Vertaa PF-selostetta

DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 200 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Dupilumabi 200 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Yksi kertakäyttöinen esitäytetty ruisku sisältää 200 mg dupilumabia 1,14 ml:ssa liuosta (175 mg/ml).

Dupilumabi on täysin humaani interleukiini (IL) 4 ‑alfareseptorin monoklonaalinen vasta-aine, joka estää IL‑4/IL‑13-signaalivälitystä. Dupilumabi tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Atooppinen ihottuma
Dupixent on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoitoon aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

Astma
Dupixent on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean astman ylläpitohoitoon aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille, joiden tautiin liittyy veren kohonneen eosinofiilitason ja/tai kohonneen hengitysilman typpioksidiarvon (FeNO) perusteella määriteltävä tyypin 2 tulehdus (ks. kohta Farmakodynamiikka), ja joiden astmaa ei saada riittävän hyvään hallintaan suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin ja toisen lääkevalmisteen yhdistelmän ylläpitohoidolla.

Ehto

Valmistetta saavat määrätä vain käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneet lääkärit.

Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa dupilumabin käyttöaiheiden mukaisten sairauksien diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri (ks. kohta Käyttöaiheet).

Annostus
Atooppinen ihottuma

Nuoret
Dupilumabin suositeltu annos nuorille (12–17-vuotiaille) potilaille on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Nuorille (12–17-vuotiaille) atooppista ihottumaa sairastaville potilaille ihon alle annettava dupilumabiannos

Potilaan paino

Aloitusannos

Seuraavat annokset

(kahden viikon välein)

alle 60 kg

400 mg (kaksi 200 mg:n injektiota)

200 mg

vähintään 60 kg

600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota)

300 mg


Aikuiset
Dupilumabin suositeltu annos aikuisille potilaille on aluksi 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.

Dupilumabia voidaan käyttää paikallisten kortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Paikallishoitoon tarkoitettuja kalsineuriinin estäjiä voidaan käyttää, mutta niiden käyttö tulisi rajoittaa ainoastaan ongelmallisille alueille, kuten kasvoille, kaulalle, taive- ja genitaalialueille.

Hoidon lopettamista on harkittava atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole todettu hoitovastetta 16 viikon hoidon jälkeen. Joidenkin aluksi osittaisen hoitovasteen saaneiden potilaiden tila saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 16 viikon ajan. Jos dupilumabihoito joudutaan keskeyttämään, potilaat voivat silti hyötyä hoidon aloittamisesta uudelleen.

Astma
Dupilumabin suositeltu annos aikuisille ja nuorille (vähintään 12-vuotiaat) on:

  • Aloitusannos 400 mg (kaksi 200 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 200 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.
  • Potilaille, joilla on vaikea astma ja joita hoidetaan oraalisilla kortikosteroideilla tai potilaille, joilla on vaikea astma ja lisäksi keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma, tai aikuisille, joilla on lisäksi vaikea krooninen polypoottinen rinosinuiitti, aloitusannos 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.

Samanaikaisesti oraalisilla kortikosteroideilla hoidettavien potilaiden steroidiannosta voidaan pienentää, kun dupilumabihoidolla on saavutettu kliininen vaste (ks. kohta Farmakodynamiikka). Steroidiannoksen pienentäminen on tehtävä asteittain (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Dupilumabi on tarkoitettu pitkäaikaiseen hoitoon. Lääkärin tulee arvioida jatkuvan hoidon tarvetta potilaan astman hallinnan perusteella vähintään kerran vuodessa.

Unohtunut annos
Jos annos jää väliin, se on otettava mahdollisimman pian. Tämän jälkeen hoitoa jatketaan tavanomaisin annosvälein.

Erityisryhmät
Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Paino
Annoksen muuttamista potilaan painon perusteella ei suositella vähintään 12-vuotiaille astmaa sairastaville potilaille eikä atooppista ihottumaa sairastaville aikuisille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

12–17-vuotiaille atooppista ihottumaa sairastaville potilaille suositeltu annos on 200 mg (< 60 kg) tai 300 mg (≥ 60 kg) kahden viikon välein.

Pediatriset potilaat
Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden atooppista ihottumaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden vaikeaa astmaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Ihon alle

Dupilumabi annetaan injektiona ihon alle reiteen tai vatsaan, mutta ei alle 5 cm:n etäisyydelle navasta. Jos toinen henkilö antaa injektion, voidaan käyttää myös olkavarren ulkosivua.

Aloitusannos 400 mg annetaan kahtena peräkkäisenä 200 mg:n injektiona eri pistoskohtiin.

Pistoskohdan vaihtamista suositellaan jokaisella pistoskerralla. Dupilumabia ei saa injisoida aristavaan tai vaurioituneeseen ihoon eikä ihoalueelle, jossa on mustelmia tai arpia.

Potilas voi pistää dupilumabi-injektion itse tai potilaan huoltaja voi antaa injektion, jos hoidosta vastaava terveydenhuollon ammattilainen katsoo tämän tarkoituksenmukaiseksi. Tätä ennen potilaalle ja/tai hänen huoltajalleen on annettava perusteellinen opastus dupilumabin käyttökuntoon saattamisesta ja antamisesta pakkausselosteessa olevan käyttöohjeen mukaan.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Dupilumabia ei pidä käyttää akuuttien astmaoireiden tai astman akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon. Dupilumabia ei pidä käyttää akuutin bronkospasmin tai status asthmaticus ‑tilan hoitoon.

Systeemisten, paikallisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttöä ei pidä keskeyttää äkillisesti dupilumabihoidon aloittamisen yhteydessä. Jos kortikosteroidiannoksen pienentäminen on tarpeen, se on tehtävä asteittain lääkärin suorassa valvonnassa. Kortikosteroidiannoksen pienentämiseen saattaa liittyä systeemisiä vieroitusoireita, ja/tai annoksen pienentäminen saattaa tuoda esiin oireita, joita systeeminen kortikosteroidihoito on aiemmin peittänyt.

Systeemisten kortikosteroidien käyttö voi vähentää tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden pitoisuuksia. Tämä on otettava huomioon, kun arvioidaan, liittyykö oraalisia kortikosteroideja käyttävän potilaan sairauteen tyypin 2 tulehdusta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava selkeästi.

Yliherkkyys
Jos potilaalla ilmenee välitön tai viivästynyt systeeminen yliherkkyysreaktio, dupilumabin antaminen on keskeytettävä välittömästi ja on aloitettava asianmukainen hoito. Atooppisen ihottuman tutkimusohjelmassa on ilmoitettu hyvin harvinaisia tapauksia, joissa potilaalla on ilmennyt seerumitauti tai seerumitaudin kaltaisia reaktioita dupilumabin antamisen jälkeen. Astman tutkimusohjelmassa on hyvin harvinaisissa tapauksissa ilmoitettu anafylaktisia reaktioita dupilumabin antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Eosinofiiliset sairaudet
Astman tutkimusohjelmaan osallistuneilla, dupilumabia saaneilla aikuispotilailla on ilmoitettu joitakin tapauksia eosinofiilistä keuhkokuumetta ja joitakin tapauksia vaskuliittia, jotka täyttivät eosinofiilisen granulomatoottisen polyangiitin tunnusmerkit. Lääkärin on tarkkailtava vaskuliittiin liittyvää ihottumaa, keuhko-oireiden pahenemista, sydänkomplikaatioita ja/tai neuropatiaa niillä potilailla, joilla esiintyy eosinofiliaa. Astmaan hoitoa saavilla potilailla saattaa ilmetä vaikeaa systeemistä eosinofiliaa, johon liittyy joskus eosinofiilistä keuhkokuumetta tai vaskuliittia, jotka täyttävät eosinofiilisen granulomatoottisen polyangiitin tunnusmerkit. Näitä sairauksia hoidetaan usein systeemisillä kortikosteroideilla. Tällaisiin tapahtumiin saattaa yleensä, mutta ei aina, liittyä suun kautta annettavan kortikosteroidihoidon vähentäminen.

Loistartunta
Potilaat, joilla oli todettu loistartunta, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Koska dupilumabi estää IL-4/IL-13-signaalivälitystä, se saattaa vaikuttaa immuunivasteeseen loismatoinfektioita kohtaan. Potilaiden mahdollinen loismatoinfektio on hoidettava ennen dupilumabihoidon aloittamista. Jos potilas saa infektion dupilumabihoidon aikana eikä loisinfektioiden hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä saada hoitovastetta, dupilumabihoito on keskeytettävä, kunnes infektio on hävinnyt.

