FYREMADEL injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 0,25 mg/0,5 ml

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää ganireliksiasetaattia vastaten 0,25 mg ganireliksiä 0,5 ml:ssä vesiliuosta. Vaikuttava aine ganireliksi (INN) on synteettinen dekapeptidi, jolla on voimakas luonnollista gonadotropiinien vapauttajahormonia (GnRH) estävä vaikutus. Luonnollisen GnRH-dekapeptidin kohdissa 1,2, 3, 6, 8 ja 10 olevat aminohapot on korvattu, jolloin on saatu N-Ac-D-Nal(2)¹,D-pClPhe², D-Pal(3)³,DhArg( Et2)⁶,L-hArg(Et2)⁸,D-Ala¹⁰]-GnRH, jonka molekyylipaino on 1570,4.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Natrium.

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää < 1 mmol natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos esitäytetty ruisku.

Ganireliksi on tarkoitettu superovulaatiohoitoa (COH) saavien naisten ennenaikaisten luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuushuippujen ehkäisemiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä (ART).

Kliinisissä tutkimuksissa ganireliksiä käytettiin yhdessä ihmisen rekombinantti follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tai pitkävaikutteisen follikkelia stimuloivan aineen, korifollitropiini alfan, kanssa.

Valmistetta tulisi käyttää vain hedelmättömyyshoitoihin perehtyneen lääkärin määräyksellä.

Ganireliksia tulisi käyttää vain hedelmättömyyshoitoihin perehtyneen lääkärin määräyksellä.

Annostus

Ganireliksiä käytetään superovulaatiohoitoa saavien naisten ennenaikaisten LH-huippujen estämiseen. Superovulaatiohoito FSH:lla tai korifollitropiini alfalla voidaan aloittaa kuukautiskierron 2. tai 3. päivänä. Ganireliksiä (0,25 mg) annetaan ruiskeena ihon alle kerran päivässä alkaen 5. tai 6. FSH-hoitopäivänä tai 5.tai 6. päivänä korifollitropiini alfan antamisesta. Ganireliksin aloituspäivä riippuu munasarjavasteesta, toisin sanoen kasvavien munarakkuloiden määrästä ja koosta ja/tai kiertävästä estradiolin määrästä. Ganireliksi-hoidon aloittamista voidaan lykätä, jos munarakkuloiden kasvua ei tapahdu, vaikkakin kliininen kokemus perustuu ganireliksin annon aloittamiseen stimulaation 5. tai 6. päivänä.

Ganireliksiä ei pidä sekoittaa FSH kanssa, mutta molempien valmisteiden anto tulee tapahtua suunnilleen samanaikaisesti, mutta ei samaan paikkaan.

FSH-annoksen säädön tulee perustua kasvavien munarakkuloiden määrään ja kokoon eikä veressä kiertävän estradiolin määrään (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Päivittäistä ganireliksi-hoitoa jatketaan siihen saakka, kunnes sopivan kokoisia munarakkuloita on riittävästi. Munarakkuloiden lopullisen kypsymisen voi indusoida antamalla istukkagonadotropiinia (hCG).

Viimeisen injektion ajankohta

Ganireliksin puoliintumisajasta johtuen kahden ganireliksin-injektion antoväli ja viimeisen ganireliksin-injektion ja hCG-injektion antamisen välinen aika ei saa ylittää 30 tuntia, muuten ennenaikainen LH-huippu on mahdollinen. Siksi pistettäessä ganireliksi aamuisin ganireliksi-hoitoa tulisi jatkaa koko gonadotropiinihoidon ajan, mukaan lukien ovulaation käynnistyspäivä. Pistettäessä ganireliksi iltapäivisin viimeinen ganireliksi-injektio tulisi antaa ovulaation käynnistystä edeltävänä päivänä.

Ganireliksi on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi naisille, jotka saavat useita hoitosyklejä.

Luteaalivaiheen tukemista kierroissa, joissa käytetään ganireliksiä, ei ole tutkittu. Kliinisissä tutkimuksissa luteaalivaiheen tukea annettiin tutkimuskeskusten käytännön tai tutkimussuunnitelman mukaan.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Ganireliksin käytöstä ei ole kokemusta munuaisten vajaatoimintaa sairastavista, koska heitä ei otettu kliinisiin tutkimuksiin. Siksi ganireliksin käyttö on vasta-aiheista kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Maksan vajaatoiminta
Ganireliksin käytöstä ei ole kokemusta maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, koska heitä ei otettu kliinisiin tutkimuksiin. Siksi ganireliksin käyttö on vasta-aiheista kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää ganireliksi-valmistetta pediatristen potilaiden hoitoon.

