojen suurentuminen (26,0 %), ylähengitystieinfektiot (16,9 %), päänsärky (5,2 %), herpes simplex (3,2 %) ja virtsatieinfektiot (2,9 %). Nivelreumapotilailla esiintyi melko harvoin vakavaa keuhkokuumetta ja vakavaa vyöruusua.

Haittavaikutustaulukko

Arvioitu esiintymistiheys: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Ellei toisin mainita, taulukossa 2 mainittavat esiintymistiheydet perustuvat kliinisissä tutkimuksissa ja/tai markkinoille tulon jälkeen ilmoitettuihin nivelreuman, atooppisen ihottuman ja pälvikaljun hoidon yhdistettyihin tietoihin; jos esiintymistiheydet eroavat käyttöaiheissa merkittävästi, asia mainitaan alaviitteessä taulukon alla.

Taulukko 2. Haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Infektiot

Ylähengitystieinfektiot

Vyöruusub
Herpes simplex
Gastroenteriitti
Virtsatieinfektiot
Keuhkokuumed
Karvatuppitulehdusg

 

Veri ja imukudos

 

Trombosytoosi,
> 600 x 109/la, d 

Neutropenia, < 1 x 109/la

Immuunijärjestelmä  Kasvojen turvotus
Urtikaria

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyperkolesterolemiaa

 

Hypertriglyseridemiaa

Hermosto Päänsärky 
Verisuonisto  Syvä laskimotukosb
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina  Keuhkoveritulppaf

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointid
Vatsakipud

Divertikuliitti

Maksa ja sappi

 

ALAT-arvon suureneminen, ≥ 3 x ULNa, d

ASAT-arvon suureneminen, ≥ 3 x ULNa,e

Iho ja ihonalainen kudos

 Ihottuma
Aknec

 

Tutkimukset

 Kreatiinikinaasiarvon suureneminen, > 5 x ULNa, c

Painon nousu


a Mukana laboratorioseurannassa todetut muutokset (ks. teksti jäljempänä).

b Vyöruusun ja syvän laskimotukoksen esiintymistiheydet perustuvat kliinisiin nivelreumatutkimuksiin.

c Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa aknea ja tasolle > 5 x viitevälin yläraja suurentuneita kreatiinikinaasipitoisuuksia esiintyi melko harvoin.

d Atooppista ihottumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa pahoinvointia ja tasolle ≥ 3 x viitevälin yläraja suurentuneita ALAT-arvoja esiintyi melko harvoin. Pälvikaljua koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa vatsakipua esiintyi melko harvoin. Atooppista ihottumaa ja pälvikaljua koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa keuhkokuumetta ja trombosytoosia (> 600 x 109 solua/l) esiintyi melko harvoin.

e Pälvikaljua koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa tasolle ≥ 3 x viitevälin yläraja suurentuneita ASAT‑arvoja esiintyi usein.

f Keuhkoveritulpan esiintymistiheys perustuu nivelreumaa ja atooppista ihottumaa koskeneisiin kliinisiin tutkimuksiin.

g Karvatuppitulehdusta havaittiin pälvikaljuutta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa. Tulehdus esiintyi yleensä päänahan alueella, jolla tapahtui hiusten takaisinkasvua.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Ruoansulatuselimistö
Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa aiemmin hoitamattomilla potilailla pahoinvoinnin esiintyminen 52 viikon aikana oli yleisempää metotreksaatti- ja barisitinibiyhdistelmähoitoryhmässä (9,3 %) kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (6,2 %) tai pelkkää barisitinibihoitoa saaneilla (4,4 %). Nivelreuman, atooppisen ihottuman ja pälvikaljun kliinisistä tutkimuksista saatujen yhdistettyjen tietojen perusteella pahoinvointia esiintyi eniten ensimmäisten 2 hoitoviikon aikana. Vatsakipu oli yleensä lievää ja ohimenevää, eikä siihen liittynyt ruoansulatuskanavan infektioperäisiä eikä tulehduksellisia häiriöitä, eivätkä tapaukset johtaneet hoidon keskeyttämiseen.

Infektiot

Nivelreuman, atooppisen ihottuman ja pälvikaljun kliinisistä tutkimuksista saatujen yhdistettyjen tietojen perusteella useimmat infektiot olivat lieviä tai keskivaikeita. Molempia annoksia arvioineissa tutkimuksissa infektioita ilmoitettiin 31,0 %:lla 4 mg:n annoksia saaneista, 25,7 %:lla 2 mg:n annoksia saaneista ja 26,7 %:lla lumeryhmäläisistä. Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa yhdistelmähoito metotreksaatin kanssa lisäsi infektioiden esiintymistiheyttä verrattuna pelkkään barisitinibihoitoon. Vyöruusun esiintymistiheys oli yleinen nivelreumassa, hyvin harvinainen atooppisessa ihottumassa ja melko harvinainen pälvikaljussa. Atooppisen ihottuman kliinisissä tutkimuksissa antibioottihoitoa edellyttäneitä ihoinfektioita esiintyi vähemmän barisitinibiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Vakavien infektioiden esiintymistiheys oli samanlainen barisitinibilla ja lumelääkkeellä. Vakavien infektioiden esiintymistiheys pysyi vakaana pitkäaikaisen altistuksen aikana. Vakavien infektioiden kokonaisilmaantuvuus kliinisessä tutkimusohjelmassa oli nivelreumassa 3,2 vakavaa infektiota 100:aa potilasvuotta kohti, atooppisessa ihottumassa 2,1 vakavaa infektiota 100:aa potilasvuotta kohti ja pälvikaljussa 0,8 vakavaa infektiota 100:aa potilasvuotta kohti. Nivelreumapotilailla esiintyi melko harvoin vakavaa keuhkokuumetta ja vakavaa vyöruusua.

Maksan transaminaasiarvojen suureneminen
Annosriippuvaista ALAT- ja ASAT-arvojen suurenemista ilmoitettiin yli 16 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa. ALAT-/ASAT-arvojen keskimääräinen suureneminen pysyi stabiilina ajan mittaan. Useimmissa tapauksissa maksan transaminaasiarvojen suureneminen ≥ 3 x viitevälin ylärajan oli oireetonta ja ohimenevää.

Nivelreumapotilailla barisitinibin käyttäminen potentiaalisesti maksatoksisten lääkevalmisteiden, kuten metotreksaatin, kanssa johti useammin näiden arvojen suurenemiseen.

Lipidiarvojen suureneminen
Nivelreuman, atooppisen ihottuman ja pälvikaljun kliinisistä tutkimuksista saatujen yhdistettyjen tietojen perusteella barisitinibihoidon yhteydessä esiintyi annosriippuvaista lipidiarvojen kuten kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja HDL (high density lipoprotein) -kolesteroliarvojen suurenemista. LDL/HDL-suhde ei muuttunut. Arvojen suurenemista todettiin 12 viikon kohdalla, ja arvot pysyivät tämän jälkeen stabiilisti lähtötasoa suurempina, myös pitkäkestoisessa nivelreuman jatkotutkimuksessa. Kokonaiskolesterolin ja LDL-kolesterolin keskiarvot suurenivat viikolle 52 asti atooppista ihottumaa tai pälvikaljua sairastavilla potilailla. Kliinisissä nivelreumatutkimuksissa barisitinibihoito yhdistettiin annosriippuvaiseen triglyseridiarvojen suurenemiseen. Triglyseridiarvot eivät suurentuneet atooppisen ihottuman ja pälvikaljun kliinisissä tutkimuksissa.

Statiinihoito pienensi suurentuneet LDL-kolesteroliarvot hoitoa edeltävälle tasolle.

Kreatiinikinaasi
Barisitinibihoito yhdistettiin annosriippuvaiseen kreatiinikinaasiarvojen suurenemiseen. Kreatiinikinaasin keskiarvo oli suurentunut viikon 4 kohdalla, ja arvot pysyivät tämän jälkeen lähtötasoa suurempina. Kaikissa käyttöaiheissa kreatiinikinaasiarvojen suureneminen tasolle ≥ 5 x normaali viitevälin yläraja, oli useimmiten ohimenevää eikä edellyttänyt hoidon lopettamista.

Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu vahvistettuja rabdomyolyysitapauksia.

Neutropenia
Neutrofiilimäärän keskiarvon pienenemistä todettiin 4 viikon kohdalla ja arvot pysyivät lähtötasoa matalampina ajan mittaan. Neutropenian ja vakavien infektioiden esiintymisen välillä ei ollut selvää yhteyttä. Kliinisissä tutkimuksissa hoito kuitenkin keskeytettiin, jos absoluuttinen neutrofiiliarvo oli < 1 x 109/l.

Trombosytoosi
Annosriippuvaista trombosyyttimäärän keskiarvojen suurenemista havaittiin ja se pysyi vakaana, lähtötasoa suurempana ajan mittaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa on annettu enintään 40 mg kerta-annoksia ja toistuvina annoksina enintään 20 mg annoksia päivittäin 10 päivän ajan ilman annosta rajoittavaa toksisuutta. Spesifistä toksisuutta ei todettu. Terveillä vapaaehtoisilla saadut tiedot 40 mg kerta-annoksen farmakokinetiikasta viittaavat siihen, että oletettavasti yli 90 % annetusta annoksesta eliminoituu 24 tunnissa. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta. Jos haittavaikutuksia kehittyy, potilasta hoidetaan asianmukaisesti.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA37

Vaikutusmekanismi

Barisitinibi on selektiivinen, reversiibeli Janus-kinaasien 1 ja 2 (JAK1 ja JAK2) estäjä. Eristetyillä entsyymeillä tehdyissä kokeissa barisitinibi esti JAK1:n, JAK2:n, tyrosiinikinaasi 2:n ja JAK3:n toimintaa. IC50-pitoisuudet olivat 5,9 nM (JAK1), 5,7 nM (JAK2), 53 nM (tyrosiinikinaasi 2) ja > 400 nM (JAK3).

Janus-kinaasit (JAK) ovat entsyymejä, jotka välittävät solun pintareseptoreista solunsisäisiä signaaleja useille sytokiineille ja kasvutekijöille, jotka osallistuvat hematopoieesiin, tulehdukseen ja immuunitoimintaan. Solunsisäisessä signalointireitissä JAK-entsyymit fosforyloivat ja aktivoivat STAT-transkriptiotekijöitä (signal transducer and activator of transcription), jotka käynnistävät geenien ilmentymisen solussa. Barisitinibi moduloi näitä signalointireittejä estämällä osittain JAK1- ja JAK2-entsyymitoimintaa, mikä vähentää STAT-transkriptiotekijöiden fosforylaatiota ja aktivoitumista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

IL-6:n indusoiman STAT3:n fosforylaation esto
Barisitinibin anto johti annosriippuvaiseen IL-6:n indusoiman STAT3:n fosforylaation estoon terveiden henkilöiden kokoveressä. Suurin estovaikutus todettiin 2 tunnin kohdalla lääkkeen annosta, ja tilanne palautui lähelle lähtötasoa 24 tuntiin mennessä.

Immunoglobuliinit
IgG-, IgM-, ja IgA-immunoglobuliinien pitoisuuksien keskiarvot seerumissa pienenivät 12 viikon kuluessa barisitinibihoidon aloittamisesta ja pysyivät vakaalla, lähtöarvoa pienemmällä tasolla vähintään 104 viikkoon asti. Useimmilla potilailla immunoglobuliinipitoisuudet pysyivät muutoksesta huolimatta normaalilla viitealueella.

Lymfosyytit
Absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvo suureni 1 viikon kuluessa barisitinibihoidon aloittamisesta, palasi lähtötasolle viikkoon 24 mennessä ja pysyi sitten vakaana vähintään 104 viikkoon asti. Useimmilla potilailla lymfosyyttimäärät pysyivät muutoksesta huolimatta normaalilla viitealueella.

C-reaktiivinen proteiini
Nivelreumapotilailla todettiin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuksien pienenemistä seerumissa jo 1 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Muutos säilyi koko lääkkeen käytön ajan.

Kreatiniini
Kliinisissä tutkimuksissa barisitinibi johti seerumin kreatiniinipitoisuuksien suurenemiseen keskimäärin 3,8 µmol/l kahden hoitoviikon jälkeen. Tämän jälkeen kreatiniinipitoisuudet pysyivät vakaina. Ilmiö voi johtua siitä, että barisitinibi estää kreatiniinin erittymistä munuaistubuluksissa. Seerumin kreatiniinipitoisuuteen perustuvat glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) arviot saattavat siis pienentyä hiukan, vaikka varsinaista munuaistoiminnan heikkenemistä ei tapahdu eikä munuaishaittavaikutuksia esiinny. Pälvikaljua sairastavilla potilailla seerumin kreatiniinin keskiarvon suureneminen jatkui viikolle 52 asti. Atooppista ihottumaa ja pälvikaljua sairastavilla potilailla barisitinibihoitoon liittyi kystatiini C ‑pitoisuuden (jota käytetään myös glomerulusten suodatusnopeuden arviointiin) pienenemistä viikolla 4. Arvot eivät pienentyneet sen jälkeen enempää.

Ihon in vitro ‑mallit
Ihmisen ihon in vitro ‑mallissa, jota käsiteltiin proinflammatorisilla sytokiineilla (IL-4, IL-13, IL-31), barisitinibi vähensi epidermiksen keratinosyyttien pSTAT3:n ilmentämistä ja lisäsi filaggriinin ilmentämistä. Filaggriiniproteiini osallistuu ihon läpäisyesteen toimintaan ja atooppisen ihottuman patogeneesiin.

Rokotteita koskeva tutkimus

Barisitinibin vaikutusta inaktivoituja osia sisältävien rokotteiden humoraaliseen vasteeseen arvioitiin tutkimuksessa, jossa stabiilia 2 mg:n tai 4 mg:n barisitinibihoitoa saaneet 106 nivelreumapotilasta saivat inaktivoitua pneumokokki- tai tetanus-rokotetta. Suurin osa näistä potilaista (n = 94) sai samaan aikaan metotreksaattihoitoa. Yhteensä ryhmän pneumokokki-rokotetta saaneista potilaista 68 % (95 % lv: 58,4 %, 76,2 %) saavutti riittävän IgG-immuunivasteen. Tetanus-rokotetta saaneista potilaista 43,1 % (95 % lv: 34 %, 52,8 %) saavutti riittävän IgG-immuunivasteen.

Kliininen teho

Nivelreuma

Kerran vuorokaudessa otettavan barisitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin neljässä vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa aikuisilla potilailla, joilla oli vuoden 2010 ACR/EULAR-kriteereillä diagnosoitu keskivaikea tai vaikea, aktiivinen nivelreuma (taulukko 3). Heillä tuli olla lähtötilanteessa vähintään 6 aristavaa ja 6 turvonnutta niveltä. Kaikki potilaat, jotka suorittivat nämä tutkimukset loppuun, saivat siirtyä pitkäkestoiseen jatkotutkimukseen, jossa hoitoa jatkettiin enintään 4 vuotta.