Silmän sidekalvotulehdukseen liittyvät tapahtumat
Dupilumabia saaneille potilaille, joille kehittyy sidekalvotulehdus, joka ei parane tavanomaisella hoidolla, on tehtävä silmätutkimus (kohta Haittavaikutukset).

Atooppisen ihottuman lisäksi astmaa sairastavat potilaat
Potilaiden, jotka käyttävät dupilumabia keskivaikeaan tai vaikeaan atooppiseen ihottumaan ja joilla on lisäksi astma, ei pidä itse säätää tai lopettaa astmalääkkeiden käyttöä keskustelematta lääkärin kanssa. Samanaikaisesti astmaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti dupilumabihoidon lopettamisen jälkeen.

Rokotukset
Eläviä rokotteita ja eläviä heikennettyjä rokotteita ei pidä antaa samanaikaisesti dupilumabin kanssa, sillä niiden kliinistä turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu. Immuunivasteita DTaP- ja meningokokkipolysakkaridirokotteelle on tutkittu (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Suositellaan, että potilaille annetaan kaikki ajantasaiset elävät ja elävät heikennetyt rokotteet voimassaolevien rokotussuositusten mukaisesti ennen dupilumabihoidon aloittamista.

Natriumpitoisuus
Tämän lääkevalmisteen 200 mg:n annos sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) eli se on käytännössä ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Immuunivasteita rokotukselle arvioitiin tutkimuksessa, jossa atooppista ihottumaa sairastavat potilaat saivat dupilumabia 300 mg kerran viikossa 16 viikon ajan. 12 viikon kuluttua dupilumabin antamisesta potilaat rokotettiin T-soluista riippuvaisella DTaP-rokotteella tai T-soluista riippumattomalla meningokokkipolysakkaridirokotteella, ja immuunivasteet arvioitiin 4 viikon kuluttua. Vasta-ainevasteet sekä tetanus- että meningokokkipolysakkaridirokotteelle olivat samanlaiset dupilumabia ja lumelääkettä saaneilla tutkittavilla. Tutkimuksessa ei todettu haitallisia yhteisvaikutuksia kummankaan ei-eläviä taudinaiheuttajia sisältävän rokotteen ja dupilumabin välillä.

Näin ollen dupilumabia saaville potilaille voidaan samanaikaisesti antaa tällä hetkellä käytössä olevia inaktivoituja tai ei-eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita. Lisätietoa elävistä rokotteista, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa arvioitiin CYP-substraattien farmakokinetiikkaa. Tästä tutkimuksesta kerätyt tiedot eivät viitanneet siihen, että dupilumabilla olisi kliinisesti merkittäviä vaikutuksia CYP1A2‑, CYP3A4‑, CYP2C19‑, CYP2D6- tai CYP2C9-entsyymien toimintaan.

Dupilumabilla ei odoteta olevan vaikutusta samanaikaisesti annettujen muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Populaatioanalyysin perusteella yleisesti samanaikaisesti annetuilla lääkkeillä ei ollut vaikutusta dupilumabin farmakokinetiikkaan keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla.

Raskaus ja imetys

Raskaus
On vain vähän tietoja dupilumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Dupilumabia saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta potilaalle mahdollisesti koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö dupilumabi ihmisen rintamaitoon tai imeytyykö se nieltynä systeemisesti. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko dupilumabihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Eläinkokeissa ei todettu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Dupilumabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Atooppinen ihottuma
Atooppista ihottumaa sairastavat aikuiset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät haittavaikutukset olivat injektiokohdan reaktiot, silmän sidekalvotulehdus, silmäluomen tulehdus ja huuliherpes. Atooppista ihottumaa koskevassa tutkimusohjelmassa on ilmoitettu hyvin harvinaisia tapauksia, joissa potilaalla on ilmennyt seerumitauti tai seerumitaudin kaltaisia reaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Monoterapiatutkimuksissa haittatapahtumien vuoksi hoidon keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 1,9 % lumelääkeryhmässä, 1,9 % dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneiden ryhmässä ja 1,5 % dupilumabia 300 mg kerran viikossa saaneiden ryhmässä. Tutkimuksessa, jossa potilaat käyttivät dupilumabin kanssa samanaikaisesti kortikosteroidia paikallishoitona (topical corticosteroid, TCS), haittatapahtumien vuoksi hoidon keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 7,6 % lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, 1,8 % dupilumabia 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidia saaneiden potilaiden ryhmässä ja 2,9 % dupilumabia 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmässä.

Haittavaikutustaulukko
Dupilumabin turvallisuutta arvioitiin neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa ja yhdessä annosmääritystutkimuksessa kohtalaista tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla. Näihin viiteen tutkimukseen osallistui 1 689 tutkittavaa, joille annettiin ihon alle dupilumabi-injektioita samanaikaisesti käytettävien paikallisten kortikosteroidien kanssa tai ilman niitä. Yhteensä 305 potilasta sai dupilumabia vähintään yhden vuoden ajan.

Taulukossa 2 on lueteltu atooppista ihottumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Luettelo haittavaikutuksista atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Yleinen

Sidekalvotulehdus

Huuliherpes

Veri ja imukudos

Yleinen

Eosinofilia

Immuunijärjestelmä

Hyvin harvinainen

Seerumitauti tai seerumitaudin kaltaiset reaktiot

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

Silmät

Yleinen

Allerginen sidekalvotulehdus

Silmien kutina

Luomitulehdus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Pistoskohdan reaktiot


Atooppista ihottumaa sairastavat nuoret

Dupilumabin turvallisuutta arvioitiin tutkimuksessa, johon osallistui 250 iältään 12–17-vuotiasta potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma (AD-1526). Dupilumabin turvallisuusprofiili näillä potilailla, joita seurattiin viikolle 16 asti, oli samankaltainen kuin atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa todettu turvallisuusprofiili.

Dupilumabin pitkän aikavälin turvallisuutta arvioitiin avoimessa jatkotutkimuksessa, johon osallistui keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavia 12–17-vuotiaita potilaita (AD-1434). Dupilumabin turvallisuusprofiili potilailla, joita seurattiin viikolle 52 asti, oli samankaltainen kuin AD-1526-tutkimuksessa viikolla 16 havaittu turvallisuusprofiili. Nuorilla havaittu dupilumabin pitkän aikavälin turvallisuusprofiili vastasi atooppista ihottumaa sairastavilla aikuisilla havaittua turvallisuusprofiilia.

Astma

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisin haittavaikutus oli pistoskohdan punoitus. Astmaa koskevassa tutkimusohjelmassa on ilmoitettu hyvin harvoin anafylaktisia reaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 4,3 % lumelääkeryhmässä, 3,2 % dupilumabia 200 mg kahden viikon välein saaneiden ryhmässä ja 6,1 % dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneiden ryhmässä.

Haittavaikutustaulukko
Kolmessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa 24–52 viikkoa kestäneessä monikeskustutkimuksessa (DRI12544, QUEST ja VENTURE) arvioitiin yhteensä 2 888 aikuista ja nuorta potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea astma. Näistä potilaista 2 678:lla oli ollut tutkimukseen osallistumista edeltäneen vuoden aikana vähintään yksi vaikea pahenemisvaihe huolimatta säännöllisestä hoidosta keskisuurella tai suurella annoksella inhaloitavia kortikosteroidia ja vähintään yhdellä muulla astman hoitotasapainoa ylläpitävällä lisälääkkeellä (DRI12544 ja QUEST). Yhteensä 210 tutkimuspotilaalla astman hallinta edellytti oraalisia kortikosteroideja ja suuren annoksen inhaloitavia kortikosteroideja sekä lisäksi enintään kaksi muuta astman hoitotasapainoa ylläpitävää lääkettä (VENTURE).