Antotapa
Ganireliksi annetaan ihon alle, mieluiten reiteen. Lipoatrofian estämiseksi injektiokohtaa tulee vaihdella. Injektion voi antaa potilas itse tai hänen kumppaninsa, edellyttäen että heitä on asianmukaisesti neuvottu ja että he voivat tarvittaessa konsultoida asiantuntijaa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Yliherkkyys gonadotropiinien vapauttajahormonille (GnRH) tai sen johdoksille.
• Kohtalainen tai vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
• Raskaus tai imetys.

Yliherkkyysreaktiot
Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa naisia, joilla on aktiivisen allergisen tilan merkkejä ja oireita. Yliherkkyysreaktioita (sekä yleistyneitä että paikallisia) on raportoitu jo ensimmäisen ganireliksiannoksen yhteydessä lääkkeen markkinoillaolon aikana tehdyssä seurannassa. Näihin tapahtumiin ovat kuuluneet anafylaksiaa (mukaan lukien anafylaktinen sokki), angioedeemaa ja urtikariaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Epäiltäessä yliherkkyysreaktiota on ganirekisin käyttö keskeytettävä ja annettava asianmukaista hoitoa. Ganireliksi-hoitoa ei suositella vaikeissa allergisissa tiloissa, koska kliinistä kokemusta ei ole.

Lateksiallergia
Neulan suojus, joka on kosketuksissa neulan kanssa, sisältää kuivaa luonnonkumia/lateksia, ja voi aiheuttaa allergisia reaktioita (ks. kohta Pakkaukset ja valmisteen kuvaus).

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)
Munasarjojen stimulaation aikana tai sen jälkeen voi ilmaantua munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymä (OHSS). Tätä on pidettävä gonadotropiinistimulaatioon liittyvänä riskinä. OHSS tulee hoitaa oireenmukaisesti eli esimerkiksi levolla tai suonen sisäisellä elektrolyyttiliuos-, kolloidi- tai hepariini-infuusiolla.

Kohdunulkoinen raskaus
Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti koeputkihedelmöityshoitoa (IVF), saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen.

Synnynnäiset epämuodostumat
Avusteiset hedelmöitysmenetelmät saattavat lisätä synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyyttä verrattuna luonnolliseen hedelmöitykseen. Tämän on ajateltu johtuvan vanhemmista riippuvista tekijöistä (esim. äidin ikä, sperman laatu) ja lisääntyneestä monisikiöraskauksien esiintymisestä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin yli 1000 vastasyntynyttä, on osoitettu, että vastasyntyneen synnynnäisten epämuodostumien esiintymisen riski ganireliksilla toteutetun superovulaatiohoidon jälkeen on verrattavissa GnRH-agonisteilla toteutetun superovulaatiohoidon jälkeen raportoituun epämuodostumariskiin.

Alle 50 kg tai yli 90 kg painavat naiset
Ganireliksin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 50 kg tai yli 90 kg painaville naisille ei ole osoitettu (ks. myös kohta Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per pistoksessa eli sen voidaan sanoa olevan “natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Yhteisvaikutusten mahdollisuutta yleisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa, mukaan lukien histamiinia vapauttavat lääkevalmisteet, ei voida sulkea pois.

Raskaus
Ei ole olemassa tarkkoja tietoja ganireliksin käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon.
Eläimille ganireliksille altistuminen munasolun kiinnittymisen aikoihin aiheutti alkioiden surkastumisen (katso kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän havainnon merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö ganireliksi äidinmaitoon.

Ganireliksia ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana (katso kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Ganireliksia käytetään superovulaatiohoitoa saaville naisille keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä. Ganireliksia käytetään ehkäisemään ennenaikaisten luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuushuippuja, joita voi muuten ilmetä näille naisille munasarjojen stimulaation aikana.

Annostus ja antotapa, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Alla olevassa taulukossa on lueteltu kaikki haittavaikutukset, joita esiintyi ganireliksia saaneilla naisilla kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin rFSH:ta munasarjojen stimulaatioon. Ganireliksin haittavaikutusten odotetaan olevan samanlaisia käytettäessä korifollitropiini alfaa munasarjojen stimulaatioon.