Taulukko 3. Kliinisen tutkimuksen yhteenveto

Tutkimuk­sen nimi (Kesto)

Populaatio

(Määrä)

Hoitoryhmät

Keskeiset tulosmuuttujat (tiivistelmä)

RA-BEGIN

(52 viikkoa)

Ei aiempaa metotreksaatti­hoitoa1

(584)

 

  • Barisitinibi 4 mg x 1
  • Barisitinibi 4 mg x 1 + metotreksaatti
  • Metotreksaatti
  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 24
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)

RA-BEAM

(52 viikkoa)

Metotreksaa­tilla riittä­mätön vaste2

(1305)

 

  • Barisitinibi 4 mg x 1
  • Adalimumabi, 40 mg ihon alle 2 viikon välein
  • Lumelääke

 

Kaikilla potilailla taustahoitona metotreksaatti

  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 12
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)
  • Niveljäykkyys aamuisin

RA-BUILD

(24 viikkoa)

Tavan­omaisella reuma­lääkkeellä riittämätön vaste3

(684)

 

  • Barisitinibi 4 mg x 1
  • Barisitinibi 2 mg x 1
  • Lumelääke

 

Taustahoitona tavanomainen reumalääke,5 jos tavanomainen reumalääke käytössä vakaana annoksena tutkimukseen­ottohetkellä

  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 12
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)
  • Taudin radiologinen eteneminen (mTSS)
  • Niveljäykkyys aamuisin

RA-BEACON

(24 viikkoa)

TNF:n estäjillä riittämätön vaste4

(527)

 

  • Barisitinibi 4 mg x 1
  • Barisitinibi 2 mg x 1
  • Lumelääke

 

Taustahoitona tavanomainen reumalääke5

  • Ensisijainen päätetapahtuma: ACR20-vaste viikolla 12
  • Fyysinen toimintakyky (HAQ-DI)
  • Vähäinen tautiaktiivisuus ja remissio (SDAI)

 

Lyhenteet: x 1 = kerran vuorokaudessa; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Simplified Disease Activitity Index; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire‑Disability Index; mTSS = modified Total Sharp Score

1 Potilaat olivat saaneet alle 3 annosta metotreksaattia eivätkä olleet saaneet mitään muita tavanomaisia tai biologisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä.
2 Potilaalla riittämätön vaste metotreksaattiin (+/- muihin tavanomaisiin tautiprosessiin vaikuttaviin reumalääkkeisiin); ei aiempaa biologista lääkitystä.
3 ≥ 1 tavanomainen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke tuottanut potilaalle riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty; ei aiempaa biologista lääkitystä.
4 ≥ 1 biologinen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke (mukaan lukien vähintään 1 TNF:n estäjä) tuottanut potilaalle riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty.
5 Yleisimpiä samanaikaisesti käytettyjä tavanomaisia tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä olivat metotreksaatti, hydroksiklorokiini, leflunomidi ja sulfasalatsiini.

Kliininen vaste
Kaikissa tutkimuksissa barisitinibi 4 mg x 1 ‑hoitoa saaneet saavuttivat tilastollisesti merkitsevästi suuremman ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteen viikolla 12 kuin lume-, metotreksaatti- tai adalimumabihoitoa saaneet (ks. taulukko 4). Teho alkoi kaikilla mittareilla mitattuna nopeasti ja jo viikolla 1 saavutettiin merkitsevästi parempi hoitovaste. Potilailla todettiin jatkuva, pitkäkestoinen hoitovaste; ACR20/50/70-vasteet säilyivät vähintään 2 vuoden ajan, myös pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa.

Barisitinibi 4 mg ‑hoito paransi merkitsevästi ACR-vasteen kaikkien yksittäisten osa-alueiden tuloksia sekä ainoana lääkkeenä että yhdessä tavanomaisten reumalääkkeiden kanssa käytettynä (mm. aristavien ja turvonneiden nivelten määrät, potilaan ja lääkärin yleisarviot, HAQ-DI, kivun arviointi ja CRP) verrattuna lumehoitoon, metotreksaattiin tai adalimumabiin.

Merkittäviä teho- ja turvallisuuseroja ei havaittu, kun potilaat ryhmiteltiin alaryhmiin barisitinibin ohella käytetyn reumalääketyypin perusteella.

Remissio ja vähäinen tautiaktiivisuus
Tilastollisesti merkitsevästi suurempi osuus barisitinibi 4 mg ‑hoitoa saaneista kuin lume- tai metotreksaattihoitoa saaneista saavutti remission (SDAI ≤ 3,3 ja CDAI ≤ 2,8) tai vähäisen tautiaktiivisuuden tai remission (DAS28-lasko tai DAS28-hsCRP ≤ 3,2 ja DAS28-lasko tai DAS28-hsCRP < 2,6) viikoilla 12 ja 24 (taulukko 4).

Lumehoitoa paremmat remissioprosentit todettiin jo viikolla 4. Remissioprosentit ja vähäisen tautiaktiivisuuden prosenttiosuudet säilyivät vähintään 2 vuoden ajan.

Taulukko 4: Vaste, remissio ja fyysinen toimintakyky

Tutkimus

RA-BEGIN

Ei aiempaa metotreksaattihoitoa

RA-BEAM

Metotreksaatilla riittämätön vaste

RA-BUILD

Tavanomaisella reumalääkkeellä riittämätön vaste / huono siedettävyys

RA-BEACON

TNF:n estäjällä riittämätön vaste / huono siedettävyys

Hoito

ryhmä

MTX

BARI 4 mg

BARI 4 mg

+ MTX

Lume

BARI 4 mg

ADA 40 mg 2 viikon välein

Lume

BARI 2 mg

BARI 4 mg

Lume

BARI 2 mg

BARI 4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Viikko 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Viikko 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Viikko 52

56 %

73 %***

73 %***

 

71 %††

62 %

      

ACR50:

Viikko 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Viikko 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Viikko 52

38 %

57 %***

62 %***

 

56 %

47 %

      

ACR70:

Viikko 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Viikko 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Viikko 52

25 %

42 %***

46 %***

 

37 %

31 %

      

DAS28-hsCRP ≤ 3,2:

Viikko 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Viikko 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Viikko 52

38 %

57 %***

63 %***

 

56 %

48 %

      

SDAI  3,3:

Viikko 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Viikko 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Viikko 52

13 %

25 %**

30 %***

 

23 %

18 %

      

CDAI  2,8:

Viikko 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Viikko 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Viikko 52

16 %

25 %*

28 %**

 

22 %

18 %

      

HAQ-DI-pisteiden pienin kliinisesti merkittävä muutos (HAQ-DI-pisteet pienentyneet ≥ 0,30):

Viikko 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Viikko 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Viikko 52

53 %

65 %*

67 %**

 

61 %

55 %

      


Huom. Vasteen saavuttaneiden osuudet kunakin ajankohtana perustuvat kyseiseen hoitoon alun perin satunnaistettujen potilaiden määrään (N). Jos potilas keskeytti tutkimuksen tai sai varahoitoa, tämän jälkeen katsottiin, että hän ei ollut saavuttanut vastetta.

Lyhenteet: ADA = adalimumabi; MTX = metotreksaatti; BARI = barisitinibi
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 verrattuna lumeeseen (RA-BEGIN-tutkimuksessa verrattuna metotreksaattiin).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 verrattuna adalimumabiin.

Radiologinen vaste
Barisitinibihoidon vaikutusta rakenteellisten nivelvaurioiden etenemiseen arvioitiin radiologisesti RA‑BEGIN-, RA‑BEAM- ja RA‑BUILD-tutkimuksissa. Arvioinnissa käytettiin muokattuja Sharpin kokonaispisteitä (mTSS, modified Total Sharp Score) ja tämän mittarin eri osa-alueita, eroosiopisteitä ja nivelraon kaventumispisteitä.

Barisitinibi 4 mg ‑hoito esti tilastollisesti merkitsevästi rakenteellisten nivelvaurioiden etenemistä (taulukko 5). Eroosiopisteiden ja nivelraon kaventumispisteiden analyysitulokset vastasivat kokonaispistemäärien tuloksia. Niiden potilaiden osuus, joilla ei todettu lainkaan radiologista taudin etenemistä (mTSS-pisteiden muutos ≤ 0), oli barisitinibi 4 mg ‑ryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä viikoilla 24 ja 52.