Taulukossa 3 on lueteltu astmaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Luettelo haittavaikutuksista astmaa sairastavilla potilailla

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Immuunijärjestelmä

Hyvin harvinainen

Anafylaktinen reaktio

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Yleinen

Yleinen

Yleinen

Pistoskohdan punoitus

Pistoskohdan turvotus

Pistoskohdan kipu

Pistoskohdan kutina


Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus atooppisen ihottuman ja astman käyttöaiheissa

Yliherkkyys
Dupilumabin antamisen jälkeen on ilmoitettu hyvin harvinaisia tapauksia, joissa potilaalla on ilmennyt seerumitautia tai seerumitaudin kaltaisia reaktioita tai anafylaktinen reaktio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Silmän sidekalvotulehdus ja siihen liittyvät tapahtumat
Silmän sidekalvotulehdusta ilmeni enemmän dupilumabia saaneilla atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla. Useimmilla potilailla sidekalvotulehdus parani tai alkoi lievittyä hoitojakson aikana. Astmapotilailla sidekalvotulehduksen esiintyvyys oli pieni ja oiretta esiintyi yhtä paljon dupilumabi- ja lumeryhmissä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Herpeettinen ekseema
Herpeettistä ekseemaa ilmoitettiin alle 1 %:lla tutkittavista dupilumabiryhmissä ja alle 1 %:lla lumelääkeryhmässä 16 viikon pituisissa atooppista ihottumaa koskeneissa monoterapiatutkimuksissa. Dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää arvioineessa 52 viikkoa kestäneessä atooppista ihottumaa koskeneessa tutkimuksessa herpeettistä ekseemaa ilmoitettiin 0,2 %:lla tutkittavista dupilumabin ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja 1,9 %:lla lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneiden ryhmässä.

Eosinofilia
Dupilumabia saaneilla potilailla eosinofiilien määrä suureni aluksi keskimäärin enemmän kuin lumelääkettä saaneilla potilailla lähtötilanteeseen verrattuna. Tutkimushoidon aikana eosinofiiliarvot pienenivät lähelle lähtötilanteen arvoja.

Hoidon aikana ilmaantunutta eosinofiliaa (vähintään 5 000 solua/µl) ilmoitettiin alle 2 %:lla dupilumabia saaneista ja alle 0,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Infektiot
Atooppista ihottumaa koskeneissa 16 viikon pituisissa kliinisissä monoterapiatutkimuksissa ilmoitettiin vakavia infektioita 1,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,5 %:lla dupilumabia saaneista potilaista. 52 viikon mittaisessa atooppista ihottumaa koskeneessa CHRONOS-tutkimuksessa ilmoitettiin vakavia infektioita 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,2 %:lla dupilumabia saaneista potilaista.

Immunogeenisuus
Kaikkien terapeuttisten proteiinien tavoin myös dupilumabiin liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus.

Lääkevasta-ainemäärityksissä (anti-drug-antibody, ADA) todetuilla vasteilla ei yleensä ollut vaikutusta dupilumabialtistukseen tai dupilumabin turvallisuuteen tai tehoon.

Noin 6 %:lla atooppista ihottumaa tai astmaa sairastavista potilaista, jotka saivat dupilumabia 300 mg kahden viikon välein 52 viikon ajan, kehittyi vasta-aineita dupilumabille; noin 2 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 2 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita.

Noin 9 %:lle astmapotilaista, jotka saivat dupilumabia 200 mg kahden viikon välein 52 viikon ajan, kehittyi vasta-aineita dupilumabille; noin 4 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 4 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita.

Myös noin 5 %:lla lumelääkeryhmien potilaista saatiin positiivinen tulos dupilumabivasta-aineille 52 viikon pituisissa tutkimuksissa; noin 2 %:lla todettiin pitkäkestoisia ADA-vasteita ja noin 1 %:lla todettiin neutraloivia vasta-aineita.

Alle 0,4 %:lla potilaista todettiin suuren titterin ADA-vasteita, joihin liittyi pienentynyt altistus lääkkeelle ja heikentynyt teho. Lisäksi yhdellä potilaalla todettiin seerumitauti ja yhdellä seerumitaudin kaltainen reaktio (alle 0,1 %), joihin liittyi suuria ADA-tittereitä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Atooppista ihottumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa 12–17-vuotiailla nuorilla havaittu turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuisilla.

Yhteensä 107 astmaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta osallistui 52 viikon pituiseen QUEST-tutkimukseen. Havaittu turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‐ haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Dupilumabin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksissa potilasta on tarkkailtava haittavaikutusten oireiden tai merkkien varalta ja potilaalle on annettava välittömästi sopivaa oireenmukaista hoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ihotautien lääkkeet, ihottumalääkkeet, lukuun ottamatta kortikosteroideja, ATC-koodi: D11AH05

Vaikutusmekanismi
Dupilumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen IgG4-vasta-aine, joka estää interleukiini 4- ja interleukiini 13 ‑signaalivälitystä. Dupilumabi estää IL‑4-signaalivälitystä tyypin I reseptorin (IL4Rα/γc) kautta ja sekä IL‑4- että IL‑13-signaalivälitystä tyypin II reseptorin (IL‑4Rα/IL‑13Rα) kautta. IL‑4 ja IL‑13 ovat keskeisiä ihmisen tyypin 2 tulehdussairauksien, kuten atooppisen ihottuman ja astman, syntyyn vaikuttavia tekijöitä. Potilaiden IL-4/IL-13-signalointireitin toiminnan estäminen dupilumabilla vähentää monien tyypin 2 tulehduksen välittäjäaineiden pitoisuuksia.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Kliinisissä atooppisen ihottuman tutkimuksissa dupilumabihoidon yhteydessä todettiin lähtötilanteen arvoista pienentyneitä tyypin 2 immuniteetin biomerkkiaineiden, kuten CCL17-kemokiinin (thymus and activation regulated chemokine, TARC), seerumin kokonais-IgE:n ja seerumin allergeenispesifisen IgE:n, pitoisuuksia. Dupilumabihoidon aikana havaittiin atooppisen ekseeman aktiivisuuteen ja vaikeusasteeseen yhdistetyn biomarkkerin, laktaattidehydrogenaasin (LDH), pitoisuuksien pienenemistä.

Kliinisissä astmatutkimuksissa dupilumabihoito vähensi huomattavasti astmapotilaiden hengitysilman typpioksidin (FeNO) pitoisuutta sekä eotaksiini-3:n, kokonais-IgE:n, allergeenispesifisen IgE:n, TARC:n ja periostiinin pitoisuuksia veressä lumelääkkeeseen verrattuna. Nämä tyypin 2 tulehdusreaktion biomerkkiaineiden pitoisuudet pienenivät vastaavanlaisesti sekä annostusohjelmalla 200 mg kahden viikon välein että annostusohjelmalla 300 mg kahden viikon välein. Näiden biomerkkiaineiden pienimmät mahdolliset pitoisuudet saavutettiin 2 viikon hoidon jälkeen lukuun ottamatta IgE:tä, jonka pitoisuus pieneni hitaammin. Vaikutukset biomerkkiaineiden pitoisuuksiin säilyivät koko hoidon ajan.

Kliininen teho ja turvallisuus atooppisen ihottuman hoidossa

Atooppista ihottumaa sairastavat nuoret

Dupilumabin tehoa ja turvallisuutta monoterapiana nuorilla potilailla arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (AD-1526), johon osallistui 251 nuorta (12–17-vuotiasta) potilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma, ihottuman vaikeusaste IGA-mittarilla (tutkijalääkärin tekemä yleinen arviointi, Investigator’s Global Assessment) ≥ 3 atooppisen ihottuman vaikeusastetta kuvaavalla asteikolla 0–4 ja ihottuman pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaavalla EASI-mittarilla (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 asteikolla 0–72 ja joilla ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta (BSA) oli vähintään 10 %. Tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste paikallisesti käytettyyn lääkitykseen oli ollut aiemmin riittämätön.

Potilaat saivat 1) 400 mg:n aloitusannoksen dupilumabia (kaksi 200 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen heille annettiin 200 mg dupilumabia kahden viikon välein, jos heidän painonsa oli lähtötilanteessa < 60 kg, tai 600 mg:n aloitusannoksen dupilumabia (kaksi 300 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen heille annettiin 300 mg dupilumabia kahden viikon välein, jos heidän painonsa oli lähtötilanteessa ≥ 60 kg, tai 2) 600 mg:n aloitusannoksen dupilumabia (kaksi 300 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen heille annettiin 300 mg dupilumabia 4 viikon välein riippumatta lähtötilanteen painosta, tai 3) vastaavanlaista lumelääkettä. Dupilumabi annettiin injektiona ihon alle. Jos atooppisen ihottuman oireet olivat sietämättömiä, potilaat saivat tarvittaessa käyttää oirelääkitystä tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Oirelääkitystä käyttäneiden katsottiin olevan potilaita, jotka eivät saaneet hoitovastetta.