Haittavaikutustaulukko
Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n yleisyysluokitus- ja elinjärjestelmän mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Yliherkkyysreaktioiden yleisyys (hyvin harvinainen < 1/10 000) on päätelty lääkkeen markkinoillaolon aikana tehdystä seurannasta.

¹ Tapauksia on raportoitu jo ensimmäisen annoksen jälkeen ganireliksi -valmistetta saaneilla potilailla
² Raportoitu yhdellä potilaalla ensimmäisen ganireliksi -annoksen jälkeen.
³ Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden raportoima kohtalainen tai vaikea paikallinen ihoreaktio esiintyi tunnin kuluttua injektion annosta ainakin kerran yhtä hoitosykliä kohti 12 %:lla ganireliksi –hoitoa saaneista potilaista ja 25 %:lla GnRH-agonistia ihon alle saaneista potilaista. Paikalliset reaktiot häviävät yleensä 4 tunnin kuluessa lääkkeen annosta.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista
Muut raportoidut haittavaikutukset, erityisesti lantiokipu, vatsan alueen laajentuminen, OHSS (katso myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), kohdunulkoinen raskaus ja keskenmeno, liittyvät ART:n yhteydessä annettavaan superovulaatiohoitoon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus saattaa aiheuttaa ihmiselle pitkittyneen vasteen.

Käytettävissä ei ole tietoja ganireliksin akuutista toksisuudesta ihmiselle. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa ganireliksia annettiin ihon alle enintään 12 mg, ei todettu systeemisiä haittavaikutuksia. Rotilla ja apinoilla tehdyissä akuutin toksisuuden tutkimuksissa todettiin epäspesifejä myrkytysoireita, kuten hypotensio ja bradykardia, vasta laskimonsisäisillä ganireliksiannoksilla, jotka ylittivät 1 mg/kg rotilla ja 3 mg/kg apinoilla.

Yliannostuksen yhteydessä ganireliksihoito tulisi (väliaikaisesti) keskeyttää.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Aivolisäkkeen ja hypotalamuksen hormonit sekä analogit, gonadotropiinia vapauttavien hormonien estäjät, ATC-koodi: H01CC01.

Vaikutusmekanismi
Ganireliksi on GnRH-antagonisti, joka muuttaa hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasakselin toimintaa sitoutumalla kompetitiivisesti aivolisäkkeen GnRH-reseptoreihin. Tästä seuraa endogeenisten gonadotropiinien vapautumisen nopea, voimakas ja reversiibeli estyminen. Estoon ei liity alkuvaiheen stimulaatiota, joka tapahtuu GnRH-agonisteja käytettäessä. Toistuvan 0,25 mg ganireliksi annon jälkeen vapaaehtoisten naisten seerumin LH, FSH ja E2 pitoisuudet alenivat enimmillään 74 %, 32 % ja 25 % vastaavasti 4, 16 ja 16 tunnin kuluttua injektiosta. Seerumin hormonitasot palautuivat viimeisen pistoksen jälkeen hoitoa edeltävälle tasolle kahden vuorokauden kuluessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Munasarjojen stimulaatiohoidossa olleet potilaat saivat ganireliksihoitoa keskimäärin 5 päivän ajan. Ganireliksihoidon aikana LH-huippujen (>10 IU/l) esiintyvyys, johon liittyi progesteronin samanaikaista nousua (>1 ng/ml), oli 0,3 - 1,2 %, kun taas GnRH-agonistihoidon aikana vastaava luku oli 0,8 %. Painavammilla (>80 kg) naisilla oli taipumusta lisääntyneeseen LH- ja progesteronipitoisuuden nousuun, mutta vaikutusta hoitotulokseen ei havaittu. Toistaiseksi hoidetun pienen potilasmäärän perusteella vaikutusta ei kuitenkaan voida sulkea pois.

Voimakkaan munasarjavasteen sattuessa, johtuen joko korkeasta altistuksesta gonadotropiineille varhaisessa follikulaarivaiheessa tai voimakkaasta munasarjavasteisuudesta, ennenaikaisia LH-huippuja voi esiintyä aikaisemmin kuin 6. stimulaatiopäivänä. Ganireliksi-hoidon aloitus 5. päivänä voi estää nämä ennenaikaiset LH-huiput vaikuttamatta kliiniseen vasteeseen.