Taulukko 5. Radiologiset muutokset

Tutkimus

RA-BEGIN

Ei aiempaa metotreksaattihoitoa

RA-BEAM

Metotreksaatilla riittämätön vaste

RA-BUILD

Tavanomaisella reumalääkkeellä riittämätön vaste / huono siedettävyys

Hoitoryhmä

MTX

BARI 4 mg

BARI 4 mg

+ MTX

Lumea

BARI 4 mg

ADA 40 mg 2 viikon välein

Lume

BARI 2 mg

BARI 4 mg

mTSS-pisteet, keskimuutos lähtötilanteesta:

Viikko 24

0,61

0,39

0,29*

0,90

0,41***

0,33***

0,70

0,33*

0,15**

Viikko 52

1,02

0,80

0,40**

1,80

0,71***

0,60***

   

Potilaat, joilla ei radiologista taudin etenemistäb:

Viikko 24

68 %

76 %

81 %**

70 %

81 %***

83 %***

74 %

72 %

80 %

Viikko 52

66 %

69 %

80 %**

70 %

79 %**

81 %**

   


Lyhenteet: ADA = adalimumabi; MTX = metotreksaatti; BARI = barisitinibi
a Lumehoidon tiedot viikolta 52 perustuvat lineaariseen ekstrapolointiin.
b ”Ei taudin etenemistä” määriteltiin tilanteeksi, jossa mTSS-pisteiden muutos oli ≤ 0.
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 verrattuna lumeeseen (RA-BEGIN-tutkimuksessa verrattuna metotreksaattiin).

Fyysisen toimintakyvyn vaste ja terveyteen liittyvät hoitotulokset

Barisitinibi 4 mg -hoidon käyttö joko ainoana hoitona tai yhdessä tavanomaisten tautiprosessiin vaikuttavien reumalääkkeiden kanssa johti merkitsevään fyysisen toimintakyvyn paranemiseen (mittausperusteena HAQ-DI) ja kivun lievittymiseen (mittausperusteena VAS-asteikko 0–100) verrattuna kaikkiin vertailuhoitoihin (lume-, metotreksaatti- ja adalimumabihoitoon). Potilaiden tilanteen kohenemista todettiin jo viikolla 1, ja RA-BEGIN- ja RA-BEAM-tutkimuksissa se säilyi 52 viikkoon asti.

RA-BEAM- ja RA-BUILD-tutkimuksissa barisitinibi 4 mg -hoito vähensi merkitsevästi aamuisen niveljäykkyyden keston keskiarvoa ja vaikeusastetta verrattuna lume- tai adalimumabihoitoon, kun asiaa arvioitiin päivittäin täytettävillä sähköisillä potilaspäiväkirjoilla.

Barisitinibihoitoa saaneet potilaat ilmoittivat kaikissa tutkimuksissa potilaan raportoiman elämänlaadun paranemista, kun mittarina käytettiin SF 36-mittarin (Short Form (36) Health Survey) fyysisen osion pisteitä, ja uupumuksen lievittymistä, kun mittarina käytettiin FACIT-F-pisteitä (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).

Barisitinibi 4 mg vs. 2 mg
4 mg ja 2 mg annosten tehoerot olivat selvimmät potilailla, joilla biologinen tautiprosessiin vaikuttava reumalääke oli tuottanut riittämättömän vasteen tai ollut huonosti siedetty (RA‑BEACON). Tässä potilasryhmässä todettiin, että barisitinibi 4 mg kohensi tilastollisesti merkitsevästi ACR-vasteen eri osa-alueita eli turvonneiden nivelten määrää, aristavien nivelten määrää ja laskoa verrattuna lumehoitoon viikolla 24, kun taas barisitinibi 2 mg ei eronnut lumehoidosta. Lisäksi sekä RA‑BEACON- että RA‑BUILD-tutkimuksessa todettiin, että teho alkoi nopeammin ja efektikoko oli yleisesti ottaen suurempi 4 mg annosryhmässä kuin 2 mg annosryhmässä.

Pitkäkestoisessa jatkotutkimuksessa RA‑BEAM-, RA‑BUILD- ja RA‑BEACON-tutkimusten potilaat, joilla saavutettiin pitkäkestoinen vähäinen tautiaktiivisuus tai remissio (CDAI ≤ 10) vähintään 15 kuukauden barisitinibi 4 mg x 1 ‑hoidon jälkeen, satunnaistettiin uudelleen kaksoissokkoutetusti suhteessa 1:1 joko jatkamaan hoitoa annoksella 4 mg x 1 tai pienentämään annosta tasolle 2 mg x 1. CDAI-pisteiden perusteella arvioitu vähäinen tautiaktiivisuus tai remissio säilyi valtaosalla potilaista:

  • Viikolla 12: 234/251 (93 %) 4 mg annosta jatkaneista vrt. 207/251 (82 %) pienempään 2 mg annokseen siirtyneistä (p ≤ 0,001)
  • Viikolla 24: 163/191 (85 %) 4 mg annosta jatkaneista vrt. 144/189 (76 %) pienempään 2 mg annokseen siirtyneistä (p ≤ 0,05)
  • Viikolla 48: 57/73 (78 %) 4 mg annosta jatkaneista vrt. 51/86 (59 %) pienempään 2 mg annokseen siirtyneistä (p ≤ 0,05)

Jos vähäinen tautiaktiivisuus tai remissio menetettiin annoksen pienentämisen jälkeen, tauti saatiin valtaosalla potilaista uudelleen hallintaan, kun 4 mg annos otettiin jälleen käyttöön.

Atooppinen ihottuma

Barisitinibi-valmisteen tehoa ja turvallisuutta monoterapiana tai yhdessä paikallisten kortikosteroidien kanssa arvioitiin kolmessa vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 16 viikon pituisessa tutkimuksessa (BREEZE‑AD1, ‑AD2 ja ‑AD7). Tutkimuksiin osallistui 1 568 potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma, jonka määritelmänä olivat IGA-pistemäärä (Investigator’s Global Assessment) ≥ 3, EASI-pistemäärä (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 ja BSA-arvo (body surface area; affisioituneen alueen osuus kehon pinta-alasta) ≥ 10 %. Tutkimukseen soveltuvat potilaat olivat yli 18-vuotiaita, ja paikalliset lääkkeet olivat tuottaneet heillä riittämättömän vasteen tai olleet huonosti siedettyjä. Potilaat saivat käyttää varahoitoa (johon kuului paikallisesti tai systeemisesti käytettäviä valmisteita). Tällöin katsottiin, että kyseinen potilas ei ollut saavuttanut vastetta. BREEZE‑AD7 ‑tutkimuksen lähtötilanteessa kaikki potilaat saivat samanaikaista paikallista kortikosteroidihoitoa, ja potilaat saivat käyttää paikallisia kalsineuriinin estäjiä.Kaikki potilaat, jotka olivat näissä tutkimuksissa mukana loppuun asti, saivat siirtyä pitkäkestoiseen jatkotutkimukseen (BREEZE AD‑3), jossa hoitoa jatkettiin enintään 2 vuotta.

Vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa BREEZE‑AD4 ‑tutkimuksessa arvioitiin barisitinibin tehoa yhdessä paikallisten kortikosteroidivalmisteiden kanssa 52 viikon ajan 463 potilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma ja joilla peroraalinen siklosporiinihoito oli epäonnistunut, huonosti siedetty tai vasta-aiheinen.

Lähtötilanteen tiedot

Lumekontrolloiduissa vaihen III tutkimuksissa (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 ja -AD4) kaikkien hoitoryhmien yhdistetyissä tiedoissa potilaista 37 % oli naisia, 64 % oli valkoihoisia, 31 % oli aasialaisia ja 0,6 % oli tummaihoisia. Potilaiden ikäkeskiarvo oli 35,6 vuotta. Näissä tutkimuksissa 42−51 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 4 (vaikea atooppinen ihottuma), ja 54−79 % potilaista oli saanut aiempaa systeemistä hoitoa atooppiseen ihottumaan. Lähtötilanteessa EASI-pistekeskiarvo oli 29,6−33,5; kutinan NRS-pistemäärän (Itch Numerical Rating Scale) viikoittainen keskiarvo oli 6,5−7,1; DLQI-keskiarvo (Dermatology Life Quality Index) oli välillä 13,6−14,9; ja HADS-yhteispisteiden (Hospital Anxiety and Depression Scale) keskiarvo oli 10,9−12,1.