Tässä tutkimuksessa tutkittavien keskimääräinen ikä oli 14,5 vuotta ja keskimääräinen paino 59,4 kg; tutkittavista 41,0 % oli naisia, 62,5 %valkoihoisia, 15,1 % aasialaisia ja 12,0 % mustaihoisia. 46,2 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3 (keskivaikea atooppinen ihottuma), 53,8 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA oli 4 (vaikea atooppinen ihottuma), ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta oli keskimäärin 56,5 % ja 42,4 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lisäksi lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 35,5, kutinan voimakkuus oli NRS-asteikolla (Numerical Rating Scale) mitattuna 7,6, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä (SCORing Atopic Dermatitis) oli 70,3, lähtötilanteen keskimääräinen POEM-pistemäärä (Patient Oriented Eczema Measure) oli 21,0, ja lähtötilanteen keskimääräinen ihoon liittyvää elämänlaatua kuvaava CDLQI-pistemäärä (Children Dermatology Life Quality Index) oli 13,6. Yhteensä 92,0 %:lla potilaista oli vähintään yksi muu samanaikainen allergiasairaus: 65,6 %:lla oli allerginen nuha, 53,6 %:lla oli astma ja 60,8 %:lla oli ruoka-allergioita.

Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 ("täysin parantunut" tai "lähes parantunut") ja joilla pistemäärä oli pienentynyt vähintään 2 pistettä, ja niiden potilaiden osuus, joilla todettiin EASI-75 (vähintään 75%:n paraneminen EASI-mittarilla arvioituna) lähtötilanteesta viikolla 16. Muita arvioituja lopputulosmuuttujia olivat EASI-50 tai EASI-90 (vähintään 50 %:n tai 90 %:n paraneminen lähtötilanteesta EASI-mittarilla arvioituna), kutinan väheneminen mitattuna pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla sekä SCORAD-asteikolla todettu prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikolla 16. Muita toissijaisia päätemuuttujia olivat POEM- ja CDLQI-mittareilla todetut keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta viikolla 16.

Kliininen vaste

Nuorten atooppista ihottumaa koskevan tutkimuksen tehoa koskevat tulokset viikolta 16 on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 4: Dupilumabin tehoa koskevat tulokset viikolla 16 nuorten atooppista ihottumaa koskevasta tutkimuksesta (FAS)

 

AD-1526 (FAS)a

 

Lumelääke

Dupilumabi

200 mg (60 kg) ja

300 mg (≥ 60 kg)

Kahden viikon välein

Satunnaistettuja potilaita

85a

82a

IGA 0 tai 1b, % vasteen saaneitac

2,4 %

24,4 %

EASI-50, % vasteen saaneitac

12,9 %

61,0 %

EASI-75, % vasteen saaneitac

8,2 %

41,5 %

EASI-90, % vasteen saaneitac

2,4 %

23,2 %

EASI, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta, % (+/- SE)

-23,6 %

(5,49)

-65,9 %

(3,99)

SCORAD, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta, % (+/- SE)

-17,6 %

(3,76)

-51,6 %

(3,23)

Kutinan NRS, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta, % (+/- SE)

-19,0 %

(4.09)

-47,9 %

(3,43)

Kutinan NRS (> 4 pisteen paraneminen), % vasteen saaneitac

4,8 %

36,6 %

Pinta-ala, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta, %

(+/- SE)

-11,7 %

(2,72)

-30,1 %

(2,34)

CDLQI, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

(+/- SE)

-5,1

(0,62)

-8,5

(0,50)

CDLQI, (≥ 6 pisteen paraneminen), % vasteen saaneita

19,7 %

60,6 %

POEM, pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

(+/- SE)

-3,8

(0,96)

-10,1

(0,76)

POEM, (≥ 6 pisteen paraneminen), % vasteen saaneita

9,5 %

63,4 %

a Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
b Vasteen saaneeksi määriteltiin tutkittava, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”täysin parantunut” tai ”lähes parantunut”) ja jolla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä.
c Potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka saivat oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset (58,8 % lumelääkehaarassa ja 20,7 % dupilumabihaarassa).
Kaikki p-arvot < 0,0001

Suurempi osuus lumelääkeryhmään satunnaistetuista potilaista (58,8 %) kuin dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista (20,7 %) tarvitsi oirelääkitystä (paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja, systeemisiä kortikosteroideja tai systeemisiä ei-steroidaalisia immuunisalpaajia).

Lumeryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista kutina lievittyi nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 4; nimellinen p-arvo < 0,001), ja kutinaan hoitovasteen saaneiden potilaiden osuus suureni edelleen hoitojakson aikana NRS-mittarilla arvioituna (ks. kuva 1). NRS-asteikolla arvioitu kutinan lievittyminen ilmeni samanaikaisesti atooppisen ihottuman objektiivisesti todettujen oireiden paranemisen kanssa.

Kuva 1: ≥ 4 pisteen parannuksen kutinan NRS-asteikolla saavuttaneiden nuorten potilaiden osuus AD-1526-tutkimuksessaa (FAS)b


a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä tutkittaviksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin tutkittavat, jotka olivat saaneet oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut tutkittavat.

Potilaiden ilmoittamat oireet sekä atooppisen ihottuman vaikutus uneen ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun viikon 16 kohdalla POEM-, SCORAD- ja CDLQI-pistemäärillä mitattuina paranivat merkittävästi dupilumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna.

Avoimessa jatkotutkimuksessa (AD-1434) arvioitiin dupilumabin pitkän aikavälin tehoa keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavilla nuorilla potilailla, jotka olivat osallistuneet aiempiin dupilumabia koskeneisiin kliinisiin tutkimuksiin. Tutkimuksen tehoa koskevien tietojen perusteella viikolla 16 saatu kliininen hyöty säilyi viikolle 52.

Atooppista ihottumaa sairastavat aikuiset

Katso atooppista ihottumaa sairastavia aikuisia koskevat kliiniset tiedot dupilumabin 300 mg:n vahvuuden valmisteyhteenvedosta.

Kliininen teho ja turvallisuus astmassa
Astmaa koskeva tutkimusohjelma sisälsi kolme satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, rinnakkaisryhmillä toteutettua monikeskustutkimusta (DRI12544, QUEST ja VENTURE), joiden hoitojakso kesti 24–52 viikkoa ja joihin osallistui yhteensä 2 888 vähintään 12-vuotiasta potilasta. Tutkimukseen valituilta potilailta ei edellytetty kohonnutta veren eosinofiilipitoisuutta tai muiden tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden (kuten FeNO tai IgE) lähtötilanteen vähimmäisarvoja. Astman hoitosuosituksissa tyypin 2 tulehdus on määritelty tilaksi, jossa veren eosinofiilipitoisuus ≥ 150 solua/µl ja/tai FeNO ≥ 20 ppb. DRI12544- ja QUEST-tutkimusten ennalta määriteltyihin alaryhmäanalyyseihin sisältyivät veren eosinofiilipitoisuudet ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl sekä FeNO-pitoisuudet ≥ 25 ja ≥ 50 ppb.

DRI12544 oli 24 viikon pituinen annosmääritystutkimus, johon osallistui 776 vähintään 18-vuotiasta potilasta. Tutkimuksessa dupilumabia verrattiin lumelääkkeeseen keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavilla aikuispotilailla, joiden astmaa hoidettiin keskisuurella tai suurella annoksella inhaloitavaa kortikosteroidia ja lisäksi pitkävaikutteisella beeta-agonistilla. Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli FEV1 (l) -arvon muutos lähtötilanteesta 12 viikon kohdalla. Lisäksi potilailta määritettiin astman vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen ilmaantuvuus 24 viikon lumekontrolloidun hoitojakson aikana. Tuloksia arvioitiin koko tutkimuspopulaatiossa, jossa eosinofiilien tai muiden tyypin 2 tulehduksen biomerkkiaineiden lähtötilanteen vähimmäispitoisuuksia ei ollut määritelty, sekä lisäksi veren eosinofiilipitoisuuksien lähtötasoihin perustuvissa alaryhmissä.