Kliininen teho ja turvallisuus
Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa käytettiin ganireliksin kanssa FSH:ta ja vertailuna pitkää GnRH-agonistihoitokaavaa, saavutettiin ganireliksihoidolla nopeampi munarakkuloiden kasvu ensimmäisinä stimulaation jälkeisinä päivinä. Sen sijaan lopullinen kasvavien munarakkuloiden määrä oli pienempi ja ne tuottivat keskimäärin vähemmän estradiolia. Tästä munarakkuloiden kasvun erilaisuudesta johtuen FSH:n annosta tulee säätää kasvavien follikkelien lukumäärän ja koon, pikemmin kuin kiertävän estradiolin määrän perusteella. Vastaavanlaisia vertailevia tutkimuksia ei ole tehty korifollitropiini alfalla käyttäen sitä yhdessä joko GnRH-antagonistin kanssa tai pitkässä agonistihoitokaavassa.

Farmakokineettiset parametrit ganireliksin toistuvan ihonalaisen annon jälkeen (injektio kerran päivässä) ovat samanlaiset kuin ihonalaisen kerta-annon jälkeiset arvot. Toistuvalla 0,25 mg/vrk annolla vakaan tilan pitoisuus noin 0,6 ng/ml saavutettiin 2–3 päivässä.

Farmakokineettisessä analyysissä on todettu käänteisesti verrannollinen suhde painon ja seerumin ganireliksipitoisuuden välillä.

Imeytyminen
Ihon alle annetun 0,25 mg:n kerta-annoksen jälkeen seerumin ganireliksitaso kohoaa nopeasti, ja huippupitoisuus (C_max), noin 15 ng/ml, saavutetaan 1–2 tunnin kuluessa (t_max). Ganireliksin biologinen hyötyosuus ihonalaisen annon jälkeen on noin 91 %.

Biotransformaatio
Tärkein plasmassa kiertävä komponentti on ganireliksi. Ganireliksi on myös pääasiallinen yhdiste virtsassa. Ulosteessa esiintyy vain metaboliitteja, jotka ovat ganireliksin paikkaspesifisen entsymaattisen hydrolyysin muodostamia pieniä peptidifragmentteja. Ganireliksin metabolia ihmisessä on samanlainen kuin eläimissä.

Eliminaatio
Eliminaation puoliintumisaika (t_½) on noin 13 tuntia, ja puhdistuma noin 2,4 l/h. Lääke erittyy ulosteeseen (noin 75 %) ja virtsaan (noin 22 %).

Prekliinisten tietojen perusteella ei ilmennyt erityistä farmakologista turvallisuusriskiä, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta eikä genotoksisuutta.

Suoritetut lisääntymistutkimukset rotilla, ganireliksia ihonalaisesti annettuna 0,1 – 10 μg/kg/vrk, ja kaneilla, ganireliksia ihonalaisesti annettuna 0,1 – 50 μg/kg/vrk, osoittivat alkioiden surkastumisen lisääntyvän suurimmilla annoksilla. Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu.

Etikkahappo, väkevä (E260)
Mannitoli (E421)
Vesi injektioita varten.
Valmiste voi sisältää natriumhydroksidia ja etikkahappoa, väkevä pH:n säätöön.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

2 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FYREMADEL injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
0,25 mg/0,5 ml 0,5 ml (18,84 €), 5 x 0,5 ml (103,49 €)

PF-selosteen tieto

Esitäytetty, kumisella männällä varustettu kertakäyttöruisku (silikonoitua tyypin I lasia), joka sisältää 0,5 ml steriiliä käyttövalmista vesiliuosta. Ruiskun mäntä on harmaata kumia ja männän varsi polypropeenia. Injektioneula (27 G) on liitetty säiliöön ja ​​varustettu harmaalla elastomeerisella neulansuojuksella ja polypropeenista tehdyllä jäykällä neulansuojuksella. Kuhunkin esitäytettyyn Orgalutran-ruiskuun on kiinnitetty neula, joka on suojattu kuivasta luonnonkumista/lateksista valmistetulla neulan suojuksella, joka on kosketuksissa neulan kanssa.

Ganireliksi on pakattu koteloon, jossa on 1 tai 5 esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas ja väritön vesiliuos jonka pH on 4,5-5,5 ja osmolaalisuus on 250-350 mOsm/kg.

Tarkista ruisku ennen käyttöä. Käytä aina ruiskuja, joiden sisältämä liuos on kirkas eikä sisällä hiukkasia ja joiden pakkaus on vahingoittumaton.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

FYREMADEL injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
0,25 mg/0,5 ml 0,5 ml, 5 x 0,5 ml

• Peruskorvaus (40 %).

H01CC01

13.09.2021