Kliininen hoitovaste

Tutkimukset, joissa 16 viikon monoterapia (BREEZE-AD1, -AD2) ja yhdistelmähoito paikallisen kortikosteroidin kanssa (BREEZE-AD7)

Merkitsevästi suurempi osuus barisitinibi 4 mg ‑ryhmään satunnaistetuista potilaista saavutti IGA-pistemäärän 0 tai 1 (ensisijainen päätetapahtuma), EASI-75-vasteen tai kutinan lievittyminen ≥ 4 pisteellä (kutinan NRS-arvo) verrattuna lumelääkkeeseen viikolla 16 (taulukko 6). Kuvassa 1 esitetään EASI -pistemäärän keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikolle 16.

Kutinan NRS-arvo koheni ≥ 4‑pistettä merkitsevästi suuremmalla osuudella barisitinibi 4 mg ‑ryhmään satunnaistetuista kuin lumelääkettä saaneista tutkittavista ensimmäisen hoitoviikon aikana tutkimuksissa BREEZE-AD1 ja -AD2, ja jo viikolla 2 tutkimuksessa BREEZE-AD7; p < 0,002.

Hoidon vaikutukset eri alaryhmissä (määrittelyperusteet: paino, ikä, sukupuoli, etninen tausta, taudin vaikeusaste ja aiemmat hoidot, mm. immunosuppressanttihoito) vastasivat koko tutkimuspopulaatiossa havaittuja tuloksia.

Taulukko 6. Barisitinibin teho viikolla 16 (koko analyysipopulaatioa)

 

Monoterapia

Yhdistelmähoito paikallisen kortikosteroidin (TCS) kanssa

Tutkimus

BREEZE-AD1

BREEZE-AD2

BREEZE-AD7

Hoitoryhmä

Lumelääke

BARI
2 mg

BARI
4 mg

Lumelääke

BARI
2 mg

BARI
4 mg

Lumelääke

+TCS

BARI
2 mg

+ TCS

BARI
4 mg

+ TCS

N

249

123

125

244

123

123

109

109

111

IGA 0 tai 1,

vasteen saavuttaneet (%)b,c

4,8

11,4**

16,8**

4,5

10,6**

13,8**

14,7

23,9

30,6**

EASI-75,

vasteen saavuttaneet (%)c

8,8

18,7**

24,8**

6,1

17,9**

21,1**

22,9

43,1*

47,7**

Kutinan NRS (≥ 4 pisteen parannus), vasteen saavuttaneet (%)c, d

7,2

12,0

21,5**

4,7

15,1**

18,7**

20,2

38,1*

44,0**


BARI = barisitinibi
* tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, ei korjattu kertautuvuuden suhteen;
** tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, korjattu kertautuvuuden suhteen

a Koko analyysipopulaatio käsitti kaikki satunnaistetut potilaat.
b Vasteen saavuttaminen määriteltiin tilanteeksi, jossa potilaan IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”oireeton” tai ”lähes oireeton”) ja IGA‑pistemäärä pieneni ≥ 2 pisteen verran asteikolla 0–4.
c Vastetta saavuttamattomien imputointi: Jos potilas sai varahoitoa tai hänestä puuttui tietoja, katsottiin, että hän ei saavuttanut vastetta.
d Esitetyt tulokset koskevat arviointikelpoisten potilaiden osajoukkoa (potilaat, joilla kutinan NRS-pistemäärä ≥ 4 lähtötilanteessa).

Kuva 1. EASI-pistemäärän prosentuaalinen keskimuutos lähtötilanteesta (koko analyysipopulaatio)a


TCS = Yhdistelmähoito paikallisen kortikosteroidin kanssa
** tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, ei korjattu kertautuvuuden suhteen
** tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, korjattu kertautuvuuden suhteen
a Koko analyysipopulaatio (FAS) käsitti kaikki satunnaistetut potilaat. Varahoidon käytön jälkeen tai lääkevalmisteen käytön pysyvän lopettamisen jälkeen kerätyt tiedot katsottiin puuttuviksi tiedoiksi. Pienimmän neliösumman keskiarvot perustuvat toistomittausten sekamallin analyyseihin (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM).

Vasteen säilyminen

Vasteen säilymisen arvioimiseksi 1 373 tutkittavalle, jotka saivat barisitinibia 16 viikon ajan BREEZE‑AD1-tutkimuksessa (N = 541), BREEZE‑AD2-tutkimuksessa (N = 540) tai BREEZE‑AD7-tutkimuksessa (N = 292), tarjottiin mahdollisuus osallistua pitkäkestoiseen jatkotutkimukseen (BREEZE‑AD3). Tietoja on saatavilla yhteensä 68 hoitoviikon ajalta BREEZE‑AD1- ja BREEZE‑AD2-tutkimuksesta ja yhteensä 32 hoitoviikon ajalta BREEZE‑AD7-tutkimuksesta. Vasteen havaittiin jatkuvan niillä potilailla, jotka saivat jonkun vasteen (IGA-pistemäärä 0, 1 tai 2) barisitinibin aloituksen jälkeen.

Elämänlaatu/potilaiden raportoimat hoitotulokset atooppisen ihottuman hoidossa

Molemmissa monoterapiatutkimuksissa (BREEZE‑AD1 ja BREEZE‑AD2) ja tutkimuksessa, jossa käytettiin samanaikaisesti paikallista kortikosteroidihoitoa (BREEZE‑AD7), barisitinibi 4 mg ‑hoito paransi merkitsevästi potilaiden raportoimia hoitovasteita; se muun muassa pienensi kutinan NRS-pistemäärää, paransi nukkumista (mittarina ADSS), lievitti ihon kipua (ihon kivun NRS-pistemäärä), paransi elämänlaatua (DLQI) sekä ahdistuneisuus- ja masennusoireita (HADS), joita ei korjattu kertautuvuuden suhteen, viikolla 16 verrattuna lumelääkkeeseen (ks. taulukko 7).

Taulukko 7. Elämänlaatu/potilaiden raportoimat hoitotulokset barisitinibimonoterapian yhteydessä sekä barisitinibin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmän käytön yhteydessä viikolla 16 (koko analyysipopulaatio)a

 

Monoterapia

Yhdistettynä paikalliseen kortikosteroidihoitoon (TCS)

Tutkimus

BREEZE-AD1

BREEZE-AD2

BREEZE-AD7

Hoitoryhmä

Lumelääke

BARI
2 mg

BARI
4 mg

Lumelääke

BARI
2 mg

BARI
4 mg

Lumelääke

 + TCS

BARI
2 mg

+ TCS

BARI
4 mg

+ TCS

N

249

123

125

244

123

123

109

109

111

ADSS kohta Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
(≥ 2 pisteen parannus), vasteen saavuttaneet (%)c,d

12,8

11,4

32,7*

8,0

19,6

24,4*

30,6

61,5*

66,7*

Ihon kivun NRS-pistemäärän muutos, keskiarvo (keskivirhe)b

-0,84
(0,24)

-1,58
(0,29)

-1,93**
(0,26)

-0,86
(0,26)

-2,61**
(0,30)

-2,49**
(0,28)

-2,06
(0,23)

-3,22*

(0,22)

-3,73*

(0,23)

DLQI-arvon muutos, keskiarvo (keskivirhe)b

-2,46
(0,57)

-4,30*
(0,68)

-6,76*
(0,60)

-3,35
(0,62)

-7,44*
(0,71)

-7,56*
(0,66)

-5,58
(0,61)

-7,50*
(0,58)

-8,89*
(0,58)