QUEST oli 52 viikon pituinen konfirmatorinen tutkimus, johon osallistui 1 902 vähintään 12-vuotiasta potilasta. Dupilumabia verrattiin tutkimuksessa lumelääkkeeseen 107 nuorella ja 1 795 aikuisella jatkuvaa astmaa sairastavalla potilaalla, jotka käyttivät tautinsa hoitoon keskisuurta tai suurta annosta inhaloitavaa kortikosteroidia sekä toista astman hoitotasapainoa ylläpitävää lääkettä. Myös kolmatta ylläpitolääkettä tarvinneet potilaat saivat osallistua tutkimukseen. Tutkimuksen alussa potilaat satunnaistettiin saamaan joka toinen viikko joko 200 mg (n = 631) tai 300 mg (n = 633) dupilumabia tai vaihtoehtoisesti 200 mg:n (n = 317) tai 300 mg:n (n = 321) dupilumabiannosta vastaavan määrän lumelääkettä. Satunnaistamisen jälkeen tutkimukseen osallistujat saivat aloitusannoksena joko 400 mg tai 600 mg dupilumabia tai vastaavan lumelääkeannoksen. Ensisijaiset päätemuuttujat olivat 52 viikon mittaisen lumekontrolloidun vaiheen aikana ilmenneiden vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä ja ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV1-arvojen muutos lähtötilanteesta 12 viikon kohdalla koko tutkimuspopulaatiossa (ilman eosinofiilien tai muiden tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden lähtötilanteen vähimmäispitoisuuksiin liittyviä vaatimuksia).

VENTURE oli 24 viikon pituinen oraalisen kortikosteroidiannoksen pienentämistä koskeva tutkimus, johon osallistui 210 astmapotilasta tyypin 2 tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksista riippumatta. Tutkimukseen osallistujat tarvitsivat astmansa hallintaan säännöllisesti käytettävän suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin ja toisen ylläpitolääkkeen lisäksi päivittäistä oraalista kortikosteroidihoitoa. Oraalisen kortikosteroidin annos optimoitiin seulontavaiheen aikana, minkä jälkeen potilaat saivat 300 mg dupilumabia (n = 103) tai lumelääkettä (n = 107) kahden viikon välein 24 viikon ajan 600 mg:n aloitusannoksen tai vastaavan lumelääkeannoksen antamisen jälkeen. Potilaat jatkoivat tutkimuksen aikana aiempaa astmalääkitystään, mutta oraalisen kortikosteroidin annosta pienennettiin 4 viikon välein annoksen pienentämisvaiheen aikana (viikot 4–20) niin kauan kuin astma pysyi hallinnassa. Ensisijainen päätemuuttuja oli oraalisen kortikosteroidiannoksen prosentuaalinen pieneneminen, jota arvioitiin koko tutkimuspopulaatiossa (riippumatta eosinofiilien tai muiden tyypin 2 tulehduksen biomerkkiaineiden lähtötilanteen pitoisuudesta). Arviointi perustui viikkojen 20–24 oraalisiin kortikosteroidiannoksiin, joilla astma pysyi hallinnassa, ja näitä annoksia verrattiin aiemmin (lähtötilanteessa) optimoituihin oraalisiin kortikosteroidiannoksiin.

Näiden kolmen tutkimuksen demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa on esitetty alla olevassa taulukossa 5.

Taulukko 5: Astmatutkimusten demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa

Muuttuja

DRI12544

(n = 776)

QUEST

(n = 1 902)

VENTURE

(n = 210)

Ikä, keskiarvo (vuotta) (keskihajonta)

48,6 (13,0)

47,9 (15,3)

51,3 (12,6)

% naisia

63,1

62,9

60,5

% valkoihoisia

78,2

82,9

93,8

Astman kesto (vuotta), keskiarvo ± SD

22,03 (15,42)

20,94 (15,36)

19,95 (13,90)

Ei koskaan tupakoinut (%)

77,4

80,7

80,5

Pahenemisvaiheita edellisenä vuonna

keskiarvo ± keskihajonta

2,17 (2,14)

2,09 (2,15)

2,09 (2,16)

Suuriannoksisen inhaloitavan kortikosteroidin käyttö (%)a

49,5

51,5

88,6

Ennen annoksen antamista mitattu FEV1 (l) lähtötilanteessa ± keskihajonta

1,84 (0,54)

1,78 (0,60)

1,58 (0,57)

Keskimääräinen prosentuaalinen ennustettu FEV1 lähtötilanteessa (%) (± keskihajonta)

60,77 (10,72)

58,43 (13,52)

52,18 (15,18)

% palautuvuus (± keskihajonta)

26,85 (15,43)

26,29 (21,73)

19,47 (23,25)

ACQ-5-pistemäärän keskiarvo (± keskihajonta)

2,74 (0,81)

2,76 (0,77)

2,50 (1,16)

AQLQ-pistemäärän keskiarvo (± keskihajonta)

4,02 (1.09)

4,29 (1,05)

4,35 (1,17)

Yleinen atooppinen sairaushistoria, %

(AD %, NP %, AR %)

72,9

(8,0, 10,6, 61,7)

77,7

(10,3, 12,7, 68,6)

72,4

(7,6, 21,0, 55,7)

FeNO, ppb, keskiarvo (± keskihajonta)

39,10 (35,09)

34,97 (32,85)

37,61 (31,38)

Osuus (%) potilaista, joilla FeNO

≥ 25 ppb

≥ 50 ppb

49,9

21,6

49,6

20,5

54,3

25,2

Kokonais-IgE, IU/ml, keskiarvo keskihajonta)

435,05 (753,88)

432,40 (746,66)

430,58 (775,96)

Veren eosinofiilimäärä lähtötilanteessa, keskiarvo, solua/µl (± keskihajonta)

350 (430)

360 (370)

350 (310)

Osuus (%) potilaista, joilla EOS

≥ 150 solua/µl

≥ 300 solua/µl

77,8

41,9

71,4

43,7

71,4

42,4

FEV1 = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; ACQ-5 = astman hallintaa arvioiva ACQ-5-mittari (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = astmapotilaan elämänlaatua arvioiva AQLQ-mittari (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atooppinen dermatiitti; NP = nenäpolyyppeja; AR = allerginen riniitti; FeNO = uloshengitysilman typpioksidi (fraction of exhaled nitric oxide)
aDupilumabi-astmatutkimuksiin osallistui potilaita, jotka käyttivät joko keskisuurta tai suurta annosta inhaloitavaa kortikosteroidia. Keskisuureksi inhaloitavan kortikosteroidin annokseksi määriteltiin 500 µg flutikasonia tai sitä vastaava annos vuorokaudessa.

Pahenemisvaiheet
DRI12544- ja QUEST-tutkimusten kokonaispopulaatioissa astman vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä väheni merkitsevästi enemmän tutkittavilla, jotka saivat dupilumabia 200 mg tai 300 mg kahden viikon välein verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin. Pahenemisvaiheet vähenivät enemmän niillä tutkittavilla, joilla tyypin 2 tulehdusta kuvaavien biomerkkiaineiden, kuten veren eosinofiilien tai FeNO:n lähtötilanteen arvot olivat koholla (ks. taulukot 6 ja 7).

Taulukko 6: Vaikeiden pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa (veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl)

Hoito

Veren eosinofiilien pitoisuuksien lähtötaso

 

≥ 150 solua/µl

≥ 300 solua/µl

Pahenemisvaiheet vuodessa

% vähenemä

Pahenemisvaiheet vuodessa

%

vähenemä

N

Ilmaantuvuus

(95 %:n luottamusväli)

Ilmaantu-vuuksien suhde (95 %:n luottamus-väli)

N

Ilmaantu-vuus

(95 %:n luottamus-väli)

Ilmaantu-vuuksien suhde (95 %:n luottamus-väli)

Kaikki vaikeat pahenemisvaiheet

DRI12544-tutkimus

Dupilumabi 200 mg 2 vko:n välein

120

0,29

(0,16; 0,53)

0,28a

(0,14; 0,55)

72 %

65

0,30

(0,13; 0,68)

0,29c

(0,11; 0,76)

71 %

Dupilumabi 300 mg 2 vko:n välein

129

0,28

(0,16; 0,50)

0,27b

(0,14; 0,52)

73 %

64

0,20

(0,08; 0,52)

0,19d

(0,07; 0,56)

81 %

Lumelääke

127

1,05

(0,69; 1,60)

  

68

1,04

(0,57; 1,90)

  

QUEST-tutkimus

Dupilumabi 200 mg 2 vko:n välein

437

0,45

(0,37; 0,54)

0,44e

(0,34; 0,58)

56 %

264

0,37

(0,29; 0,48)

0,34e

(0,24; 0,48)

66 %

Lumelääke

232

1,01

(0,81; 1,25)

  

148

1,08

(0,85; 1,38)

  

Dupilumabi 300 mg 2 vko:n välein

452

0,43

(0,36; 0,53)

0,40 e

(0,31; 0,53)

60 %

277

0,40

(0,32; 0,51)

0,33e

(0,23; 0,45)

67 %

Lumelääke

237

1,08

(0,88; 1,33)

  

142

1,24

(0,97; 1,57)

  

ap-arvo = 0,0003, bp-arvo = 0,0001, cp-arvo = 0,0116, dp-arvo = 0,0024, ep-arvo <0,0001

Taulukko 7: Vaikeiden pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus QUEST-tutkimuksessa lähtötilanteen FeNO-alaryhmien mukaan määritettynä

Hoito

Pahenemisvaiheet vuodessa

Prosentuaalinen vähenemä

 

N

Ilmaantuvuus (95 %:n luottamusväli)

Ilmaantuvuuksien suhde (95 %:n luottamusväli)

FeNO ≥ 25 ppb

Dupilumabi 200 mg 2 viikon välein

299

0,35 (0,27; 0,45)

0,35 (0,25; 0,50)a

65 %

Lumelääke

162

1,00 (0,78; 1,30)

  

Dupilumabi 300 mg 2 viikon välein

310

0,43 (0,35; 0,54)

0,39 (0,28; 0,54) a

61 %

Lumelääke

172

1,12 (0,88; 1,43)

  

FeNO ≥ 50 ppb

Dupilumabi 200 mg 2 viikon välein

119

0,33 (0,22; 0,48)

0,31 (0,18; 0,52) a

69 %

Lumelääke

71

1,057 (0,72; 1,55)

  

Dupilumabi 300 mg 2 viikon välein

124

0,39 (0,27; 0,558)

0,31 (0,19; 0,49) a

69 %

Lumelääke

75

1,27 (0,90; 1,80)

  

ap-arvo < 0,0001

DRI12544- ja QUEST-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä sairaalahoitoa ja/tai tehohoitoa vaatineet vaikeat pahenemisvaiheet vähenivät 25,5 %:a annettaessa 200 mg dupilumabia 2 viikon välein ja 46,9 %:a annettaessa 300 mg dupilumabia 2 viikon välein.

Keuhkofunktio
Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV1-arvojen havaittiin suurentuneen kliinisesti merkittävästi viikolla 12 DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa. Tutkittavilla, joilla tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden, kuten veren eosinofiilien ja FeNO:n, pitoisuudet olivat lähtötilanteessa suurempia, FEV1-arvot paranivat enemmän (taulukko 8 ja 9).

FEV1-arvojen havaittiin parantuneen merkittävästi jo viikolla 2 ensimmäisen dupilumabiannoksen antamisen jälkeen sekä 200 mg:n että 300 mg:n annosvahvuuksilla, ja saavutetut FEV1-arvot säilyivät viikkoon 24 asti DRI12544-tutkimuksessa ja viikkoon 52 asti QUEST-tutkimuksessa (ks. kuva 2).

Kuva 2: Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV1-arvojen (l) keskimääräinen muutos ajan myötä (lähtötilanteen eosinofiilimäärä, EOS ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl ja uloshengitysilman typpioksidi, FeNO > 25 ppb) QUEST-tutkimuksessa

Taulukko 8: Ennen bronkodilataattorin antamista mitattujen FEV1-arvojen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12 DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa (lähtötilanteessa todettu veren eosinofiilimäärä ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl)

Hoito

Veren EOS lähtötilanteessa

 

≥ 150 solua/µl

≥ 300 solua/µl

N

Pienimmän neliösumman muutos lähtö-tilanteesta, keskiarvo

l (%)

Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero vs. lumelääke

(95 %:n luottamusväli)

N

Pienimmän neliösumman muutos lähtötilanteesta, keskiarvo

l (%)

Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero vs. lumelääke

(95 %:n luottamusväli)

DRI12544-tutkimus

Dupilumabi200 mg 2 vko:n välein

120

0,32 (18,25)

23a

(0,13; 0,33)

65

0,43 (25,9)

0,26c

(0,11; 0,40)

Dupilumabi300 mg 2 vko:n välein

129

0,26 (17,1)

0,18b

(0,08; 0,27)

64

0,39 (25,8)

0,21d

(0,06; 0,36)

Lumelääke

127

0,09 (4,36)

 

68

0,18 (10,2)

 

QUEST-tutkimus

Dupilumabi200 mg 2 vko:n välein

437

0,36 (23,6)

0,17e

(0,11; 0,23)

264

0,43 (29,0)

0,21e

(0,13; 0,29)

Lumelääke

232

0,18 (12,4)

 

148

0,21 (15,6)

 

Dupilumabi300 mg 2 vko:n välein

452

0,37 (25,3)

0,15e

(0,09; 0,21)

277

0,47 (32,5)

0,24e

(0,16; 0,32)

Lumelääke

237

0,22 (14,2)

 

142

0,22 (14,4)

 

ap-arvo < 0,0001, bp-arvo = 0,0004, cp-arvo = 0,0008, dp-arvo = 0,0063, ep-arvo < 0,0001

Taulukko 9: Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV1-arvojen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12 QUEST-tutkimuksessa lähtötilanteen FeNO-alaryhmien mukaan

Hoito

 

Viikko 12

Viikko 52

N

Pienimmän neliösumman muutos lähtötilanteesta, keskiarvo

l (%)

Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero vs. lumelääke (95 %:n luottamusväli)

Pienimmän neliösumman muutos lähtötilanteesta, keskiarvo

l (%)

Pienimmän neliösumman keskimääräinen ero vs. lumelääke (95 %:n luottamusväli)

FeNO ≥ 25 ppb

Dupilumabi 200 mg 2 vko:n välein

288

0,44 (29,0 %)

0,23 (0,15; 0,31)a

0,49 (31,6 %)

0,30 (0,22; 0,39)a

Lumelääke

157

0,21 (14,1 %)

 

0,18 (13,2 %)

 

Dupilumabi 300 mg 2 vko:n välein

295

0,45 (29,8 %)

0,24 (0,16; 0,31)a

0,45 (30,5 %)

0,23 (0,15; 0,31)a

Lumelääke

167

0,21 (13,7 %)

 

0,22 (13,6 %)

 

FeNO ≥ 50 ppb

Dupilumabi 200 mg 2 vko:n välein

114

0,53 (33,5 %)

0,30 (0,17; 0,44)a

0,59 (36,4 %)

0,38 (0,24; 0,53)a

Lumelääke

69

0,23 (14,9 %)

 

0,21 (14,6 %)

 

Dupilumab 300 mg 2 vko:n välein

113

0,59 (37,6 %)

0,39 (0,26; 0,52)a

0,55 (35,8 %)

0,30 (0,16; 0,44)a

Lumelääke

73

0,19 (13,0 %)

 

0,25 (13,6 %)

 

ap-arvo < 0,0001

Elämänlaatu ja muut potilaan itse ilmoittamat tulokset astmassa

Tutkimusten ennalta määriteltyinä toissijaisina päätemuuttujina arvioitiin ACQ-5- ja AQLQ(S)-tuloksen perusteella hoitovasteen saaneiden potilaiden osuudet 24 viikon kohdalla (DRI12544 ja VENTURE) sekä 52 viikon kohdalla (QUEST). Hoitovaste määriteltiin vähintään 0,5 pisteen paranemaksi pistemäärässä (ACQ-5:n arviointiasteikko 0–6 ja AQLQ(S):n 1–7). ACQ-5- ja AQLQ(S)-pistemäärien havaittiin parantuneen jo viikolla 2, ja tämä vaikutus säilyi 24 viikon ajan DRI12544-tutkimuksessa ja 52 viikon ajan QUEST-tutkimuksessa. Taulukossa 10 on esitetty QUEST-tutkimuksen ACQ-5- ja AQLQ-tulokset viikolla 52 potilaille, joilla tyypin 2 tulehduksen biomerkkiaineet olivat lähtötilanteessa koholla.