HADS-arvon muutos, keskiarvo (keskivirhe)b

-1,22
(0,48)

-3,22*
(0,58)

 

-3,56*
(0,52)

-1,25

(0,57)

-2,82
(0,66)

-3,71*
(0,62)

-3,18
(0,56)

-4,75*
(0,54)

-5,12*
(0,54)


BARI = Barisitinibi
* tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, ei korjattu kertautuvuuden suhteen
** tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, korjattu kertautuvuuden suhteen

a Koko analyysipopulaatio (FAS) käsitti kaikki satunnaistetut potilaat.
b Esitetyt tulokset kuvaavat pienimmän neliösumman keskiarvon muutosta lähtötilanteesta (keskivirhe). Varahoidon käytön jälkeen tai lääkevalmisteen käytön pysyvän lopettamisen jälkeen kerätyt tiedot katsottiin puuttuviksi tiedoiksi. Pienimmän neliösumman keskiarvot perustuvat toistomittausten sekamallin analyyseihin (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM).
c ADSS, kohta Vaikuttavat aineet ja niiden määrät: kutinan aiheuttamien yöllisten heräämiskerrat.
d Vastetta saavuttamattomien imputointi: Jos potilas sai varahoitoa tai hänestä puuttui tietoja, katsottiin, että hän ei saavuttanut vastetta. Tulokset esitetään niiltä potilailta, jotka soveltuivat arviointiin (potilaat, joilla ADSS kohta Vaikuttavat aineet ja niiden määrät lähtötilanteessa ≥ 2 pistettä).

Kliininen hoitovaste potilailla, joita on aiemmin hoidettu siklosporiinilla tai joilla hoito on vasta-aiheinen (BREEZE-AD4-tutkimus)

Tutkimukseen otettiin yhteensä 463 potilasta, joilla peroraalisella siklosporiinihoidolla ei saatu riittävää hoitovastetta (n = 173), hoito oli huonosti siedetty (n = 75) tai vasta-aiheinen (n = 126). Ensisijainen päätetapahtuma oli EASI-75-vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 16. Taulukossa 8 esitetään yhteenveto ensisijaisen päätetapahtuman tiedoista ja joidenkin tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tiedoista viikolla 16.

Taulukko 8: Barisitinibin teho käytettynä yhdessä paikallisen kortikosteroidihoidon kanssaa BREEZE-AD4-tutkimuksen viikolla 16 (koko analyysipopulaatio)b

Tutkimus

BREEZE-AD4

Hoitoryhmä

Lumelääkea

BARI 2 mga

BARI 4 mga

N

93

185

92

EASI-75,

vasteen saavuttaneet (%)c

17,2

 

27,6

 

31,5**

 

IGA 0 tai 1,

vasteen saavuttaneet (%)c,e

9,7

15,1

21,7*

Kutinan NRS-pistemäärä, (≥ 4 pisteen parannus), vasteen saavuttaneet (%)c,f

8,2

22,9*

38,2**

DLQI-keskiarvon muutos (keskivirhe)d

-4,95 (0,752)

-6,57

(0,494)

-7,95*

(0,705)


BARI = Barisitinibi
* tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, ei korjattu kertautuvuuden suhteen
** tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen, korjattu kertautuvuuden suhteen

a Kaikki potilaat käyttivät samanaikaisesti paikallista kortikosteroidihoitoa, ja kalsineuriinin estäjien paikallinen käyttö sallittiin.
b Koko analyysipopulaatio (FAS) käsitti kaikki satunnaistetut potilaat.
c Vastetta saavuttamattomien imputointi: Jos potilas sai varahoitoa tai hänestä puuttui tietoja, katsottiin, että hän ei saavuttanut vastetta.
d Varahoidon käytön tai lääkevalmisteen käytön pysyvän lopettamisen jälkeen kerätyt tiedot katsottiin puuttuviksi tiedoiksi. Pienimmän neliösumman keskiarvot perustuvat toistomittausten
sekamallin analyyseihin (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM).
e Vasteen saavuttaminen määriteltiin tilanteeksi, jossa potilaan IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”oireeton” tai ”lähes oireeton”) ja IGA‑pistemäärä pieneni ≥ 2 pisteen verran asteikolla 0–4.
f Tulokset esitetään niiltä potilailta, jotka soveltuivat arviointiin (potilaat, joiden lähtötason kutinan NRS-pistemäärä ≥ 4).

Pälvikalju

Kerran vuorokaudessa otettavan barisitinibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdessä vaiheen II/III adaptiivisessa tutkimuksessa (BRAVE‑AA1) ja yhdessä vaiheen III tutkimuksessa (BRAVE‑AA2). BRAVE‑AA1‑tutkimuksen vaihetta III edustava osa ja vaiheen III BRAVE‑AA2‑tutkimus olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia. Ne kestivät 36 viikkoa, ja niihin kuului enintään 200 viikon jatkovaihe. Molemmissa vaiheen III tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:3 saamaan lumelääkettä, barisitinibia 2 mg tai barisitinibia 4 mg. Tutkimuksiin soveltuvat potilaat olivat 18–60‑vuotiaita (miespotilaat) tai 18–70‑vuotiaita (naispotilaat), ja heillä oli parhaillaan vaikea pälvikaljuepisodi (pälvikalju kattoi ≥ 50 % päänahasta), joka oli kestänyt yli 6 kk. Tutkimukseen eivät soveltuneet potilaat, joiden meneillään oleva episodi oli kestänyt yli 8 vuotta, ellei pälvikaljuläiskien alueella ollut havaittu hiusten takaisinkasvua edellisten 8 vuoden aikana. Ainoat sallitut samanaikaiset pälvikaljuhoidot olivat finasteridi (tai muut 5‑alfareduktaasin estäjät), suun kautta otettava tai paikallisesti käytettävä minoksidiili sekä bimatoprostisilmätipat ripsien kasvun edistämiseen, jos annos oli tutkimukseenottohetkellä vakaa.

Molemmissa tutkimuksissa arvioitiin ensisijaisena päätetapahtumana niiden tutkittavien osuutta, joiden Severity of Alopecia Tool (SALT) ‑pistemäärä oli viikon 36 kohdalla ≤ 20 (päänahasta vähintään 80 % hiusten peittämää). Lisäksi molemmissa tutkimuksissa tarkasteltiin kliinikon nelipisteisellä asteikolla arvioimaa kulmakarvojen ja silmäripsien lähtöä (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Lähtötilanteen tiedot

BRAVE‑AA1‑tutkimuksen vaihetta III edustavaan osaan ja vaiheen III BRAVE‑AA2‑tutkimukseen osallistui 1 200 aikuispotilasta. Kaikkien hoitoryhmien yhdistetyissä tiedoissa potilaiden ikäkeskiarvo oli 37,5 vuotta ja potilaista 61 % oli naisia. Pälvikaljun keskikesto ilmaantumisesta oli 12,2 vuotta ja meneillään olevan hiustenlähtöepisodin keskikesto oli 3,9 vuotta. Tutkimusten yhdistetty SALT‑pisteiden mediaani oli 96 (vastaa hiustenlähtöä 96 %:ssa päänahasta), ja noin 44 %:lla potilaista ilmoitettiin kaikkien ihokarvojen puuttuminen (alopecia universalis). Tutkimusten yhdistetyissä tiedoissa 69 %:lla potilaista kulmakarvojen lähtö oli lähtötilanteessa merkittävää tai täydellistä ja 58 %:lla potilaista silmäripsien lähtö oli merkittävää tai täydellistä, minkä määritelmänä oli pistemäärä 2 tai 3 kliinikon ilmoittamana kulmakarvoja ja silmäripsiä koskevana tuloksena (ClinRO Measure). Noin 90 % potilaista oli saanut vähintään yhtä pälvikaljuhoitoa jossain vaiheessa ennen tutkimukseenottoa ja 50 % potilaista oli käyttänyt vähintään yhtä systeemistä immunosuppressanttia. Potilaista vain 4,3 %:n ilmoitettiin käyttäneen tutkimusten aikana sallittua samanaikaista pälvikaljunhoitoa.