Taulukko 10: ACQ-5‑ ja AQLQ(S)-tulosten perusteella määritetyt hoitovasteet viikolla 52 QUEST-tutkimuksessa

Potilaiden ilmoittamat tulokset

Hoito

EOS

≥ 150 solua/µl

EOS

≥ 300 solua/µl

FeNO

≥ 25 ppb

N

Hoitovasteen saaneiden osuus (%)

N

Hoitovasteen saaneiden osuus (%)

N

Hoitovasteen saaneiden osuus (%)

ACQ-5

Dupilumabi

200 mg 2 vko:n välein

395

72,9

239

74,5

262

74,4

Lumelääke

201

64,2

124

66,9

141

65,2

Dupilumabi

300 mg 2 vko:n välein

408

70,1

248

71,0

277

75,8

Lumelääke

217

64,5

129

64,3

159

64,2

AQLQ(S)

Dupilumabi

200 mg 2 vko:n välein

395

66,6

239

71,1

262

67,6

Lumelääke

201

53,2

124

54,8

141

54,6

Dupilumabi

300 mg 2 vko:n välein

408

62,0

248

64,5

277

65,3

Lumelääke

217

53,9

129

55,0

159

58,5


Oraalisten kortikosteroidien vähentämistä koskeva tutkimus (VENTURE)
VENTURE-tutkimuksessa arvioitiin dupilumabin vaikutusta ylläpitohoitona annettavien oraalisten kortikosteroidien käytön vähentämiseen. Lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 5. Kaikki tutkimuspotilaat olivat saaneet oraalista kortikosteroidihoitoa vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuksen alkua. Oraalista kortikosteroidia käytettiin lähtötilanteessa keskimäärin 11,75 mg lumelääkeryhmässä ja 10,75 mg dupilumabiryhmässä.

Tässä 24 viikon mittaisessa tutkimuksessa astman pahenemisvaiheet (määritelty oraalisen kortikosteroidiannoksen vähintään 3 vuorokautta kestäneenä tilapäisenä suurentamisena) vähenivät dupilumabia saaneilla tutkittavilla 59 % suhteessa lumelääkettä saaneisiin (vuotuinen ilmaantuvuus dupilumabiryhmässä 0,6 ja lumelääkeryhmässä 1,60; ilmaantuvuuksien suhde 0,41 [95 %:n luottamusväli 0,26–0,63]). Lisäksi ennen bronkodilataatiota mitatut FEV1-arvot paranivat lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä enemmän dupilumabia kuin lumelääkettä saaneilla tutkittavilla (pienimmän neliösumman keskimääräinen ero dupilumabille verrattuna lumelääkkeeseen 0,22 l [95 %:n luottamusväli 0,09–0,34 l]). Vaikutukset keuhkojen toimintaan, oraalisten steroidien käyttöön ja pahenemisvaiheiden vähenemiseen olivat samankaltaisia riippumatta tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden (kuten veren eosinofiilien tai FeNO:n) lähtötasoita. VENTURE-tutkimuksessa arvioitiin myös ACQ-5- ja AQLQ(S)-mittareiden tuloksia, joiden osoitettiin parantuneen samankaltaisesti kuin QUEST-tutkimuksessa.

VENTURE-tutkimuksen tulokset lähtötilanteen biomerkkiainetasojen mukaan jaoteltuna on esitetty taulukossa 11.

Taulukko 11. Dupilumabin vaikutus oraalisen kortikosteroiden annoksen vähenemiseen VENTURE-tutkimuksessa (lähtötilanteessa todettu veren eosinofiilipitoisuus ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl sekä FeNO ≥ 25 ppb)

 

Veren EOS lähtötilanteessa

≥ 150 solua/µl

Veren EOS lähtötilanteessa

≥ 300 solua/µl

FeNO ≥ 25 ppb

Dupilumabi

300 mg 2 vko:n välein

N = 81

Lume-lääke

N = 69

Dupilumabi

300 mg 2 vko:n välein

N = 48

Lume-lääke

N = 41

Dupilumabi

300 mg 2 vko:n välein

N = 57

Lume-lääke

N = 57

Ensisijainen päätemuuttuja (viikko 24)

Oraalisten kortikosteroidien käytön prosentuaalinen väheneminen lähtötilanteesta

Prosentuaalinen kokonaisvähenemä lähtötilanteesta, keskiarvo (%)

Ero (% [95 % :n luottamusväli]) (dupilumabi vs. lumelääke)

75,91

29,39b

(15,67; 43,12)

46,51

79,54

36,83b

(18,94; 54,71)

42,71

77,46

34,53b

(19,08; 49,97)

42,93

Päivittäin käytettävän, oraalisen kortikosteroidiannoksen prosentuaalisen vähenemän mediaani lähtötilanteeseen verrattuna

100

50

100

50

100

50

Prosentuaalinen vähenemä lähtötilanteesta

100 %

≥ 90 %

≥ 75 %

≥ 50 %

> 0 % 

Oraalisen kortikosteroidin annos ei pienentynyt eikä suurentunut, tai tutkittava keskeytti tutkimukseen osallistumisen

54,3

58,0

72,8

82,7

87,7

12,3

33,3

34,8

44,9

55,1

66,7

33,3

60,4

66,7

77,1

85,4

85,4

14,6

31,7

34,1

41,5

53,7

63,4

36,6

52,6

54,4

73,7

86,0

89,5

10,5

28,1

29,8

36,8

50,9

66,7

33,3

Toissijainen päätemuuttuja (viikko 24)a

Niiden potilaiden osuus, joilla oraalisen kortikosteroidin annos pieneni < 5 mg:aan vuorokaudessa

77

44

84

40

79

34

Vetosuhde (Odds ratio)

(95 %:n luottamusväli)

4,29c

(2,04; 9,04)

 

8,04d

(2,71; 23,82)

 

7,21b

(2,69; 19,28)

 

aLogistisen regressiomallin estimaatit
bp-arvo < 0,0001
cp-arvo = 0,0001
dp-arvo = 0,0002

Pediatriset potilaat
QUEST-tutkimukseen osallistui yhteensä 107 keskivaikeaa tai vaikeaa astmaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta, jotka saivat tutkimuksessa joko 200 mg (N = 21) tai 300 mg (N = 18) dupilumabia (tai vastaavaa lumelääkettä joko 200 mg [N = 34] tai 300 mg [N = 34]) kahden viikon välein. Tehoa tarkasteltiin astman pahenemisvaiheiden ja keuhkofunktion suhteen sekä nuorilla että aikuisilla. Sekä 200 mg:n että 300 mg:n annoksella kahden viikon välein annosteltuna FEV1-arvon (pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12) havaittiin parantuneen merkittävästi (200 mg:n annoksella 0,36 l ja 300 mg:n annoksella 0,27 l). Annoksella 200 mg joka toinen viikko annosteltuna vaikeat pahenemisvaiheet vähenivät nuorilla potilailla vastaavasti kuin aikuispotilailla. Turvallisuutta ja tehoa pediatrisilla (alle 12-vuotiailla) vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla ei ole varmistettu. Haittavaikutusprofiili oli nuorilla yleisesti samankaltainen kuin aikuisilla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Dupixent-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän atooppisen ihottuman hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Dupilumabin farmakokinetiikka on samankaltainen atooppista ihottumaa ja astmaa sairastavilla potilailla.

Imeytyminen
Ihon alle annetun dupilumabin 75–600 mg:n kerta-annoksen jälkeen mediaaniajat huippupitoisuuden saavuttamiseen seerumissa (tmax) olivat 3–7 vuorokautta. Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty dupilumabin absoluuttinen hyötyosuus ihon alle antamisen jälkeen on samansuuruinen atooppista ihottumaa ja astmaa sairastavilla potilailla ja vaihtelee välillä 61–64 %.

Vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin viikkoon 16 mennessä, kun oli annettu 600 mg:n aloitusannos ja 300 mg:n annos kahden viikon välein. Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 60,3 ± 35,1 µg/ml – 79,9 ± 41,4 µg/ml kahden viikon välein annetulla 300 mg:n annoksella ja 29,2 ± 18,7 µg/ml – 36,5 ± 22,2 µg/ml kahden viikon välein annetulla 200 mg:n annoksella.

Jakautuminen
Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä arvioitu dupilumabin noin 4,6 litran jakautumistilavuus viittaa siihen, että dupilumabi jakautuu pääasiassa verisuonistoon.

Biotransformaatio
Erityisiä metaboliatutkimuksia ei ole tehty, koska dupilumabi on proteiini. Dupilumabin odotetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi.

Eliminaatio
Dupilumabin eliminaatiota välittävät rinnakkaiset lineaariset ja ei-lineaariset reitit. Suurilla pitoisuuksilla dupilumabi eliminoituu pääasiassa saturoitumatonta proteolyyttistä reittiä, kun taas pienillä pitoisuuksilla on vallitsevana ei-lineaarinen saturoituva IL‑4Rα‑kohdevälitteinen eliminaatio. Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä arvioitu vakaan tilan viimeisen annoksen antamisesta kulunut mediaaniaika dupilumabipitoisuuksien pienenemiseen toteamisrajan alapuolelle oli 9 viikkoa annostusohjelmalla 200 mg kahden viikon välein, 10–11 viikkoa annostusohjelmalla 300 mg kahden viikon välein ja 13 viikkoa annostusohjelmalla 300 mg kerran viikossa.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Ei-lineaarisen puhdistuman vuoksi pitoisuus-aikakäyrän alle jäävänä pinta-alana mitattu dupilumabialtistus suurenee enemmän kuin suhteessa annokseen 75–600 mg:n kerta-annosten ihon alle antamisen jälkeen.

Erityisryhmät
Sukupuoli
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä sukupuolella ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen.

Iäkkäät
Vaiheen 2 annosmääritystutkimuksessa tai vaiheen 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa dupilumabille altistetuista 1 472:sta atooppista ihottumaa sairastavasta potilaasta yhteensä 67 oli iältään vähintään 65-vuotiaita. Vaikka valmisteen turvallisuudessa ja tehossa vanhempien ja nuorempien atooppista ihottumaa sairastavien aikuispotilaiden välillä ei havaittu eroja, vähintään 65-vuotiaiden potilaiden määrä ei ollut riittävä, jotta olisi voitu määrittää, eroaako iäkkäiden hoitovaste nuorempien potilaiden hoitovasteesta.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä iällä ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen. Tässä analyysissä oli kuitenkin mukana vain 61 yli 65-vuotiasta potilasta.

Dupilumabille altistetuista 1 977 astmapotilaasta yhteensä 240 potilasta oli vähintään 65-vuotiaita ja 39 potilasta oli vähintään 75-vuotiaita. Teho ja turvallisuus olivat tässä ikäryhmässä samanlaiset kuin koko tutkimuspopulaatiossa.

Rotu
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä rodulla ei todettu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia systeemiseen dupilumabialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta
Koska dupilumabi on monoklonaalinen vasta-aine, sen ei odoteta merkittävästi eliminoituvan maksan kautta. Kliinisiä tutkimuksia maksan vajaatoiminnan vaikutuksen arvioimiseksi dupilumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty.

Munuaisten vajaatoiminta
Koska dupilumabi on monoklonaalinen vasta-aine, sen ei odoteta merkittävästi eliminoituvan munuaisten kautta. Kliinisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksen arvioimiseksi dupilumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä lievällä tai keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla ei todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta systeemiseen dupilumabialtistukseen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on hyvin vähän tietoa.

Paino
Dupilumabin minimipitoisuudet olivat pienempiä painavammilla tutkittavilla, mutta tällä ei ollut merkittävää vaikutusta tehoon.

Pediatriset potilaat
Dupilumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu atooppista ihottumaa sairastavilla (alle 12-vuotiailla) pediatrisilla potilailla.

Atooppista ihottumaa sairastavilla 12–17-vuotiailla nuorilla, jotka saivat joko 200 mg:n (< 60 kg) tai 300 mg:n (≥ 60 kg) annoksen kahden viikon välein, dupilumabin vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 54,5 ± 27,0 mcg/ml.

QUEST-tutkimukseen osallistui yhteensä 107 astmaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta. Dupilumabin vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 107 ± 51,6 µg/ml kahden viikon välein annetulla 300 mg:n annoksella ja 46,7 ± 26,9 µg/ml kahden viikon välein annetulla 200 mg:n annoksella. Painon suhteen korjatuissa tuloksissa nuorilla potilailla ei havaittu iästä riippuvaisia farmakokineettisiä eroja.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta (turvallisuutta koskevat farmakologiset päätemuuttujat mukaan lukien) ja lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Dupilumabin mahdollista mutageenisuutta ei ole arvioitu, mutta monoklonaalisten vasta-aineiden ei odoteta muuttavan DNA:ta tai kromosomeja.

Dupilumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. IL‑4Rα:n inhibitiota koskevan saatavilla olevan näytön ja surrogaattivasta-aineilla tehdyistä eläinkokeista saatujen toksikologisten tietojen arvioinnissa ei ole todettu viitteitä dupilumabin mahdollisesti lisääntyneestä karsinogeenisuudesta.

Apinoilla tehdyssä lisääntymistoksisuutta arvioineessa tutkimuksessa, jossa käytettiin apinan IL-4Rα:lle spesifistä surrogaattivasta-ainetta, ei havaittu sikiön poikkeavuuksia IL-4Rα:n saturoivilla annoksilla.

Tehostetussa pre- ja postnataalista kehitystä arvioineessa tutkimuksessa ei todettu haittavaikutuksia emoilla tai niiden jälkeläisillä 6 kuukauden kuluessa synnytyksen/syntymän jälkeen.

Uros- ja naarashiirillä tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa, joissa käytettiin surrogaattivasta-ainetta IL-4Rα:aa vastaan, ei todettu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Arginiinihydrokloridi, histidiini, polysorbaatti 80 (E433), natriumasetaattitrihydraatti, väkevä etikkahappo (E260), sakkaroosi, injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

18 kuukautta.

Esitäytettyjä ruiskuja voidaan tarvittaessa säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 °C) enintään 14 vuorokauden ajan. Säilytä alle 25 °C. Jos pakkaus täytyy ottaa pysyvästi pois jääkaapista, poisottamispäivämäärä voidaan kirjoittaa ulkopakkaukseen. Dupixent on käytettävä 14 vuorokauden kuluessa jääkaapista ottamisen jälkeen tai hävitettävä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
200 mg 2 x 1,14 ml (175 mg/ml, neulansuojamekanismi) (1436,48 €)

PF-selosteen tieto

Dupixent 200 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
1,14 ml liuosta silikonoidussa, tyypin 1 kirkkaasta lasista valmistetussa esitäytetyssä ruiskussa, jossa on neulan suojamekanismi, jossa on 27 G:n, 12,7 mm:n (½ tuuman) ohutseinäinen, ruostumattomasta teräksestä valmistettu kiinteä neula, jossa viistetty kärki.

Pakkauskoko:

  • 1 esitäytetty ruisku
  • 2 esitäytettyä ruiskua
  • Monipakkaus, joka sisältää 3 (3 kpl 1 ruiskun pakkauksia) esitäytettyä ruiskua.
  • Monipakkaus, joka sisältää 6 (3 kpl 2 ruiskun pakkauksia) esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai läpikuultava, väritön tai vaaleankeltainen steriili liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia ja jonka pH-arvo on noin 5,9.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ohjeet esitäytetyssä ruiskussa olevan Dupixent-injektion valmisteluun ja antamiseen löytyvät pakkausselosteesta.

Liuoksen on oltava kirkasta tai läpikuultavaa ja väritöntä tai kellertävää. Liuosta ei pidä käyttää, jos se on sameaa, värjäytynyttä tai siinä näkyy hiukkasia.

Kun 200 mg:n esitäytetty ruisku on otettu jääkaapista, sen on annettava lämmetä 30 minuuttia huoneenlämmössä, korkeintaan 25 °C:seksi, ennen Dupixent-injektion antamista.

Esitäytettyä ruiskua ei saa altistaa kuumuudelle tai suoralle auringonvalolle eikä sitä saa ravistaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Laita esitäytetty ruisku käytön jälkeen terävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan ja hävitä paikallisten määräysten mukaisesti. Älä toimita astiaa kierrätykseen. Säilytä astia poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä.

Korvattavuus

DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
200 mg 2 x 1,14 ml

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dupilumabi: Vaikean astman ja vaikean atooppisen ihottuman hoito erityisin edellytyksin (395).

ATC-koodi

D11AH05

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.10.2019

Yhteystiedot

SANOFI OY
Revontulenkuja 1
02100 Espoo


0201 200 300
www.sanofi.fi