Kliininen hoitovaste

Molemmissa tutkimuksissa merkitsevästi suurempi osuus barisitinibi 4 mg kerran vuorokaudessa ‑ryhmään satunnaistetuista potilaista saavutti SALT‑pistemäärän ≤ 20 verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin viikolla 36. BRAVE‑AA1‑tutkimuksessa SALT‑pistemäärä ≤ 20 saavutettiin aikaisimmillaan viikolla 8 ja BRAVE‑AA2‑tutkimuksessa aikaisimmillaan viikolla 12. Teho oli johdonmukainen useimpien toissijaisten päätetapahtumien kohdalla (taulukko 9). Kuvassa 2 on esitetty SALT‑pistemäärän ≤ 20 saavuttaneiden potilaiden osuus viikolle 36 asti.

Hoidon vaikutukset eri alaryhmissä (sukupuoli, ikä, paino, glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus, etninen tausta, maantieteellinen sijainti, taudin vaikeusaste ja meneillään olevan pälvikaljuepisodin kesto) vastasivat koko tutkimuspopulaatiossa viikolla 36 havaittuja tuloksia.

Taulukko 9. Barisitinibin teho yhdistetyissä tutkimuksissa viikolle 36 asti (viikon 36 yhdistetty tehopopulaatioa)

 

BRAVE‑AA1‑tutkimuksen (vaiheen II/III tutkimuksen vaihetta III edustavan osan) ja BRAVE‑AA2‑tutkimuksen (vaiheen III tutkimuksen) yhdistetyt tiedot*

 

Lumelääke

N = 345

Barisitinibi 2 mg

N = 340

Barisitinibi 4 mg

N = 515

SALT‑pistemäärä ≤ 20 viikolla 36

4,1 %

19,7 %**

34,0 %**

SALT‑pistemäärä ≤ 20 viikolla 24

3,2 %

11,2 %

27,4 %**

Kulmakarvojen lähtö, kliinikon ilmoittama tulos (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss) 0 tai 1 viikolla 36 ja ≥ 2 pisteen parannus lähtötilanteestab

3,8 %

15,8 %

33,0 %**

Silmäripsien lähtö, kliinikon ilmoittama tulos (ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss) 0 tai 1 viikolla 36 ja ≥ 2 pisteen parannus lähtötilanteestab

4,3 %

12,0 %

33,9 %**

Pälvikaljua koskevaksi muokatun Skindex‑16‑mittarin tunneosa‑alueen pistemäärän muutos, keskiarvo (keskivirhe)c

−11,33 (1,768)

−19,89 (1,788)

−23,81 (1,488)

Pälvikaljua koskevaksi muokatun Skindex‑16‑mittarin toimintakykyosa‑alueen pistemäärän muutos, keskiarvo (keskivirhe)c

−9,26 (1,605)

−13,68 (1,623)

−16,93 (1,349)

a Viikon 36 yhdistetty tehopopulaatio: kaikki BRAVE‑AA1‑tutkimuksen vaihetta III edustavaan osaan ja BRAVE‑AA2‑tutkimukseen otetut potilaat.

* Yhdistetyn analyysin tulokset vastaavat yksittäisten tutkimusten tuloksia.

** Tilastollisesti merkitsevä, korjattu kertautuvuuden suhteen kunkin yksittäisen tutkimuksen graafisen testauksen suunnitelman mukaisesti.

b Potilaita, joiden kulmakarvojen lähtöä koskeva kliinikon ilmoittama tulos (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss) oli lähtötilanteessa ≥ 2: 236 (lumelääke), 240 (barisitinibi 2 mg), 349 (barisitinibi 4 mg). Potilaita, joiden silmäripsien lähtöä koskeva kliinikon ilmoittama tulos (ClinRO Measure for Eyelash Hair loss) oli lähtötilanteessa ≥ 2: 186 (lumelääke), 200 (barisitinibi 2 mg), 307 (barisitinibi 4 mg). Molempien kliinikon ilmoittamien tulosten kohdalla käytetään nelipisteistä vasteasteikkoa (0–3), jolla pistemäärä 0 tarkoittaa ”ei karvojenlähtöä” ja 3 ”ei havaittavissa olevia kulmakarvoja/silmäripsiä”.

c Pälvikaljua koskevaksi muokatun Skindex‑16‑mittarin viikon 36 analyysin otoskoot ovat n = 256 (lumelääke), 249 (barisitinibi 2 mg), 392 (barisitinibi 4 mg).

Kuva 2: SALT‑pistemäärän ≤ 20 saavuttaneiden potilaiden osuus viikolle 36 asti

** p‑arvo, barisitinibi vs. lumelääke ≤ 0,01; *** p‑arvo, barisitinibi vs. lumelääke ≤ 0,001.

Teho viikkoon 52 asti

SALT‑pistemäärän ≤ 20 saavuttaneiden barisitinibihoitoa saaneiden potilaiden osuuden suureneminen jatkui viikon 36 jälkeen, ja osuus barisitinibi 4 mg ‑hoitoa saaneista potilaista oli viikon 52 kohdalla 39,0 %. Viikon 52 tulokset alaryhmistä, joiden määrittelyperusteena oli taudin vaikeusaste ja episodin kesto lähtötilanteessa, vastasivat viikon 36 tuloksia ja koko tutkimuspopulaatiossa havaittuja tuloksia.

Annoksen muutosta arvioinut osatutkimus

BRAVE‑AA2‑tutkimuksessa potilaat, jotka olivat saaneet barisitinibia 4 mg kerran vuorokaudessa satunnaistamisesta lähtien ja jotka saavuttivat SALT‑pistemäärän ≤ 20 viikolla 52, satunnaistettiin uudelleen kaksoissokkoutetusti jatkamaan 4 mg kerran vuorokaudessa ‑hoitoa tai saamaan pienennettyä annosta 2 mg kerran vuorokaudessa. Tulosten mukaan vaste säilyi viikolle 76 asti 96 %:lla potilaista, jotka jatkoivat barisitinibi 4 mg ‑hoitoa, ja 74 %:lla potilaista, jotka satunnaistettiin uudelleen barisitinibi 2 mg ‑hoitoon.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset barisitinibin käytöstä kroonisen idiopaattisen artriitin, atooppisen ihottuman ja pälvikaljun hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Kun barisitinibi annettiin suun kautta, todettiin, että systeeminen altistus suureni suhteessa annokseen hoitoannosalueella. Barisitinibin farmakokinetiikka on ajan suhteen lineaarinen.

Imeytyminen

Suun kautta otettu barisitinibi imeytyy nopeasti, ja sen tmax-ajan mediaani on noin 1 tunti (vaihteluväli 0,5–3,0 h) ja absoluuttinen biologinen hyötyosuus noin 79 % (variaatiokerroin [CV] = 3,94 %). Ruoan nauttiminen pienensi altistusta jopa 14 %, pienensi Cmax-arvoa jopa 18 % ja pidensi tmax-aikaa 0,5 h. Lääkkeen anto aterian yhteydessä ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi altistukseen.

Jakautuminen

Laskimoinfuusiona annetun lääkkeen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 76 l, mikä kuvaa barisitinibin jakautuvan kudoksiin. Noin 50 % barisitinibista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Barisitinibin metabolia on CYP3A4-välitteistä, ja on todettu, että alle 10 % annoksesta bio-transformoituu. Plasmassa ei todettu kvantifioitavissa olevia metaboliitteja. Kliinisen farmakologian tutkimuksessa barisitinibi erittyi lähinnä muuttumattomana vaikuttavana aineena virtsaan (69 %) ja ulosteeseen (15 %), ja vain 4 vähäistä hapettumismetaboliittia todettiin (3 virtsassa [noin 5 % annoksesta] ja 1 ulosteessa [noin 1 % annoksesta]). Barisitinibi on CYP3A4:n, OAT3:n, P-gp:n, BCRP:n ja MATE2-K:n substraatti ja saattaa olla kliinisesti merkittävä OCT1-kuljettajaproteiinien estäjä in vitro; kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset näiden kuljettajaproteiinien substraattilääkkeiden kanssa ovat kuitenkin epätodennäköisiä OCT1:n substraatteja lukuun ottamatta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Barisitinibi ei estä kuljettajaproteiinien OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ja MATE2-K toimintaa kliinisesti merkittävissä konsentraatiossa.

Eliminaatio

Barisitinibin tärkein eliminaatioreitti on glomerulussuodatuksen ja aktiivisen sekreetion kautta OAT3-, P-gp-, BCRP- ja MATE2-K-välitteisesti tapahtuva munuaispuhdistuma. Kliinisen farmakologian tutkimuksessa noin 75 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan ja noin 20 % annoksesta poistui ulosteen mukana.

Nivelreumapotilailla näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo oli 9,42 l/h (CV = 34,3 %) ja puoliintumisajan keskiarvo 12,5 h (CV = 27,4 %). Vakaassa tilassa Cmax on nivelreumapotilailla 1,4-kertaisesti suurempi ja AUC-arvo 2,0-kertaisesti suurempi kuin terveillä henkilöillä.

Atooppista ihottumaa sairastaneilla potilailla näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo oli 11,2 l/h (CV = 33,0 %) ja puoliintumisajan keskiarvo 12,9 h (CV = 36,0 %). Vakaassa tilassa Cmax ja AUC ovat atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla 0,8-kertaiset verrattuna nivelreumapotilailla todettuihin arvoihin.

Pälvikaljupotilailla näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo oli 11,0 l/h (CV = 36,0 %) ja puoliintumisajan keskiarvo 15,8 h (CV = 35,0 %). Vakaassa tilassa Cmax ja AUC ovat pälvikaljupotilailla 0,9 kertaiset verrattuna nivelreumapotilailla todettuihin arvoihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaistoiminnan todettiin vaikuttavan merkitsevästi barisitinibialtistukseen. AUC-arvo oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 1,41-kertainen (90 % luottamusväli [lv] 1,15‑1,74) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 2,22-kertainen (90 % lv 1,81‑2,73) verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Cmax-arvo oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 1,16-kertainen (90 % lv 0,92–1,45) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla keskimäärin 1,46-kertainen (90 % lv 1,17–1,83) verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Annossuositukset, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi barisitinibin farmakokinetiikkaan. Barisitinibin käyttöä ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla.

Iäkkäät

Vähintään 65 vuoden tai vähintään 75 vuoden ikä ei vaikuta barisitinibialtistukseen (Cmax- ja AUC-arvoihin).

Pediatriset potilaat

Barisitinibin turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole vielä vahvistettu pediatrisilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaiden muut ominaisuudet

Paino, sukupuoli, rotu ja etninen tausta eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi barisitinibin farmakokinetiikkaan. Potilaiden ominaisuuksien keskimääräinen vaikutus farmakokinetiikan parametreihin (AUC- ja Cmax-arvoihin) oli yleensä barisitinibin farmakokinetiikan potilaskohtaisen vaihtelun puitteissa. Annosta ei siis tarvitse muuttaa näiden ominaisuuksien perusteella.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hiirellä, rotalla ja koiralla todettiin lymfosyytti-, eosinofiili- ja basofiilimäärien laskua ja immuunijärjestelmän elinten/kudosten imukudoskatoa. Koiralla todettiin demodikoosiin liittyviä opportunisti-infektioita altistuksilla, jotka olivat ihmisen altistukseen nähden noin 7-kertaisia. Hiirellä, rotalla ja koiralla todettiin veren punasoluarvojen laskua, kun altistus oli noin 6–36 kertaa ihmisen altistuksen suuruinen. Rintalastan kasvulevyn degeneraatiota todettiin joillakin koirilla. Sen ilmaantuvuus oli pieni ja sitä esiintyi myös verrokkieläimillä, mutta sen vaikeusasteessa todettiin annosvastesuhde. Toistaiseksi ei tiedetä, onko ilmiöllä kliinistä merkitystä.

Rotalla ja kaniinilla tehdyissä lisääntymistoksikologian tutkimuksissa barisitinibin todettiin pienentävän sikiöiden kasvua/painoa (ihmisen altistukseen nähden noin 10-kertaisella altistuksella) ja aiheuttavan luuston epämuodostumia (ihmisen altistukseen nähden noin 39-kertaisella altistuksella). Sikiöhaittoja ei todettu, kun altistus oli AUC-arvon perusteella 2-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen.

Uros- ja naarasrotilla toteutetussa yhdistetyssä hedelmällisyystutkimuksessa barisitinibi huononsi yleisiä parittelutuloksia (heikentyneet hedelmällisyys- ja hedelmöittymisindeksit). Naarasrotilla todettiin keltarauhasten ja implantaatiokohtien määrän vähenemistä, implantaatiota edeltävien alkiokuolemien lisääntymistä ja/tai haittoja, jotka kohdistuivat alkioiden eloonjäämiseen kohdussa. Siittiötuotantoon kohdistuneita vaikutuksia ei todettu (histopatologisessa arviossa), eivätkä urosrottien siemenneste/siittiöpäätetapahtumat muuttuneet. Yleisten parittelutulosten huononeminen johtui siis todennäköisesti aineen vaikutuksista naaraisiin.

Barisitinibia erittyi imettävien rottien maitoon. Pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa todettiin pentujen painon laskua 4 kertaa ihmisen altistuksen suuruisella altistuksella ja postnataalisen kuolleisuuden lisääntymistä 21 kertaa ihmisen altistuksen suuruisilla altistuksilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

mikrokiteinen selluloosa
kroskarmelloosinatrium
magnesiumstearaatti
mannitoli

Kalvopäällyste

punainen rautaoksidi (E172)
lesitiini (soija) (E322)
makrogoli
poly(vinyylialkoholi)
talkki
titaanidioksidi (E171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

OLUMIANT tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 28 fol (879,71 €)
4 mg 28 fol (879,71 €)

PF-selosteen tieto

Polyvinyylikloridi/polyeteeni/polyklooritrifluorieteeni–alumiini-läpipainopakkaukset pahvipakkauksissa, joissa on 14, 28, 35, 56, 84 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia.

Yksittäispakatut polyvinyylikloridi/alumiini/orientoitu polyamidi–alumiini-läpipainopakkaukset pahvipakkauksissa, joissa on 28 x 1 tai 84 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Olumiant 2 mg kalvopäällysteinen tabletti

Hennon vaaleanpunainen, pitkänomainen tabletti, jonka koko on 9 x 7,5 mm ja jonka toisella puolella on kaiverrus ”Lilly” ja toisella puolella kaiverrus ”2”.

Olumiant 4 mg kalvopäällysteinen tabletti

Vaaleanpunainen, pyöreä 8,5 mm tabletti, jonka toisella puolella on kaiverrus ”Lilly” ja toisella puolella kaiverrus ”4”.

Tablettien molemmilla puolilla on painauma.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

OLUMIANT tabletti, kalvopäällysteinen
2 mg 28 fol
4 mg 28 fol

  • Alempi erityiskorvaus (65 %). Barisitinibi: Nivelreuman hoito erityisin edellytyksin (293).
  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Barisitinibi: Aikuisten nivelreuman ja vaikean atooppisen ihottuman hoito erityisin edellytyksin (3006).

ATC-koodi

L04AA37

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.06.2022

Yhteystiedot

OY ELI LILLY FINLAND AB
Laajalahdentie 23
00330 Helsinki

09 854 5250
www.lilly.fi
medinfo_finland@lilly.com
Lääketietopalvelu puh. 0800-140 240 (ma-pe 9-15)